CH287389A

CH287389A - Verfahren zur Herstellung eines Steroids mit semicyclischer Doppelbindung.

Info

Publication number: CH287389A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellschaft Ciba
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1949-07-27
Filing date: 1949-07-27
Publication date: 1952-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung eines Steroids mit semicyclischer Doppelbindu4 Es wurde gefunden, dass man zu einem Steroid mit semieyelisclier Doppelbindung ge langen kann, wenn man ein 3a,12a,20-Ti@ioxy- 21-aryliden-pregnan mit Eisessig behandelt und das erhaltene Produkt nach Tosylierimg der Oxygruppe in 12-Stelfung oxydiert.

Das Verfahrensprodukt, das .4 '7-3a-Acetoxy-12a- tosyl-oxy-pregnen-21-al ist neu; es schmilzt bei 150 bis 151 und soll als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heil mitteln Verwendung finden.

Die verfahrensgemässe Behandlung des Ausgangsstoffes mit Eisessig wird insbeson dere in der Hitze vorgenommen. Dabei wird die Hydroxylgruppe in 3-Stelliuig aeetyliert, währenddem diejenige in 20-Stellung unter Bildung einer 17,20-Doppelbindung abgespal ten wird und die 12ständige unangegriffen bleibt. Diese letztere Hydroxylgruppe wird vor der Oxydation tosyliert.

Für die Oxydation eignet. sich z. B. eine Verbindung des 6wertigen Chroms, wie Chrom säure oder Chromylehlorid, Ferner ein Per manganat, die Ozonisierung und die Spaltung des Ozonides, die Einwirkung eines Peroxy des, wie Benzopersäure, Phthalmonopersäure oder Wasserstoffsuperoxyd, vorteilhaft in Gegen wart von Osmiumtetroxyd, und die Spaltung des bei der Hydrolyse des Oxy dringen oder durch direkte Anlagbrung ;

je zweier Hydroxyl- gruppen an die Doppelbindung entstandenen Glykols, z. B. mittels Chromsäure, Bleitetraace- tat oder Perjodsäure.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3a,12a,20- Trioxy-21-aryliden-pregnan lässt sieh z. B. durch Reduktion eines 3a,1.2a-Diacyloxy-20- ket.o-21-aryliden-pregna.ns mittels eines Alu- miniunialkoholats und einem keton gewinnen. Man erhält dabei unter gleichzeitiger Hydro lyse der Acyloxygruppe das 3a,12a,20-Trioxy- 4 21-aryliden-pregnan. Beispiel:

6,8 Gewichtsteile rohes 3a,12a,20-Trioxy-21- benzyliden-pregnan löst man in 200 Volum- teilen Eisessig und kocht 6 Stunden unter Rüekfluss. Die Essigsäure wird hierauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in hlethylenehlorid aufgenommen. Die mit Was ser, 2prozentige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschene Lösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft das Filtrat ein.

Aus Äther kristallisiert das 417-3a-Acetoxy- 12a-oxy-21.-benzyliden-pregnen in farblosen Prismen vom F. 220 bis 223 . [a] D = -f- 78 (c = 1,044 in Chloroform).

Zwecks Tosylierung werden 1,5 Gewichts teile 417-3a-Acetoxy-12a-oxy-21-benzyliden- pregnen und 3,0 Gewichtsteile p-Toluolsulfon- säure-chlorid in 10 Volumteilen Pyridin 6 Tage unter Feuchtigkeitsausschluss bei etwa 30 aufbewahrt.

Die Lösung versetzt man dann bei 0 vorsichtig mit 3 Volumteilen Wasser, nimmt das durch weiteren Wasserzusatz ausge fällte Tosylat in Äther auf und wäscht nach einander mit 0,5-n-Salzsäure, Wasser, 0,5-n- Natriumbicarbonat und Wasser. Die getrock nete Ätherlösung wird eingedampft und das Rohprodukt aus 95prozentigem Äthanol kri stallisiert.

Durch L?mlösen aus Hexan erhält man das 417-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-21-ben- zyliden-pregnen als farblose flache Prismen vom Doppelschmelzpunkt 101 bis l01 und 125 bis 126 (Zersetzung). [a]D1 = + 110 (c = 1,011 in Chloroform).

Zu einer gerührten Mischung von 50 Ge wichtsteilen wasserfreiem Natriumsulfat, 0,25 Clewichtsteil Osmiumtetroxyd und 200 Vo- lumteilen trockenem Äther gibt man unter Sauerstoff- und Feuehtigkeitsaussehluss inner halb von 9 Stunden gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern 500 Volumteile einer 0,

01- molaren Lösung von j17-3a-Acetoxy-12a.- tosyloxy-\?1-benzyliden-pregnen und 75 Vo- lumteile einer 0,8-molaren wasserfreien ätheri schen Lösung von Wasserstoffsuperoxyd. Zier Beendigung der Oxydation wird sodann noch weitere 21 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt,

das Reaktionsgemisch hierauf mit 1.000 Volumteilen Äther verdünnt und zur Ent fernung des Osmiums 21 Stunden mit einer Lösung von 6 Gewichtsteilen Natriumsulfit in 500 Volumteilen Wasser geschüttelt.

Die wäss- rige Schicht trennt man hierauf ab, zieht sie dreimal mit je 500 Volumteilen Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherlösungen nach- einander mit Wasser, 2 % iger Natriumbicar- bonatlösung und Wasser, trocknet mit Na triumsulfat, filtriert und destilliert den Äther ab.

Der Rückstand wird in 50 Volumteilen wasserfreiem Pyridin und 30 Volumteilen Acetanhydrid gelöst und die Mischung unter Feuchtigkeitsaussehluss bei Raumtemperatur stehengelassen.

Nach 16 Stunden destilliert man die Rea- genzüberschüsse und die entstandene Essig säure im Vakuum bei maximal 25 ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung nacheinander mit 1-n-Salzsäure, Was ser, 2 1/o iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und eingedampft.

Alts dem intensiv nach Benzaldehyd riechenden Roh produkt gewinnt man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther A 17-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-pregnen-21-al vom F. 150 bis l51 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 3a,12a,20- Trioxy-21-benzyliden-pregnan wird beispiels weise wie folgt bereitet: 8,12 Gewichtsteile 3a,12a-Diacetoxc-20- lieto-21-benzyliden-pregnan und 21,5 Gewichts teile Aluminium-isopropj-la.t werden in 360 Volumteilen wasserfreiem Isopropanol gelöst und das Gemisch zur Entfernung des bei der Reduktion entstehenden Acetons während 12 Stunden einer langsamen Destillation unter worfen.

Das schliesslich auf etlva 100 Vo- lumteile konzentrierte P#eaktionsggemiseh lässt man erkalten, versetzt mit 800 Volumteilen molarer Seignettesalzlösung und nimmt das ausgeschiedene Triol in lIetlit-lenchlorid auf. Es wird mit Wasser -ewasehen, getrocknet und eingedampft.

Das so erhaltene rohe 21- Benzyiiden-pregnaii 20-o1 wird zweckmässig ohne vorherige Reinigung der Wasserabspal- tung und gleichzeitigen partiellen A.eetS-lie- rung unterworfen.

Aus Essigester kristallisiert. das reine 3a,12a,20-TrioxS:-21-benzylideii-pregnan in farblosen Nädelehen vom F.118 bis 150 . Durch 2stündiges Erhitzen mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin auf dem Wasser bad erhält man aus dem Triol ein Triacetat vom F.185 bis187o [a] D = + 17 (e = 0.776 in Dioxan).

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Steroids mit semieyeliseher Doppelbindung, dadurch gekennzeichnet, da.ss man ein ",a,12a,20-Trioxy- 21-aryliden-pregnan mit Eisessig behandelt und das erhaltene Produkt nach Tosylierung der Oxygruppe in 12-Stellung oxydiert..

Das Verfahrensprodukt, das J 17- 3a- Acetoxy-12a- tosyloxy-pregnen-21-al ist neu; es schmilzt bei 150 bis 151 und soll als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heil mitteln Verwendung finden. UNTERANSPRUCH: Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmit tel Wasserstoffsuperoxyd verwendet.