Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallenolaten von 21-Alkoxyoxalyl-ll-keto-progesteron Vorliegende Erfindung bezieht sich -auf die Herstellung von 2'1 -4lkoxyoxalyl-11-keto- progesteron-alkalimetallenolates. Diese neuen Verbindungen entsprechen der Formel
EMI0001.0009
in der 1I ein Alkalimetall und R Alkyl ist.
Das neue Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 11-Keto- Progesteron mit einem Alkyldiester der Oxal- säure in Gegenwart eines ein Alkalimetall ent haltenden Kondensationsmittels kondensiert, wobei ein 21-Alkoxyoxalyl-11-keto-progest.e- ron-alkalimetallenolat entsteht, ohne dass sich gleichzeitig Allioxyoxalylenolate an andern Stellungen des Moleküls bilden.
Die neuen Verbindungen haben Bedeu tung als stabile Formen der entsprechenden Ketosäuren, die sieh in fester Form befinden und lange Zeit aufbewahren lassen, Ihre Was- serlöslichkeit macht sie geeignet. für weitere Synthesen mittels Reaktionen in wässerigen Medien.
Die entsprechenden Ester, die durch Hydrolyse leicht erhältlichen Säuren und die Enolate selbst, sind wertvolle Zwischen produkte für die Herstellung biologisch ak tiver Verbindungen, wie Cortison und Ken- dalls Verbindung A (2 j1-Acetoxy-11-keto-pro- gesteron), wie im Beispiel 1.4 gezeigt wird.
Die neuen Verbindungen, dne besonderes Interesse besitzen, sind solche der vorstehen den allgemeinen Formel, in der M Kalium oder Natrium und R ein niedriges Alkyl, zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und der gleichen, ist,
wobei #LIethyl imd Äthyl bevor zugt werden.
Das Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens ist das 11 Ketc-progesteron, das nach bekannten Methoden (Reichstein und Fuchs., Helv. Chim. Acta, 23, 684 [1943]) her gestellt werden kann.
Zur Durchführung des neuen Verfahrens löst man in der Regel 11-Keto-progesteron im Alkanol, das zur Bildung des Oxalsäureesters verwendet wird oder in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert, wie zum Beispiel Benzol oder Äther,
und vermischt mit dem gewählten Alkyldiester der Oxalsäure in Gegenwart eines ein Alkali metall enthaltenden Kondensationsmittels. Die bevorzugten Dhester der Oxalsäure sind nied rige Alkylester mit einem bis einschliesslich acht Kohlenstoffatomen, wobei die lulethyl- und Äthylester bevorzugt werden.
Als Alkali metall enthaltende Kondensationsmittel kann man Alkalimetallalkoholate, die Alkalimetalle, Alkalimetallhydride, Natriumamid, 'Triphenyl- methyl-Natrium und andere verwenden.
Von diesen werden die Natrium- und Kaliumalko- holate bevorzugt. Die Alkalialkoholate können ahne Lösungsmittel, in einem inerten Lösungs mittel gelöst oder suspendiert, oder in situ im Alkanol in dem das Alkalimetallalkoholat gebildet wurde, verwendet werden. Verwen- det man Kalium,
so verwendet man vorzugs- weise das nach bekannter Methode hergestellte Reaktionsprodukt mit tert. Butylalkohol.
Die Reaktionsmischiuig hält man dann 30 ylinuten bis 96 Minuten, vorzugsweise etwa eine bis 4 Stunden bei Temperaturen zwischen etwa 0 G und dem ,Siedepunkt der Mischung.
Die so gebildeten Alkalimetallenolate kän- nen dann durch Zugabe eines grossen Volu mens organischer Lösiw.gsmittel; in denen sie nicht löslich sind, wie Äther, abgeschieden werden. Das Enolat fällt so in der Regel als amorphe feste Substanz an und stellt die sta bile Form des entsprechenden Esters dar.
Man kann es auch ohne es zu isolieren als Zwischenprodukt für die Synthese der ent sprechenden 21-Glyoxalsäure oder als Zwi schenprodukt für die Einführung einer 21- Oxy- oder Acyloxygmuppe in das 11-Keto- progesteron verwenden, wie unter A hm Bei spiel 1 beschrieben.
Die folgenden Beispiele sollen das erfin dungsgemässe Verfahren erläutern: Beispieb <I>1</I> Zu einer Miscliimg von 3,4 eins 3y4 molar e_r Nätriummethylatlösung in Methanol, 0,45 cm3 absolutem Äthanol und 20 cm3 trockenem Ben zol,
von der zuerst .8 ems Destillat abdestilliert wurde, worauf man abkühlte, gibt man 2;3 ems Diäthyloxalat und eine Lösung von 3,28 g 11-Keto-progesteron in 38 ems trockenem Benzol. Die Lösung wird trüb, und es scheidet sich .ein gelber Niederschlag ab.
Das Reaktions- gemisch wird' <B>90</B> Minuten gerührt, 55 cm , Äther zugegeben und weitere 60 Minuten ge rührt, worauf man 130 ems Äther zusetzt. Der so entstandene gelbe Niederschlag des Natriiunenolats des 2:1-Ätho.Yyoxalyl-11=keto- progesterons wird filtriert, mehrmals mit je 50 cm3 Äther gewaschen und wiegt nach den i Trocknen 3,;65 g.
Die Waschflüssigkeit enthält 0;54 g nicht umgesetztes 11-Keto-progesteron. Die Ausbeute ist 81% der theoretischen oder, bezogen auf das umgesetzte 11-Keto-progeste- ron, praktisch quantitativ.
Das Vorhanden sein eines Natriimienolats wird durch die ausserordentliche Löslichkeit des Prodaldes in _'G'asser und durch den positiven Ferrichlorid- test für Enole (beim Lösen des Produktes in wässerigen und Ferriehlorid- lösiungen bildet. sich eine hellrote Färbung) bestätigt.
Die Struktur wird ferner bestätigt durch Überführung des Prodidites in das Ace tat von Kendalls Verbindung .1 (21-Acetoxy- 11-Keto-progesteron), wie nachstehend gezeigt. wird.
A. Eine Lösung von 2;65g Natriumenolat des 21-Äthoxyoxalyl-11-keto - progesterons in 25 em3 Methanol wird im Eis-,Salzbad auf etwa -20 'C gekühlt und unter Rühren eine Lösung 1,5 g Jod in 36 cm3 Methanol zugegeben, wozu man ungefähr eine Stunde benötigt. Nachdem man eine weitere Stunde bei 0 C gerührt hat, setzt man 1,7 cm3 einer 3,4 molaren, methanolischen Lösung von Na triummethylat zu.
Man rührt eine weitere Stunde bei '0 C und gibt 200 ems Wasser und 40- g festes. Natriumchlorid zur Mischung. Das ausgefällte rötlichbraune 21-Jod-11-keto- progesteron wird von der Reaktionsmischung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und ohne weitere Reinigung wie folgt in das 21-Acet- oxy-11-keto-progesteron umgewandelt.
Zu einer Mischung von 3 g Kaliumbiear- bonat und 18 g Essigsäure gibt man das feuchte 21- Jod -11- keto - progesteron und 200 ems Aceton. Die Mischung wird eine Stunde am Rückfluss gekocht und dann drei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das anorganische Material wird durch Fil tration entfernt und mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Benzol gelöst. Diese Lösung wird über 80 g Florisil (syntheti- sehes Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Säule wird mit 100, cm3 Portionen folgen der Lösungsmittel in der angeführten Reihen folge entwickelt:
11 Portionen Benzol, 7 Por tionen Äther, 4 Portionen aus 9 :Teilen Äther und 1 Teil Aceton, 7 Portionen aus 8 Teilen Äther und 2 Teilen Aceton und 1 Portion Aceton. Die Rückstände der ersten drei Por tionen aus 8 Teilen Äther und 2 Teilen Aceton werden vereinigt und aus Äthylacetat bis zum konstanten. Schmelzpunkt 181 bis 182,5 C iun- kristallisiert. Das so erhaltene '2,1-Acetoxy-11- keto-progesteron erweist sich bei der Infrarot analyse als mit einem authentischen Produkt identisch.
<I>Beispiel 2</I> In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 11-Keto-progesteron mit Di- äthyloxalat und Kalium in tert. Butylalkohol in das Kaliumenolat d'es 21-Äthoxyoxalyl-11- keto--progesterons übergeführt.
Das erhaltene Kaliumenolat kann; wie das entsprechende Natriumenolat in das 2@1-Acetoxy-11-keto-pro- gesteron nach der Methode des Beispiels 1t1 übergeführt werden.
<I>Beispiel 3</I> In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 11-Keto-progesteron mit Di- methyloxalat und Natrium in absolutem Me thanol in das 21-Methoxyoxalyl-11-keto-pro- gesteron übergeführt. Das erhaltene Natrium- enol'at kann wie das 21-Äthoxyoxalylderivat nach der Methode des Beispiels 1A in das 21-Acetoxy - 11- keto-progesteron übergeführt werden.
<I>Beispiel 4</I> In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 11-Keto-progesteron durch Reaktion mit Dimethyloxalat -und Kalium in tert. Butylalkohol in das 21-Methoxyoxalyl-11- keto-progesteron übergeführt.
Das so erhaltene Kaliumenolat kann wie das entsprechende Na- triumenolat nach der im Beispiel 1A beschrie- benen Arbeitsweise in das 21-Acetoxy-11-keto- progesteron übergeführt werden.
<I>Beispiel 5</I> In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird 11-Keto-progesteron durch Umsetzung mit Dipropyl'oxalat und Natrium in Propylalkohol .in das 21-Propoxyoxalyl-11- Keto-progesteron übergeführt. Das erhaltene Natriumenolat kann wie das 21-Äthoxyoxalyl- .derivat, in das 2'1-Acetoxy-11'-keto@progesteron übergeführt werden.
<I>Beispiel 6</I> Nach der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1 wird 11-Keto-progesteron durch Umsetzung mit Diäthyloxalat und Natrium- amid in Benzol in das 21-Äthoxyoxalyl-11- keto-progesteron übergeführt.
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 6 werden durch Umsetzung von 11-Keto- progesteron mit den entsprechenden Dialkyl- oxalaten und einem Natrium- oder Kalium- alkoholat in einem Alkanol oder nicht realc- tionsfähigen Lösungsmittel. folgende Verbin dungen hergestellt Na-enolat des 21-Butoxyoxalyl 11-keto-pro-
gesterons, Na-enolat des 21-Amyloxyoxalyl -<B>1</B>1- keto- progesterons, Na-enolat@ des 21- Hexyloxyoxalyl-11-keto- progesterons, Na-enolat des 21-Heptyloxyoxalyl-11-keto- progesterons, Na-enolat des 21-Octyloxyoxalyl -11- keto- progesterons, die entsprechenden Kaliümverbindungen und andere.