Verfahren zur Herstellung von 4-Oxypyrazolen Bisher sind nur wenige Verbindungen bekannt, die das Ringsystem des 4-Oxypyrazols oder Pyrazo- lons-(4) enthalten. Ihre Herstellung erfolgte auf mehr stufigen, umständlichen Wegen (vergl. Liebigs Ann. Chemie 313, 1900, S.1-24).
Es wurde nun gefunden, dass man 4-Oxypyr- azole in einfacher Weise erhält, wenn man ein @'- Halogen-a-diketon der Formel R-CHX-CO-CO-R', in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe, R' eine Alkyl-, Aral- kyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
mit Hydrazin oder einem seiner Derivate, das sich von ihm durch Substitution eines H-Atoms ableitet, umsetzt und aus dem entstan denen Monohydrazon Halogen-Wasserstoff abspaltet.
Die Umsetzung lässt sich im Falle der Verwendung von 4-Brom-hexandion-(2,3) und Phenylhydrazin als Ausgangsstoffe wie folgt formulieren:
EMI0001.0028
Als Ausgangsstoffe eignen sich ausser dem 4- Brom-hexandion-(2,3) u. a. das Monochlor- oder Monobromdiacetyl, das 1-Brom-l-phenyl-butandion- (2,3) und das 3-Brom-l-phenyl-propandion-(1,2).
Anstelle von Phenylhydrazin kann man z. B. auch unsubstituiertes Hydrazin, Semicarbazid, Mono alkyl-, Monoacyl- oder Monoaroylhydrazine verwen den;
man erhält dann das am N-Atom 1 unsubsti- tuierte bzw. durch Co-NH2, eine Alkyl-, Acyl- oder Aroylgruppe substituierte 4-Oxypyrazol-Derivat. Es ist überraschend, dass bei der Einwirkung der Hydrazine auf die ss monohalogenierten a-Diketone, auch bei Anwendung eines grossen überschusses des Hydrazins,
fast ausschliesslich nur die vom Halogen atom weiter entfernte Carbonylgruppe in Reaktion tritt. Während sich die Hydrazonbildung im allge meinen bereits in der Kälte glatt vollzieht, erfordert die Cyclisierung meistens erhöhte Temperaturen, z. B. 60-150 C, sowie im allgemeinen die An wesenheit halogenwasserstoffabspaltender Mittel, z. B. tertiäre Basen oder Alkalien. Man kann das Verfahren daher unter Isolierung des Monohydrazons und nachfolgender Halogen wasserstoffabspaltung durchführen.
In den meisten Fällen ist es vorteilhaft, die Gesamtreaktion ohne Isolierung des Monohydrazons ablaufen zu lassen, indem man das Monohalogendiketon mit dem Hydrazinderivat in Gegenwart eines tertiären Amins und eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Als Lösungsmittel sind inerte Stoffe, wie Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, besonders geeignet, in denen Nebenprodukte, wie das Halogenwasserstoff salz des tertiären Amins, unlöslich oder schwer lös lich sind. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, haben dabei den zusätzlichen Vorteil, dass man das während der Reaktion gebildete Wasser aus dem Umsetzungsgemisch laufend entfernen kann.
Ander seits kann man aber auch in wässri5 alkoholischem Medium arbeiten, um das Aminsalz in Lösung zu halten und die darin schwer löslichen 4-Oxypyrazol- derivate zur Abscheidung zu bringen.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel für die Cyclisierung sind neben Alkalien besonders tertiäre Amine, wie Trimethylamin und seine höheren Homo logen, geeignet. Man kann gegebenenfalls auch einen Überschuss an Hydrazinverbindung als Halogen wasserstoffbinder benutzen oder unter Umständen auf ein besonderes Cyclisierungsmittel ganz verzich ten, da die 4-Oxypyrazole selbst schwach basische Funktionen aufweisen und halogenwasserstoffsaure Salze zu bilden vermögen, die sich dann in manchen Fällen als solche ausscheiden.
Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen hat es sich als günstig erwiesen, die Umsetzungen in einer inerten, von molekularem Sauerstoff freien Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, vorzunehmen. Auch ist es im allgemeinen vorteilhaft, das ss-mono- halogenierte a-Diketon im Unterschuss anzuwenden und es nach und nach allmählich in das flüssige Ge misch der andern Reaktionspartner einzuführen, um eine Selbstkondensation des Diketons zu vermeiden, die an sich im alkalischen Milieu leicht eintritt.
Die 4-Oxypyrazolderivate zeigen amphotere Eigenschaften. Sie sind in verdünnten Mineralsäuren sowie in Alkalien unter Salzbildung gut, in kaltem Wasser dagegen im allgemeinen nicht oder schwer löslich. Ihre alkoholischen Lösungen geben mit Eisen-(111)-chlorid starke Farbreaktionen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren leicht zugänglichen 4-Oxypyrazole sind wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für Pharmazeutika, Insektizide und Farbstoffe.
Die in den Beispielen genannten Teile sind Ge wichtsteile.
<I>Beispiel 1</I> Zu einem Gemisch aus 110 Teilen Phenylhydra- zin, 150 Teilen Triäthylamin und 1000 Teilen Toluol, das sich in einem mit einem Wasserauskrei- ser versehenen Rührgefäss befindet, lässt man im schwachen Stickstoffstrom allmählich 193 Teile 4- Brom-hexadion-(2,3) (Kp.
o 68-72 C) zufliessen, indem man es zweckmässig durch das Stickstoffein leitungsrohr direkt in die Flüssigkeit einleitet, um eine Selbstkondensation zu vermeiden, die bei der Berührung mit gasförmigem Amin eintreten kann. Man erhitzt das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluss, wobei sich im Verlauf der ersten 21,:' Stunden die theoretische Menge Wasser (18 Teile) im Auskreiser abscheidet. Nach dem Erkalten werden die abgeschiedenen Kristalle von Triäthyl- aminhydrobromid (172 Teile) abgesaugt und mit Toluol gewaschen.
Das mit der Waschflüssigkeit ver einigte Filtrat wird bei vermindertem Druck einge engt, wobei sich 99 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-äthyl- 4-oxypyrazol vom Schmp. 106-1091C abscheiden. Die verbleibende Mutterlauge wird zweckmässig wie der mit Toluol verdünnt und mit 5 0%o iger wässriger Natronlauge ausgeschüttelt. Durch Neutralisieren der wässrigen Schicht mit Salzsäure gewinnt man weitere 12 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol.
Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan und wenig absolutem Alkohol oder aus Methanol und Wasser bildet das 1-Phenyl-3-methyl-5-äthyl-4-oxy- pyrazol farblose Nadeln, die bei 108-110 C schmelzen und in Wasser unlöslich, dagegen in ver dünnten Säuren und Alkalien löslich sind.
In Me thanol zeigt die Verbindung eine tiefbraune Farb- reaktion mit Eisen-III-chlorid. Das Hydrochlorid, erhalten durch Eindunsten einer Lösung von 1-Phe- nyl-3-methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol in konzentrierter Salzsäure, schmilzt bei 132-134 C.
Beispiel <I>2</I> Man setzt zunächst 1 Mol 4-Brom-hexandion-(2,3) mit 1,5-2 Molen Phenylhydrazin in Benzol unter halb 30 C um und erhält so das Monophenylhydra- zon des 4-Brom-hexandions-(2,3), das aus Cyclo- hexan gelbe Kristalle vom Schmp. 110-112 C bil det und in Wasser sowie verdünnten Mineralsäuren oder Alkalien unlöslich ist.
Es wird durch Kochen mit 1 Mol Triäthylamin in Toluol in das 1-Phenyl- 3-methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol umgewandelt.
<I>Beispiel 3</I> In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 70 Teile Monobromdiacetyl (Kp14 = 59-61 C), gelöst in 80 Teilen Toluol, allmählich in ein sieden des Gemisch aus 54 Teilen Phenylhydrazin, 60 Teilen Triäthylamin und 500 Teilen Toluol eingeleitet. Dann wird das Ganze unter Auskreisen des entste henden Wassers 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Triäthylamin- hydrobromid abgesaugt.
Das dunkelbraune Filtrat wird zweimal mit Wasser und dann zweimal mit 5 % iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten alkalischen Auszüge werden durch Ausschütteln mit Tetrachlorkohlenstoff und Behandeln mit Tierkohle gereinigt und dann bis zur schwach sauren Reaktion (PH = 4-5) mit Salzsäure versetzt.
Das ausgefallene 1-Phenyl-3-methyl-4-oxypyrazol (22 Teile) wird aus wässrigem Alkohol oder aus Cyclohexan und absolu tem Alkohol umkristallisiert und bildet dann farblose Kristalle vom Schmp. 165-167 C, die in Methanol eine grüne Eisen-III-chlorid-Reaktion zeigen und in Wasser nicht, dagegen in verdünnten Säuren und Al- kalien gut löslich sind.
Die Reaktion kann auch unter Isolierung des Monobromdiacetylmonophenylhydrazons durchge führt werden, das aus Cyclohexan gelbe Kristalle vom Schmp. 125-126 C bildet.
<I>Beispiel 4</I> Unter kräftigem Rühren lässt man im Stickstoff strom 38,6 Teile 4-Brom-hexandion-(2,3) in der Kälte zu einem Gemisch von 11 Teilen 93 % igem Hydrazinhydrat, 22 Teilen Triäthylamin und 180 Teilen Tetrahydrofuran zufliessen.
Nach dreistündi gem Kochen unter Rückfluss wird noch 10 Stunden weitergerührt, wobei 24 Teile Triäthylaminhydrobro- mid abgeschieden werden. Nach Absaugen der weissen Nadeln und Abtrennen einer geringen Menge einer wässrigen Schicht wird das Filtrat weitgehend eingeengt. Man erhält 17 Teile farbloser Kristalle, die nach Absaugen und Umkristallisieren aus Wasser 9 Teile 3-Methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol vom Schmp. l.79-181 C ergeben.
Die verbleibende Tetrahydro- furanlösung wird völlig zur Trockne eingedampft. Aus dem halbkristallinen Rückstand gewinnt man durch Digerieren mit warmem Benzol und Absaugen weitere 7 Teile 3-Methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol. Die neue Verbindung ist in kaltem Wasser schwer, in heissem Wasser sowie in verdünnten Säuren und Al- kalien gut löslich.
Es zeigt in Methanol eine braun violette Eisen-(111)-chlorid-Reaktion. <I>Beispiel 5</I> Zu einer filtrierten Lösung von 30 Teilen Semi- carba7idhydrochlorid und 30 Teilen wasserfreiem Natriumacetat in 125 Teilen Wasser und 15 Teilen Methanol lässt man bei gewöhnlicher Temperatur unter lebhaftem Rühren im Verlauf von vier Stunden ein Gemisch aus 48,3 Teilen 4-Brom-hexandion-(2,3) und 20 Teilen Methanol zufliessen. Nach weiterem zehnstündigem Rühren bei gewöhnlicher Tempera tur wird das nahezu quantitativ ausgefallene 4-Brom- hexandion-(2,3)-monosemicarbazon abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Es zeigt den Schmp. 199-200 C.
Zur Cyclisierung erhitzt man 10 Teile des Mono- semicarbazons mit einem Gemisch aus 50 Teilen T riäthylamin und 25 Teilen n-Propanol unter Rüh ren und Einleiten von Stickstoff 30 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden.
Die erhaltene Lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockne einge dampft und mit wenig warmem Essigester digeriert. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Entfernung des Triäthylaminhydro- bromids gewaschen und aus n-Propanol oder Essig ester umkristallisiert. Man erhält 4,5 Teile 1-Carb- amido- 3 -methyl- 5 -äthyl- 4 -oxypyrazol vom Schmp. 187-189 C.
Die neue Verbindung zeigt in alkoho lischer Lösung eine grüne Eisen-(III)-chlorid-Reak- tion.
<I>Beispiel 6</I> 50 Teile 3-Chlor-phenylhydrazinsulfat (techn.) und 50 Teile Natriumacetattrihydrat werden in 1000 Teilen Wasser und 200 Teilen Methanol gelöst. Zu der filtrierten Lösung lässt man allmählich unter Eis kühlung und kräftigem Rühren ein Gemisch aus 25 Teilen Monochlordiacetyl und 25 Teilen Metha nol fliessen. Nach zwanzigstündigem Rühren saugt man das gelbe 3-Chlor-phenylhydrazon des Mono chlordiacetyls ab. Es schmilzt bei 136-138 C; die Ausbeute beträgt 45 Teile.
Dieses Produkt wird in einer Lösung von 20 Teilen Natriumhydroxyd in 300 Teilen Wasser 45 Minuten lang auf 90 C erwärmt. Man filtriert nach dem Abkühlen von harzartigen Nebenproduk ten ab, säuert das Filtrat unter Rühren und Eisküh lung mit verdünnter Schwefelsäure bis zum PH-Wert 4 an und erhält nach Absaugen und Trocknen 19 Teile 1-(3'-Chlor-phenyl)-3-methyl-4-oxypyrazol. Die aus Cyclohexan und Propanol umkristallisierte Ver bindung schmilzt bei 175-176 C und zeigt in methanolischer Lösung eine tiefgrüne Farbreaktion mit Eisenchlorid.