Verfahren zur Herstellung eines Chloralderivates Die Erfindung betrifft die Herstellung eines bisher unbekannten Chlorderivats, und zwar 2 Methyl 2- hydroxy-4-(2,2,2-trdchlor-l-hydroxy-äthoxy) -pentan.
Obwohl Chloralhydrat das älteste der synthe tischen Schlafmittel ist, wird es fortwährend ange wandt, weil es eine sehr sichere und angenehme Wir- keng hat und keine unangenehmen Nachwirkungen aufweist.
Nach dem Erscheinen der Barbitursäurenderivate nahm die Anwendung des Chlorhydrats etwas ab, was auf gewisse Nachteile bei seinem Gebrauch zurückzuführen ist.
So hat es .einen durchdringenden und unangenehmen Geruch und Geschmack, ist dabei zu hygroskopisch, um in Kapseln oder Tabletten be quem dispensiert werden zu können, und übrigens würde eine Eingabe in dieser Form kaum günstig sein wegen der lokalreizenden Wirkung, die der Stoff auf die Magenschleimhaut, insbesondere durch Ein gabe in konzentrierter Lösung, ausübt.
Es wurden zahlreiche Versuche gemacht, Chloral- derivate herzustellen, an denen die genannten Nach- teile nicht hafteten, und welche die guten Eigen schaften des Chlorats als Schlafmittel behalten hatten.
Es scheint jedoch, als ob keine der bisher erschienenen Verbindungen diese Forderungen so gut erfüllt haben, dass sie allgemeinen Eingang gewinnen konnten, wes halb man fortwährend vorwiegend darauf angewiesen ist, Chloralhydrat in Lösung zu geben, wobei es mit reichlich Wasser verabreicht werden muss,
um die lokal-.reizende Wirkung abzuschwächen. Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines Chloralderivates folgender For mel
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das dadurch gekennzeichnet ist, dass Chlorat, Chloral- hydrat oder ein Chloral-alkoholat mit 2-Methyl-2,4- pentandiol umgesetzt wird.
Der Umsatz kann mit oder ohne Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. So kann eine Mischung der Reaktanten in äqui- molaren Mengen auf 70-80 C so lange erwärmt werden, bis die Reaktion stattgefunden hat, oder die Reaktion kann durch Zusatz von Chlorat zu einer Lösung des Pentandiols in einem organischen Lö- sungsmittel,
z. B. Tetrachlormethan, bei Zimmer temperatur erfolgen.
Das erfindungsgemäss erhältliche Chioralderivat bildet farblose und geruchlose oder fast geruchlose Kristalle von leicht bitterem Geschmack. Der Schmelz punkt ist 102-104 C, und die Verbindung ist leicht löslich in Chloroform und Alkohol, mässig löslich in Äther und schwerlöslich in Tetrachlormethan.
Das Chloralderivat ist ferner im Wasser schwer löslich, wird aber in wässriger Lösung nach folgender Gleichgewichtsgleichung hydrolysiert:
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Zur vollständigen Hydrolyse des Chloraldenvates bei Zimmertemperatur sind mindestens etwa 3,5 Teile Wasser erforderlich. Die Umsatzgeschwindigkeit während der Hydrolyse ist von einer Reihe von Fak toren abhängig, wie dem Grad der Umrührung, der Temperatur und der Partikelgrösse.
Das erfindungsgemäss erhältliche Chloralderivat hat keine Reizwirkung. Eine im Wasser frisch hergestellte Suspension gibt bei subkutaner Injektion keine Nekrose.
Das Derivat eignet sich aber besonders gut zur Eingabe als Schlafmittel in Form von Tabletten, weil die oben erwähnte Hydrolyse, die dann im Ver dauungskanal stattfindet, in passend langsamem Takt erfolgt, so dass zu keinem Zeitpunkt grössere Mengen des Chloralhydrats, die eine Reizung der Magen schleimhaut bewirken könnten, freigegeben werden.
Die Hydrolyse erfolgt aber anderseits doch so schnell, dass die Schlafmittelwirkung nicht wesentlich ver- zögert wird. Klinische Experimente mit einer grösse ren Anzahl Patienten haben dies völlig bestätigt.
Vor den klinischen Experimenten wurde eine Reihe von Tierversuchen durchgeführt, worin die Wirkungen des hier erwähnten; Derivats mit den Wir kungen vom Chloralhydrat verglichen wurden.
In einem solchen Versuch bekam eine Gruppe von Mäusen Dosen von 500 mg Chloralhydrat je Kilo Körpergewicht, und eine andere Gruppe bekam erstsprechende Dosen des Derivats. Die durchschnitt liche Betäubungszeit (5011/o der Tiere munter) betrug 150 Minuten bei denjenigen Tieren, die Chloral hydrat bekommen hatten; und 200 Minuten bei den Tieren, die das neue Derivat bekommen hatten.
In einem anderen Versuch wurden in einer Gruppe von vier Kaninchen diejenigen Mengen von organisch-gebundenem Chlor .ermittelt, das im Harn ausgeschieden wurden. Zunächst wurden jedem Ka ninchen mittels eines Magenschlauches 2 g Chloral- hydrat verabreicht.
Nach 48 Stunden wurde fast kein Chlor im Harn nachgewiesen. Im Durchschnitt wur- den 69 % des verabreichten Chlors wieder gefunden. Alsdann bekam jedes der Tiere 3,2 g vom Derivat,
was 2 g Chloralhydrat entspricht. Hier betrug die durchschnittliche Wiedergewinnung des organisch ge- bundenen Chlors 60%.
In einem entsprechenden Versuch mit vier gesun den Menschen, von denen zwei Menschen Dosen von 1 g und die zwei anderen Menschen zwei Dosen von 2 g - als Chloralhydrat berechnet - bekamen,
betrug die durchschnittliche Wiedergewinnung 25 0/0 nach Eingabe von Chloralhydrat und 22 % nach Ein- gabe des Derivats.
Eine Toxizitätsbestimmung an Mäusen ergab wie zu erwarten war - dass die Giftigkeit nahe, aber doch ein wenig unter der Giftigkeit einer dem Chloral- inhalt des Derivats entsprechenden Menge freien Chloralhydrats lag.
Bei dem freien Chloralhydrat wurde somit LD50 auf 21 mg je 25g Maus ermittelt, während LD.O bei Chloral in Form des hier erwähn ten Chloralderivats auf 23 mg =<I>37 mg</I> Derivat je 25g Maus ermittelt worden ist.
In der klinischen Untersuchung des Derivats war das Augenmerk besonders auf die Beobachtung sekun därer Wirkungen gerichtet.
Das Derivat wurde als Schlafmittel für eine Gruppe von Patienten angewandt, die an schwerer Schlaflosigkeit litten, vorwiegend chronischen Neuro- tikern. Das gewöhnliche Schlafmittel (ein Barbiturat) wurde durch zwei Tabletten ersetzt, je mit einem Inhalt von 0,40 g des erwähnten Derivats, was 0,25 g Chloralhydrat entspricht.
Keiner der Patienten reagierte auf den Umtausch, und keine Magen beschwerden kamen in Frage.
Fünf Patienten bekamen das Derivat als ein Sedativ im Laufe des Tages, ,indem früh eine Tablette, mittags eine Tablette und abends zwei Tabletten verabreicht wurden. Diese täfliche Dosierung wurde etwa 6 Monate durchgeführt, und die normalen klinischen Analysen wurden ausgeführt. Es wurden keine Albuminurien nachgewiesen.
Fünf Patienten bekamen zwei Tabletten täglich durch mehr als drei Monate und hatten danach fort während die normale Menge von Hämoglobin und roten Blutkörperchen. Von weissen Blutkörperchen wurden zwischen 5000 und 8000 je mms Blut er mittelt.
Das in die Verbindung eingehende 2-Methyl-2,4- pentandiol 'ist ein. Stoff, der als Lösungsmittel ausge dehnte Anwendung gefunden hat, und welches nach allen vorliegenden Mitteilungen und Erfahrungen als ganz ungiftig und ohne jede lokale Reizwirkung bei Eingabe in den hier in Frage kommenden Mengen anzusehen ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgende Beispiele illustriert: <I>Beispiel 1</I> 590 g 2-Methyl-2,4-pentandiol (5 Mol) werden mit 3 Liter Tetrachlormethan .gemischt, und unter Umrühren werden allmählich 737g Chloral (5 Mol) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter beginnender Auskristallisation umgerührt, bis sie auf Zimmertem- peratur abgekühlt ist und danach in einen Kühl schrank gebracht. Am folgenden Tag werden die Kristalle abgesaugt, mit abgekühltem Tetrachlor- methan gespült und bei schwacher Wärme getrocknet. Die Ausbeute ist 1260 g (etwa 95 0/0).
<I>Beispiel 2</I> 472 g 2 Methyl-2,4-pentandiol (4 Mol) werden in einer Schale auf 70-80 C erwärmt, und 660 g Chloralhydrat (4 Mol) werden zugesetzt. Die Tempe ratur, die bei Zugabe sinkt, wird unter stetiger Um- rührung auf 60-70 C .erhöht, bis alles Chloral- hydrat gelöst ist, und die Umrührung wird bei etwas niederer Temperatur fortgesetzt.
Wenn die Reaktions mischung zu einem fast trockenen Kristallpulver um- gebildet ist, wird dasselbe bei schwacher Wärme nachgetrocknet. Das Gewicht des fertigen Rohpro dukts wird etwa<B>1060</B> g betragen, was dem Gewicht der zwei Komponenten unter Abzug von 4 Mol H20 entspricht, die sich in der Reaktion bilden. Es wird von Tetrachlormethan umkristallisiert, und die Aus beute beträgt 980 g (etwa 92 "/o-).
Anstatt Chloralhydrat lässt sich beispielsweise Chloraläthylat verwenden, von welchem dann 774 g (4 Mol) angewandt werden. Das Verfahren bleibt übrigens dasselbe, indem der Unterschied nur darin besteht, dass in diesem Fall 4 Mol Äthylalkohol anstatt 4 Mol Wasser gebildet werden.
Process for the preparation of a chloral derivative The invention relates to the preparation of a previously unknown chlorine derivative, namely 2-methyl-2-hydroxy-4- (2,2,2-trichloro-1-hydroxy-ethoxy) -pentane.
Although chloral hydrate is the oldest of the synthetic sleeping pills, it is used continuously because it has a very safe and pleasant effect and does not have any unpleasant after-effects.
After the appearance of the barbituric acid derivatives, the use of the chlorohydrate decreased somewhat, which is due to certain disadvantages in its use.
It has a penetrating and unpleasant smell and taste, is too hygroscopic to be conveniently dispensed in capsules or tablets, and by the way, an input in this form would hardly be beneficial because of the locally irritating effect that the substance has on the Gastric mucosa, especially when administered in concentrated solution.
Numerous attempts have been made to produce chloral derivatives to which the disadvantages mentioned did not adhere and which had retained the good properties of chlorate as a sleeping aid.
It seems, however, that none of the compounds published so far have met these requirements so well that they could gain general acceptance, which is why one is constantly dependent on giving chloral hydrate in solution, whereby it must be administered with plenty of water.
to reduce the local irritant effect. The invention now provides a process for the preparation of a chloral derivative of the following formula
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which is characterized in that chlorate, chloral hydrate or a chloral alcoholate is reacted with 2-methyl-2,4-pentanediol.
The conversion can take place with or without the presence of a solvent. For example, a mixture of the reactants in equimolar amounts can be heated to 70-80 C until the reaction has taken place, or the reaction can be carried out by adding chlorate to a solution of the pentanediol in an organic solvent,
z. B. carbon tetrachloride, take place at room temperature.
The chioral derivative obtainable according to the invention forms colorless and odorless or almost odorless crystals with a slightly bitter taste. The melting point is 102-104 C, and the compound is easily soluble in chloroform and alcohol, moderately soluble in ether and sparingly soluble in carbon tetrachloride.
The chloral derivative is also sparingly soluble in water, but is hydrolyzed in aqueous solution according to the following equilibrium equation:
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At least about 3.5 parts of water are required for complete hydrolysis of the chloraldenate at room temperature. The rate of turnover during hydrolysis depends on a number of factors, such as the degree of agitation, the temperature and the particle size.
The chloral derivative obtainable according to the invention has no irritating effect. A suspension freshly prepared in water does not give necrosis when injected subcutaneously.
The derivative is particularly suitable for use as a sleeping aid in the form of tablets, because the above-mentioned hydrolysis, which then takes place in the digestive canal, takes place at a suitably slow pace, so that at no point in time larger amounts of chloral hydrate cause irritation to the stomach mucous membrane could be released.
On the other hand, the hydrolysis takes place so quickly that the effect of sleeping pills is not significantly delayed. Clinical experiments with a large number of patients have fully confirmed this.
Before the clinical experiments, a number of animal experiments were carried out, in which the effects of the herein mentioned; Derivative with the effects of chloral hydrate were compared.
In one such experiment, one group of mice received doses of 500 mg chloral hydrate per kilo of body weight and another group received first-rate doses of the derivative. The average stunning time (5011 / o of the animals awake) was 150 minutes in those animals that had received chloral hydrate; and 200 minutes for the animals that received the new derivative.
In another experiment, the amounts of organically bound chlorine excreted in the urine were determined in a group of four rabbits. First of all, 2 g of chloral hydrate were administered to each rabbit by means of a stomach tube.
After 48 hours, almost no chlorine was detected in the urine. On average, 69% of the administered chlorine was recovered. Then each of the animals received 3.2 g of the derivative,
which corresponds to 2 g chloral hydrate. Here the average recovery of organically bound chlorine was 60%.
In a corresponding experiment with four healthy people, two of whom were given doses of 1 g and the other two people received two doses of 2 g - calculated as chloral hydrate,
the mean recovery was 25% recovery after adding chloral hydrate and 22% after adding the derivative.
A toxicity determination in mice showed, as was to be expected, that the toxicity was close to, but still slightly below the toxicity of an amount of free chloral hydrate corresponding to the chloral content of the derivative.
For the free chloral hydrate, the LD50 was determined to be 21 mg per 25g mouse, while the LD.O for chloral in the form of the chloral derivative mentioned here was determined to be 23 mg = <I> 37 mg </I> derivative per 25g mouse.
In the clinical investigation of the derivative, particular attention was paid to the observation of secondary effects.
The derivative was used as a sleep aid for a group of patients suffering from severe insomnia, mainly chronic neurotics. The usual sleeping pill (a barbiturate) was replaced by two tablets, each with a content of 0.40 g of the mentioned derivative, which corresponds to 0.25 g of chloral hydrate.
None of the patients responded to the exchange, and no stomach complaints were an option.
Five patients received the derivative as a sedative during the day by giving one tablet in the morning, one tablet at noon and two tablets in the evening. This daily dosing was carried out for approximately 6 months and the normal clinical analyzes were carried out. No albuminuria were detected.
Five patients were given two tablets a day for more than three months and then had normal amounts of hemoglobin and red blood cells afterwards. Of white blood cells, between 5000 and 8000 per mms of blood were determined.
The 2-methyl-2,4-pentanediol 'going into the compound is a. Substance that has been used extensively as a solvent and which, according to all available reports and experience, is to be regarded as completely non-toxic and without any local irritant effect when used in the quantities in question here.
The process according to the invention is illustrated by the following examples: <I> Example 1 </I> 590 g of 2-methyl-2,4-pentanediol (5 mol) are mixed with 3 liters of carbon tetrachloride, and 737 g of chloral (5 Mol) added.
The reaction mixture is stirred with the onset of crystallization until it has cooled to room temperature and then placed in a refrigerator. The following day, the crystals are filtered off with suction, rinsed with cooled tetrachloromethane and dried under low heat. The yield is 1260 g (about 95%).
<I> Example 2 </I> 472 g of 2-methyl-2,4-pentanediol (4 mol) are heated to 70-80 ° C. in a dish, and 660 g of chloral hydrate (4 mol) are added. The temperature, which falls on addition, is increased to 60-70 ° C. with constant stirring until all of the chloral hydrate has dissolved, and stirring is continued at a somewhat lower temperature.
When the reaction mixture has been transformed into an almost dry crystal powder, it is then dried over low heat. The weight of the finished raw product will be about 1060 g, which corresponds to the weight of the two components, deducting 4 moles of H 2 O that are formed in the reaction. It is recrystallized from carbon tetrachloride, and the yield is 980 g (about 92 "/ o-).
Instead of chloral hydrate, for example, chloral ethylate can be used, of which 774 g (4 mol) are then used. The procedure remains the same, the only difference being that in this case 4 moles of ethyl alcohol are formed instead of 4 moles of water.