DE975951C - Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormonester von fuer Injektionszwecke geeigneter oeliger Konsistenz - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormonester von fuer Injektionszwecke geeigneter oeliger KonsistenzInfo
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Description
AUSGEGEBEN AM 20. DEZEMBER 1962
B 2555p IVb 1120
öliger Konsistenz
Bekanntlich ist mit der Einführung von Säureresten in hormonwirksame Alkohole oder Ketoalkohole
der Steroidreihe im allgemeinen eine mehr oder weniger große Steigerung der Wirksamkeit
verbunden. So ist z. B. das Testosteronpropionat erheblich wirksamer als das Testosteron selbst.
Nach neuen Erkenntnissen der Hormontherapie allerdings ist für manche Anwendungsgebiete die
Dauer der Wirksamkeit ein wichtigerer Faktor als der absolute Wirkungsgrad, und man hat deswegen
bis heute immer wieder versucht, durch die Herstellung neuartiger Ester mit protrahierter Wirkung
und die Entwicklung besonderer Verabreichungsformen einen möglichst günstigen Depoteffekt zu
erzielen. Man erkannte bald, daß die Resorption der Hormone durch die bis dahin bekannten Injektionsflüssigkeiten
begünstigt wird, und ging zunächst dazu über, sie in kristalliner Form, sei es in Suspension oder ■—· ohne Suspendierungsmittel —
als Implantate zu verabreichen. Allerdings konnten ao beide Verabreichungsformen wegen oft auftretender
erhöhter Gewebsreizungen an den Injektionsstellen nicht voll befriedigen; die Kristallsuspensionen
haben zudem den Nachteil, daß trotz mancher zwecks Erzielung einer gleichmäßigen und konstan- as
ten Korngröße angewandter Kunstgriffe bei der
209 735/11
Lagerung der Präparate ein allmähliches Kristallwachstum, womit die Gefahr der Verstopfung der
Ampullenhälse und Injektionsspritzen gegeben ist, nicht völlig verhindert werden konnte.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein . Verfahren zur Herstellung neuer depotwirksamer
Steroidhormonester von für Injektionszwecke geeigneter öliger Konsistenz, welche sich, wie gefunden
wurde, auf Grund ihrer physikalischen ίο Eigenschaften hinsichtlich der Anlegung von Depots
gegenüber den bisher dargestellten Estern durch verschiedene Vorteile auszeichnen. Es handelt
sich bei den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen um die Ester
von Steroidalkoholen und -monoketoalkoholen,
z. B. des Testosterons, Methylandrostendiols oder Oestradiols, mit aliphatischen /2-Ketosäuren, welche
mindestens 6 Kohlenstoffatome enthalten.
Diese neuen Ester stellen infolge der offenbar vorliegenden /?-Keto-Enol-Tautomerie ölige Substanzen
dar; ihre parenterale Anwendung kann demzufolge ohne Auflösung in einem als Vehikel
wirkenden Lösungsmittel erfolgen. Sie sind gut verträglich und besitzen eine Hormonwirksamkeit,
welche der der bisher bevorzugten hochwirksamen Ester, z. B. der des Testosteronpropionals oder
des Testosteron-^-cyclopentylpropionats, durchweg
gleichkommt oder höher'ist, während die Depotwirkung gegenüber diesen genannten bekannten Estern
auf das Mehrfache gesteigert ist. Sie stellen so eine wesentliche Bereicherung des Arzneischatzes dar.
Die Veresterung erfolgt nach an sich bekannten Methoden; vorzugsweise wendet man das Verfahren
der Umesterung, welches bekanntlich darin besteht, daß man die Ester" von niedrigmolekularen
Alkoholen, vorzugsweise die Methyl- und Äthylester, mit dem betreffenden esterbildenden Steroidhormon
so lange erhitzt," bis der bei der Reaktion frei werdende Alkohol restlos abdestilliert ist, an.
Im Gegensatz zu den Eigenschaften der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren
Verbindungen handelt es sich bei den bekannten 3-Enolaten von Testosteronestern, wie sie unter
anderem in den schweizerischen Patentschriften 215548 bis 215 551 und 215554 bis 215557 beschrieben
werden, um Verbindungen mit definierten Schmelzpunkten, welche bei etwa 80 bis 1400 C
liegen. Auch bei diesen bekannten Verbindungen ist man also bei der parenteralen Verabreichung
(vgl. Biochemische Zeitschrift, Bd. 300, 1939, S. 17
bis 27) auf eine Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel oder auf die Anwendung von Kristallsuspensionen
angewiesen.
Das nachstehende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Ein Gemisch aus 1 g trockenem Testosteron und 50 ecm Caprinoylessigester wird im ölbad
von.
ioo° C unter vermindertem Druck erhitzt. Im Zuge
der -Umesterung geht das Testosteron in etwa 30 Minuten in Lösung, wobei gleichzeitig der
Äthylalkohol abdestilliert. Die Reaktion ist nach etwa 3 Stunden beendet. Anschließend wird im
Hochvakuum (bei etwa io~3 mm Hg) der überschüssige
Caprinoylessigester abdestilliert. Es hinterbleiben 1,75 g eines schwach gelbgefärbten Öles.
Diese Substanz kann für pharmazeutische Zwecke direkt benutzt werden.
Zur weiteren Reinigung wird in Äther aufgenommen und die Lösung zunächst mit viel Wasser
und dann mit 5°/oigem Alkohol gewaschen. Nach der Reinigung über Aktivkohle erhält man 1,55 g
Testosteroncaprinoylacetat.
Berechnet 076,81, H 9,98;
gefunden ...... C 76,60, H 9,97,
Ergebnisse der Spektralanalyse
Konzentration | Lösungsmittel | Schichtdicke | log E | Absorptions- maximum bei |
Charakteristikum |
22,o8 mg/1 | Methanol | I cm | 2,56 | 264 ηιμ | Tendenz zu Doppelband |
22,08 mg/1 | 5 °/o Methanol, enthaltend 0,1 n-NaOH |
ι cm | 2,54 | 241 πιμ | einfaches, scharfes Band |
In analoger Weise lassen sich die nachstehenden Ester herstellen:
Testosteron-oenanthoylacetat
Berechnet.... C 75,97, H 9,56;
gefunden .... C 76,01, H 9,50;
Testosteron-hexahydrobenzoylacetat
^28 H40
Berechnet C 76,32, H 9,15;
gefunden .... C 76,62^ Ή 9,09;
Testosteron-n-hexylacetylacetat Q9H44O4
Berechnet.... C 76,27, H 9,71;
gefunden .... C 76,32, H 9,69;
Testosteron-n-dodecylacetylacetat
35H5a°4
Berechnet.... 077,72, H 10,44;
gefunden .... 077,41, H 10,50;
i7-Methyl-5-androsten-3 ß,i7 /3-diol-3,17-dioenanthoy
lacetat
^38 13SO W6
Berechnet 074,47, H 9,87;
gefunden .... 074,78, H 9,99;
Oestradiol-butyrylacetat
π tr γλ
π tr γλ
L-28irl42U4
Berechnet.... 075,97, H 9,56;
gefunden .... C 75,75, H 9,30.
gefunden .... C 75,75, H 9,30.
Die oben angeführten Substanzen fallen als öle an, welche in den meisten Fällen auch nach jahrelangem
Stehen nicht kristallisieren. In wenigen Einzelfällen kommt es nach mehreren Monaten zu
einer Teilkristallisation. So gelingt es z.B. bisweilen, aus dem öligen Testosteron-caprinoylacetat
nach Vajährigem Stehen Kristalle zu isolieren,
welche bei etwa 400 C schmelzen; desgleichen
konnte das ölige i7-Methyl-5-androsten-3/?,i7/?-
diol-3,i7-dioenanthoylacetat durch Anwendung besonderer
Maßnahmen zur teilweisen Kristallisation gebracht werden, wobei die erhaltenen Kristalle
einen Schmelzpunkt von etwa 180C zeigen. Es ist
anzunehmen, daß in diesen Fällen das bei den öligen Ketocarbonsäureestern vorhandene Keto-Enol-Gleichgewicht
(der Enolgehalt liegt nach unseren Befunden zwischen 10 und 20%) infolge
irgendwelcher äußeren Einflüsse (Wandeffekt usw.) auf die Seite des einen — eventuell kristallisierbaren
—- Tautomeren verschoben wurde.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormoneester von für Injektionszwecke geeigneter öliger Konsistenz, da- durch gekennzeichnet, daß man einen Alkohol oder Monoketoalkohol der Steroidreihe mit einer aliphatischen /?-Ketosäure mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen oder einem funktionelleu Derivat derselben in an sich bekannter Weise umsetzt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. Am. Chem. Soc.,. Bd. 73 (1951), S. 4195 und 4196.© 209 735/11 12.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEB25559A DE975951C (de) | 1953-05-10 | 1953-05-10 | Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormonester von fuer Injektionszwecke geeigneter oeliger Konsistenz |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEB25559A DE975951C (de) | 1953-05-10 | 1953-05-10 | Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormonester von fuer Injektionszwecke geeigneter oeliger Konsistenz |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE975951C true DE975951C (de) | 1962-12-20 |
Family
ID=6961797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEB25559A Expired DE975951C (de) | 1953-05-10 | 1953-05-10 | Verfahren zur Herstellung neuer, depotwirksamer Steroidhormonester von fuer Injektionszwecke geeigneter oeliger Konsistenz |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE975951C (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0003794A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-09-05 | Schering Aktiengesellschaft | Testosteronester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
-
1953
- 1953-05-10 DE DEB25559A patent/DE975951C/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
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None * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0003794A1 (de) * | 1978-02-17 | 1979-09-05 | Schering Aktiengesellschaft | Testosteronester, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
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