CH353349A

CH353349A - Verfahren zur Herstellung von insulinartig wirkenden Salzen

Info

Publication number: CH353349A
Authority: CH
Inventors: S Dr Med Nohara Friedrich
Original assignee: Schweizerhall Chem Fab
Priority date: 1956-11-22
Filing date: 1956-11-22
Publication date: 1961-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von insulinartig wirkenden Salzen
Im Hauptpatent Nr. 344717 wurde ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cholinsalzen bestimmter Harnstoffderivate beschrieben, welche eine insulinartige Wirksamkeit besitzen.

Es wurde nun gefunden, dass man ebenfalls zu Salzen mit insulinartiger Wirksamkeit gelangt, wenn man beim Verfahren des Hauptpatentes anstelle der dort genannten substituierten Harnstoffe andere, homologe Harnstoffderivate verwendet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von insulinartig wirkenden Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Harnstoffderivat der Formel
EMI1.1
in welcher Rl eine acylierte Aminogruppe oder einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest, mit Ausnahme des Butyl- oder Isobutylrestes, falls Rt einen Alkylrest bedeutet, bezeichnen, oder ein Salz davon mit einer Verbindung, die den Rest der Formel II [(CH3)3N-CH2-CH2-OH] + II abgibt, zur Reaktion bringt.

Der Rest Rt kann z. B. ein Athyl-, n-Propyloder Isopropylrest sein, Rt kann ferner eine Crotonylaminogruppe sein. R2 kann z. B. einen n-Propyl- oder Isopropylrest bezeichnen.

Anstelle des freien substituierten Harnstoffes der Formel I kann man ein wasserlösliches Salz davon, z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, z. B. das Natriumsalz oder das Bariumsalz, verwenden.

Als Verbindungen, die den Rest der Formel II abgeben, kann man wasserlösliche Cholinsalze, insbesondere Cholinhalogenide, z. B. Cholinchlorid oder -bromid, oder Cholinsalze mit anderen Säureresten, z. B. Cholinsulfat, verwenden.

Die Umsetzung zwischen der den Rest der Formel II abgebenden Verbindung und dem substituierten Harnstoff wird zweckmässigerweise in wässrigem Medium, vorzugsweise in Wasser, durchgeführt. Da die Harnstoffderivate der Formel I in Wasser schwer löslich sind, ist es angebracht, wasserlösliche Salze dieser Harnstoffderivate zu verwenden. Die Reaktion erfolgt bereits bei Raumtemperatur.

Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann z. B. so durchgeführt werden, dass man die Ausgangsverbindung der Formel I in einer wässrigen Alkalihydroxydlösung, z. B. in Natriumhydroxydlösung, löst und der erhaltenen Lösung bei Raumtemperatur eine wässrige Lösung der den Rest der Formel II abgebenden Verbindung, z. B. eine wässrige Cholinchloridlösung, zugibt. Man kann aber auch das Harnstoffderivat zuerst in Wasser suspendieren, der erhaltenen Suspension die den Rest der Formel II abgebende Verbindung zusetzen und die Reaktion durch Zugabe einer basischen Substanz, z. B. von Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in Gang bringen.

Eine besonders günstige Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, das Harnstoffderivat der Formel I in Form eines Salzes zu verwenden, dessen Kation mit dem Anion der den Rest der Formel II abgebenden Verbindung ein wasserunlösliches Salz bildet. So kann man beispielsweise die Bariumsalze der Harnstoffderivate der Formel I mit Cholinsulfat in Wasser zur Umsetzung bringen. Es bildet sich dabei Bariumsulfat, das abfiltriert werden kann. Es bleibt dann eine reine Lösung des gewünschten Salzes zurück.

Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Salze sind Substanzen, die im Gegensatz zu den als Ausgangsmaterialien verwendeten Harnstoff derivaten in Wasser sehr leicht löslich sind. Sie können durch die folgende Formel gekennzeichnet werden:
EMI2.1

Die erfindungsgemäss hergestellten Salze weisen eine den Blutzuckerspiegel senkende Wirkung auf, die gegenüber derjenigen der als Ausgangsmaterialien verwendeten Harnstoffderivate wesentlich gesteigert ist. Ferner sind die Salze im Gegensatz zu den freien Harnstoffderlvaten wasserlöslich, was für die therapeutische Verabreichung von Bedeutung ist. Der grosse Vorteil der neuen Salze gegenüber dem Insulin, das auf parenteralem Wege verabreicht werden muss, besteht darin, dass sie peroral verabreicht werden können.

Beispiel N1-Crotonylsulfaninyl-N2-n-butylharnstoff werden in 100 cm3 2n-NaOH eingerührt. Hierauf wird ein geringer Rückstand abfiltriert und das Filtrat mit 14 g Cholinchlorid in 20 cm3 H20 versetzt. Man engt die erhaltene Lösung im Vakuum auf etwa 1/21/3 des Ausgangsvolumens ein und lässt unter Eiskühlung kristallisieren. Das so erhaltene Salz zersetzt sich oberhalb 2500 C.

Man kann auch vom Bariumsalz des Nl-p-Toluol- sulfonyl-N2-isopropyl-harnstoffs ausgehen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von insulinartig wirkenden Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Harnstoffderivat der Formel EMI2.2 in welcher Rt eine acylierte Aminogruppe oder einen Alkylrest und R2 einen Alkylrest, mit Ausnahme des Butyl- und Isobutylrestes, falls R1 einen Alkylrest bedeutet, bezeichnen, oder ein Salz davon mit einer Verbindung, die den Rest [(CH3)3N-CH2-CH2-OH] + 1I abgibt, zur Reaktion bringt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in wässrigem Medium durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalimetallsalz eines Harnstoffderivates der Formel I mit einem halogenwasserstoffsauren Salz des Cholins in wässriger Lösung zur Reaktion bringt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Bariumsalz eines Harnstoffderivates der Formel I mit Cholinsulfat in wässriger Lösung zur Reaktion bringt.