Verfahren zur Herstellung eines Steroids mit semicyclischer Doppelbindu4 Es wurde gefunden, dass man zu einem Steroid mit semieyelisclier Doppelbindung ge langen kann, wenn man ein 3a,12a,20-Ti@ioxy- 21-aryliden-pregnan mit Eisessig behandelt und das erhaltene Produkt nach Tosylierimg der Oxygruppe in 12-Stelfung oxydiert.
Das Verfahrensprodukt, das .4 '7-3a-Acetoxy-12a- tosyl-oxy-pregnen-21-al ist neu; es schmilzt bei 150 bis 151 und soll als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heil mitteln Verwendung finden.
Die verfahrensgemässe Behandlung des Ausgangsstoffes mit Eisessig wird insbeson dere in der Hitze vorgenommen. Dabei wird die Hydroxylgruppe in 3-Stelliuig aeetyliert, währenddem diejenige in 20-Stellung unter Bildung einer 17,20-Doppelbindung abgespal ten wird und die 12ständige unangegriffen bleibt. Diese letztere Hydroxylgruppe wird vor der Oxydation tosyliert.
Für die Oxydation eignet. sich z. B. eine Verbindung des 6wertigen Chroms, wie Chrom säure oder Chromylehlorid, Ferner ein Per manganat, die Ozonisierung und die Spaltung des Ozonides, die Einwirkung eines Peroxy des, wie Benzopersäure, Phthalmonopersäure oder Wasserstoffsuperoxyd, vorteilhaft in Gegen wart von Osmiumtetroxyd, und die Spaltung des bei der Hydrolyse des Oxy dringen oder durch direkte Anlagbrung ;
je zweier Hydroxyl- gruppen an die Doppelbindung entstandenen Glykols, z. B. mittels Chromsäure, Bleitetraace- tat oder Perjodsäure.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3a,12a,20- Trioxy-21-aryliden-pregnan lässt sieh z. B. durch Reduktion eines 3a,1.2a-Diacyloxy-20- ket.o-21-aryliden-pregna.ns mittels eines Alu- miniunialkoholats und einem keton gewinnen. Man erhält dabei unter gleichzeitiger Hydro lyse der Acyloxygruppe das 3a,12a,20-Trioxy- 4 21-aryliden-pregnan. <I>Beispiel:
</I> 6,8 Gewichtsteile rohes 3a,12a,20-Trioxy-21- benzyliden-pregnan löst man in 200 Volum- teilen Eisessig und kocht 6 Stunden unter Rüekfluss. Die Essigsäure wird hierauf im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in hlethylenehlorid aufgenommen. Die mit Was ser, 2prozentige Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschene Lösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft das Filtrat ein.
Aus Äther kristallisiert das 417-3a-Acetoxy- 12a-oxy-21.-benzyliden-pregnen in farblosen Prismen vom F. 220 bis 223 . [a] D = -f- 78 (c = 1,044 in Chloroform).
Zwecks Tosylierung werden 1,5 Gewichts teile 417-3a-Acetoxy-12a-oxy-21-benzyliden- pregnen und 3,0 Gewichtsteile p-Toluolsulfon- säure-chlorid in 10 Volumteilen Pyridin 6 Tage unter Feuchtigkeitsausschluss bei etwa 30 aufbewahrt.
Die Lösung versetzt man dann bei 0 vorsichtig mit 3 Volumteilen Wasser, nimmt das durch weiteren Wasserzusatz ausge fällte Tosylat in Äther auf und wäscht nach einander mit 0,5-n-Salzsäure, Wasser, 0,5-n- Natriumbicarbonat und Wasser. Die getrock nete Ätherlösung wird eingedampft und das Rohprodukt aus 95prozentigem Äthanol kri stallisiert.
Durch L?mlösen aus Hexan erhält man das 417-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-21-ben- zyliden-pregnen als farblose flache Prismen vom Doppelschmelzpunkt 101 bis l01 und 125 bis 126 (Zersetzung). [a]D1 = + 110 (c = 1,011 in Chloroform).
Zu einer gerührten Mischung von 50 Ge wichtsteilen wasserfreiem Natriumsulfat, 0,25 Clewichtsteil Osmiumtetroxyd und 200 Vo- lumteilen trockenem Äther gibt man unter Sauerstoff- und Feuehtigkeitsaussehluss inner halb von 9 Stunden gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern 500 Volumteile einer 0,
01- molaren Lösung von j17-3a-Acetoxy-12a.- tosyloxy-\?1-benzyliden-pregnen und 75 Vo- lumteile einer 0,8-molaren wasserfreien ätheri schen Lösung von Wasserstoffsuperoxyd. Zier Beendigung der Oxydation wird sodann noch weitere 21 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt,
das Reaktionsgemisch hierauf mit 1.000 Volumteilen Äther verdünnt und zur Ent fernung des Osmiums 21 Stunden mit einer Lösung von 6 Gewichtsteilen Natriumsulfit in 500 Volumteilen Wasser geschüttelt.
Die wäss- rige Schicht trennt man hierauf ab, zieht sie dreimal mit je 500 Volumteilen Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherlösungen nach- einander mit Wasser, 2 % iger Natriumbicar- bonatlösung und Wasser, trocknet mit Na triumsulfat, filtriert und destilliert den Äther ab.
Der Rückstand wird in 50 Volumteilen wasserfreiem Pyridin und 30 Volumteilen Acetanhydrid gelöst und die Mischung unter Feuchtigkeitsaussehluss bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach 16 Stunden destilliert man die Rea- genzüberschüsse und die entstandene Essig säure im Vakuum bei maximal 25 ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung nacheinander mit 1-n-Salzsäure, Was ser, 2 1/o iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und eingedampft.
Alts dem intensiv nach Benzaldehyd riechenden Roh produkt gewinnt man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther A 17-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-pregnen-21-al vom F. 150 bis l51 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 3a,12a,20- Trioxy-21-benzyliden-pregnan wird beispiels weise wie folgt bereitet: 8,12 Gewichtsteile 3a,12a-Diacetoxc-20- lieto-21-benzyliden-pregnan und 21,5 Gewichts teile Aluminium-isopropj-la.t werden in 360 Volumteilen wasserfreiem Isopropanol gelöst und das Gemisch zur Entfernung des bei der Reduktion entstehenden Acetons während 12 Stunden einer langsamen Destillation unter worfen.
Das schliesslich auf etlva 100 Vo- lumteile konzentrierte P#eaktionsggemiseh lässt man erkalten, versetzt mit 800 Volumteilen molarer Seignettesalzlösung und nimmt das ausgeschiedene Triol in lIetlit-lenchlorid auf. Es wird mit Wasser -ewasehen, getrocknet und eingedampft.
Das so erhaltene rohe 21- Benzyiiden-pregnaii 20-o1 wird zweckmässig ohne vorherige Reinigung der Wasserabspal- tung und gleichzeitigen partiellen A.eetS-lie- rung unterworfen.
Aus Essigester kristallisiert. das reine 3a,12a,20-TrioxS:-21-benzylideii-pregnan in farblosen Nädelehen vom F.118 bis 150 . Durch 2stündiges Erhitzen mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin auf dem Wasser bad erhält man aus dem Triol ein Triacetat vom F.<B>185</B> bis<B>187o</B> [a] D = + 17 (e = 0.776 in Dioxan).
Process for the preparation of a steroid with a semicyclic double bond It has been found that a steroid with a semicyclic double bond can be obtained by treating a 3a, 12a, 20-Ti @ ioxy-21-arylidene-pregnane with glacial acetic acid and the product obtained Tosylation of the oxy group in 12-position oxidized.
The product of the process, the .4 '7-3a-acetoxy-12atosyl-oxy-pregnen-21-al, is new; it melts at 150 to 151 and is said to be used as a remedy or as an intermediate in the manufacture of medicinal products.
The procedural treatment of the starting material with glacial acetic acid is carried out in particular in the heat. The hydroxyl group is acetylated in the 3-position, while that in the 20-position is split off with formation of a 17,20 double bond and the 12-position remains unaffected. This latter hydroxyl group is tosylated before oxidation.
Suitable for oxidation. z. B. a compound of hexavalent chromium, such as chromic acid or chromyl chloride, also a Per manganate, the ozonization and cleavage of the ozonide, the action of a peroxy such as benzoperic acid, phthalmonoperic acid or hydrogen peroxide, advantageous in the presence of osmium tetroxide, and the cleavage the penetrate in the hydrolysis of the oxy or by direct investment;
two hydroxyl groups on the double bond formed glycol, z. B. by means of chromic acid, lead tetraacetate or periodic acid.
The used as starting material 3a, 12a, 20-trioxy-21-aryliden-pregnane can see z. B. by reducing a 3a, 1.2a-diacyloxy-20-ket.o-21-aryliden-pregna.ns by means of an aluminum miniunial alcoholate and a ketone. The 3a, 12a, 20-trioxy-4 21-arylidene-pregnane is obtained with simultaneous hydrolysis of the acyloxy group. <I> example:
6.8 parts by weight of crude 3a, 12a, 20-trioxy-21-benzylidene-pregnane are dissolved in 200 parts by volume of glacial acetic acid and refluxed for 6 hours. The acetic acid is then distilled off in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride. The solution washed with water, 2 percent sodium bicarbonate solution and water is dried over sodium sulfate and the filtrate is evaporated.
The 417-3a-acetoxy-12a-oxy-21st-benzylidene-pregnen crystallizes from ether in colorless prisms with a mp of 220 to 223. [a] D = -f- 78 (c = 1.044 in chloroform).
For the purpose of tosylation, 1.5 parts by weight of 417-3a-acetoxy-12a-oxy-21-benzylidene pregnen and 3.0 parts by weight of p-toluenesulfonic acid chloride in 10 parts by volume of pyridine are stored at about 30 for 6 days with exclusion of moisture.
The solution is then carefully mixed with 3 parts by volume of water at 0, the tosylate precipitated by further addition of water is taken up in ether and washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, water, 0.5 N sodium bicarbonate and water. The getrock Nete ether solution is evaporated and the crude product crystallized from 95 percent ethanol.
Dissolving in hexane gives 417-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-21-benzylidene pregnen as colorless flat prisms from double melting point 101 to 101 and 125 to 126 (decomposition). [a] D1 = +110 (c = 1.011 in chloroform).
To a stirred mixture of 50 parts by weight of anhydrous sodium sulphate, 0.25 parts by weight of osmium tetroxide and 200 parts by volume of dry ether, 500 parts by volume of a 0, are added simultaneously from two dropping funnels within 9 hours, with no oxygen and fire resistance.
01 molar solution of 17-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-1-benzylidene-pregnen and 75 parts by volume of a 0.8 molar anhydrous ethereal solution of hydrogen peroxide. Zier completion of the oxidation is then stirred for a further 21 hours at room temperature,
the reaction mixture is then diluted with 1,000 parts by volume of ether and shaken with a solution of 6 parts by weight of sodium sulfite in 500 parts by volume of water for 21 hours to remove the osmium.
The aqueous layer is then separated off, extracted three times with 500 parts by volume of ether each time, the combined ethereal solutions are washed successively with water, 2% sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulphate, filtered and the ether is distilled off .
The residue is dissolved in 50 parts by volume of anhydrous pyridine and 30 parts by volume of acetic anhydride and the mixture is left to stand at room temperature with the absence of moisture.
After 16 hours, the excess reagent and the acetic acid formed are distilled off in vacuo at a maximum of 25 hours. The residue is taken up in ether, the solution washed successively with 1N hydrochloric acid, what water, 2 1 / o strength sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated.
Alts the crude product, which smells intensely of benzaldehyde, is obtained by recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether A 17-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-pregnen-21-al with a temperature of 150 to 151.
The 3a, 12a, 20-trioxy-21-benzylidene-pregnane used as starting material is prepared as follows, for example: 8.12 parts by weight 3a, 12a-diacetoxc-20-lieto-21-benzylidene-pregnane and 21.5 parts by weight aluminum -isopropj-la.t are dissolved in 360 parts by volume of anhydrous isopropanol and the mixture is subjected to slow distillation for 12 hours to remove the acetone formed during the reduction.
The reaction mixture, which is finally concentrated to about 100 parts by volume, is allowed to cool, 800 parts by volume of molar Seignette salt solution are added and the triol which has separated out is taken up in ethylitene chloride. It is washed with water, dried and evaporated.
The crude 21-benzylidene pregnancy 20-01 obtained in this way is expediently subjected to elimination of water and simultaneous partial release of water without prior purification.
Crystallized from ethyl acetate. the pure 3a, 12a, 20-TrioxS: -21-benzylideii-pregnane in colorless needle looms from F.118 to 150. By heating with acetic anhydride in the presence of pyridine on the water bath for 2 hours, a triacetate of F. <B> 185 </B> to <B> 187o </B> [a] D = + 17 (e = 0.776 in dioxane).