CH359693A - Verfahren zur Herstellung von Desoxy-Zuckern - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung von    Desoxy-Zuckern   Zufolge der Erkenntnis, dass gewisse    3,6-Dide:soxy-      hexosen   Bestandteile der für die    antigene      Spezifitqt   vieler    gramnegativer   Bakterien verantwortlichen determinanten Gruppen sind, und dass sie innerhalb dieser Gruppen eine massgebliche Rolle spielen, indem sie schon für sich allein, auf einen geeigneten Träger aufgebracht, spezifische Immunisierungsreaktionen hervorzurufen vermögen, haben die    3,6-Didesoxy-      hexosen   eine erhebliche praktische Bedeutung erlangt, insbesondere im Hinblick auf die Herstellung künstlicher Antigene. 



  Von den 8 theoretisch möglichen    stereoisomeren      3,6-Didesoxy-hexosen   wurden    bisher   5 Vertreter als Bausteine in    0-Antigenen   von    gramnegativen   Bakterien gefunden, nämlich    Abequose   =    3,6-Didesoxy-D-xylo-hexose      Colitose   =    3,6-Didesoxy-L-xylo-hexose      Tyvelose   -    3,6-Didesoxy-D-arabino-hexose      Ascarylose   =    3,6-Didesoxy-L-arabino-hexose      Paratose   =    3,6-Didesoxy-D-ribo-hexose      Einzelne   der 8    3,6-Didesoxy-hexosen   wurden auch synthetisch hergestellt,

   vor allem zur Bestätigung der analytisch ermittelten Struktur von in der Natur gefundenen    3,6-Didesoxy-hexosen.   Bei diesen Arbeiten ging es darum,    sterisch   eindeutige und einheitliche Produkte zu erhalten, weshalb ausnahmslos von Zuckern bekannter    sterischer   Konfiguration ausgegangen wurde, welche    Asymmetriezentren   der gewünschten    3,6-Didesoxy-hexosen   bereits vorgebildet enthielten, insbesondere von entsprechenden    Mono-      desoxy-hexosen.   Diese wurden ihrerseits    aus   natürlichen Zuckern gewonnen, sind aber in den meisten Fällen in    technischem   Massstab schwer    zugänglich,   so dass den bisher bekannten Syntheseverfahren mehr theoretische Bedeutung zukommt,

   davon abgesehen, dass sie, wie erwähnt, immer nur eine der 8 möglichen    3,6-Didesoxy-hexosen   liefern. 



  Gegenstand der Erfindung ist ein    Verfahren   zur Herstellung von    3,6-Didesoxy-hexosen   aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, wobei das Produkt primär in Form eines Gemisches von verschiedenen    Stereoisomeren   anfällt. Letzterer Umstand ist im Hinblick auf die angestrebte Verwendung des Produktes erwünscht, indem das Gemisch aus verschiedenen    stereoisomeren      3,6-Didesoxy-hexosen,   an einen geeigneten Träger chemisch gekuppelt, ein    polyvalen-      tes   Antigen liefert, das heisst ein Antigen, welches die Bildung von Antikörpern hervorruft, die gegen mehrere Erreger wirksam sind.

   Falls aus bestimmten Gründen    sterisch      einheitliche      3,6-Didesoxy-hexosen   gewünscht werden, so kann das Produkt natürlich nachträglich nach an sich bekannten Trennungsmethoden in seine    Bestandteile   zerlegt werden. 



  Das genannte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man    2,5-Didesoxy-pentosen   mit Blausäure behandelt und die erhaltenen    Cyanhydrine   in saurem    Milieu   katalytisch    hydriert   und    zugleich      hydrolysiert.   ,Die Blausäure wird zweckmässig im    überschuss   verwendet, unter Benutzung von absolutem    Pyridin   als Lösungsmittel. Für die Hydrierung    kann   man das    Cyanhydrin   z. B. in    verdünnter      Salzsäure   lösen. Als Katalysator eignet sich besonders    Palladiumoxyd   auf    Bariumsulfat,   wobei unter Normaldruck gearbeitet werden kann. 



  Als Ausgangsmaterial    kommen   vor allem 2,5pidesoxy -    D,L   -    threo   -    pento-se,   2,5 -    Didesoxy   -    D,L-      erythro-pentose   sowie Gemische    davon   in Betracht.

   Natürlich kann man die 4 optisch aktiven Formen der    2,5-Didesoxy-pentose   auch einzeln einsetzen, wobei man je 2 der 8 möglichen    3,6-Didesoxy-hexosen   erhält. 

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    2,5-Didesoxy-D,L-threo-pentose   gewinnt man beispielsweise, indem man    Methoxybutenin,   ein grosstechnisches Handelsprodukt, mit    Natriumamid   und    Dimethylsulfat   in absolutem Äther in    Methoxypen-      tenin   überführt, an dieses durch 15stündiges Erhitzen auf 140  C im    Autoklaven   Methanol    anlagert   und das erhaltene    Pentin-(3)-al-(1)

  -dimethylacetal   unter Verwendung eines mit Blei vergifteten    Palladium-      @atalysators   partiell    hydriert,   wobei vorwiegend    cis-      Penten-(3)-al-(1)-dimethyl-acetal   entsteht, aus welchem man durch Oxydation mit    Benzoepersäure   und saure Spaltung das gewünschte Ausgangsmaterial von    threo-Konfiguration   erhält.

      Verwendet   man für die Oxydation an Stelle von    Benzoepersäure   Kaliumpermanganat, so erhält man    2,5-Didesoxy-D,L-erythro-      pentose.   Alle diese Reaktionen verlaufen mit guten Ausbeuten, ebenso die weitere    überführung   in die entsprechenden    3,6-Didesoxy-hexosen,   so dass letztere    erstmals   durch    Totalsynthese   in prinzipiell beliebigen Mengen zugänglich werden. 



  Beispiel Man löst 5,9 g (0,05    Mol)      2,5-Didesoxy-D,L-      threo-pentose      in   40 ml absolutem    Pyridin   und gibt dazu unter leichter    Kühlung   6,2 ml (0,17    Mol)   flüssige Blausäure. Die Reaktionslösung wird 11 Tage bei etwa    +   10  C in einem verschlossenen Kolben gehalten, worauf man die überschüssige Blausäure und das    Pyridin   im    Wasserstrahlvakuum   bei 40  C abdampft.

   Man nimmt den    zurückbleibenden      Sirup      ,viermal   in je 20 ml absolutem Alkohol auf und dampft wieder ein, um    Pyridin   und Blausäure möglichst    vollständig   zu    entfernen.   



  In einer Schüttelbirne werden 5,3 g Palladiumoxydkatalysator auf    Bariumsulfat      in   40 ml destilliertes Wasser während dreier Stunden    vorhydriert.   Der oben erhaltene Sirup der    Cyanhydrine   wird in 50 ml    destilliertem   Wasser gelöst, durch Filtrieren von unlöslichen    Bestandteilen   befreit und mit 50 ml 2n    Salzsäure      in   die    Hydrierapparatur   gegeben. Nach 3 Stunden, innerhalb denen    eine   Wasserstoffaufnahme von 680 ml erfolgt, kommt die Hydrierung zum Stillstand.

   Die saure Lösung wird vom Katalysator    abfil-      triert   und zur    Entfernung   von    aminartigen   Neben- Produkten durch eine Säule mit etwa 120 ml des ,sauren    Austauschers       Amberlite   IR 120  (Markenprodukt) gegeben. Nach Waschen des    Austauschers   mit destilliertem Wasser wird das    salzsaure      Eluat      mit   etwas Aktivkohle filtriert und mit    Bariumhydroxyd-      lösung   auf    pH   6 bis 7    neutralisiert.   



  Die neutrale,    wässrige   Lösung dampft man im .Vakuum bei 40  C zum Sirup ein, löst in absolutem    Äthanol,      filtriert   vom    Bariumchlorid   ab und dampft erneut ein. Dasselbe wird mit    Äthanol/Aceton   und    schliesslich   mit fast    reinem   Aceton dreimal wiederholt, bis praktisch der    ganze   Sirup ohne Rückstand löslich ist. Zur Entfernung der    Lösungsmittelreste   wird schliesslich 1 Stunde bei 0,05 mm    Hg   auf 40  C erwärmt. Man erhält 3,8 g (52    O/o   der Theorie) eines schwach bräunlichen, klaren Sirups, bestehend aus    3,6-Didesoxy-D,L-xylo-   und    -lyxo-hexose.   



  Die Trennung dieses    Epimerengemisches   in die beiden    Racemate   erfolgt beispielsweise mittels absteigender    Chromatographie   auf sehr dickem Papier (Schleicher und    Schüll   2071) unter Verwendung von    PyridiniButanol/Wasser   (4:6:3) als Lösungsmittel und von Aceton als Extraktionsmittel. Die beiden    Epimeren   können auf diese Weise in Ausbeuten um 75     /o.      chromatographisch   einheitlich erhalten werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,6 - Didesoxy- hexosen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Di- ,desoxy-pentosen mit Blausäure behandelt und die erhaltenen Cyanhydrine in saurem Milieu katalytisch hydriert und zugleich hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Didesoxy-pentosen in ab- @olutem Pyridin mit Blausäure im L7berschuss behandelt und die erhaltenen Cyanhydrine in verdünnter Mineralsäure unter Verwendung von Palladiumoxyd auf Bariumsulfat als Katalysator hydriert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Produkt nachträglich der Isomerentrennung unterwirft.