CH327111A - Verfahren zur Herstellung eines Benzilsäureesters - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung eines Benzilsäureesters
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Benzil  säureesters.   



   Papaverin, das 1-(3',4'-Dimethoxy-benzyl)6, 7-dimethoxy-isochinolin, wird seit langer Zeit als Spasmolytikum verwendet. Es sind viele Versuche zur Auffindung anderer   Spasmoly-    tika angestellt worden ; eine Zusammenstellung findet sich in Annual Review of Biochemistry,   13,    549-574 (1944)   (Blicke).   



  Insbesondere zogen   anseheinend Ester    die Aufmerksamkeit auf sich und unter ihnen Ester disubstituierter EssigsÏuren. Diese Ester r enthielten   durehwegs    basischen Stickstoff in der Alkoholkomponente. In dieser Beziehung mag das niederlÏndische Patent Nr.   62153    er  wähnt    werden, gemäss   dem der Piperidino-      äthylester    der   Di-n-butyl-essigsäure    ein ausge  zeichnetes Spasmolytikum darstellt.   



   Versuehe zur Herstellung von Estern, deren Alkoholkomponente keinen basischen Stickstoff enthält, die gute spasmolytische Eigenschaften besitzen, sind neueren Datums.



  In Betracht zu kommen scheinen   aliphatiische    und cyclialiphatisehe MandelsÏureester von Alkoholen mit   5-9    Kohlenstoffatomen. Zu diesen Estern geh¯rt der von 3, 3, 5-Trimethyl  eyelohexanol.    Ausser einer spasmolytischen Wirkung haben diese Ester offenbar noch andere wichtige therapeutische Wirkungen.



   Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, da¯ gewisse nichtbasische Benzilsäureester allgemein eine bedeutende thera  peutische    Wirksamkeit, unter anderem eine   spasinolytische Wirksamkeit, besitzen.   



   Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Benzilsäureesters, welches daclurch gekennzeichnet ist, da¯ man BenzilsÏure mit 2-Methyl-butanol-1 verestert, wobei man   zudiesemZweckevorzugsweiseGärungs-    amylalkohol verwendet.



   Es sei   etwähnt.,    da¯ eine Anzahl von Estern der Benzilsäure bereits bekannt ist.



  In Beilstein X,   344,    345 (152 ; 225), sind die Methyl-, ¯thyl-, Propyl-, Isoamyl-, Benzyl-, 4-Nitro-benzylester beschrieben und in J. Am.



  Chem.   Soc.    54, 2059, der   p-Phenyl-phenaeyl-    ester. Eine therapeutische Aktivität dieser Ester ist indessen nicht erwähnt. Dies ist jedoch bei BenzilsÏureestern der Fall, wie sie in Chem.   Abstraets    18, 691 ; 28, 577 und 578 ; 31, 2676, 5109 ; 32, 3094, 8079, 8361 ; 33, 7886 ; 35, 4160 ; 36, 1902, 3260 ; 37, 1711 ; 38,   343,    5368 ; 40, 1596, 3141 und 3226, beschrieben werden ; insbesondere wird diesen Estern eine mydriatische und spasmolytische AktivitÏt zugeschrieben. Alle diese Ester sind basische Ester, da die Alkoholkomponente basisehen Stickstoff enthält. 



   Es ist nicht  berraschend, da¯ sie eine spasmolytische Wirkung besitzen, wie sicli aus den Ausführungen iiber basische Ester am Anfang der Beschreibung ergibt. Auch sind Ester der   Benzilsäure und    niederer aliphatischer Alkohol   a'Is Zwischenprodukte für die    Herstellung   vonAntispasmolytika    und   Lokal-      anästhetika,    die mit Aminoalkoholen zu basisehen Estern umgeestert werden, beschrieben   [USA-Patent    Nr. 2399736 ; Helv. Chim. Acta 34, 373   (1951)].   



   Es ist hingegen überraschend, dass der oben erwähnte nichtbasische BenzilsÏureester    ausgesprochene therapeutische Eigenschaften      a. ufweist, und    zwar unter anderem spasmolytische Eigenschaften, da weder der   alkoholi-    sche Teil noch der BenzilsÏureteil f r sich    irgendeine merkbare spasmolytisehe Wirksam-    keit besitzen.



   Die toxische Wirkung des erfindungsgemäss erhältlichen Benzilsäureesters ist sehr niedrig. Die   L.    D. 50 für Mäuse beträgt bei oraler Verabreichung bei dem   2-Methyl-buta-    nol-1-ester 7-10 g/kg.



   Der erfindungsgemäss   erhältliehe Benzil-    säureester findet vorzugsweise in Form von Präparaten therapeutische Anwendung, wobei diese Wirksubstanz mit geeigneten TrÏgern vermischt wird. So können Mischungen in Oblatenpackungen oder Tabletten, die kan  diert    sein können, hergestellt werden. Da die Wirksubstanz bei Raumtemperatur flüssig ist, kann man dieselbe dureh Stoffe, wie   oxo-diserte    StÏrke, Bolus alba, kolloidale Kieselsäure ocler dergleichen, aufsaugen lassen, z. B. in einer Menge von 20 mg des aktiven Stoffes auf 200 mg des Adsorptionsmittels. Man kann aber auch therapeutisch geeignete Trägerstoffe zumischen.



   F  die orale Verabreichung kann der   Benzilsäureester    in Form einer L¯sung, einer Suspension oder Emulsion verwendet werden, z. B. in einem fetten   Öl,    wie Erdnussöl, und die L¯sung, Suspension oder Emulsion, kann in Kapseln   eingesehlossen    werden. Da der   Benzilsäureester    in Wasser verhältnismässig schwer   löslieh    ist, so wird zweckmässig eine Suspension oder Emulsion des Esters in   Was-    ser, die dann vorzugsweise mit harzartigen Substanzen stabilisiert wird, hergestellt.



   F r   parentera.    Verabreichung, sei sie subkutan, intramuskulär oder intravenös, kann man der Wirksubstanz eine Fl ssigkeit als Träger zusetzen. Als Lösungsmittel kann z. B.



  Propylenglycol, Glycerin, GlyceryldiÏthylester, Petitsche   Losung zur Injektion    C. M.   N.    II (ein   Gemiseh    von Alkohol, Glycerin und Wasser) verwendet werden.



   Zu L¯sungsmitteln der oben erwähnten Art wird gegriffen, weil die Lösliehkeit des Esters   in Wasser verhältnismässig gering    ist.



  Es ist. jedoch   möglieh,    wässrige   Injektions-    flüssigkeiten herzustellen durch Zusatz von die Löslichkeit des Esters in Wasser   erhöhen-    den Stoffen, wie z. B. Urethan, substituierten Amiden Methylglucamin,   Polyvinylpyrolicloii.   



   Auch können   C) le,    wie z. B. Erdnussöl, als    Losungsmittel verwendet werden, und e. s kann    dem Íl ein Wachs zugemengt werden, um die Wirkungsdauer zu verlÏngern. Auch ist es möglich, den Ester in Wasser sehr fein zu   verteilen, unter Zufügung von z.    B. einer Substanz, die die Oberflächenspannung des Wassers erniedrigt, so class eine sehr fein verteilte, für Injektionen geeignete Emulsion oder Suspension erhalten wird.



   Die Losungen, Emulsionen oder Suspensionen können sterilisiert werden, und das   (*e-    misch kann sterilisiert in   Ampullen einge-      braeht. werden.    Die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen k¯nnen auch zuerst in Ampullen eingebracht und diese dann mit ihrem Inhalt nachfolgend sterilisiert werden.



   Der Ester kann auch lokal verabreicht werden, d. h. in Form einer Salbe oder Creme.



  Salben und Cremen können z. B. auf Fettbasis oder als Emulsionen hergestellt werden ; diese k¯nnen Wasser-in-Íl- oder Íl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die lokale Verabreichung kann aueh in Form eines Arosols, wobei eine Lösung oder Suspension verspr ht wird, erfolgen.



   Die Salben können auch auf nicht fetter Basis hergestellt werden. Zu diesem Zweck kann der Ester z. B. in Propylenglykol- und PolyÏthylenglykol-Wachsen gel¯st werden. 



   Wenn der Ester in einer Masse, wie z. B.



  Kakaobutter, gelöst wird, so kann sie in die Form von Zäpfchen gegossen oder gepresst werden.   



   Nachfolgend werden die wichtigsten Eigen-    schaften des erfindungsgemäss erhältlichen Benzilsäureesters im Vergleich mit dem ent  sprechenden Mandelsäureester aufgeführt.    Die Wirksamkeit wurde nach der Magnussche Methode am  berlebenden Cavia-Darm gegen über   Acetyleholin    (AC),   Histamin    (H) und   BaCl2    geprüft.



   Die Vergleichssubstanz war im Fall von AC und BaCl2 Papaverinhydrochlorid (100), im Fall von   H    der   Trimethyleyelohexanolester    von MandelsÏre (100).    mcttvitat    des Benzilsäureesters des Mandelsäureesters
Sdp. AC H BaCl2    AC H BaCl2    168/0,5 30000 400 85 130 15 50
Der Ester kann in der für die   Herstel-       lung von Estern üblichen Weise hergestellt    werden,   z.    B. durch direkte Veresterung oder durch Umsetzung eines Salzes der BenzilsÏure mit einem   Halogenwasserstoffsaureester    des Alkohols.



   Beispiel    26, 4 g    (0, 3 Mol)   2-Methyl-butanol-1 und    22, 8   g      (0,    1 Mol) BenzilsÏure werden wÏhrend ] 2 Stunden zusammen mit 60 em3 Dichlor Ïthan und 3   em3    H2SO4 unter R ckflu¯ erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser, dann bis zur Lackmusneutralität mit. gesättigter   NaHCO3-Losung und dann wieder mit      Tasser    ausgewaschen. Nach dem Trocknen  ber Na2SO4 wird das DichlorÏthan und der   überschüssige Alkohol im Vakuum abdestil-    liert ; es wird dann der Ester in Vakuum destilliert. Siedepunkt 168¯/0, 5 mim.   Avsbeute    15 g (50%).



   An Stelle von reinem   2-Methyl-butanol-i    kann man auch   Gärungsamylalikohol    verwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRU CH Verfahren zlir Herstellung eines Benzil säureesters, dadureh gekennzeichnet,, da¯ man Benzilsäure mit 2-Methyl-butanol-1 verestert.

   UNTERANSPRUCH VerfahrennachPatentanspruch,dadurch gekennzeichnet, da¯ man GÏrungsamylalkohol verwendet.