AT226736B - Verfahren zur Herstellung von Desoxy-Zuckern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Desoxy-Zuckern 
Zufolge der Erkenntnis, dass gewisse 4,6-Didesoxy-hexosen Bestandteile der für die antigene   Spezifi-   tät vieler gramnegativer Bakterien verantwortlicher determinanter Gruppen sind und dass sie innerhalb dieser Gruppen eine massgebliche Rolle spielen, indem sie schon für sich allein, auf einen geeigneten Träger aufgebracht, spezifische Immunisierungsreaktionen hervorzurufen vermögen, haben die 3,   6-Di-   desoxy-hexosen eine erhebliche praktische Bedeutung erlangt, insbesondere im Hinblick auf die Herstellung künstlicher Antigene. 



   Von den acht theoretisch möglichen stereoisomeren 3,6-Didesoxy-hexosen wurden bisher fünf Ver- 
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Colitose = 3,6-Didesoxy-L-xylo-hexose
Tyvelose = 3,6-Didesoxy-D-arabino-hexose
Ascarylose = 3,   6-Didesoxy-L-arabino-hexose  
Paratose = 3,6-Didesoxy-D-ribo-hexose
Einzelne der acht 3, 6-Didesoxy-hexosen wurden auch synthetisch hergestellt, vor allem zur Bestätigung der analytisch ermittelten Struktur von in der Natur gefundenen 3, 6-Didesoxy-hexosen. Bei diesen Arbeiten ging es darum, sterisch eindeutige und einheitliche Produkte zu erhalten, weshalb ausnahmslos von Zuckern bekannter sterischer Konfiguration ausgegangen wurde, welche Asymmetriezentren der gewünschten 3,6-Didesoxy-hexosen bereits vorgebildet enthielten, insbesondere von entsprechenden Monodesoxy-hexosen.

   Diese wurden ihrerseits aus natürlichen Zuckern gewonnen, sind aber in den meisten Fällen in technischem Massstab schwer zugänglich, so dass den bisher bekannten Syntheseverfahren mehr theoretische Bedeutung zukommt, davon abgesehen, dass sie, wie erwähnt, immer nur eine der acht möglichen 3,6-Didesoxy-hexosen liefern. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,6-Didesoxy-hexosen aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, wobei das Produkt primär in Form eines Gemisches von verschiedenen Stereoisomeren anfällt. Letzterer Umstand ist im Hinblick auf die angestrebte Verwendung des Produktes erwünscht, indem das Gemisch aus verschiedenen stereoisomeren 3,6-Didesoxy-hexosen, an einen geeigneten Träger chemisch gekuppelt, ein polyvalentes Antigen liefert, d. h. ein Antigen, welches die Bildung von Antikörpern hervorruft, die gegen mehrere Erreger wirksam sind. Falls aus bestimmten Gründen sterisch einheitliche 3, 6-Didesoxy-hexosen gewünscht werden, so kann das Produkt natürlich   nachi. räg-   lich nach an sich bekannten Trennungsmethoden in seine Bestandteile zerlegt werden. 



   Das genannte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2,   5-Didesoxy-pentosen   mit Blausäure behandelt und die erhaltenen Cyanhydrine in saurem Milieu katalytisch hydriert. Die Blausäure wird zweckmässig im Überschuss verwendet, unter Behutzung von absolutem Pyridin als Lösungsmittel. Für die Hydrierung kann man das Cyanhydrin z. B. in verdünnter Salzsäure lösen. Als Katalysator eignet sich besonders Palladiumoxyd auf Bariumsulfat, wobei unter Normaldruck gearbeitet werden kann. 



   Als Ausgangsmaterial kommen vor allem 2, 5-Didesoxy   L-threo-pentose, 2, 5-Didesoxy-     - D, L-erythro-pentose   sowie Gemische davon in Betracht. Natürlich kann man die vier optisch aktiven Formen der 2, 5-Didesoxy-pentose auch einzeln einsetzen, wobeiman je zwei der acht möglichen 3, 6-Didesoxy-hexosen erhält. 

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     2, 5-Didesoxy-D, L-threo-pentose   gewinnt man beispielsweise, indem man Methoxybutenin, ein grosstechnisches Handelsprodukt, mit Natriumamid und Dimethylsulfat in absolutem Äther in Methoxy- pentenin überführt, an dieses durch 15stündiges Erhitzen auf 1400C im Autoklaven Methanol anlagert und das erhaltene   Pentin- (3) -al- (I) -dimethylacetal   unter Verwendung eines mit Blei vergifteten Palladium- katalysators partiell hydriert, wobei vorwiegend   cis-Penten- (3) -al- (I) -dimethylacetal entsteht,   aus wel- chem man durch Oxydation mit Benzoepersäure und saure Spaltung das gewünschte Ausgangsmaterial von threo-Konfiguration erhält.

   Verwendet man für die Oxydation an Stelle von Benzoepersäure Kaliumper- manganat, so erhält man 2,   5-Didesoxy- : D, L-erythro-pentose.   Alle diese Reaktionen verlaufen mit guten
Ausbeuten, ebenso die weitere Überführung in die entsprechenden 3, 6-Didesoxy-hexosen, so dass letzte- re erstmals durch Totalsynthese in prinzipiell beliebigen Mengen zugänglich werden. 



     B eisp iel : Man löst 5, 9 g   (0,   05 Mol) 2, 5-Didesoxy-D, L-threo-pentose in 40 ml absolutem Pyridin   und gibt dazu unter leichter Kühlung 6, 2 ml (0, 17 Mol) flüssige Blausäure. Die Reaktionslösung wird
11 Tage bei etwa   +10 C   in einem verschlossenen Kolben gehalten, worauf man die überschüssige Blausäure und das Pyridin im Wasserstrahlvakuum bei   500C   abdampft. Man nimmt den zurückbleibenden Sirup viermal in je 20 ml absolutem Alkohol auf und dampft wieder ein, um Pyridin und Blausäure möglichst vollständig zu entfernen. 



   In einer Schüttelbirne werden 5, 3 g Palladiumoxydkatalysator auf Bariumsulfat in 40 ml dest. Wasser während 3 h vorhydriert. Der oben erhaltene Sirup der Cyanhydrine wird in 50 ml   dest.   Wasser gelöst, durch Filtrieren von   unlöslichen Bestandteilen   befreit und mit 50 ml 2n-Salzsäure in die Hydrierapparatur gegeben. Nach 3 h, innerhalb denen eine Wasserstoffaufnahme von 680 ml erfolgt, kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die saure Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und zur Entfernung von aminartigen Nebenprodukten durch eine Säure mit etwa 120 ml des sauren Austauschers Amberlite IR 120 gegeben. Nach Waschen des Äustauschers mit destilliertem Wasser wird das salzsaure Eluat mit etwas Aktivkohle filtriert und mit Bariumhydroxydlösung auf PH   6 - 7   neutralisiert. 



   Die neutrale, wässerige Lösung dampft man im. Vakuum bei 40 C zum Sirup ein, löst in absolutem Äthanol, filtriert vom Bariumchlorid ab und dampft erneut ein. Dasselbe wird mit Äthanol/Aceton und schliesslich mit fast reinem Aceton dreimal wiederholt, bis praktisch der ganze Sirup ohne Rückstand löslich ist. Zur Entfernung der Lösungsmittelreste wird schliesslich 1 h bei 0,05 mm Hg auf   400C   erwärmt. 



  Man erhält 3, 8 g   (52%   der Theorie) eines schwach bräunlichen, klaren Sirups, bestehend aus 3,6-Dides-   oxy-D.   L-xylo- und-lyxo-hexose. 



   Die Trennung dieses Epimerengemisches in die beiden Racemate erfolgt beispielsweise mittels absteigender Chromatographie auf sehr dickem Papier (Schleicher u. Schüll 2071) unter Verwendung von Pyridin/Butanol/Wasser (4 : 6 : 3) als Lösungsmittel und von Aceton als Extraktionsmittel. Die beiden Epimeren können auf diese Weise in Ausbeuten um 75% chromatographisch einheitlich erhalten werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 3, 6-Didesoxy-hexosen aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,5-Didesoxy-pentosen mit Blausäure behandelt, vorzugsweise unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel, und dass man die erhaltenen Cyanhydrine in saurem Milieu katalytisch hydriert, vorzugsweise in verdünnter Mineralsäure und unter Verwendung von Palladiumoxyd auf Bariumsulfat als Katalysator, worauf man das Produkt gegebenenfalls der Isomerentrennung unterwirft.