CH327516A

CH327516A - Verfahren zur Reduktion der Ketogruppe von einen Sauerstoffring aufweisenden Ketonen

Info

Publication number: CH327516A
Authority: CH
Inventors: D Jr Gates Marshall
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1953-07-16
Filing date: 1954-07-12
Publication date: 1958-01-31
Also published as: FR1103238A; BE529870A; GB756627A; DE952444C

Description

Verfahren zur Reduktion der Ketogruppe von einen Sauerstoffring aufweisenden Ketonen Da..; vorliegende Verfahren betrifft die lieduktion von Ketonen, welehe einen Sauer stoffring aufweisen, zu den entsprechenden Alkoholen, insbesondere zur Herstellung von Coelein und seinen Derivaten durch Reduk tion der entsprechenden Codeinonverbindun- geil.

Bisher waren keine zufriedenstellenden Verfahren für die Reduktion von Codeinon zu C odein bekannt, vor allem deswegen, weil bei cler Anwendung der üblichen chemischen oder elektrischen Reduktionsmethoden der Sauer stoffring des Codeinons leicht geöffnet, wird.

hin Verfahren zur Herstellung von Codein durch Reduktion des Codeinons mit Hilfe von Stannoehlorid und Salzsäure wurde in der Literatur beschrieben, doch vermag es nicht zii befriedigen, da das gewünschte Produkt auf diesem Weg nur mit ausserordentlich schleeliter Ausbeute erhalten wird.

Es zeigte sieh, dass die Reduktion von Ke- ionen, welche einen Sauerstoffring aufweisen, zii den entsprechenden Alkoholen, und insbe sondere die Reduktion von Codeinon und "einen Derivaten zu den entsprechenden Co deinverbindungen durch Anwendung eines geeigneten Verfahrens doch mit guter Aus beute möglich ist, nämlich durch Verwendung eines Alkalimetallborhydrides als Reduktions mittel.

Bei diesem Vorgehen tritt eine Öff- win- des Sauerstoffringes nicht ein, und das Produkt wird mit. ausgezeichneter Ausbeute erhalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Reduktion der Ketogruppe von einen Sauerstoffring aufweisenden Ke- tonen zu den entsprechenden Alkoholen, ohne praktiseh den Sauerstoffring anzugreifen, ins besondere die Herstellung von Codein und seinen Derivaten durch Reduktion der ent sprechenden Codeinonverbindungen. Das kenn zeichnende Merkmal des Verfahrens besteht darin, dass die Ketone mit einem Alkalimetall- borhydrill in innigen Kontakt gebracht wer den.

Als Reduktionsmittel können z. B. Na- triumborhydrill, Lithiumborhydrid und der gleichen verwendet Werden. Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Reduktion in Gegenwart eines nichtreagierenden Verdünnungsmittels, etwa. eines inerten Lösungsmittels, durchzu führen. Als geeignete Verdünnungsmittel seien die niedern aliphatischen Alkohole, wie Metha nol und Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethyl- formamid, Diäthyläther und dergleichen er wähnt..

Gewöhnlich wird die Reaktion mit Vor teil durchgeführt, indem die in einem inerten Verdünnungsmittel gelösten oder suspendier ten Reaktionsteilnehmer bei Zimmertempera tur in innigen Kontakt gebracht werden. Sollte bei dieser Temperatur die Reduktion zu langsam verlaufen, so kann aber auch bei höheren Temperatiuen gearbeitet. werden. Die von mit Wasser mischbaren Verdünnungsmitteln, wie niederen aliphati- sehen Alkoholen, ist besonders vorteilhaft, da dadurch die Gewinnung des Reaktions produktes aus der Reaktionsmischung erleich tert wird.

Das erfindiuigsgemässe Verfahren ist be sonders zur Reduktion von einen Sauerstoff ring aufweisenden Alkaloiden, wie Codeinon und substituierten Codeinonverbindungen zu Codein und den entsprechenden substituierten Codeinverbindungen geeignet.

Nach dem Ver fahren können beispielsweise Codeinon, 1- Brom-eodeinon und 14-Brom-codeinon zu Codein, beziehungsweise 1-Brom codein und 14-Brom-codein reduziert -werden. Die Reduk tion wird am besten durchgeführt,

indem die Codeinonverbinchmg in einem niederen ali- phatischen Alkohol gelöst oder suspendiert und der alkoholischen Lösung oder Suspen sion das Alkalimetallborhvdrid entweder in fester Form oder als Suspension in einem niederen aliphatischen Alkohol zugesetzt wird. Die Mischung bleibt dann bei Zim- niertemperatur bis zur Beendigung der Reak tion stehen. Die Codeinverbindung kann auf eine der gebräuchlichen Arten aus der i Reaktionsmischung isoliert werden, z. B.

durch direkte Kristallisation aus der Mi- schung oder durch Verdünnen mit Wasser, Alkalizusatz und Extraktion mit einem ge eigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lö sungsmittel, wie Chloroform.

Es ist. überraschend und unerwartet, da.ss die Reduktion eines einen Sauerstoffring ent- haltenden Alkaloides mit Hilfe des sehr akti ven Reduktionsmittels Alkalimetallborhydrid gelingt, ohne dass der Sauerstoffrun- aufge spalten wird.

Beispiel 1 Codein aus Codeinon.

Zu einer Lösung von 194 mg Codeinon mit dein Schmelzpunkt 185-187 C in 10 em3 Methanol wurde eine frisehbereitete Suspen sion von 0,5 g Natriumborhydrid in 12 cm3 Methanol gegeben.

Die Mischung blieb Stunden stehen, wurde dann auf das halbe Volumen eingedampft und mit 10 em3 10 %iger Natronlauge verdünnt. Die klare, farblose Lösun;@ -wurde kurz zum Sieden er hitzt, mit Wasser verdünnt Lind viermal mit Chloroform extrahiert.

Beim Eindampfen des gewaschenen, getroekneten und filtrierten Chloroformextraktes hinterblieb 169 in,- Co dein als farblose, glasartige Masse, die beim Kratzen leicht kristallisierte. Sinp. 153 .bis 1.57 C.

Durch Umkristallisation aus stark verdünntem Methanol wurden 173 mg reines Codeinhydrat erhalten; Smp. 1.57-1:58,5 C; aD = --1.36 (Konz. 2,80; Alkohol.). Benn Vermischen mit autlientisehem Codeinhydrat bewirkte das Produkt keine Schmelzpunkt depression.

Sein Hydrobromid, als farblose Nadeln aus Wasser auskristallisiert, schmolz unter Aufschäumen bei 151-1.60 C, verfestigte sieh wieder und schmolz unter starker Zersetziuig bei 273-2781> C. Die gleichen Schmelzpunkte wurden auch mit reinem Codeinhvdrobromid Lind einer Mischung desselben mit dem Hy dro- bromid des erfinclungsgemäss hergestellten Reaktionsproduktes erhalten.

EMI0002.0098

Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> C181121', <SEP> O3 <SEP> - <SEP> HBr <SEP> - <SEP> 2H20:
<tb> C <SEP> 51,93 <SEP> %; <SEP> 11 <SEP> 6,30 <SEP> 0/9; <SEP> Br <SEP> 19,20 <SEP> %; <SEP> H,0 <SEP> 8,65 <SEP> 0/0
<tb> Gefunden: <SEP> 52,071/o <SEP> 6,24 <SEP> 0/0; <SEP> 18,82 <SEP> %; <SEP> 8,830/9
<tb> 1.9,64 <SEP> 0/a Beispiel 2 1-Brom-codein aus 1-Brom-codeinon.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vor gehen wurden aus 101 mg 1-Brom-codeinon durch Reaktion mit Natriumborhydrid 101. mg rohes 1-Broin-codein mit dem Smp. 158 bis 160,5 C erhalten, woraus durch Umkristalli sation aus Äthylacetat 72 mg reines 1-Brom- codein gewonnen -wurden. Smp. 161-163 C,

keine Sehmelzpunktsdepression in Mischung finit authent.isehem 1-Brom-eoclein. Das Metho- iodid des l.-Brom.-codeins zeigt folgende
EMI0003.0007

Analyse: <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> Ci9H@3N03BrJ:
<tb> 0 <SEP> 43,86 <SEP> %; <SEP> 11 <SEP> .1,46 <SEP> 0/0
<tb> Gefunden: <SEP> 43,89 <SEP> %;

<SEP> 4,43 <SEP> 0/0 Beispiel 3 Yedicktion. ron 14-Bi-oiii-codei7i.ooii. z.ii. 14-Bio7yi-codeiri..

Einer Suspension von 1,88 g 14-Brom- eodeinon in 20 ema Methanol wurde 0,5 g Natriumborhydrid auf einmal zugesetzt. Es wurden keine besonderen Vorkehren zur Ab fuhr der bei der sogleich kräftig einsetzenden Reaktion freiwerdenden Wärme -etroffen. Nachdem alles Bromcocleinon in Lösung ge gangen war, begannen sich fast sogleich farb lose Kristalle auszuscheiden.

Die llisehung zrui-cle in Eiswasser gegossen und der Nieder schlag abfiltriert. Ausbeute 1,5 g. Das 14- Brom-codein liess sieh aus einer Chloroform- Äther-Misehung umkristallisieren, doch wurde die Liisung schnell braun. Das umkrisallisierte Produkt zersetzte sieh beim Erwärmen auf ein in der Nähe von 185 C liegendes Tempe raturgebiet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Reduktion der Ketogruppe von einen. Sauerstoffring aufweisenden Keto- nen zu den entsprechenden Alkoholen, ohne dass praktisch der Sauerstoffring angegriffen wird, dadurch gekennzeichnet, dass die ge nannten Ketone mit einem Alkalimetallbor- hydrid in innige Berührung-gebracht werden.

UNTERANSPRÜCHE l.. Verfahren nach Patentanspruch zur Re duktion der Ketogrippe von einen Sauerstoff ring aufweisenden Alkaloiden, dadurch ge kennzeichnet, dass die Alkaloide mit. einem Al- kalimetallborhydrid in innige Berührung ge bracht werden. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass gegebenenfalls substituiertes Codeinon mit einem Alkalimetallborhydrid in innige Berührung gebracht und so zum entsprechen den Alkohol reduziert wird. 3.

Verfahren nach Patentanspruch -und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass Codeinon zu Codein reduziert wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass 1-Brom-codeinon zu 1-Brom- codein reduziert wird. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass 14-Brom-codeinon zu 14-Brom- eodein reduziert wird. 6.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Alkalimetall- borhy drid Natriumborhydrid verwendet wird.