CH348405A - Verfahren zur Herstellung von Retrocortinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Retrocortinderivaten       Die     Erfindung    bezieht sich auf ein     Verfahren    zur  Herstellung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0004     
    worin R eine     Keto-    oder     Oxygruppe    und Y Wasser  stoff oder Halogen bedeutet, das dadurch gekenn  zeichnet ist, dass die entsprechende, im A-Ring ge  sättigte Verbindung mit Brom und das erhaltene     2,4-          Dibromderivat    mit einem     Entbromierungsmittel    be  handelt wird.

   Diese neuen Verbindungen besitzen       Cortison-Wirksamkeit,    unterscheiden sich aber da  durch von     Cortison    und     Hydrocortison,    dass sie keine       Retentionswirkung    für Natrium oder Wasser besitzen.  Diese Stoffe haben ferner die Eigenschaft, dass sie in  Wasser gut löslich sind. Dadurch eignen sie sich ganz  besonders für die Behandlung von Arthritis und ver  wandten Krankheiten durch Verabreichung in wäs  seriger Lösung, wobei die Hormone vom Organismus  meist sofort verbraucht werden und gleichzeitig das  Auftreten von unerwünschten     Stoffwechseleffekten,     z. B. von     Oedemen,    vermieden wird.  



  Die Ausgangsstoffe können z. B. der     allo-Reihe     angehören. Das     allo-Pregnan-Derivat    der folgenden  Formel mit R =     Keto    wird im folgenden als      Retro-          cortan     und dasjenige mit R =     Oxy    als      Hydiroretro-          cortan     bezeichnet:  
EMI0001.0024     
    Zur Herstellung der     Ausgangsstoffe    kann man  wie folgt vorgehen: Man behandelt z.

   B.     Retrocortan          (3,11,20-Triketo-17a,21-dioxy-allopregnan),        Hydro-          retrocortan        (3,20-Diketo-11ss,17a,21-trioxy-allopre-          gnan),        9-Halogen-retrocortane,    wie     9a-Fluor-retro-          cortan    und     9a-Chlor-retrocortan    sowie     9-Halogen-          hydro-retrocortane,    wie     9a-Fluor-hydro-retrocortan,     mit einem     Alkylenglykol,    beispielsweise     Athylengly-          kol,

      in Gegenwart eines sauren     Katalysators    und vor  zugsweise in Gegenwart eines     inerten    Lösungsmittels,  wie Benzol,     Toluol,        Tetrahydrofuran    oder     Dioxan,     oder auch mit einem     Alkylendioxy-Derivat    eines nied  rigen     aliphatischen        Ketons,    beispielsweise mit den       Äthylendioxy-Derivaten    von Aceton,     Methyläthyl-          keton    oder     Mesityloxyd,

          zweckmässig    ebenfalls in  Gegenwart eines sauren Katalysators und eines     iner-          ten    Lösungsmittels. Die Bildung der     cyclischen        3-A1-          kylenketale    verläuft bei erhöhter Temperatur rasch;  bei     Rückflusstemperatur    ist die Reaktion in 1 bis 5  Stunden beendet. Als saurer Katalysator dient vor  zugsweise eine geringe Menge einer starken Säure  wie     p-Toluolsulfonsäure    oder Schwefelsäure.

   Nach  Beendigung der Reaktion wird die Säure mit einer  Base neutralisiert, das Gemisch mit Wasser verdünnt  und das gewünschte Produkt aus dem Gemisch mit  einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lö-           sungsmittel,    beispielsweise Chloroform, extrahiert.  Das Produkt kann dann     isoliert    werden durch Ent  fernen des Lösungsmittels durch Verdampfen in  Vakuum.  



  Die so erhaltenen     3-Alkylenketale    werden nun  mit einem organischen     Sulfonylchlorid,        üblicherweise     in einem Lösungsmittel, welches ein     tertiäres    Amin,  wie     Pyridin,    enthält, in die entsprechenden     21-Sulfon-          säureester    übergeführt.

   Als organisches     Sulfonylchlo-          rid    wird gewöhnlich ein niedriges     Kohlenwasserstoff-          sulfonylehlorid    verwendet,     vorzugsweise    ein niedriges       Alkansulfonylchlorid,    wie     Methansulfonylchlorid,          Äthansulfonylehlorid    und ähnliche. Die Reaktion ist  gewöhnlich nach 1 bis 3 Stunden beendet, wenn die  Temperatur bei 0  C gehalten wird.

   Die auf diese  Weise hergestellten     3-Ketale    der     21-Sulfonsäureester     lassen sich aus dem Reaktionsgemisch isolieren, in  dem man dieses mit Wasser verdünnt, wobei das Pro  dukt als kristalliner Stoff ausfällt und     abfiltriert    wer  den kann.  



  Diese Verbindungen werden nun durch Behan  deln mit einem     Jodid    in die entsprechenden     21-Jod-          Verbindungen        übergeführt.    Die Reaktion ist bequem  durchführbar durch Zusammenbringen der Reaktions  teilnehmer in einem Lösungsmittel, wie einem Alko  hol, einem     Keton,    einem Äther und ähnlichen.

   Bei  spiele für solche Lösungsmittel sind Methanol,     Atha-          nol,        Propanol,        Methylbutyläther,        Diäthyläther,    Ace  ton und     Methyläthylketon.    Die Reaktion     wird    vor  zugsweise bei einer Temperatur zwischen 25 und  100  C durchgeführt und ist gewöhnlich in einer hal  ben bis zwei Stunden beendet. Durch Zusatz eines  Nichtlösungsmittels, wie Wasser, zum Reaktions  gemisch lassen sich die     3-Alkylenketale    der entspre  chenden     21-Jod-Derivate    ausfällen.  



  Diese     21-Jod-ketale    werden in die entsprechen  den organischen     21-Phosphate    übergeführt durch Be  handeln mit einem organischen Phosphat, vorzugs  weise einem     bis-Aralkyl-orthophosphat,    z. B.     Diben-          zyl-orthophosphat    und ähnlichen.

   Die Reaktion ist  bequem durchführbar durch Zusammenbringen eines  Salzes des     bis-Aralkyl-orthophosphates    mit dem     21-          Jodketal    in einem organischen Lösungsmittel, in wel  chem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, beispiels  weise in Benzol,     Toluol,        Xylol    oder     Dioxan.    Als Salz  des organischen Phosphates verwendet man vorzugs  weise ein solches, dessen Kation in dem für die Re  aktion verwendeten organischen Lösungsmittel ein  unlösliches     Jodid    bildet, z.

   B.     Silber-dibenzyl-ortho-          phosphat,        Natrium-dibenzyl-orthophosphat,        Kalium-          dibenzyl-orthophosphat,        Barium-dibenzyl-orthophos-          phat,        Calcium-dibenzyl-orthophosphat    und ähnliche.  Die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetem  peratur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt,  unter welchen Bedingungen sie     gewöhnlich    in 4 bis  26 Stunden beendet ist.

   Das Reaktionsgemisch wird  gewöhnlich     filtriert    zur     Entfernung    der unlöslichen       Jodide,    worauf das Filtrat im Vakuum auf ein klei  nes Volumen konzentriert wird. Durch Verdünnen  mit einem Nichtlösungsmittel, wie     Petroläther,    erhält    man das gewünschte organische     21-Phosphat    in Form  eines kristallinen Niederschlages, welcher durch Fil  trieren isoliert wird.  



  Diese     21-bis-Aralkyl-phosphate    werden nun in  Gegenwart eines     Hydrierungskatalysators    und eines  Überschusses an einem tertiären Amin in die     3-AI-          kylenketale    der entsprechenden     21-Phosphorsäure-          ester    übergeführt, welche in Form der tertiären Amin  salze anfallen, wobei als tertiäre Amine     N-Methyl-          morpholin,        N-Methyl-piperidin,        Dimethylanilin,        Di-          äthylanüin,        Trimethylamin    und ähnliche verwendet  werden können.

   Als     Hydrierungskatalysator    verwen  det man     vorzugsweise    Platin, Nickel, Palladium sowie  Oxyde dieser Metalle, welche auf einem Träger wie       Bariumsulfat,        Calciumcarbonat,        Bariumcarbonat    und  andern aufgebracht sein können. Die     Hydrierung    wird  gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, bei  spielsweise einem Alkohol, wie Äthanol, Methanol  oder     Propanol.    Die Reaktion wird bei einer Tem  peratur zwischen 0 und 100  C ausgeführt, vorzugs  weise bei Zimmertemperatur, und sie ist beendet,  wenn 2     Mol    Wasserstoff aufgenommen worden sind.

    Das     Hydrierungsprodukt    wird isoliert durch Verdün  nen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Filtrieren  und Extrahieren mit einem Lösungsmittel zur Ent  fernung von Verunreinigungen, und Eindampfen der  wässerigen Lösung zur Trockne, wobei der gewünschte       21-PhosphorsäureesteT    in Form seines tertiären Amin  salzes     erhalten    wird.  



  Die     cyclische        Ketalgruppe    wird nun durch Be  handeln mit einer starken Säure in einem organischen  Lösungsmittel zur     3-Ketogruppe        hydrolisiert.    Als  starke Säuren sind verwendbar: Salzsäure, Schwefel  säure,     Perchlorsäure    und     p-Toluolsulfonsäure,    vor  zugsweise in geringen Konzentrationen.

   Als Lösungs  mittel wird     vorzugsweise    ein     Keton    verwendet, wie  Aceton, ein     Alkanol,    wie Methanol oder Äthanol,  oder ein Kohlenwasserstoff, wie     Benzol    oder     Toluol.     Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 20  und 100  C durchgeführt, vorzugsweise bei Rück  flusstemperatur, unter welchen Bedingungen sie ge  wöhnlich in weniger als einer Stunde beendet ist. Man  kann auch eine Lösung des     Aminsalzes    mit einem  starken basischen     lonenaustauschharz    zusammenbrin  gen.

   Bei jedem dieser Verfahren wird das Produkt  aus dem Reaktionsgemisch gewonnen durch Ver  dampfen des Lösungsmittels aus der     hydrolysierten     Lösung, wobei beispielsweise     Retrocortan-21-phos-          phat,        Hydro-retrocortan-21-phosphat,        9-Fluor-retro-          cortan-21-phosphat    und     9-Fluor-hydro-retrocortan-          21-phosphat    erhalten wird.  



  Diese Verbindungen werden nun erfindungsgemäss  mit Brom zu den entsprechenden     2,4-Dibrom-Deriva-          ten        bromiert.    Diese Reaktion wird bequem durch  geführt durch Zusammenbringen der Reaktionsteil  nehmer in einem     inerten    organischen Lösungsmittel  unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines  sauren     Katalysators.    Vorzugsweise wird eine niedere  Fettsäure     verwendet,    beispielsweise Eisessig, welche  eine katalytische Menge einer Mineralsäure wie           Bromwasserstoffsäure    enthält. Die Reaktion vollzieht  sich bequem bei Zimmertemperatur und ist unter  diesen Bedingungen innert 10 bis 15 Minuten be  endet.

   Das Produkt kann isoliert werden durch Ver  dünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser und  Extrahieren des entstehenden wässerigen Gemisches  mit Chloroform. Die     chloroformischen    Auszüge kön  nen vereinigt, mit einer verdünnten wässerigen alka  lischen Lösung und dann mit Wasser gewaschen, ge  trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft  werden. Man erhält so z.

   B.     2,4-Dibrom-retrocortan-          21-phosphat        (2,4-Dibrom-3,11,20-triketo-17a-oxy-          pregnan-21-phosphat),        2,4-Dibrom-hydro-retrocor-          tan-21-phosphat,        2,4-Dibrom-9-fluor-retrocortan-21-          phosphat,        2,4-Dibrom-9-fluor-hydro-retrocortan-21-          phosphat.     



  Zur Abspaltung von Bromwasserstoff werden die       2,4-Dibrom-Derivate    zweckmässig unter     Rückfluss    mit  einem tertiären Amin erhitzt, vorzugsweise mit     Col-          lidin.    Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch  am besten abgekühlt und in Eiswasser gegossen.

   Die  wässerige Reaktionslösung kann nun mit einem     Kat-          ionen-Austauschharz    vom     Sulfonsäuretypus    im Was  serstoffzyklus, wobei das     Pyridin    aus der Lösung       adsorbiert    wird, und die restliche Lösung     sodann     einer genügenden Menge eines     Anionenaustauschhar-          zes    zusammengebracht werden zur     Adsorption    der       Bromidionen.    Die entstehende wässerige Lösung kann  im Vakuum zur Trockne eingedampft werden.  



  Die so erhaltenen     21-Phosphate    können mit wäs  serigen Lösungen von Alkali- oder     Erdalkalimetall-          basen    oder basischen Salzen, wie der     Carbonate,        Bi-          carbonate    oder Acetate, in Salze übergeführt werden,  welche aus der Lösung durch Zufügen eines mit Was  ser mischbaren Nichtlösungsmittels, beispielsweise von  Aceton, ausgefällt werden können.

   Nach diesem Ver  fahren können die Natrium-,     Calcium-,    Kalium-, Ma  gnesium-, Barium- und     Ammoniumsalze    gewonnen  werden, und zwar je nach den relativen Mengenver  hältnissen der Reaktionsteilnehmer entweder die  Mono- oder die     Di-Salze.     



  <I>Beispiel</I>  Ein Gemisch von 2 Teilen     Retrocortan    und 4 Tei  len des     Dioxolans    von     Mesityloxyd    in 15 Teilen     trok-          kenem        Tetrahydrofuran    wird mit 0,13 Teilen konzen  trierter Schwefelsäure behandelt und während etwa  2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf  wird das Gemisch auf 0  C abgekühlt und während  etwa 16 Stunden stehengelassen. Danach fügt man       Pyridin    zu zum Neutralisieren der Säure und fällt das  Produkt durch Zugeben von     Petroläther    aus.

   Die aus  gefällte Substanz wird     abfiltriert    und aus     Athanol     umkristallisiert, wobei man ziemlich reines     3-Äthylen-          ketal    von     Retrocortan    erhält.  



  Ein Gemisch von 3,5 Teilen dieses     Ketals    und  24 Teilen     Pyridin    wird auf 0  C abgekühlt. Zum ge  kühlten Gemisch gibt man 14 Teile     Methansulfonyl-          chlorid    und hält das entstehende Gemisch während  3 Stunden bei 0  C. Dann giesst man das Gemisch in    Eiswasser, worauf sich das Produkt als Feststoff ab  scheidet, welchen man durch Filtrieren abtrennt,  trocknet und aus Aceton umkristallisiert, wobei man  das     3-Äthylenketal    von     Retrocortan-21-methansulfo-          nat    in     ziemlich    reiner Form     erhält.     



  Ein Gemisch aus 1,5 Teilen des     Ketals    von     Re-          trocortan-21-methansulfonat,    1,1 Teilen     Natrium-          jodid    und 140 Teilen Äthanol wird während etwa  30 Minuten unter     Rückfluss    erhitzt. Das gesamte Re  aktionsgemisch wird filtriert, und das Filtrat wird im  Vakuum auf etwa 100 Teile konzentriert. Zu dieser  konzentrierten Lösung gibt man 100 Teile Wasser  und dampft das so erhaltene wässerige Gemisch auf  etwa 150 Teile einer wässerigen Suspension ein. Diese  Suspension wird filtriert und die erhaltene Festsub  stanz mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei  man die entsprechende     21-Jod-Verbindung    erhält.  



  Etwa 0,75 Teile des     21-Jod-ketals    und 0,6 Teile       Silber-di-benzyl-phosphat    werden in 150     Teilen    Ben  zol suspendiert; das Wasser wird entfernt durch Ein  dampfen des Gemisches auf ein Volumen von 75 Tei  len. Das entstehende     konzentrierte        benzolische    Ge  misch wird unter     Rückfluss    während 16 Stunden er  hitzt und dann heiss filtriert zur Abtrennung von     Sil-          ber-Jodid    aus der     benzolischen    Lösung.

   Die filtrierte       benzolische    Lösung wird zu     einem    dicken     Sirup    ein  gedampft und dann in einer minimalen Menge Ben  zol (etwa 4 Teilen) wieder gelöst. Diese     benzolische     Lösung wird mit     Petroläther    verdünnt, um die Kri  stallisation der Substanz zu bewirken, welche     abfil-          triert    und getrocknet wird und das     Athylenketal    von       Retrocortan-21-di-benzyl-phosphat    darstellt.  



  Eine Lösung von 0,5 Teilen dieser Verbindung  in<B>100</B> Teilen Äthanol, welche 2 Teile     N-Methyl-          morpholin    enthält, wird bei 25  C und Atmosphären  druck in Gegenwart von etwa 0,5 Teilen vorher redu  ziertem     Palladiumoxydkatalysator    hydriert.

   Nach der  Beendigung der Reaktion, welche angezeigt wird  durch die aufgenommene Wasserstoffmenge (2     Mol),     filtriert man das Reaktionsgemisch zur Entfernung  des Katalysators und dampft das Filtrat, welches das       N-Methyl-morpholin-Salz    des     3-Athylenketals    von       Retrocortan-21-phosphat    enthält, im Vakuum zu  einem     sirupartigen    Rückstand     ein.    Dieser Sirup wird  in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit     Äthyl-          acetat    und Äther gewaschen zur Entfernung von in  diesen organischen Lösungsmitteln unlöslichen Ver  unreinigungen.

   Die wässerige Lösung wird dann zur  Trockne eingedampft, wobei man das genannte Salz  in reiner Form erhält.  



  Dieses Salz wird in Aceton gelöst, welches     eine     kleine Menge verdünnter wässeriger Salzsäure ent  hält, und die entstehende Lösung wird unter Rück  fluss während etwa 15 Minuten erhitzt. Die Reak  tionslösung wird dann im Vakuum eingedampft, wo  bei     Retrocortan-21-phosphat    zurückbleibt.  



  Zu einer Lösung von 0,5 Teilen     Retrocortan-21-          phosphat    in 5 Teilen Chloroform gibt man 50 Teile  Eisessig. Hierzu fügt man wenige Tropfen einer     0,1n-          Lösung    von Bromwasserstoff in Essigsäure und rührt      die entstehende Lösung bei Zimmertemperatur unter  weiterem tropfenweisem Zufügen einer Lösung, wel  che, in 2 Teilen Eisessig gelöst, 2     Aquivalente    Brom       (bezogen    auf das     Retrocortan-21-phosphat)    enthält.

    Man dampft die Reaktionslösung im Vakuum zur  Trockne ein und zerreibt den Rückstand mit     nied-          rigsiedendem        Petroläther,    worauf man das unlösliche  Material abtrennt und trocknet, wobei man etwa 0,4  Teile     2,4-Dibrom-retrocortan-21-phosphat    erhält.  



  0,5 Teile     2,4-Dibrom-retrocortan-21-phosphat     werden während einer Stunde mit 10 Teilen     Collidin     unter     Rückfluss    erhitzt; das     Reaktionsgemisch    wird im  Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in  Wasser gelöst und die Lösung über eine Säule aus  100 Teilen eines stark sauren     Ionenaustauschharzes     geleitet. Die entstehende Lösung wird     lyophilisiert,     wobei man     Retrocortin-21-phosphat        (41.4-3,11,20-          Triketo-17a,21-dioxy-pregnadien-21-phosphat)    erhält.  



  In analoger Weise erhält man aus     Hydro-retrocor-          tan    das     Hydroretrocortin-21-phosphat,    aus     9-Fluor-          retrocortan    das     9-Fluor-retrocortin-21-phosphat    und  aus     9-Fluor-hydro-retrocortan    das     9-Fluor-hydro-re-          trocortin-21-phosphat.     



  Das     Retrocortan    kann wie folgt hergestellt wer  den: Zu einer Suspension von 7,25 g     d4-3,11,20-Tri-          keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    in 600     cm3    Metha  nol gibt man 600 mg     Palladiumoxyd.    Das Gemisch  wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und bei  einem     Druck    von etwa 2,8 kg pro     cm2    zur Reaktion  gebracht.

   Die     Wasserstoffaufnahme    hört nach etwa  1/ Stunde auf; die aufgenommene Wasserstoffmenge  entspricht einem     Mol.    Das Reaktionsgemisch wird  filtriert     zur        Entfernung    des Katalysators, welcher       gründlich    mit Chloroform gewaschen wird. Zu dem  mit den     Waschwässern    vereinigten Filtrat gibt man  einige Tropfen     äthanolische    Salzsäure und dampft die  entstehende Lösung im Vakuum zur Trockne ein.

   Der  Rückstand     wird    in Chloroform gelöst und die Lösung  wiederum zur Trockne     eingedampft.    Den Rückstand       kristallisiert    man zweimal aus Aceton um und erhält  so etwa 6 g ziemlich reines     Retrocortan-21-acetat          (3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan).     



  5 g     Retrocortan-21-acetat    werden in     einem    Ge  misch von 50     cm3    Benzol und 50     cm3    1,1-n     metha-          nolischem        Calciumhydroxyd    gelöst. Die Lösung wird  während etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur  stehengelassen. Dann säuert man sie mit Essigsäure  an, dampft das Benzol im Vakuum ab und kristalli  siert den Rückstand aus     Äthylacetat    um. Man erhält  so ziemlich reines     Retrocortan        (3,11,20-Triketo-17a,          21-dioxy-allopregnan).     



  Das     Hydroretrocortan    kann wie folgt hergestellt  werden: Zu einer Suspension von 7,25 g     44-3,20-Di-          keto-l1ss,17a-dioxy-21-acetoxypregnen    in 600     cm3     Methanol gibt man 600 mg     Palladiumoxyd.    Das Ge  misch wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur  und bei einem Druck von etwa 2,8 kg pro     em2    zur  Reaktion gebracht. Die Wasserstoffaufnahme hört  nach etwa 1/2 Stunde auf; die aufgenommene Wasser  stoffmenge entspricht einem     Mol.    Das Reaktions-         gemisch    wird     filtriert    zur Entfernung des Katalysators,  welcher gründlich mit Chloroform gewaschen wird.

    Zu dem mit den     Waschwässern    vereinigten Filtrat gibt  man einige Tropfen     äthanolische    Salzsäure und  dampft die entstehende Lösung im Vakuum zur  Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform ge  löst und die Lösung wiederum zur Trockne einge  dampft. Den Rückstand     kristallisiert    man zweimal  aus Aceton um und erhält so etwa 6 g ziemlich reines       Hydroretrocortan-21-acetat        (3,20-Diketo-llss-1.7a-di-          oxy-21-acetoxy-allopregnan).     



  5 g     Hydro-retrocortan-21-acetat    werden in einem  Gemisch von 50     cm3    Benzol und 50     cm-3        1,1n        metha-          nolischem        Kaliumhydroxyd    gelöst. Die Lösung wird  während etwa 10 Minuten bei     Zimmertemperatur    ste  hengelassen. Dann säuert man sie mit Essigsäure an,  dampft das Benzol im Vakuum ab und kristallisiert  den Rückstand aus     Äthylacetat    um. Man erhält so  ziemlich reines     Hydroretrocortan        (3,20-Diketo-llss,          17a-21-trioxy-allopregnan).     



  Das     9-Fluor-retrocortan    kann wie folgt hergestellt  werden: Zu einer Suspension von 7,25 g     d-1-9a-          Fluor-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    in  600     cm3    Methanol gibt man 600 mg     Palladiumoxyd.     Das Gemisch wird mit Wasserstoff bei Zimmertem  peratur und bei einem Druck von etwa 2,8 kg pro     cm2     zur Reaktion gebracht. Die Wasserstoffaufnahme hört  nach etwa 1/2 Stunde auf; die aufgenommene Wasser  stoffmenge entspricht einem     Mol.    Das Reaktions  gemisch wird filtriert zur Entfernung des     Katalysa-          tors,    welcher gründlich mit Chloroform gewaschen  wird.

   Zu dem mit den     Waschwässern    vereinigten Fil  trat gibt man einige Tropfen     äthanolische    Salzsäure  und dampft die entstehende Lösung im Vakuum zur  Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform ge  löst und die Lösung wiederum zur Trockne einge  dampft. Den Rückstand     kristallisiert    man zweimal aus  Aceton um und erhält so etwa 6 g ziemlich reines       9-Fluor-retrocortan-21-acetat        (9a-Fluor-3,11,20-tri-          keto-17a-oxy-21-acetoxy-allopregnan).     



  5 g     9-Fluor-retrocortan-21-acetat    werden in einem  Gemisch von 50     cm3    Benzol und 50 cm,' 1,1-n     me-          thanolischem        Kaliumhydroxyd    gelöst. Die Lösung  wird während etwa 10 Minuten bei Zimmertempera  tur stehengelassen. Dann säuert man sie mit Essig  säure an, dampft das Benzol im Vakuum ab und kri  stallisiert den Rückstand aus     Äthylacetat    um. Man  erhält so ziemlich reines     9-Fluor-retrocortan        (9a-          Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-allopregnan).     



  Das     9-Fluor-hydro-retrocortan    kann wie folgt her  gestellt werden: Zu einer Suspension von 7,25 g     A4-          9a-Fluor        -3,20-diketo-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy-pre-          gnen    in 600     cm3    Methanol gibt man 600 mg     Palla-          diumoxyd.    Das Gemisch wird mit Wasserstoff bei  Zimmertemperatur und bei einem Druck von etwa  2,8 kg pro     cm2    zur Reaktion gebracht.

   Die Wasser  stoffaufnahme hört nach etwa 1/2 Stunde auf; die auf  genommene Wasserstoffmenge entspricht einem     Mol.     Das Reaktionsgemisch wird     filtriert    zur Entfernung      des Katalysators, welcher gründlich mit Chloroform  gewaschen wird. Zu dem mit den Waschwässern ver  einigten Filtrat gibt man einige Tropfen     äthanolische     Salzsäure und dampft die entstehende Lösung im  Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in  Chloroform gelöst und die Lösung wiederum zur  Trockne eingedampft.

   Den Rückstand kristallisiert  man zweimal aus Aceton um und erhält so etwa 6 g  ziemlich reines     9-Fluor-hydro-retrocortan-21-acetat          (9a-Fluor-3,20-diketo-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy-allo-          pregnan).     



  5 g     9-Fluor-hydro-retrocortan-21-acetat    werden    in einem Gemisch von 50     cm3    Benzol und 50     cm3     1,1-n     methanolischem        Kaliumhydroxyd    gelöst. Die  Lösung wird während etwa 10     Minuten    bei Zimmer  temperatur stehengelassen. Dann säuert man sie mit  Essigsäure an, dampft das Benzol     im    Vakuum ab und  kristallisiert den Rückstand aus     Äthylacetat    um. Man  erhält so ziemlich reines     9-Fluor-hydro-retrocortan     (9     a-Fluor-3,20-diketo-11        ss,17        a,21-trioxy-allopregnan).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0005.0018 worin R eine Keto- oder Oxy-Gruppe und Y Wasser stoff oder Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden im A-Ring gesättigten Ver bindungen mit Brom und die erhaltenen 2,4-Dibrom- derivate mit einem Entbromierungsmittel behandelt werden. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man vom Tetrahydroderivat des Retrocortin-21-phosphats ausgeht. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man vom Tetrahydroderivat des Hydro-retrocortin-21-phosphats ausgeht. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man vom Tetrahydroderivat des 9a-Fluor-retrocortin-21-phosphats ausgeht. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man vom Tetrahydroderivat des 9a-Fluor-hydro-retrocortin-21-phosphats ausgeht.