CH287389A - Process for the preparation of a steroid with a semicyclic double bond. - Google Patents

Process for the preparation of a steroid with a semicyclic double bond.

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CH287389A
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    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

  

  Verfahren zur Herstellung eines     Steroids    mit     semicyclischer        Doppelbindu4       Es wurde gefunden, dass man zu einem       Steroid    mit     semieyelisclier    Doppelbindung ge  langen kann, wenn man ein     3a,12a,20-Ti@ioxy-          21-aryliden-pregnan    mit Eisessig behandelt  und das erhaltene Produkt nach     Tosylierimg     der     Oxygruppe    in     12-Stelfung    oxydiert.

   Das  Verfahrensprodukt, das     .4        '7-3a-Acetoxy-12a-          tosyl-oxy-pregnen-21-al    ist neu; es schmilzt  bei 150 bis 151  und soll als Heilmittel oder  als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heil  mitteln Verwendung finden.  



  Die verfahrensgemässe     Behandlung    des  Ausgangsstoffes mit Eisessig wird insbeson  dere in der Hitze vorgenommen. Dabei wird  die     Hydroxylgruppe    in     3-Stelliuig        aeetyliert,     währenddem diejenige in     20-Stellung    unter  Bildung einer     17,20-Doppelbindung    abgespal  ten wird und die     12ständige        unangegriffen     bleibt. Diese letztere     Hydroxylgruppe        wird     vor der Oxydation     tosyliert.     



  Für die Oxydation eignet. sich z. B. eine  Verbindung des 6wertigen Chroms, wie Chrom  säure oder     Chromylehlorid,    Ferner ein Per  manganat, die     Ozonisierung    und die Spaltung  des     Ozonides,    die Einwirkung eines     Peroxy    des,  wie     Benzopersäure,        Phthalmonopersäure    oder  Wasserstoffsuperoxyd, vorteilhaft in Gegen  wart von     Osmiumtetroxyd,    und die Spaltung  des bei der Hydrolyse des     Oxy    dringen oder  durch direkte     Anlagbrung    ;

  je     zweier        Hydroxyl-          gruppen    an die Doppelbindung entstandenen  Glykols, z. B. mittels Chromsäure,     Bleitetraace-          tat    oder     Perjodsäure.     



  Das als     Ausgangsstoff    verwendete     3a,12a,20-          Trioxy-21-aryliden-pregnan    lässt     sieh    z. B.    durch Reduktion eines     3a,1.2a-Diacyloxy-20-          ket.o-21-aryliden-pregna.ns    mittels eines     Alu-          miniunialkoholats    und     einem        keton        gewinnen.     Man erhält dabei unter gleichzeitiger Hydro  lyse der     Acyloxygruppe    das     3a,12a,20-Trioxy-    4       21-aryliden-pregnan.       <I>Beispiel:

  </I>  6,8 Gewichtsteile rohes     3a,12a,20-Trioxy-21-          benzyliden-pregnan    löst man in 200     Volum-          teilen    Eisessig und kocht 6 Stunden     unter          Rüekfluss.    Die Essigsäure wird hierauf im  Vakuum     abdestilliert    und der Rückstand in       hlethylenehlorid    aufgenommen. Die mit Was  ser, 2prozentige     Natriumbicarbonatlösung    und       Wasser    gewaschene Lösung trocknet man über  Natriumsulfat und dampft das Filtrat ein.

    Aus Äther kristallisiert das     417-3a-Acetoxy-          12a-oxy-21.-benzyliden-pregnen    in farblosen  Prismen vom F. 220 bis 223 .     [a]    D =     -f-    78   (c = 1,044 in Chloroform).  



  Zwecks     Tosylierung    werden 1,5 Gewichts  teile     417-3a-Acetoxy-12a-oxy-21-benzyliden-          pregnen    und 3,0 Gewichtsteile     p-Toluolsulfon-          säure-chlorid    in 10     Volumteilen        Pyridin    6 Tage  unter     Feuchtigkeitsausschluss    bei etwa 30   aufbewahrt.

   Die Lösung versetzt man dann  bei     0     vorsichtig mit 3     Volumteilen    Wasser,  nimmt das durch weiteren Wasserzusatz ausge  fällte     Tosylat    in Äther auf und wäscht nach  einander mit     0,5-n-Salzsäure,    Wasser,     0,5-n-          Natriumbicarbonat    und Wasser. Die getrock  nete Ätherlösung wird eingedampft und das  Rohprodukt aus 95prozentigem Äthanol kri  stallisiert.

   Durch     L?mlösen    aus     Hexan    erhält      man das     417-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-21-ben-          zyliden-pregnen    als farblose flache Prismen  vom Doppelschmelzpunkt 101 bis l01  und  125 bis 126  (Zersetzung).     [a]D1    =     +    110   (c = 1,011 in Chloroform).  



  Zu einer gerührten     Mischung    von 50 Ge  wichtsteilen wasserfreiem     Natriumsulfat,    0,25       Clewichtsteil        Osmiumtetroxyd    und 200     Vo-          lumteilen    trockenem     Äther    gibt man unter  Sauerstoff- und     Feuehtigkeitsaussehluss    inner  halb von 9 Stunden gleichzeitig aus zwei       Tropftrichtern    500     Volumteile    einer     0,

  01-          molaren    Lösung von     j17-3a-Acetoxy-12a.-          tosyloxy-\?1-benzyliden-pregnen    und 75     Vo-          lumteile    einer     0,8-molaren    wasserfreien ätheri  schen Lösung von     Wasserstoffsuperoxyd.        Zier          Beendigung    der Oxydation wird sodann noch  weitere 21 Stunden bei     Raumtemperatur    ge  rührt,

   das     Reaktionsgemisch    hierauf mit 1.000       Volumteilen    Äther verdünnt und zur Ent  fernung des Osmiums 21 Stunden mit einer  Lösung von 6 Gewichtsteilen     Natriumsulfit    in  500     Volumteilen        Wasser    geschüttelt.

   Die     wäss-          rige    Schicht trennt man hierauf ab, zieht sie  dreimal mit je 500     Volumteilen    Äther aus,  wäscht die vereinigten Ätherlösungen     nach-          einander        mit        Wasser,    2     %        iger        Natriumbicar-          bonatlösung    und Wasser, trocknet mit Na  triumsulfat, filtriert und destilliert den Äther  ab.

   Der Rückstand wird in 50     Volumteilen          wasserfreiem        Pyridin    und 30     Volumteilen          Acetanhydrid    gelöst und die Mischung unter       Feuchtigkeitsaussehluss    bei Raumtemperatur  stehengelassen.  



  Nach 16 Stunden destilliert man die     Rea-          genzüberschüsse    und die entstandene Essig  säure im     Vakuum    bei maximal 25  ab. Der  Rückstand wird in Äther aufgenommen, die  Lösung nacheinander mit     1-n-Salzsäure,    Was  ser, 2     1/o        iger        Natriumbicarbonatlösung    und  Wasser gewaschen, mit     Natriumsulfat    ge  trocknet, filtriert und eingedampft.

       Alts    dem       intensiv    nach     Benzaldehyd    riechenden Roh  produkt gewinnt man durch     Umkristallisieren     aus     einem    Gemisch von Äther und     Petroläther     A     17-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-pregnen-21-al     vom F. 150 bis l51 .

      Das als     Ausgangsstoff    verwendete     3a,12a,20-          Trioxy-21-benzyliden-pregnan    wird beispiels  weise wie folgt bereitet:  8,12 Gewichtsteile     3a,12a-Diacetoxc-20-          lieto-21-benzyliden-pregnan    und 21,5 Gewichts  teile     Aluminium-isopropj-la.t    werden in 360       Volumteilen    wasserfreiem     Isopropanol        gelöst     und das Gemisch zur     Entfernung    des bei der  Reduktion entstehenden Acetons     während    12       Stunden    einer langsamen Destillation unter  worfen.

   Das schliesslich auf     etlva    100     Vo-          lumteile    konzentrierte     P#eaktionsggemiseh    lässt  man erkalten, versetzt mit 800     Volumteilen          molarer        Seignettesalzlösung    und nimmt das  ausgeschiedene     Triol    in     lIetlit-lenchlorid        auf.     Es wird mit Wasser     -ewasehen,    getrocknet  und eingedampft.

   Das so erhaltene rohe     21-          Benzyiiden-pregnaii        20-o1    wird zweckmässig  ohne vorherige Reinigung der     Wasserabspal-          tung    und     gleichzeitigen    partiellen     A.eetS-lie-          rung    unterworfen.  



  Aus     Essigester    kristallisiert. das reine       3a,12a,20-TrioxS:-21-benzylideii-pregnan    in  farblosen     Nädelehen    vom F.118 bis 150 .  Durch     2stündiges    Erhitzen mit     Acetanhydrid     in Gegenwart von     Pyridin    auf dem Wasser  bad erhält man aus dem     Triol    ein     Triacetat     vom F.<B>185</B> bis<B>187o</B> [a] D = + 17  (e = 0.776  in     Dioxan).  



  Process for the preparation of a steroid with a semicyclic double bond It has been found that a steroid with a semicyclic double bond can be obtained by treating a 3a, 12a, 20-Ti @ ioxy-21-arylidene-pregnane with glacial acetic acid and the product obtained Tosylation of the oxy group in 12-position oxidized.

   The product of the process, the .4 '7-3a-acetoxy-12atosyl-oxy-pregnen-21-al, is new; it melts at 150 to 151 and is said to be used as a remedy or as an intermediate in the manufacture of medicinal products.



  The procedural treatment of the starting material with glacial acetic acid is carried out in particular in the heat. The hydroxyl group is acetylated in the 3-position, while that in the 20-position is split off with formation of a 17,20 double bond and the 12-position remains unaffected. This latter hydroxyl group is tosylated before oxidation.



  Suitable for oxidation. z. B. a compound of hexavalent chromium, such as chromic acid or chromyl chloride, also a Per manganate, the ozonization and cleavage of the ozonide, the action of a peroxy such as benzoperic acid, phthalmonoperic acid or hydrogen peroxide, advantageous in the presence of osmium tetroxide, and the cleavage the penetrate in the hydrolysis of the oxy or by direct investment;

  two hydroxyl groups on the double bond formed glycol, z. B. by means of chromic acid, lead tetraacetate or periodic acid.



  The used as starting material 3a, 12a, 20-trioxy-21-aryliden-pregnane can see z. B. by reducing a 3a, 1.2a-diacyloxy-20-ket.o-21-aryliden-pregna.ns by means of an aluminum miniunial alcoholate and a ketone. The 3a, 12a, 20-trioxy-4 21-arylidene-pregnane is obtained with simultaneous hydrolysis of the acyloxy group. <I> example:

  6.8 parts by weight of crude 3a, 12a, 20-trioxy-21-benzylidene-pregnane are dissolved in 200 parts by volume of glacial acetic acid and refluxed for 6 hours. The acetic acid is then distilled off in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride. The solution washed with water, 2 percent sodium bicarbonate solution and water is dried over sodium sulfate and the filtrate is evaporated.

    The 417-3a-acetoxy-12a-oxy-21st-benzylidene-pregnen crystallizes from ether in colorless prisms with a mp of 220 to 223. [a] D = -f- 78 (c = 1.044 in chloroform).



  For the purpose of tosylation, 1.5 parts by weight of 417-3a-acetoxy-12a-oxy-21-benzylidene pregnen and 3.0 parts by weight of p-toluenesulfonic acid chloride in 10 parts by volume of pyridine are stored at about 30 for 6 days with exclusion of moisture.

   The solution is then carefully mixed with 3 parts by volume of water at 0, the tosylate precipitated by further addition of water is taken up in ether and washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, water, 0.5 N sodium bicarbonate and water. The getrock Nete ether solution is evaporated and the crude product crystallized from 95 percent ethanol.

   Dissolving in hexane gives 417-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-21-benzylidene pregnen as colorless flat prisms from double melting point 101 to 101 and 125 to 126 (decomposition). [a] D1 = +110 (c = 1.011 in chloroform).



  To a stirred mixture of 50 parts by weight of anhydrous sodium sulphate, 0.25 parts by weight of osmium tetroxide and 200 parts by volume of dry ether, 500 parts by volume of a 0, are added simultaneously from two dropping funnels within 9 hours, with no oxygen and fire resistance.

  01 molar solution of 17-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-1-benzylidene-pregnen and 75 parts by volume of a 0.8 molar anhydrous ethereal solution of hydrogen peroxide. Zier completion of the oxidation is then stirred for a further 21 hours at room temperature,

   the reaction mixture is then diluted with 1,000 parts by volume of ether and shaken with a solution of 6 parts by weight of sodium sulfite in 500 parts by volume of water for 21 hours to remove the osmium.

   The aqueous layer is then separated off, extracted three times with 500 parts by volume of ether each time, the combined ethereal solutions are washed successively with water, 2% sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulphate, filtered and the ether is distilled off .

   The residue is dissolved in 50 parts by volume of anhydrous pyridine and 30 parts by volume of acetic anhydride and the mixture is left to stand at room temperature with the absence of moisture.



  After 16 hours, the excess reagent and the acetic acid formed are distilled off in vacuo at a maximum of 25 hours. The residue is taken up in ether, the solution washed successively with 1N hydrochloric acid, what water, 2 1 / o strength sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated.

       Alts the crude product, which smells intensely of benzaldehyde, is obtained by recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether A 17-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-pregnen-21-al with a temperature of 150 to 151.

      The 3a, 12a, 20-trioxy-21-benzylidene-pregnane used as starting material is prepared as follows, for example: 8.12 parts by weight 3a, 12a-diacetoxc-20-lieto-21-benzylidene-pregnane and 21.5 parts by weight aluminum -isopropj-la.t are dissolved in 360 parts by volume of anhydrous isopropanol and the mixture is subjected to slow distillation for 12 hours to remove the acetone formed during the reduction.

   The reaction mixture, which is finally concentrated to about 100 parts by volume, is allowed to cool, 800 parts by volume of molar Seignette salt solution are added and the triol which has separated out is taken up in ethylitene chloride. It is washed with water, dried and evaporated.

   The crude 21-benzylidene pregnancy 20-01 obtained in this way is expediently subjected to elimination of water and simultaneous partial release of water without prior purification.



  Crystallized from ethyl acetate. the pure 3a, 12a, 20-TrioxS: -21-benzylideii-pregnane in colorless needle looms from F.118 to 150. By heating with acetic anhydride in the presence of pyridine on the water bath for 2 hours, a triacetate of F. <B> 185 </B> to <B> 187o </B> [a] D = + 17 (e = 0.776 in dioxane).

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Steroids mit semieyeliseher Doppelbindung, dadurch gekennzeichnet, da.ss man ein ",a,12a,20-Trioxy- 21-aryliden-pregnan mit Eisessig behandelt und das erhaltene Produkt nach Tosylierung der Oxygruppe in 12-Stellung oxydiert.. Claim: A process for the production of a steroid with a semieyelic double bond, characterized in that a ", a, 12a, 20-trioxy-21-arylidene-pregnane is treated with glacial acetic acid and the product obtained is oxidized after tosylation of the oxy group in the 12-position .. Das Verfahrensprodukt, das J 17- 3a- Acetoxy-12a- tosyloxy-pregnen-21-al ist neu; es schmilzt bei 150 bis 151 und soll als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heil mitteln Verwendung finden. <B>UNTERANSPRUCH:</B> Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmit tel Wasserstoffsuperoxyd verwendet. The product of the process, the J 17-3a- acetoxy-12a- tosyloxy-pregnen-21-al, is new; it melts at 150 to 151 and is said to be used as a remedy or as an intermediate in the manufacture of medicinal products. SUBCLAIM: Process according to patent claim, characterized in that hydrogen peroxide is used as the oxidizing agent.
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