Verfahren zur Herstellung eines Chloralderivates Die Erfindung betrifft die Herstellung eines bisher unbekannten Chlorderivats, und zwar 2 Methyl 2- hydroxy-4-(2,2,2-trdchlor-l-hydroxy-äthoxy) -pentan.
Obwohl Chloralhydrat das älteste der synthe tischen Schlafmittel ist, wird es fortwährend ange wandt, weil es eine sehr sichere und angenehme Wir- keng hat und keine unangenehmen Nachwirkungen aufweist.
Nach dem Erscheinen der Barbitursäurenderivate nahm die Anwendung des Chlorhydrats etwas ab, was auf gewisse Nachteile bei seinem Gebrauch zurückzuführen ist.
So hat es .einen durchdringenden und unangenehmen Geruch und Geschmack, ist dabei zu hygroskopisch, um in Kapseln oder Tabletten be quem dispensiert werden zu können, und übrigens würde eine Eingabe in dieser Form kaum günstig sein wegen der lokalreizenden Wirkung, die der Stoff auf die Magenschleimhaut, insbesondere durch Ein gabe in konzentrierter Lösung, ausübt.
Es wurden zahlreiche Versuche gemacht, Chloral- derivate herzustellen, an denen die genannten Nach- teile nicht hafteten, und welche die guten Eigen schaften des Chlorats als Schlafmittel behalten hatten.
Es scheint jedoch, als ob keine der bisher erschienenen Verbindungen diese Forderungen so gut erfüllt haben, dass sie allgemeinen Eingang gewinnen konnten, wes halb man fortwährend vorwiegend darauf angewiesen ist, Chloralhydrat in Lösung zu geben, wobei es mit reichlich Wasser verabreicht werden muss,
um die lokal-.reizende Wirkung abzuschwächen. Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines Chloralderivates folgender For mel
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das dadurch gekennzeichnet ist, dass Chlorat, Chloral- hydrat oder ein Chloral-alkoholat mit 2-Methyl-2,4- pentandiol umgesetzt wird.
Der Umsatz kann mit oder ohne Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. So kann eine Mischung der Reaktanten in äqui- molaren Mengen auf 70-80 C so lange erwärmt werden, bis die Reaktion stattgefunden hat, oder die Reaktion kann durch Zusatz von Chlorat zu einer Lösung des Pentandiols in einem organischen Lö- sungsmittel,
z. B. Tetrachlormethan, bei Zimmer temperatur erfolgen.
Das erfindungsgemäss erhältliche Chioralderivat bildet farblose und geruchlose oder fast geruchlose Kristalle von leicht bitterem Geschmack. Der Schmelz punkt ist 102-104 C, und die Verbindung ist leicht löslich in Chloroform und Alkohol, mässig löslich in Äther und schwerlöslich in Tetrachlormethan.
Das Chloralderivat ist ferner im Wasser schwer löslich, wird aber in wässriger Lösung nach folgender Gleichgewichtsgleichung hydrolysiert:
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Zur vollständigen Hydrolyse des Chloraldenvates bei Zimmertemperatur sind mindestens etwa 3,5 Teile Wasser erforderlich. Die Umsatzgeschwindigkeit während der Hydrolyse ist von einer Reihe von Fak toren abhängig, wie dem Grad der Umrührung, der Temperatur und der Partikelgrösse.
Das erfindungsgemäss erhältliche Chloralderivat hat keine Reizwirkung. Eine im Wasser frisch hergestellte Suspension gibt bei subkutaner Injektion keine Nekrose.
Das Derivat eignet sich aber besonders gut zur Eingabe als Schlafmittel in Form von Tabletten, weil die oben erwähnte Hydrolyse, die dann im Ver dauungskanal stattfindet, in passend langsamem Takt erfolgt, so dass zu keinem Zeitpunkt grössere Mengen des Chloralhydrats, die eine Reizung der Magen schleimhaut bewirken könnten, freigegeben werden.
Die Hydrolyse erfolgt aber anderseits doch so schnell, dass die Schlafmittelwirkung nicht wesentlich ver- zögert wird. Klinische Experimente mit einer grösse ren Anzahl Patienten haben dies völlig bestätigt.
Vor den klinischen Experimenten wurde eine Reihe von Tierversuchen durchgeführt, worin die Wirkungen des hier erwähnten; Derivats mit den Wir kungen vom Chloralhydrat verglichen wurden.
In einem solchen Versuch bekam eine Gruppe von Mäusen Dosen von 500 mg Chloralhydrat je Kilo Körpergewicht, und eine andere Gruppe bekam erstsprechende Dosen des Derivats. Die durchschnitt liche Betäubungszeit (5011/o der Tiere munter) betrug 150 Minuten bei denjenigen Tieren, die Chloral hydrat bekommen hatten; und 200 Minuten bei den Tieren, die das neue Derivat bekommen hatten.
In einem anderen Versuch wurden in einer Gruppe von vier Kaninchen diejenigen Mengen von organisch-gebundenem Chlor .ermittelt, das im Harn ausgeschieden wurden. Zunächst wurden jedem Ka ninchen mittels eines Magenschlauches 2 g Chloral- hydrat verabreicht.
Nach 48 Stunden wurde fast kein Chlor im Harn nachgewiesen. Im Durchschnitt wur- den 69 % des verabreichten Chlors wieder gefunden. Alsdann bekam jedes der Tiere 3,2 g vom Derivat,
was 2 g Chloralhydrat entspricht. Hier betrug die durchschnittliche Wiedergewinnung des organisch ge- bundenen Chlors 60%.
In einem entsprechenden Versuch mit vier gesun den Menschen, von denen zwei Menschen Dosen von 1 g und die zwei anderen Menschen zwei Dosen von 2 g - als Chloralhydrat berechnet - bekamen,
betrug die durchschnittliche Wiedergewinnung 25 0/0 nach Eingabe von Chloralhydrat und 22 % nach Ein- gabe des Derivats.
Eine Toxizitätsbestimmung an Mäusen ergab wie zu erwarten war - dass die Giftigkeit nahe, aber doch ein wenig unter der Giftigkeit einer dem Chloral- inhalt des Derivats entsprechenden Menge freien Chloralhydrats lag.
Bei dem freien Chloralhydrat wurde somit LD50 auf 21 mg je 25g Maus ermittelt, während LD.O bei Chloral in Form des hier erwähn ten Chloralderivats auf 23 mg =<I>37 mg</I> Derivat je 25g Maus ermittelt worden ist.
In der klinischen Untersuchung des Derivats war das Augenmerk besonders auf die Beobachtung sekun därer Wirkungen gerichtet.
Das Derivat wurde als Schlafmittel für eine Gruppe von Patienten angewandt, die an schwerer Schlaflosigkeit litten, vorwiegend chronischen Neuro- tikern. Das gewöhnliche Schlafmittel (ein Barbiturat) wurde durch zwei Tabletten ersetzt, je mit einem Inhalt von 0,40 g des erwähnten Derivats, was 0,25 g Chloralhydrat entspricht.
Keiner der Patienten reagierte auf den Umtausch, und keine Magen beschwerden kamen in Frage.
Fünf Patienten bekamen das Derivat als ein Sedativ im Laufe des Tages, ,indem früh eine Tablette, mittags eine Tablette und abends zwei Tabletten verabreicht wurden. Diese täfliche Dosierung wurde etwa 6 Monate durchgeführt, und die normalen klinischen Analysen wurden ausgeführt. Es wurden keine Albuminurien nachgewiesen.
Fünf Patienten bekamen zwei Tabletten täglich durch mehr als drei Monate und hatten danach fort während die normale Menge von Hämoglobin und roten Blutkörperchen. Von weissen Blutkörperchen wurden zwischen 5000 und 8000 je mms Blut er mittelt.
Das in die Verbindung eingehende 2-Methyl-2,4- pentandiol 'ist ein. Stoff, der als Lösungsmittel ausge dehnte Anwendung gefunden hat, und welches nach allen vorliegenden Mitteilungen und Erfahrungen als ganz ungiftig und ohne jede lokale Reizwirkung bei Eingabe in den hier in Frage kommenden Mengen anzusehen ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele illustriert: <I>Beispiel 1</I> 590 g 2-Methyl-2,4-pentandiol (5 Mol) werden mit 3 Liter Tetrachlormethan .gemischt, und unter Umrühren werden allmählich 737g Chloral (5 Mol) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter beginnender Auskristallisation umgerührt, bis sie auf Zimmertem- peratur abgekühlt ist und danach in einen Kühl schrank gebracht. Am folgenden Tag werden die Kristalle abgesaugt, mit abgekühltem Tetrachlor- methan gespült und bei schwacher Wärme getrocknet. Die Ausbeute ist 1260 g (etwa 95 0/0).
<I>Beispiel 2</I> 472 g 2 Methyl-2,4-pentandiol (4 Mol) werden in einer Schale auf 70-80 C erwärmt, und 660 g Chloralhydrat (4 Mol) werden zugesetzt. Die Tempe ratur, die bei Zugabe sinkt, wird unter stetiger Um- rührung auf 60-70 C .erhöht, bis alles Chloral- hydrat gelöst ist, und die Umrührung wird bei etwas niederer Temperatur fortgesetzt.
Wenn die Reaktions mischung zu einem fast trockenen Kristallpulver um- gebildet ist, wird dasselbe bei schwacher Wärme nachgetrocknet. Das Gewicht des fertigen Rohpro dukts wird etwa<B>1060</B> g betragen, was dem Gewicht der zwei Komponenten unter Abzug von 4 Mol H20 entspricht, die sich in der Reaktion bilden. Es wird von Tetrachlormethan umkristallisiert, und die Aus beute beträgt 980 g (etwa 92 "/o-).
Anstatt Chloralhydrat lässt sich beispielsweise Chloraläthylat verwenden, von welchem dann 774 g (4 Mol) angewandt werden. Das Verfahren bleibt übrigens dasselbe, indem der Unterschied nur darin besteht, dass in diesem Fall 4 Mol Äthylalkohol anstatt 4 Mol Wasser gebildet werden.