Verfahren zur Herstellung von 4-Oxypyrazolen Bisher sind nur wenige Verbindungen bekannt, die das Ringsystem des 4-Oxypyrazols oder Pyrazo- lons-(4) enthalten. Ihre Herstellung erfolgte auf mehr stufigen, umständlichen Wegen (vergl. Liebigs Ann. Chemie 313, 1900, S.1-24).
Es wurde nun gefunden, dass man 4-Oxypyr- azole in einfacher Weise erhält, wenn man ein @'- Halogen-a-diketon der Formel R-CHX-CO-CO-R', in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe, R' eine Alkyl-, Aral- kyl-, Cycloalkyl- oder Arylgruppe und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
mit Hydrazin oder einem seiner Derivate, das sich von ihm durch Substitution eines H-Atoms ableitet, umsetzt und aus dem entstan denen Monohydrazon Halogen-Wasserstoff abspaltet.
Die Umsetzung lässt sich im Falle der Verwendung von 4-Brom-hexandion-(2,3) und Phenylhydrazin als Ausgangsstoffe wie folgt formulieren:
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Als Ausgangsstoffe eignen sich ausser dem 4- Brom-hexandion-(2,3) u. a. das Monochlor- oder Monobromdiacetyl, das 1-Brom-l-phenyl-butandion- (2,3) und das 3-Brom-l-phenyl-propandion-(1,2).
Anstelle von Phenylhydrazin kann man z. B. auch unsubstituiertes Hydrazin, Semicarbazid, Mono alkyl-, Monoacyl- oder Monoaroylhydrazine verwen den;
man erhält dann das am N-Atom 1 unsubsti- tuierte bzw. durch Co-NH2, eine Alkyl-, Acyl- oder Aroylgruppe substituierte 4-Oxypyrazol-Derivat. Es ist überraschend, dass bei der Einwirkung der Hydrazine auf die ss monohalogenierten a-Diketone, auch bei Anwendung eines grossen überschusses des Hydrazins,
fast ausschliesslich nur die vom Halogen atom weiter entfernte Carbonylgruppe in Reaktion tritt. Während sich die Hydrazonbildung im allge meinen bereits in der Kälte glatt vollzieht, erfordert die Cyclisierung meistens erhöhte Temperaturen, z. B. 60-150 C, sowie im allgemeinen die An wesenheit halogenwasserstoffabspaltender Mittel, z. B. tertiäre Basen oder Alkalien. Man kann das Verfahren daher unter Isolierung des Monohydrazons und nachfolgender Halogen wasserstoffabspaltung durchführen.
In den meisten Fällen ist es vorteilhaft, die Gesamtreaktion ohne Isolierung des Monohydrazons ablaufen zu lassen, indem man das Monohalogendiketon mit dem Hydrazinderivat in Gegenwart eines tertiären Amins und eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Als Lösungsmittel sind inerte Stoffe, wie Benzol, Toluol oder Tetrahydrofuran, besonders geeignet, in denen Nebenprodukte, wie das Halogenwasserstoff salz des tertiären Amins, unlöslich oder schwer lös lich sind. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, haben dabei den zusätzlichen Vorteil, dass man das während der Reaktion gebildete Wasser aus dem Umsetzungsgemisch laufend entfernen kann.
Ander seits kann man aber auch in wässri5 alkoholischem Medium arbeiten, um das Aminsalz in Lösung zu halten und die darin schwer löslichen 4-Oxypyrazol- derivate zur Abscheidung zu bringen.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel für die Cyclisierung sind neben Alkalien besonders tertiäre Amine, wie Trimethylamin und seine höheren Homo logen, geeignet. Man kann gegebenenfalls auch einen Überschuss an Hydrazinverbindung als Halogen wasserstoffbinder benutzen oder unter Umständen auf ein besonderes Cyclisierungsmittel ganz verzich ten, da die 4-Oxypyrazole selbst schwach basische Funktionen aufweisen und halogenwasserstoffsaure Salze zu bilden vermögen, die sich dann in manchen Fällen als solche ausscheiden.
Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen hat es sich als günstig erwiesen, die Umsetzungen in einer inerten, von molekularem Sauerstoff freien Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, vorzunehmen. Auch ist es im allgemeinen vorteilhaft, das ss-mono- halogenierte a-Diketon im Unterschuss anzuwenden und es nach und nach allmählich in das flüssige Ge misch der andern Reaktionspartner einzuführen, um eine Selbstkondensation des Diketons zu vermeiden, die an sich im alkalischen Milieu leicht eintritt.
Die 4-Oxypyrazolderivate zeigen amphotere Eigenschaften. Sie sind in verdünnten Mineralsäuren sowie in Alkalien unter Salzbildung gut, in kaltem Wasser dagegen im allgemeinen nicht oder schwer löslich. Ihre alkoholischen Lösungen geben mit Eisen-(111)-chlorid starke Farbreaktionen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren leicht zugänglichen 4-Oxypyrazole sind wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere für Pharmazeutika, Insektizide und Farbstoffe.
Die in den Beispielen genannten Teile sind Ge wichtsteile.
<I>Beispiel 1</I> Zu einem Gemisch aus 110 Teilen Phenylhydra- zin, 150 Teilen Triäthylamin und 1000 Teilen Toluol, das sich in einem mit einem Wasserauskrei- ser versehenen Rührgefäss befindet, lässt man im schwachen Stickstoffstrom allmählich 193 Teile 4- Brom-hexadion-(2,3) (Kp.
o 68-72 C) zufliessen, indem man es zweckmässig durch das Stickstoffein leitungsrohr direkt in die Flüssigkeit einleitet, um eine Selbstkondensation zu vermeiden, die bei der Berührung mit gasförmigem Amin eintreten kann. Man erhitzt das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluss, wobei sich im Verlauf der ersten 21,:' Stunden die theoretische Menge Wasser (18 Teile) im Auskreiser abscheidet. Nach dem Erkalten werden die abgeschiedenen Kristalle von Triäthyl- aminhydrobromid (172 Teile) abgesaugt und mit Toluol gewaschen.
Das mit der Waschflüssigkeit ver einigte Filtrat wird bei vermindertem Druck einge engt, wobei sich 99 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-äthyl- 4-oxypyrazol vom Schmp. 106-1091C abscheiden. Die verbleibende Mutterlauge wird zweckmässig wie der mit Toluol verdünnt und mit 5 0%o iger wässriger Natronlauge ausgeschüttelt. Durch Neutralisieren der wässrigen Schicht mit Salzsäure gewinnt man weitere 12 Teile 1-Phenyl-3-methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol.
Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan und wenig absolutem Alkohol oder aus Methanol und Wasser bildet das 1-Phenyl-3-methyl-5-äthyl-4-oxy- pyrazol farblose Nadeln, die bei 108-110 C schmelzen und in Wasser unlöslich, dagegen in ver dünnten Säuren und Alkalien löslich sind.
In Me thanol zeigt die Verbindung eine tiefbraune Farb- reaktion mit Eisen-III-chlorid. Das Hydrochlorid, erhalten durch Eindunsten einer Lösung von 1-Phe- nyl-3-methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol in konzentrierter Salzsäure, schmilzt bei 132-134 C.
Beispiel <I>2</I> Man setzt zunächst 1 Mol 4-Brom-hexandion-(2,3) mit 1,5-2 Molen Phenylhydrazin in Benzol unter halb 30 C um und erhält so das Monophenylhydra- zon des 4-Brom-hexandions-(2,3), das aus Cyclo- hexan gelbe Kristalle vom Schmp. 110-112 C bil det und in Wasser sowie verdünnten Mineralsäuren oder Alkalien unlöslich ist.
Es wird durch Kochen mit 1 Mol Triäthylamin in Toluol in das 1-Phenyl- 3-methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol umgewandelt.
<I>Beispiel 3</I> In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden 70 Teile Monobromdiacetyl (Kp14 = 59-61 C), gelöst in 80 Teilen Toluol, allmählich in ein sieden des Gemisch aus 54 Teilen Phenylhydrazin, 60 Teilen Triäthylamin und 500 Teilen Toluol eingeleitet. Dann wird das Ganze unter Auskreisen des entste henden Wassers 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Triäthylamin- hydrobromid abgesaugt.
Das dunkelbraune Filtrat wird zweimal mit Wasser und dann zweimal mit 5 % iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die vereinigten alkalischen Auszüge werden durch Ausschütteln mit Tetrachlorkohlenstoff und Behandeln mit Tierkohle gereinigt und dann bis zur schwach sauren Reaktion (PH = 4-5) mit Salzsäure versetzt.
Das ausgefallene 1-Phenyl-3-methyl-4-oxypyrazol (22 Teile) wird aus wässrigem Alkohol oder aus Cyclohexan und absolu tem Alkohol umkristallisiert und bildet dann farblose Kristalle vom Schmp. 165-167 C, die in Methanol eine grüne Eisen-III-chlorid-Reaktion zeigen und in Wasser nicht, dagegen in verdünnten Säuren und Al- kalien gut löslich sind.
Die Reaktion kann auch unter Isolierung des Monobromdiacetylmonophenylhydrazons durchge führt werden, das aus Cyclohexan gelbe Kristalle vom Schmp. 125-126 C bildet.
<I>Beispiel 4</I> Unter kräftigem Rühren lässt man im Stickstoff strom 38,6 Teile 4-Brom-hexandion-(2,3) in der Kälte zu einem Gemisch von 11 Teilen 93 % igem Hydrazinhydrat, 22 Teilen Triäthylamin und 180 Teilen Tetrahydrofuran zufliessen.
Nach dreistündi gem Kochen unter Rückfluss wird noch 10 Stunden weitergerührt, wobei 24 Teile Triäthylaminhydrobro- mid abgeschieden werden. Nach Absaugen der weissen Nadeln und Abtrennen einer geringen Menge einer wässrigen Schicht wird das Filtrat weitgehend eingeengt. Man erhält 17 Teile farbloser Kristalle, die nach Absaugen und Umkristallisieren aus Wasser 9 Teile 3-Methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol vom Schmp. l.79-181 C ergeben.
Die verbleibende Tetrahydro- furanlösung wird völlig zur Trockne eingedampft. Aus dem halbkristallinen Rückstand gewinnt man durch Digerieren mit warmem Benzol und Absaugen weitere 7 Teile 3-Methyl-5-äthyl-4-oxypyrazol. Die neue Verbindung ist in kaltem Wasser schwer, in heissem Wasser sowie in verdünnten Säuren und Al- kalien gut löslich.
Es zeigt in Methanol eine braun violette Eisen-(111)-chlorid-Reaktion. <I>Beispiel 5</I> Zu einer filtrierten Lösung von 30 Teilen Semi- carba7idhydrochlorid und 30 Teilen wasserfreiem Natriumacetat in 125 Teilen Wasser und 15 Teilen Methanol lässt man bei gewöhnlicher Temperatur unter lebhaftem Rühren im Verlauf von vier Stunden ein Gemisch aus 48,3 Teilen 4-Brom-hexandion-(2,3) und 20 Teilen Methanol zufliessen. Nach weiterem zehnstündigem Rühren bei gewöhnlicher Tempera tur wird das nahezu quantitativ ausgefallene 4-Brom- hexandion-(2,3)-monosemicarbazon abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Es zeigt den Schmp. 199-200 C.
Zur Cyclisierung erhitzt man 10 Teile des Mono- semicarbazons mit einem Gemisch aus 50 Teilen T riäthylamin und 25 Teilen n-Propanol unter Rüh ren und Einleiten von Stickstoff 30 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden.
Die erhaltene Lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockne einge dampft und mit wenig warmem Essigester digeriert. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Entfernung des Triäthylaminhydro- bromids gewaschen und aus n-Propanol oder Essig ester umkristallisiert. Man erhält 4,5 Teile 1-Carb- amido- 3 -methyl- 5 -äthyl- 4 -oxypyrazol vom Schmp. 187-189 C.
Die neue Verbindung zeigt in alkoho lischer Lösung eine grüne Eisen-(III)-chlorid-Reak- tion.
<I>Beispiel 6</I> 50 Teile 3-Chlor-phenylhydrazinsulfat (techn.) und 50 Teile Natriumacetattrihydrat werden in 1000 Teilen Wasser und 200 Teilen Methanol gelöst. Zu der filtrierten Lösung lässt man allmählich unter Eis kühlung und kräftigem Rühren ein Gemisch aus 25 Teilen Monochlordiacetyl und 25 Teilen Metha nol fliessen. Nach zwanzigstündigem Rühren saugt man das gelbe 3-Chlor-phenylhydrazon des Mono chlordiacetyls ab. Es schmilzt bei 136-138 C; die Ausbeute beträgt 45 Teile.
Dieses Produkt wird in einer Lösung von 20 Teilen Natriumhydroxyd in 300 Teilen Wasser 45 Minuten lang auf 90 C erwärmt. Man filtriert nach dem Abkühlen von harzartigen Nebenproduk ten ab, säuert das Filtrat unter Rühren und Eisküh lung mit verdünnter Schwefelsäure bis zum PH-Wert 4 an und erhält nach Absaugen und Trocknen 19 Teile 1-(3'-Chlor-phenyl)-3-methyl-4-oxypyrazol. Die aus Cyclohexan und Propanol umkristallisierte Ver bindung schmilzt bei 175-176 C und zeigt in methanolischer Lösung eine tiefgrüne Farbreaktion mit Eisenchlorid.
Process for the preparation of 4-oxypyrazoles So far only a few compounds are known which contain the ring system of 4-oxypyrazole or pyrazole- (4). They were produced in a number of stages, laborious ways (see Liebigs Ann. Chemie 313, 1900, pp.1-24).
It has now been found that 4-oxypyrazoles are obtained in a simple manner if a @ '- halogen-a-diketone of the formula R-CHX-CO-CO-R', in which R is a hydrogen atom, an alkyl , Aralkyl, cycloalkyl or aryl group, R 'is an alkyl, aralkyl, cycloalkyl or aryl group and X is chlorine, bromine or iodine,
with hydrazine or one of its derivatives, which is derived from it by substituting an H atom, and splits off halogen-hydrogen from the monohydrazone which was formed.
In the case of using 4-bromo-hexanedione (2,3) and phenylhydrazine as starting materials, the reaction can be formulated as follows:
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As starting materials are except the 4-bromo-hexanedione (2,3) u. a. monochloro- or monobromodiacetyl, 1-bromo-1-phenyl-butanedione- (2,3) and 3-bromo-1-phenyl-propanedione- (1,2).
Instead of phenylhydrazine you can, for. B. also unsubstituted hydrazine, semicarbazide, mono alkyl, monoacyl or monoaroylhydrazines use the;
the 4-oxypyrazole derivative is then obtained which is unsubstituted on the N atom or substituted by Co-NH2, an alkyl, acyl or aroyl group. It is surprising that when the hydrazines act on the monohalogenated α-diketones, even when a large excess of the hydrazine is used,
almost exclusively only the carbonyl group further away from the halogen atom reacts. While the hydrazone formation in general already takes place smoothly in the cold, the cyclization usually requires elevated temperatures, eg. B. 60-150 C, and generally the presence of hydrogen halide agents, z. B. tertiary bases or alkalis. The process can therefore be carried out with isolation of the monohydrazone and subsequent elimination of hydrogen.
In most cases it is advantageous to allow the overall reaction to proceed without isolating the monohydrazone, by reacting the monohalodiketone with the hydrazine derivative in the presence of a tertiary amine and a solvent at elevated temperature.
Inert substances, such as benzene, toluene or tetrahydrofuran, in which by-products, such as the hydrogen halide salt of the tertiary amine, are insoluble or sparingly soluble, are particularly suitable as solvents. Hydrocarbons, such as benzene and toluene, have the additional advantage that the water formed during the reaction can be continuously removed from the reaction mixture.
On the other hand, one can also work in an aqueous alcoholic medium in order to keep the amine salt in solution and to cause the 4-oxypyrazole derivatives, which are sparingly soluble in it, to separate out.
In addition to alkalis, particularly tertiary amines, such as trimethylamine and its higher homologues, are suitable as hydrogen halide-releasing agents for the cyclization. You can optionally also use an excess of hydrazine compound as a halogen hydrogen binder or, under certain circumstances, completely dispense with a special cyclizing agent, since the 4-oxypyrazoles themselves have weakly basic functions and are able to form hydrohalic acid salts, which are then precipitated as such in some cases.
To avoid unwanted side reactions, it has proven to be beneficial to carry out the reactions in an inert atmosphere free of molecular oxygen, e.g. B. under nitrogen. It is also generally advantageous to use the ß-mono-halogenated α-diketone in deficit and gradually introduce it into the liquid mixture of the other reactants in order to avoid self-condensation of the diketone, which is easy in an alkaline medium entry.
The 4-oxypyrazole derivatives show amphoteric properties. They are readily soluble in dilute mineral acids and in alkalis with salt formation, but are generally insoluble or sparingly soluble in cold water. Their alcoholic solutions give strong color reactions with iron (111) chloride.
The 4-oxypyrazoles which are easily accessible by the process according to the invention are valuable intermediate products, especially for pharmaceuticals, insecticides and dyes.
The parts mentioned in the examples are parts by weight.
<I> Example 1 </I> To a mixture of 110 parts of phenylhydrazine, 150 parts of triethylamine and 1000 parts of toluene, which is in a stirred vessel equipped with a water separator, 193 parts of 4- Bromo-hexadione- (2,3) (bp.
o 68-72 C) by introducing it directly into the liquid through the nitrogen inlet pipe in order to avoid self-condensation, which can occur on contact with gaseous amine. The mixture is heated under reflux for 4 hours, the theoretical amount of water (18 parts) separating out in the separator over the course of the first 21 hours. After cooling, the deposited crystals of triethylamine hydrobromide (172 parts) are filtered off with suction and washed with toluene.
The filtrate combined with the washing liquid is concentrated under reduced pressure, with 99 parts of 1-phenyl-3-methyl-5-ethyl-4-oxypyrazole of melting point 106-1091C separating out. The remaining mother liquor is expediently diluted like that with toluene and extracted with 50% strength aqueous sodium hydroxide solution. A further 12 parts of 1-phenyl-3-methyl-5-ethyl-4-oxypyrazole are obtained by neutralizing the aqueous layer with hydrochloric acid.
After recrystallization from cyclohexane and a little absolute alcohol or from methanol and water, the 1-phenyl-3-methyl-5-ethyl-4-oxyrazole forms colorless needles which melt at 108-110 C and are insoluble in water, but in ver soluble in dilute acids and alkalis.
In methanol the compound shows a deep brown color reaction with iron (III) chloride. The hydrochloride, obtained by evaporating a solution of 1-phenyl-3-methyl-5-ethyl-4-oxypyrazole in concentrated hydrochloric acid, melts at 132-134 C.
Example <I> 2 </I> First, 1 mol of 4-bromo-hexanedione- (2,3) is reacted with 1.5-2 mol of phenylhydrazine in benzene below 30 ° C. and the monophenylhydrazone of the 4- Bromo-hexanedione (2,3), which forms yellow crystals with a melting point of 110-112 C from cyclohexane and is insoluble in water and dilute mineral acids or alkalis.
It is converted into 1-phenyl-3-methyl-5-ethyl-4-oxypyrazole by boiling with 1 mol of triethylamine in toluene.
<I> Example 3 </I> In the manner described in Example 1, 70 parts of monobromodiacetyl (boiling point 14 = 59-61 C), dissolved in 80 parts of toluene, are gradually boiled into a mixture of 54 parts of phenylhydrazine, 60 parts of triethylamine and 500 parts of toluene initiated. Then the whole thing is heated to boiling for 3 hours while removing the resulting water. After cooling, the precipitated triethylamine hydrobromide is filtered off with suction.
The dark brown filtrate is extracted twice with water and then twice with 5% sodium hydroxide solution. The combined alkaline extracts are cleaned by shaking out with carbon tetrachloride and treating with animal charcoal and then mixed with hydrochloric acid until a weakly acidic reaction (pH = 4-5).
The precipitated 1-phenyl-3-methyl-4-oxypyrazole (22 parts) is recrystallized from aqueous alcohol or from cyclohexane and absolute alcohol and then forms colorless crystals with a melting point of 165-167 C, which in methanol turns into a green iron III chloride reaction and are not soluble in water, but readily soluble in dilute acids and alkalis.
The reaction can also be carried out with isolation of the monobromodiacetylmonophenylhydrazone, which forms yellow crystals with a melting point of 125-126 ° C. from cyclohexane.
<I> Example 4 </I> With vigorous stirring, 38.6 parts of 4-bromo-hexanedione- (2,3) are left in a stream of nitrogen in the cold to form a mixture of 11 parts of 93% hydrazine hydrate, 22 parts of triethylamine and 180 parts of tetrahydrofuran flow in.
After boiling under reflux for three hours, stirring is continued for a further 10 hours, 24 parts of triethylamine hydrobromide being deposited. After the white needles have been suctioned off and a small amount of an aqueous layer has been separated off, the filtrate is largely concentrated. 17 parts of colorless crystals are obtained which, after suction filtration and recrystallization from water, give 9 parts of 3-methyl-5-ethyl-4-oxypyrazole with a melting point of 1.79-181 ° C.
The remaining tetrahydrofuran solution is completely evaporated to dryness. A further 7 parts of 3-methyl-5-ethyl-4-oxypyrazole are obtained from the semicrystalline residue by digestion with warm benzene and suction. The new compound is difficult in cold water and readily soluble in hot water and in dilute acids and alkalis.
It shows a brown-violet iron (111) chloride reaction in methanol. <I> Example 5 </I> To a filtered solution of 30 parts of semi-carbide hydrochloride and 30 parts of anhydrous sodium acetate in 125 parts of water and 15 parts of methanol, a mixture of 48, 3 parts of 4-bromo-hexanedione- (2,3) and 20 parts of methanol flow in. After stirring for a further ten hours at normal temperature, the almost quantitatively precipitated 4-bromohexanedione (2,3) -monosemicarbazone is suctioned off,
washed with water and recrystallized from alcohol. It has a melting point of 199-200 C.
For the cyclization, 10 parts of the monosemicarbazone are heated to boiling with a mixture of 50 parts of triethylamine and 25 parts of n-propanol with stirring and introduction of nitrogen for 30 hours under reflux.
The resulting solution is evaporated to dryness under reduced pressure and digested with a little warm ethyl acetate. The crystalline precipitate is filtered off with suction, washed with water until the triethylamine hydrobromide has been removed and recrystallized from n-propanol or ethyl acetate. 4.5 parts of 1-carbamido-3-methyl-5-ethyl-4-oxypyrazole with a melting point of 187-189 C. are obtained.
The new compound shows a green iron (III) chloride reaction in an alcoholic solution.
<I> Example 6 </I> 50 parts of 3-chloro-phenylhydrazine sulfate (technical) and 50 parts of sodium acetate trihydrate are dissolved in 1000 parts of water and 200 parts of methanol. A mixture of 25 parts of monochlorodiacetyl and 25 parts of methanol is gradually allowed to flow into the filtered solution while cooling with ice and stirring vigorously. After twenty hours of stirring, the yellow 3-chloro-phenylhydrazone of monochlorodiacetyl is filtered off with suction. It melts at 136-138 C; the yield is 45 parts.
This product is heated to 90 ° C. for 45 minutes in a solution of 20 parts of sodium hydroxide in 300 parts of water. After cooling, resin-like byproducts are filtered off, the filtrate is acidified with dilute sulfuric acid to pH 4 while stirring and ice cooling, and 19 parts of 1- (3'-chloro-phenyl) -3- are obtained after suction and drying. methyl-4-oxypyrazole. The compound recrystallized from cyclohexane and propanol melts at 175-176 C and shows a deep green color reaction with iron chloride in methanolic solution.