Verfahren zur Herstellung neuer d' 4-Pregnadiene Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer J1.-1-Pregnadiene der Formel
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in der R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, Y zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder Wasserstoff und eine freie oder veresterte Hydroxy- gruppe, X1 Wasserstoff, Chlor oder Fluor und X2 Chlor oder Fluor bedeuten.
In den Estern können die Säurereste solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cy- cloaliphatischen, von aromatischen oder heterocycli- schen Carbonsäuren sein, beispielsweise der Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure und Trimethyl- essigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethylpropion- säure,
der gesättigten oder ungesättigten önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.
B. Undecylensäure und ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propion- säuren, der Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren wie Phenoxy - essigsäure, p - Chlor - phenoxy - essigsäure, 2.4-Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy- essigsäure,
3-Phenoxy-propionsäure und 4-Phenoxy- buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl- furan - 2 - carbonsäure, 5-Brom furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, von ss-Keto-carbonsäuren, z. B.
der Acetessig-, Propionylessib, Butyrylessig- und Capronylessigsäure, von Aminosäuren, wie Di- äthylaminoessigsäure, Asparaginsäure usw. Anstelle von Carbonsäureresten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoffsäuren vorliegen.
Besondere Bedeutung kommt solchen Estern zu, die eine wasserslöslichmachende Gruppe, wie eine Carboxyl- oder Aminogruppe, aufweisen, da sie zur Herstellung von wässrigen Lösungen Verwendung finden können. Es sind dies vor allem die Halbester, z. B. von Dicarbonsäuren, z.
B. von der Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pime- lin-, Acetondicarbon-, Acetylendicarbon-, Phthal-, Tetrahydrophthal-, Hexahydrophthal-, Endomethylen- tetrahydrophthal'-, Endomethylen-hexahydrophthal-, Endoxy-hexahydrophthal-, Endoxy-tetrahydrophthal- säure, Camphersäure,
Cyclopropan-, Cyclobutandi- carbonsäure, Diglykolsäure, Äthylenbisglykolsäure, Polyäthylenbisglykolsäuren, Furan-, Dihydrofuran-, Tetrahydrofurandicarbonsäuren, Chinolin- und Cin- chomeronsäure sowie Thioglykolsäureester.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung aus. Besonders zu nennen sind die 6a-Chlor- und 6a-Fluorderivate von 16a- Methyl-prednisolon, 16a-Methyl-prednison, 16a-Me- thyl-9a-fluor- und 16a-Methyl-9a-chlor-prednisolon und -prednison, sowie die entsprechenden 21-Ester, wie 21-Trimethylacetate, 21-Cyclopentylpropionate,
21-Phenylpropionate und die 21-Ester von Dicarbon- säuren, z. B. der Bernsteinsäure, die im Leberglyko- gen- und Granulomtest eine hohe Wirkung aufweisen. Im Gegensatz zu manchen in 6a- und 16a-Stellung nicht substituierten Corticosteroiden zeigen die ge nannten Pregnadiene die Nebenwirkung der Reten- tion von Natrium nicht oder nur in untergeordnetem Masse.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen J1.-I-Pregnadiene ist dadurch gekennzeich net, dass man d-I-Pregnene der Formel
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in 1,2-Stellung dehydriert. Die Einführung der 1,2- Doppelbindung in die Ausgangsstoffe kann durch Be handlung mit dehydrierend wirkenden Selenverbin- dungen oder durch Einwirkung von aeroben Kulturen von 1,2-dehydrierenden Mikroorganismen erreicht werden.
Als dehydrierend wirkende Selenverbindungen kommen vor allem Selendioxyd, z. B. in sublimierter Form, oder selenige Säure in Betracht. Die Reaktion kann dabei in einem wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmittel stattfinden. Es können organische Lö sungsmittel verwendet werden, vor allem solche, welche bei der für die Reaktion gewählten Tempe ratur mit der dehydrierend wirkenden Selenverbin- dung nicht oder nur in untergeordnetem Ausmass reagieren.
Als solche Lösungsmittel haben sich be sonders tertiäre Alkohole, wie tert. Butanol und tert. Amylalkohol, z. B. in Gegenwart von Basen, wie tertiären organischen Aminen, z. B. Pyridin und Collidin, bewährt. Die Reaktionsmischung kann man gegebenenfalls unter Druck erwärmen oder am Rück fluss kochen. Nach Ablauf der Reaktion kann das Gemisch vom gebildeten Selen abfiltriert und aus dem Filtrat das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert werden.
Für die Einführung der 1,2-Doppelbindung auf mikrobiologischem Wege verwendet man z. B. aerobe Kulturen von Fusarium solani, Fusarium caucasicum, Calonectria decora, Alternaria passiflorae, Ophio- bolus heterostrophus, Ophiobolus Miyabeanus,
Di- dymella lycopersici oder von Corynebacterium sim- plex. Zur Durchführung des mikrobiologischen Ver fahrens kann man die Ausgangsstoffe mit Kulturen der genannten Mikroorganismen unter an sich be kannten aeroben Bedingungen inkubieren. Das Wachstum erfolgt z. B. in Oberflächenkultur oder, technisch vorteilhaft, submers, wobei man schüttelt oder rührt.
Die Kulturen enthalten vorteilhaft assi- milierbaren Kohlenstoff, insbesondere Kohlenhydrate, sowie gegebenenfalls Wuchsstoffe, beispielsweise Maisquellwasser oder Bierwürze, und anorganische Salze. Es sind somit natürliche, synthetische oder halbsynthetische Nährlösungen brauchbar. Das prak tisch einfachste Verfahren ist im folgenden geschil dert: Man züchtet die Organismen in Apparaturen und unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei der Antibiotika-Fabrikation als sog. Tieftankverfahren bekannt sind.
Nach Entwicklung der Kulturen gibt man die genannten Ausgangsstoffe in feiner Disper sion oder Lösung, beispielsweise in Methanol, Aceton oder Äthylenglykol, zu und inkubiert weiter. Schliesslich trennt man vom Mycel ab, extrahiert das Filtrat und/oder die Mycelmasse und isoliert aus dem Extrakt die J1.-l-Pregnadiene in an sich be kannter Weise, z. B. durch Entmischungsverfahren, Adsorption, Chromatographie, Kristallisation, Über führung in funktionelle Derivate, wie Ester und der gleichen.
Dieselben Umsetzungen lassen sich auch durchführen, indem man die wirksamen Enzyme aus entsprechenden aeroben Kulturen der genannten Organismen zuerst abtrennt und unter Ausschluss der wachsenden Kulturen verwendet. So kann man z. B. das von entsprechenden aeroben Kulturen der ge nannten Organismen gebildete Mycel abtrennen, in Wasser oder Pufferlösungen suspendieren, die ge nannten Ausgangsstoffe diesen Aufschlämmungen zugeben und inkubieren.
In erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxy- gruppen können diese z. B. mit den eingangs ge nannten Säuren, ihren Halogeniden, Anhydriden und Thiolderivaten sowie Ketenen verestert werden; auch Umesterungsmethoden lassen sich anwenden. Zur Herstellung von wasserlöslichen Salzen können die Halbester in an sich bekannter Weise, z.
B. mit Alkalimetallhydroxyden, -karbonaten, -bikarbonaten, insbesondere mit Natriumbikarbonat, ferner mit or ganischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Dibenzyläthyl'endiamin, Ephedrin, oder a-1-Phenyl-2-methyl-amino-propan umgesetzt werden. Der besondere Vorteil dieser Halbester be steht darin, dass sie mit den genannten organischen oder anorganischen Basen verhältnismässig stabile wässrige Lösungen bilden.
In erhaltenen Verbindungen mit veresterten Hy- droxygruppen können diese durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Ver wendung saurer oder basischer Mittel, oder durch Umesterung in freie Hydroxygruppen verwandelt werden.
Die 11-Hydroxyverbindungen können in die ent sprechenden I1-Oxo-verbindungen überführt werden, z. B. indem man die üblichen Dehydrierungsmittel, z. B. Chromtrioxyd in Eisessig oder den Chrom- trioxyd-Pyridin-Komplex, verwendet.
Als spezifische Ausgangsstoffe seien genannt die 16a-Methyl-6a-chlor- und 16a-Methyl-6a-fluor- derivate von 17a-Hydroxy-desoxycorticosteron, Cor- tison, Hydrocortison, 9a-Chlor- und 9a-Fluor-hydro- cortison- und -cortison, sowie ihre 11- und 21-Ester, insbesondere ihre 21-Monoester. Die genannten Aus gangsstoffe sind neu; ihre Herstellung ist im Schweizer Patent Nr.<B>376105</B> beschrieben.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Suspension von 500 mg J4-16a-Methyl-6a- chlor-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat in 25 cm-' wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selen dioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird 70 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Nach dem Kühlen verdünnt man die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über Celite (Marken produkt) und wäscht das Filter gut mit Essigsäure- äthylester nach.
Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und dann filtriert. Den getrockneten Rückstand adsorbiert man an eine Säule von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd und eluiert diese mit Benzol Äther und Äther, vereinigt die Fraktionen, dampft sie zur Trockne ein und kristallisiert aus Aceton-Hexan um. Man erhält so 150 mg J1,4-16a-Methyl-6a-chlor-pregnadien-17a,21- diol-3,11,20-trion-21-acetat.
<I>Beispiel 2</I> Man kocht eine Mischung von 500 mg 44-16a Methyl-6a-chlor-pregnen-11,ss,17a,21-triol-3,20-dion- 21-acetat, 25 cm- wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0,05 cm3 Pyridin 70 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Nach dem Kühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester und filtriert über Celite ,
wäscht das Filter gut mit Essigsäureäthyl- ester nach und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, filtriert, der getrocknete Rück stand an eine Kolonne von 25 g gewaschenem Alu miniumoxyd adsorbiert, und die kristallinen Frak tionen werden mit Benzol-Ather und Äther eluiert. Man vereinigt die Fraktionen,
kristallisiert sie aus Aceton-Hexan um und erhält das 41.4-16a-Methyl- 6a -chlor - pregnadien-l l ss,17a,21-triol-3,20-dion-21- acetat.
<I>Beispiel 3</I> Eine Mischung von 500 mg 44-16a-Methyl-6a- fluor-pregnen- 11ss,17 ,21 -triol-3,20-dion-21-acetat, 25 cm-' wasserfreiem tert.-Butanol, 150 mg Selen dioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird in Stickstoff atmosphäre 70 Stunden am Rückfluss gekocht.
Man kühlt, verdünnt die Mischung mit 50 cm3 Essig- säureäthyl'ester, filtriert über Celite und wäscht den Rückstand gut mit Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und adsorbiert ihn an 25 g gewaschenes Alumi niumoxyd.
Die durch Eluieren mit Benzol-Äther und Äther und Umkristallisieren aus Aceton-Hexan er haltenen Fraktionen ergeben das 41,4-16a-Methyl- 6a -fluor - pregnadien-11ss,17a,21-triol-3,20-dion-21- acetat vom F.
etwa 240a mit Zers., [ ]D = + 71 bis +77a (c = 1% Chloroform), das sich zum di,4-16a- Methyl - 6a - fluor - pregnadien-11 fl,17a,21-triol-3,20- dion hydrolysieren lässt.
F. 229-232,5a. [a]D = + 69,40 (c = 0,39 /a in Dioxan). = 234 mu; E = 16 800. <I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 3 g J4-16a-Methyl-6a-chlor- 9a-fluor-pregnen-l lss,17a,21 triol-3,20-dion-21-acetat, 150 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 900 mg Selen dioxyd und 0,3 cm3 Pyridin wird in einer Stickstoff atmosphäre 70 Stunden am Rückfluss gekocht,
dann gekühlt und mit Essigsäureäthylester verdünnt. Man filtriert die Mischung über Celite , wäscht den Rück stand mit Essigsäureäthylester nach, vereinigt das Filtrat und die Waschlösungen und dampft unter ver mindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, filtriert das ausgefallene Produkt ab, adsorbiert es nach dem Trocknen an 150 g gewaschenem Aluminiumoxyd.
Die mit Benzol- Äther und Äther erhaltenen Fraktionen werden ver einigt und nach dem Eindampfen aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das di#4-16a-Methyl-6a-chlor-9a- fluor - pregnadien - 11ss,17 ,21 - triol - 3,20-dion-21- acetat erhalten wird.
<I>Beispiel 5</I> Man kocht eine Mischung von 1 g 44-16a-Me- thyl - 6 ,9a - difluor - pregnen -1 l/3,17a,21-triol-3,20- dion-21-acetat, 50 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol, 300 mg Selendioxyd und 0,1 cm3 Pyridin in einer Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluss, kühlt,
verdünnt mit Essigsäureäthylester und filtriert über Celite . Das Filter wird gut mit Essigester gewaschen, die Waschlösung mit dem Filtrat ver einigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser be handelt, der Niederschlag abgetrennt, getrocknet und chromatographiert. Man erhält so das d1.4-16a#-Me- thyl - 6a,9a-difluor-pregnadien-11ss,17a,21-triol-3,
20- dion-21-acetat. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan schmilzt die analytisch reine Ver bindung schliesslich bei 277-282a.
[a]D = + 71,2- (c = 0,69% in Dioxan). UV-Absorption:
EMI0003.0152
= 16 700. Durch Hydrolyse mit Natriumhydroxyd in Me thanol erhält man die freie 21-Verbindung: F. 260,5-263a.
[a] D = + 68,9- (c = 0,55 % in Dioxan).
EMI0003.0168
a = 16000.
<I>Beispiel 6</I> Man stellt 30 Kulturen von Corynebacterium simpler ATCC 6946 auf einem 0,1% igem Hefe- extrakt in destilliertem Wasser, welcher in Portionen zu 30 cm3 je in einem Erlenmeyer-Kölbchen von 125 cm3 aufgeteilt wird, her,
indem man die Medien mit einer 24 Stunden alten Kultur auf dem gleichen Medium inokuliert und 24 Stunden bei 28" inkubiert.
Zu jeder dieser Kulturen gibt man 1 cm3 einer äthanolischen Lösung von 44-16a-Methyl-6a-chlor- pregnen - I lss,17a,21 - triol - 3,20-dion-21-acetat, die 10 mg des Steroids enthält und kurz vor Gebrauch in destilliertem Äthanol und ohne Erhitzen hergestellt wurde. Man inkubiert weitere 48 Stunden unter Rühren und bei einer gleichmässigen Temperatur von 28 . Bei andern Versuchen wurde die Inkuba tionszeit mit dem gleichen Resultat auf 72 Stunden ausgedehnt.
Der Flascheninhalt wird dann in 3 Portionen auf geteilt, jede dieser Portionen 5mal mit 500 cm3 Methylendichlorid ausgezogen, die Auszüge vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck und bei niederer Temperatur zur Trockne ein gedampft. Das so erhaltene Produkt enthält dag z11,4- 16a - Methyl - 6a-chlor-pregnadien-1 lss,17a,21- triol-3,20-dion.
Dieses kann wie folgt zum 21-Acetat verestert werden: Das rohe Produkt wird in 3 cm3 Pyridin gelöst, mit 3 cm3 Essigsäureanhydrid versetzt, 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, in Wasser ge gossen und mit Methylendichlorid ausgezogen. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure mit 5 1/o iger Kaliumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Man adsorbiert den Rück stand an eine Kolonne von 15 g gewaschenem Alu miniumoxyd, eluiert mit Benzol-Äther <B>(80:</B> 20), wo bei man 70 mg Al.4-16a-Methyl-6a-chlor-pregnadien- 11/3,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat erhält.
Reinigt man das mikrobiologisch erhaltene rohe Produkt direkt durch Adsorption an 15 g Silicium oxyd und Eluieren der Kolonne mit Chloroform- Äther, erhält man das 41,4-16a-Methyl-6a-chlor- pregnadien-11 ss,17a,21-triol-3,20-dion.
In analoger Weise lassen sich die in den Bei spielen 1, 3, 4, 5 und 6 verwendeten 44-Pregnen- verbindungen in 1,2-Stellung dehydrieren.
In gleicher Weise, jedoch unter Verwendung von Kulturen von Didymella lycopersici, können die obengenannten Ausgangsmaterialien in der 1,2-Stel- lung dehydriert werden.
Die so erhaltenen Steroide können wie folgt in 21-Stellung verestert werden: a) 4,09 g 1-Dehydro-6a-chlor-l6a-methyl-hydro- cortison werden in 10 em3 Pyridin gelöst und nach Abkühlen auf 0 unter Stickstoff im Verlauf von 30 Minuten mit einer Auflösung von 1,2 g Cyclo- propylcarbonsäurechlorid in 5 cm3 Pyridin versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen und giesst die Reaktionslösung auf ein Gemisch von fein zerkleinertem Eis und Salz säure.
Das Reaktionsprodukt wird in Chloroform- Tetrahydrofuran - Mischung (3 : 2) aufgenommen. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Natriumbikarbonatlösung und mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein.
Der erhaltene 1-Dehydro-6a-chlor-16a- methyl - hydrocortison - 21- cyclopropyl-carbonsäure- ester wird aus Aceton-Methanol umkristallisiert; das Produkt gibt mit Blautetrazol und doppeltnormaler Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blau färbung.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen. von 1 - Dehydro - 6a - fluor-16a-methyl-hydrocortison und Cyclopropyl-carbonsäurechlorid in Pyridin den 1- Dehydro - 6a - fluor-16cc-methyl-hydrocortison-21- cyclopropylcarbonsäureester, der mit Blautetrazol und doppeltnormaler Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung gibt.
0,56 cm3 Trimethylessigsäurechlorid werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in 10 cm3 reinem, trockenem Pyridin bei 0 gelöst. Zur erhaltenen klaren, farblosen Lösung lässt man innerhalb 5 Mi nuten eine Auflösung von 0,50 g 6a-Fluor-16a-me- thyl-prednisolon in 5 cm3 reinem, trockenem Pyridin unter stetem Rühren bei 0 in Stickstoffatmosphäre zufliessen.
Die Reaktionslösung wird 8 Stunden bei 0 unter Stickstoff stehengelassen; nach dieser Reak tionsdauer lässt sich im Reaktionsgemisch mittels Dünnschichtchromatographie nach E. Stahl kein freies 6a-Fluor-16a-methyl-prednisolon mehr nachweisen (Lösungsmittelsystem Benzol-Essigester 3 : 7; Indika tor 50o/oige Schwefelsäure). Die Reaktionslösung wird nun auf Eiswasser ausgetragen und mit ver dünnter Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die Reaktionsprodukte mit Essigester und wäscht den Essigester-Extrakt der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Soda und Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn ein.
Der weisse, fein kristalline Rückstand (0,62 g) wird aus Äther-Methylenchlorid umkristallisiert und liefert 0,48 g reines 6a-Fluor-16a-methyl-prednisolon- 21-trimethylacetat, das mit Blautetrazol und doppelt normaler Natronlauge in der Kälte keine unmittel bare Blaufärbung gibt.
Smp. 198-200 mit Sintern ab etwa 190 . ", (Feinsprit) = 243-244 in 1r (e <I>-</I> 15 800).
In analoger Weise gewinnt man durch Umsetzen von 6a,9a-Difluor-16a-methyl-prednisolon und Tri- methylessigsäurechlorid in Pyridin bei 0 das 6a,9a- Difluor -16a - methyl - prednisolon-21-trimethylacetat mit einer Ausbeute von 92-9311/9. Das Produkt zeigt Dimorphie; die eine Modifikation schmilzt bei 229 bis 230 mit Sintern ab etwa 220 , die andere schmilzt bei 254-255 unter Sintern von 251 an.
[a]29' == + 72,7 1" (c = 1,034 /o in Dioxan). 2.",." (Feinsprit) = 238-239 m( (e =<B>16600</B> bis <B>16900).</B>
b) In analoger Weise gewinnt man durch Um setzen von 1- Dehydro - 6a-fluor-16a-methyl-hydro- cortison und Trimethyl-acetylchlorid in Pyridin 1-De hydro-6a-fluor-16a-methyl-hydrocortison-21-trimethyl- acetat, das mit Blautetrazol und doppeltnormaler Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blau färbung gibt.
c) 4,10 g 1-Dehydro-6a,9a-difluor-16a-methyl- hydrocortison werden in 50 cm3 Pyridin mit 2,0 g Bernsteinsäureanhydrid auf dem siedenden Wasser bad während 30 Minuten unter Stickstoff erwärmt. Nach dem Abkühlen trägt man in Eiswasser aus, säuert mit Eisessig an, nutscht das ausgefällte Reak tionsprodukt nach Stehenlassen über Nacht ab, wäscht mit Wasser aus und trocknet. Man erhält das 1-Dehydro - 6a,9a -difluor-16a-methyl-hydrocortison- 21-hemisuccinat.
Nach derselben Arbeitsweise gewinnt man durch Umsetzen von Bernsteinsäureanhydrid mit 1-Dehydro- 6a-chlor-9a-fluor-16a-methyl-hydrocortison das 1-De- hydro - 6a - chlor-9a-fluor-16a-methyl-hydrocortison- 21-hemisuccinat.