CH295242A - Verfahren zur Herstellung von D-(+)-threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido-propandiol-1,3. - Google Patents

Description

      verfahren        zur        Herstellung    von     D-(+)-tlueo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido-          propandiol-1,3.       Vorliegende Erfindung betrifft ein Ver  fahren zur Herstellung der bekannten anti  biotisch wirksamen Verbindung     D-(-h)-threo-          l.-        (p-Nitro-phenyl)-2-dichloracetamido-pr        opan-          diol-1,3        (Chloramphenicol).     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch     gekennzeichnet,    dass man einen L- (+ )     -          threo-ss-Phenyl-serinester    vollständig     acyliert,     das     Acylierungsprodukt    nitriert, den     Nitro-          körper    zum     L-(-)-threo-ss-(p-Nitro-phenyl)-          serin    verseift, diese Verbindung an der     Carb-          oxylgruppe    wieder     verestert,    den erhaltenen         L-(+)-threo-ss-(p-Nitro-phenyl)

  -serinester    mit  einem     Dichloracetimido-alkyl-äther    zum ent  sprechenden     L-(+)-2-Diehlormethyl-4-earb-          alkoxy-5-(p-nitro-phenyl)-A-oxazolin    umsetzt,  dieses     zum        D-(+)-2-Dichlormethyl-4-oxy-          methyl-5-        (p-nitro-phenyl)-A-oxazolin    redu  ziert, und letzteres durch Hydrolyse und Um  lagerung in das D- (+)     -threo-1-        (p-Nitro-          phenyl)    >- 2     -,        ,diehloracetamido    -     propandiol    -1,3  überführt.  



  Das Verfahren sei durch folgendes For  melschema erläutert  
EMI0001.0038     
    
EMI0002.0001     
    Der als Ausgangsstoff benötigte     L-(+)-          threo-,B-Phenyl-serinester    kann dadurch ge  wonnen werden, dass man     DL-threo-,B-Phenyl-          serin    am     Stickstoff        äcyliert,    das     Chininsalz     der     Acylverbindung    aus     Wasser        fraktioniert     kristallisiert, aus der schwerer löslichen  Komponente mit Alkali das     L-(+)-threo-N-          Acyl-ss-phenyl-serin    freisetzt,

   anschliessend  zum     L-(-)-threo        ss        Phenyl-serin.        entacyliert     und dieses     verestert.     



  Als     L-(+)-threo-ss-Phen3rl-serinester    wird       vorzugsweise    der     Äthylester    verwendet. Die  vollständige     Aeylierung,    das heisst sowohl an  der     Amino-    als auch an der     Oxygruppe,    kann  z. B. durch Einwirkung von     Acetylchlorid    oder       Acetanhydrid    erreicht werden.

   Die anschlie  ssend vorzunehmenden Operationen, nämlich  die     Nitrierung    des     Benzolkerns    in     p-Stellung,     die     anschliessende        Verseifung    aller Ester  bindungen und die     Wiederveresterung    der       Carboxylgruppe    (zweckmässig bildet man die       Carbäthoxygruppe)    können nach an sich be  kannten Methoden durchgeführt werden.

   Für  die     Reduktion    des L-(+)     -2-Dichlormethyl-4-          carbalkoxy-5,        (p-mtro,aphenyl)-d2-oxazolins     zur entsprechenden 4 -     O.Yymethyl    -     oxazolin-          Verbindimg    empfiehlt sich die Verwendung  von     Lithiiunbor-hydrid    als     Reduktionsmittel,     welches die     Nitrogruppe    praktisch nicht an  greift. Die     darauffolgende    partielle Hydrolyse       kann    z. B. in neutralem oder saurem Milieu  durchgeführt werden.

   In beiden Fällen er  folgt die Ringsprengung     zwzsclien    dem     Stick,     Stoffatom und dem     2ständigen    Kohlenstoff  atom, also zwischen den Stellen 2 und 3 des       Oxazolinringes,        wobei    zuerst     threo-1-(p-Nitro-          phenyl)        -1-dichloracetoxy-2-amino-propanol-3     oder ein Salz davon entsteht.

   Bei neutraler  Hydrolyse mit     Wasser    erfolgt bereits beim  Kochen während der Hydrolyse eine spontane         Umlagerung    (durch     Acylwanderung)    in       Chloramphenicol.        Bessere    Ausbeuten werden  erzielt, wenn man das     Oxazolin        mit    Säure,  vorzugsweise Mineralsäure, hydrolytisch spal  tet- und nachher mit einer anorganischen  Base, wie     Alkalilauge    oder Ammoniak, neu  tralisiert.

   Auf diese Weise wird das bei der  sauren Hydrolyse entstehende Salzdes     threo-          1-    (p     -Nitro-phenyl)        -1-dichloracetoxy-2-ainino-          propanols-3    beim Neutralisieren in     Chlar-          amphenicolumgelagert.     



       Beispiel:     300 Gewichtsteile     L-(+)-threo-ss-Phenyl-          serin-äthylester-hydrochlorid    werden zusam  men mit 350 Raumteilen     Essigsäureanhydrid     auf 0  C gekühlt     und    dann unter     Umschüt-          teln    mit 390 Raumteilen     Pyridin    in kleinen  Anteilen versetzt.

   Nach beendeter Zugabe  wird das     Reaktionsgeiniseh    noch 1 Stunde auf  dem Dampfbad     erwärmt.    Nun dampft man  im Vakuum der     Wasserstrahlpumpe        vollstän-          dig    ein, versetzt den     Rüekstand    mit 500     Ge-          wichtsteilen        Eis,    zieht mit 1500 Raumteilen  Chloroform. aus und wäscht die Chloroform  lösung mit verdünnter Schwefelsäure, Na  triumbicarbonatlösung und Wasser neutral.

    Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das  Chloroform     im    Vakuum der     Wasserstrahl-          pumpe        abdestilliert.    Der ölige     Rückstand     wird in 200 Raumteilen     Essigester    gelöst und  dann unter     Umschütteln    und Kühlen lang  sam mit 500     Ra-Lunteilen        Petroläther    versetzt,  worauf     sich    der     L-(+)-threo-O,N-Diacetyl-,f8-          phenyl-serin-äthylester    kristallin abscheidet.  



  Ausbeute: 280 Gewichtsteile.  



  Aus     Essigester    -     Petroläther        umgelöst,     schmilzt er bei 90-91.c C und hat eine spezi  fische Drehung von       [a]21,5     = + 2,9  (c - 2,85 in     CH30H).         260     Gewichtsteile    dieses     L-(+)-threo-Di-          aeetyl-fl-phenyl-serin-äthylesters    werden     untrer     Rühren so in 1100 Raumteile rauchende Sal  petersäure von -20  C eingetragen, dass die  Temperatur     -I-15     C nicht übersteigt.

   Dann  giesst man das     LZ.itriergemisch    sofort auf 1500       Gewiehtsteile        Eis    und zieht mit 2500 Raum  teilen Chloroform aus. Die     Chloroforinlösung     wird mit     Natriumbicarbonatlösung    und       Wasser    neutral gewaschen, über Natrium  sulfat getrocknet und im Vakuum     vollstän-          clig    eingedampft.

   Der zurückbleibende Sirup  wird zur     Verseifung    mit 1200 Raumteilen       3n-Salzsäure    während 2 Stunden auf dem  Dampfbad unter Rühren     erwärmt.    Nach dem  Abkühlen wird     zwecks        Entferntulg    von     T-Tn-          verseiftem    die     wässerige    Lösung mit 200  Raumteilen Chloroform ausgeschüttelt und  im     Vakuum    bei 60-70  C vollständig einge  dampft,     zum    Schluss     mehrmals    unter Zugabe  von Benzol und absolutem Alkohol.

   Zur     Ver-          esterung    der freien     Carboxylgruppe    versetzt  man mit 750 Gewichtsteilen     alkoholischer          Salzsäure        (33o/oig)    und 250 Gewichtsteilen  absolutem Alkohol und erwärmt     das    Gemisch  1     Stunde    am     Rückflul3.    Darauf werden die  flüchtigen Bestandteile im Vakuum abgetrie  ben.

   Der zähe     Rückstand    wird in 2000 Ramm  teilen Wasser von 35  C gelöst, mit 5 Ge  wichtsteilen Tierkohle versetzt     und        filtriert.     Unter Rühren und Kühlen versetzt man lang  sam mit konzentriertem Ammoniak, bis ein  PH von 8,5 erreicht     ist,    und saugt die aus  geschiedene Kristallmasse ab. Durch Umlosen  aus     Essigester-Petroläther    erhält man den       (p-Nitro-phenyl)-serin-äthyl-          ester    in einer Ausbeute von 170 Gewichts  teilen.

   Er schmilzt bei 134-136  C und hat  eine spezifische Drehung von  
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    9 Gewichtsteile     L-(-I-)-threo-ss-(p-Nitro-          phenyl)-serin-äthylester    werden     in    300 Raum  teilen absolutem Alkohol suspendiert und mit  10     Gewichtsteilen        Dichloracetimidoäthy'lätlier-          hydrochlorid    versetzt. Nach dreistündigem  Schütteln bei Zimmertemperatur wird der  Alkohol im Vakuum bei 50  C     abgedampft.       Der Rückstand wird mit 50     Raumteile.    3n  Aiumoni.ak versetzt und mit 200 Raumteilen  Essigester ausgezogen.

   Nach     Trocknen    über       Natriiunsulfat    wird der Essigester im Va  kuum abgedampft, zum     Scliluss    mehrmals  unter Zusatz von absolutem     Alkohol.    Als  Rückstand     hinterbleibt    ein helles Öl     (9,-5    Ge  wichtsteile).

   Das Rohprodukt hat eine spezi  fische Drehung von  
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    9 Gewichtsteile dieses rohen     L-(+)-2=Di-          chlormethyl,-    4-     carbäthoxy-5-        (p-nitro-phenyl)-          J2-oxazolins    werden     in    200     Raiunteilen    abso  lutem Äther gelöst und auf 0  C abgekühlt.  Nun     gibt    man auf     einmal    0,31 Gewichtsteile       Lithiumbor-hydrid    hinzu, rührt 3 Stunden  bei 0  C und 2 Stunden bei Zimmertempera  tur.

   Der ausgeschiedene Komplex wird durch  Zugabe von 10 Raumteilen Wasser     zersetzt.     Nach 30 Minuten wird die     Ätherlösung        ab-          getrennt,        über     getrocknet und  abgedampft. Der     ölige        Rückstand    wird in  wenig     Äthylenchlorid    gelöst, gekühlt     und    mit       Petroläther    bis zur     Trübung    versetzt, worauf  sich nach 12stündigem Stehen 1,2 Gewichts  teile     Kristalle    abgeschieden haben.  



  Aus     Alkohol-Petraläther    umgelöst,     schinel:          zen    sie bei     134-136     C,     haben    eine spezifische  Drehung von  
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    und stellen das D-<B>(+)</B>     -2-Dichlormethyl-4-oxy          methyl-5-(p-nitro-phenyl)-d2-oxazalin    dar.  



  Zur Überführung in     Chloramphenicol    löst  man 1 Gewichtsteil dieser Verbindung in  wenig     alkoholischer    Salzsäure und     dampft     im Vakuum der     Wasserstrahlpumpe    bei  30  C vollständig ein.

   Der kristalline Rück  stand wird zwecks     Umlagerung    mit 20 Raum  teilen     3n-Ammoniak    versetzt, worauf sich  das     Chloramphenicol    zuerst ölig, nach kurzer  Zeit aber     kristallin        abscheidet.    Durch Um  losen     aus    heissem Wasser erhält man 0,95  Gewichtsteile     Chloramphenicol.    vom     Schmelz-          punkt    150-151  C.  



  Man     kann    die     hydrolytische        Spaltung    des       Oxazolins    auch in neutralem Milieu wie folgt,      durchführen, wobei die Umlagerung spontan  erfolgt  Ein Gewichtsteil     D-(-I-)-2-Dichlormethyl-          -l-        ox@unethyl-.5    -     (p-nitro-pheriyl)-A2-oxazolin     wird mit 100 Gewichtsteilen Wasser während  30     Minuten    zum Sieden erhitzt.

   Nach     Zugabe     von 1 Gewichtsteil Tierkohle wird filtriert       und    die     klare    Lösung im     Wasserstrahlvakuum     auf etwa 30     Volumteile    eingeengt, worauf       beim    Abkühlen 0,9 Gewichtsteile     Chlor-          amphenicol    vom     Schmelzpunkt    150-151  C  auskristallisieren.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 1)- (-h) - threo-1- (p -Nitro-phenyl) -2-dichloracetamido- propandiol-1,3, dadurch gekennzeichnet, dass man einen L-(+)-threo-ss-Phenyl-serinester vollständig acyliert, das Acylierungsprodukt nitriert, den Nitrokörper zum L-(-)-threo-fl-- (p-Nitro-phenyl)-serin verseift, diese Verbin dung an der Carboxylgruppewieder verestert,

   den erhaltenen L - (+) - threo -,8 - (p - Nitro- phenyl)-serinester mit einem Dichloracet- imido-alkyläther ziun entsprechenden L-(+)- 2 - Dichlorinethyl - 4 - carbalkoxy-5 - (pi-nitro- phenyl) - A2 - @oxazolin umsetzt,

   dieses zum D- (-I-) -2-1)ichlormethyl-4-oxymethyl-5-(p-ni- tro-phenyl)-42-oxazolin reduziert und letz- teres durch Hydrolyse und Umlagerung in das D-(-I-)-threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-dichlor- acetamido-propandiol-1,3 überführt. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspnieh, da durch gekennzeichnet, dass man vom L-(+)- threo-ss-Phenyl-serin-äthylester ausgeht. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die vollständige Acylierung mittels Acetylchlorid erfolgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die vollständige Acylierung mittels Acetanhydrid erfolgt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss die Reduktion der Carbalkoxygruppe zur Oxymethylgruppe mit tels Lithium-bor-hydrid erfolgt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man das D-(-f-)- 2 - Dichlormethyl - 4 - oxymethy 1-;5i- (p - nitro- phenyl)-oxazolin durch Behandeln mit Säure hydrolysiert und das Reaktionsprodukt durch Behandlung mit einer anorganischen Base neutralisiert und gleichzeitig umlagert. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 5, .dadurch gekennzeichnet, dass die hydrolytische Spaltung des Oxazolin- ringes mit Mineralsäure erfolgt.