DE1049842B - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-hydroxy-4 - (2,2,2 - trichlor -1 - hydroxyäthoxy)-pentan - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Obwohl Chloralhydrat das älteste der synthetisehen Schlafmittel ist, wird es fortwährend angewandt, weil es eine sehr sichere und angenehme Wirkung hat und keine unangenehmen Nachwirkungen aufweist.

Nach dem Erscheinen der Barbitursäurederivate nahm die Anwendung des Chloralhydrats etwas ab, was auf gewisse Nachteile bei seinem Gebrauch zurückzuführen ist. So hat es einen durchdringenden und unangenehmen Geruch und Geschmack, ist dabei zu hygroskopisch, um in Kapseln oder Tabletten bequem dispensiert werden zu können, und übrigens würde eine Eingabe in dieser Form kaum günstig sein wegen der lokal-reizenden Wirkung, die der Stoff auf die Magenschleimhaut, insbesondere durch Eingabe in konzentrierter Lösung, ausübt.

Es wurden zahlreiche Versuche gemacht, Chloralderivate herzustellen, an denen die genannten Nachteile nicht hafteten und welche die guten Eigenschaften des Chlorals als Schlafmittel behalten hatten. Es scheint jedoch, als ob keine der bisher erschienenen Verbindungen diese Forderungen so gut erfüllt haben, daß sie allgemeinen Eingang gewinnen konnten, weshalb man fortwährend vorwiegend darauf angewiesen ist, Chloralhydrat in Lösung zu geben, wobei es mit reichlichem Wasser verabreicht werden muß, um die lokal-reizende Wirkung abzuschwächen.

Das Chloralderivat nach der Erfindung weist folgende Formel auf

Verfahren zur Herstellung von

2-Methyl-2-hydroxy-4-(2,2,2-trichlor-

1 -hydroxyäthoxy) -pentan

Anmelder:

Det Danske Medicinal- & Kemikalie-Kompagni A/S., Kopenhagen

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich

und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,

Heidelberg, Bismarckstr. 17

Beanspruchte Priorität:
Dänemark vom 8. Dezember 1956

Jürgen Erik Tind Christensen, Hellerup (Dänemark),
ist als Erfinder genannt worden

CH,

CH,

CH,-C —CH,-CH-O —CH-CCL

OH

OH

und wird dadurch hergestellt, daß Chloral, Chloralhydrat oder ein Chloral-Alkoholat mit 2-Methyl-2,4-pentandiol umgesetzt wird. Der Umsatz kann mit oder ohne Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. So kann eine Mischung der Reaktanten in äquimolären Mengen auf 70 bis 80° C so lange erwärmt werden, bis die Reaktion stattgefunden hat, oder die Reaktion kann durch Zusatz von Chloral zu einer Lösung des Pentandiols in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrachlormethan, bei Zimmertemperatur erfolgen.

Das erfindungsgemäße Chloralderivat bildet farblose und geruchlose oder fast geruchlose Kristalle von leicht bitterem Geschmack. Der Schmelzpunkt ist 102 bis 104° C, und die Verbindung ist leicht löslich in Chloroform und Alkohol, mäßig löslich in Äther und schwer löslich in Tetrachlormethan.

Das Chloralderivat ist ferner im Wasser schwer löslich, wird aber in wäßriger Lösung nach folgender Gleichgewichtsgleichung hydrolysiert:

CH₃

CH₃

CH₃-C-CH₂-CH-O-CH-CCl₃

I I

OH OH

CH₃

HO,

H₂O

CH₃-C-CH₂-CH-CH₃ + ^CH-CCl₈

HO^/

OH

OH

Zur vollständigen Hydrolyse des Chloralderivats bei Zimmertemperatur sind mindestens etwa 3,5 Teile Wasser erforderlich. Die Unisatzgeschwindigkeit während der Hydrolyse ist von einer Reihe von Faktoren abhängig, wie dem Grad der Umrührung, der Temperatur und der Partikelgröße.

809 748/432

Claims (3)

Das erfindungsgemäße Chloralderivat hat keine Reizwirkung. Eine im Wasser frisch hergestellte Suspension gibt bei subkutaner Injektion keine Nekrose. Das Derivat eignet sich aber besonders gut zur Eingabe als Schlafmittel in Form von Tabletten, weil die vorn erwähnte Hydrolyse, die dann im Verdauungskanal stattfindet, in passend langsamem Takt erfolgt, so daß zu keinem Zeitpunkt größere Mengen des Chloralhydrats, die eine Reizung der Magenschleimhaut bewirken könnten, freigegeben werden. Die Hydrolyse erfolgt aber andererseits so schnell, daß die Schlafmittelwirkung nicht wesentlich verzögert wird. Klinische Experimente mit einer größeren Anzahl Patienten haben dies völlig bestätigt. Vor den klinischen Experimenten wurde eine Reihe von Tierversuchen durchgeführt, worin die Wirkungen des hier erwähnten Derivats mit den Wirkungen vom Chloralhydrat verglichen wurden. In einem solchen Versuch bekam eine Gruppe von Mäusen Dosen von 500 mg Chloralhydrat je Kilo Körpergewicht, und eine andere Gruppe bekam entsprechende Dosen des Derivats. Die durchschnittliche Betäubungszeit (50Vo der Tiere munter) betrug 150 Minuten bei denjenigen Tieren, die das Chloralhydrat bekommen hatten, und 200 Minuten bei den Tieren, die das neue Derivat bekommen hatten. In einem anderen Versuch wurden in einer Gruppe von vier Kaninchen diejenigen Mengen von organischgebundenem Chlor ermittelt, das im Harn ausgeschieden wurde. Zunächst wurden jedem Kaninchen mittels eines Magenschlauches 2 g Chloralhydrat verabreicht. Nach 48 Stunden wurde fast kein Chlor im Harn nachgewiesen. Im Durchschnitt wurden 69% des verabreichten Chlors wieder gefunden. Alsdann bekam jedes der Tiere 3,2 g vom Derivat, was 2 g Chloralhydrat entspricht. Hier betrug die durchschnittliche Wiedergewinnung des organisch gebundenen Chlors 6O°/o. In einem entsprechenden Versuch mit vier gesunden Menschen, von denen die zwei Menschen Do>en von 1 g und die zwei anderen Menschen zwei Dosen von 2 g — als Chloralhydrat berechnet — bekamen, betrug die durchschnittliche Wiedergewinnung 25°/o nach Eingabe von Chloralhydrat und 22% nach Eingabe des Derivats. Eine Toxizitätsbestimmung an Mäusen ergab — wie zu erwarten war —, daß die Giftigkeit nahe, aber doch ein wenig unter der Giftigkeit eines dem Chloralinhalt des Derivats entsprechende Menge freien Chloralhydrats lag. Bei dem freien Chloralhydrat wurde somit LD50 auf 21 mg je 25 g Maus ermittelt, während LD50 bei Chloral in Form des hier erwähnten Chloralderivats auf 23 mg = 37 mg Derivat je 25 g Maus ermittelt worden ist. In der klinischen Untersuchung des Derivats war das Augenmerk besonders auf die Beobachtung sekundärer Wirkungen gerichtet. Das Derivat wurde als Schlafmittel für eine Gruppe von Patienten angewandt, die an schwerer Schlaflosigkeit litten, vorwiegend chronischen Neurotikern. Das gewöhnliche Schlafmittel (ein Barbiturat) wurde durch 7. vei Tabletten ersetzt, je mit einem Inhalt von 0,40g ces erwähnten Derivats, was 0,25g Chloralhydrat entspricht. Keiner der Patienten reagierte auf den Umtausch, und keine Magenbeschwerden kamen in Frage. Fünf Patienten bekamen das Derivat als ein Sedativ im Laufe des Tages, indem früh eine Tablette, mittags eine Tablette und abends zwei Tabletten verabreicht wurden. Diese tägliche Dosierung wurde durch etwa 6 Monate durchgeführt, und die normalen klinischen Analysen wurden ausgeführt. Es wurden keine Albuminurien nachgewiesen. Fünf Patienten bekamen zwei Tabletten täglich durch mehr als drei Monate und hatten danach fortwährend die normale Menge von Hämoglobin und roten Blutkörperchen. Von weißen Blutkörperchen ίο wurden zwischen 5000 und 8000 je mm3 Blut ermittelt. Das in die Verbindung eingehende 2-Methyl-2,4-pentandiol ist ein Stoff, der als Lösungsmittel ausgedehnte Anwendung gefunden hat, und welches nach allen \rorliegenden Mitteilungen und Erfahrungen als ganz ungiftig und ohne jede lokale Reizwirkung bei Eingabe in den hier in Frage kommenden Mengen anzusehen ist. Beispiel 1 590 g 2-Methyl-2,4-pentandiol (5 Mol) werden mit 3 1 Tetrachlormethan gemischt, und unter Umrühren werden allmählich 737 g Chloral (5 Mol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter beginnender Auskristallisation umgerührt, bis sie auf Zimmertemperatur abgekühlt ist, und sie wird danach im Kühlschrank angebracht. Am folgenden Tag werden die Kristalle abgesaugt, mit abgekühltem Tetrachlormethan gespült und bei schwacher Wärme getrocknet. Die Ausbeute ist 1260 g (etwa 95°/o). Beispiel 2 472 g 2-Methyl-2,4-pentandiol (4MoI) werden in einer Schale auf 70 bis 80° C erwärmt, und 660 g Chloralhydrat (4 Mol) werden zugesetzt. Die Temperatur, die bei Zugabe sinkt, wird unter stetiger Umrührung auf 60 bis 70° C erhöht, bis alles Chloralhydrat gelöst ist, und die Umrührung wird bei etwas niederer Temperatur fortgesetzt. Wenn die Reaktionsmischung zu einem fast trocknen Kristallpulver um- gebildet ist, wird dasselbe bei schwacher Wärme nachgetrocknet. Das Gewicht des fertigen Rohprodukts wird etwa 1060 g betragen, was dem Gewicht der zwei Komponenten unter Abzug von 4 Mol H2O entspricht, die sich in der Reaktion bilden. Es wird von Tetrachlormethan umkristallisiert, und die Ausbeute beträgt 980 g (etwa 92%). Anstatt Chloralhydrat läßt sich beispielsweise Chloraläthylat verwenden, von welchem dann 774 g (4MoI) angewandt werden. Das Verfahren bleibt übrigens dasselbe, indem der Unterschied nur darin besteht, daß in diesem Fall 4 Mol Äthylalkohol anstatt 4 Mol Wasser gebildet werden. P α ι κ α .\ -. 1· H r (. H E.

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-hydroxy -4- (2,2,2-trichlor-l-hydroxyäthoxy)-pentan, dadurch gekennzeichnet, daß Chloral, Chloralhydrat oder ein Chloralalkoholat mit2-Methyl-2,4-pentandiol umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung der Reaktanten in äquimolaren Mengen auf 70 bis 80° C erwärmt wird, bis die Reaktion stattgefunden hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Umsatz dadurch ausgeführt wird, daß Chloral zu einer Lösung des Pentaldiols in Tetrachlormethan bei Zimmertemperatur gesetzt wird.