DE827947C

DE827947C - Process for the production of steroids with semicyclic double bonds and their oxidation products

Info

Publication number: DE827947C
Application number: DEC1541A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Miescher; Dr Julius Schmidlin; Dr Albert Wettstein
Original assignee: Ciba AG
Current assignee: BASF Schweiz AG
Priority date: 1949-07-27
Filing date: 1950-06-25
Publication date: 1952-01-14

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroiden mit semicyclischer Doppelbindung und ihren Oxydationsprodukten Es wurde gefunden, clal3 Steroide mit semicyclischer Doppelbindung sowie ihre Oxydationsprodukte erhalten werden, wenn man aus sekundärem Pregnan-2o-ofen, die in 17-Stel.Itung i Wasserstoffatom und in 21-Stellung höchstens i Wasserstoffatom enthalten, unter Bildung .einer Doppelbin-dung ,direkt oder indirekt Wasser abspaltet unid gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Oxydationsmitteln behandelt.Process for the preparation of steroids with a semicyclic double bond and their oxidation products It has been found clal3 steroids with semicyclic Double bond as well as their oxidation products are obtained if one from secondary Pregnan-2o-oven, which in the 17-position i hydrogen atom and in the 21-position at most i contain a hydrogen atom, forming a double bond, directly or indirectly Water splits off and optionally the compounds obtained with oxidizing agents treated.

Das neue Verfahren wird nachfolgend am Beispiel des 21-Benzyli,den-3, 12,diacetoxypregn.an.-2ools veranschaulicht: Die Ausgangsstoffe, sekundäre Pregnan-2o-ole, enthalten in 2i-Stellung höchstens i Wasserstoffatom. Es sind deshalb besonders geeignet 21-Alkylidenverbi.ndungen., wie im aromatischen Ring substituierte oder ursubstituierte Benzyli,deaderivate, ferner 21-Al,dehyde, 2i-Säuren oder ihre funktionellen Derivate, !beispielsweise Nitrile. Im übrigen können diese Vet'bindungen im Steroidrest weiter substituiert sein, wie in 7- und i i-, insbesondere in 3- und 12-Stellung, z. B. durch Ketogruppen, freie oder funktionell Hydroxylgruppen, beispielsweise Acetoxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxy-, Alkoxy-, wie Methoxy- oder Triphenylmet'hoxygruppen, oder .durch Halogenatome. Zudem können sie z. B. in d.-, 5-, 9- oder i i-Stellung Doppelbindungen aufweisen.The new process is illustrated below using the example of 21-Benzyli, den-3, 12, diacetoxypregn.an.-2ools: The starting materials, secondary pregnan-2o-ols, contain a maximum of 1 hydrogen atom in the 2i position. 21-Alkylidene compounds are therefore particularly suitable, such as benzylic derivatives which are substituted or unsubstituted in the aromatic ring, and furthermore 21-Al, dehydrated, 21-acidic acids or their functional derivatives, for example nitriles. In addition, these Vet'bindungen can be further substituted in the steroid residue, as in the 7- and i-, especially in the 3- and 12-position, z. B. by keto groups, free or functional hydroxyl groups, for example acetoxy, benzoyloxy, tosyloxy, alkoxy, such as methoxy or triphenylmet'hoxy groups, or by halogen atoms. In addition, they can z. B. have double bonds in the d.-, 5-, 9- or i i position.

Die benötigten Ausgangsstoffe Tassen sich z. B. durch Reduktion der Ketogruppe entsprechender Derivate von Pregnan-2o-onen in an sich bekannter Weise gewinnen.The required raw materials cups z. B. by reducing the Derivatives of pregnan-2o-ones corresponding to the keto group in a manner known per se to win.

Die verfahrensgemäße Wasserabspaltung läßt sich direkt oder indirekt durchführen.. Für die direkte Wasserabspaltung eignet sich die Behandilun!g mit Dehydratisierungsmitteln, wie konzentrierten organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Fettsäuren, Halogenwasserstoffsäuren oder l'hosphorpentoxyd oder deren Anhvdriden oder anorganischen Salzen, z. B. Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, ferner katalytisch wirkenden Mitteln, wie Jod-, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln. Besondere Bedeutung kommt der Verwendung von niedermolekularen organischen Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure u. dgl. zu. So wird z. B. beim Kochen von 3, 12, 2o-Trioxy-2i-alkylidenpregnanen mit Eisessig die Hydroxylgruppe in 3-Stellung acetyli,ert, während diejenige in 2o-Stellung unter Bildung einer 17, 2o-Doppelbindung abgespalten wird und die 12ständige urangegriffen bleibt. Bei der indirekten Wasserabspaltung wird die sekundäre 20-Hydroxylgruppe zunächst, beispielsweise durch Halogen oder einen. sonstigen Ester-, z. B. Xantltogenester- oder einen Ätherrest, ersetzt. Anschließend lädt sich eine derart umgewandelte Hydroxylgruppe beispielsweise durch thermische Zersetzung oder durch Behandlung mit sättren- bzw. alkoholabspaltenden Mitteln entfernen.The elimination of water in accordance with the process can be carried out directly or indirectly carry out .. The treatment with is suitable for the direct elimination of water Dehydrating agents, such as concentrated organic or inorganic acids, z. B. fatty acids, hydrohalic acids or phosphorus pentoxide or their anhydride or inorganic salts, e.g. B. zinc chloride or potassium bisulfate, also catalytically acting agents, such as iodine, in the presence or absence of diluents. Special The use of low molecular weight organic fatty acids, such as Acetic acid, propionic acid, butyric acid and the like. So z. B. when cooking 3, 12, 2o-Trioxy-2i-alkylidenepregnanes with glacial acetic acid, the hydroxyl group in the 3-position acetylated, while the one in the 2o position with the formation of a 17, 2o double bond is split off and the 12-year-old remains under attack. In the case of indirect water splitting is the secondary 20-hydroxyl group initially, for example by halogen or a. other ester, e.g. B. Xantltogenester- or an ether residue replaced. Afterward Such a converted hydroxyl group is charged, for example by thermal Remove decomposition or treatment with saturation or alcohol-releasing agents.

In weiterer Reaktionsstufe gemäß dem vorliegenden Verfahren werden die erhaltenen _117-Pregnene mit Oxydationsmitteln behandelt. Es wurde dabei festgestellt, daß man, z. B. ausgehend von Z117-21-Alkylidenpregnenen, durch geeignete Wahl der Oxydationsmethode zu 17-Ketonen und 117-Pregnen-21-alen gelangen kann. Von besonderem Einfluß auf den Verlauf der Oxydation erweisen sich etwaige Substituenten im Ring C, namentlich veresterte Hydroxylgruppen in 12-Stellung, 12-Oxy-Verbindungen, die in 12-Stellung mit niederTnolekularen organischen Säuren, z. B. Essigsäure, verestert sind, ergeben unter gewissen Oxydationsbedingungen hauptsächlich 17-Ketone, während dieselben in 12-Stellung aber mit höhermolekularen organischen Säuren, insbesondere Toluolsulfonsäuren, veresterten Ausgangsstoffe in guter .-\usbeute 417-Pregnen-2l-ale liefern. Für die Oxydation eignen sich z. B. Verbindun- gen des 6wertigen Chroms, wie Chromsäure oder Chromylchlori.d, ferner Permanganate, ferner die Ozonisierung und die Spaltung der Ozonide, die Einwirkung von Peroxyden, wie Benzopersäure, Phthalomonopersäure oder Wasserstoffsuperoxyd, vorteilhaft in Gegenwart von Osmiuintetroxyd, und die Spaltung der bei der Verseifung der Oxyd- ringe oder durch direkte Anlagerung je zweier Hydroxylgruppen an die Doppelbindung entstande- nen Glykole, z. B. mittels Chromsäure, Bleitetra- acetat oder Perjodsäure. Enthalten !die Ausgangsstoffe im Steroidkern Doppelbindungen, so werden diese zweckmäßig vor der Oxydation in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Halogen oder lialogcnw-asserstoff, ge- schützt, falls ein solcher Schutz nicht durch die besonderen Eigenschaften des ungesättigten Systems, z. B. bei einer Dopp°lbindung mit x-stän- diger Ketogruppe oder einer Doppelbindung in i i, i2-Stellung, überflüssig wird. Ferner lassen sich oxydierbare Substituenten, wie Hydroxylgruppen, beispielsweise durch Veresterung oder Verätherung, in an sich bekannter Weise schützen und nach der Oxydation, z. B. durch Einwirkung verseifender Mittel, partiell oder insgesamt gegebenenfalls wieder in Freiheit setzen. Falls aber eine Um- wandlung freier Ringcarbinol- zu Ketogruppen er- wünscht ist, kann diese in an sich bekannter Weise gleichzeitig mit der Oxydation in der Seitenkette oder in besonderer Reaktion durchgeführt werden, insbesondere durch Einwirkung oxydierender bzw. #. dehydrierender Mittel. Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen 17-Ketone und die 417-Pregnetiverl>indungen sind zum Teil schon bekannt. So wurden. 17-Ketone durch Abbau der Seitenkette von Sterinen und Gallensäuren gewonnen. Es hat sich aber gezeigt, d@aß insbesondere im Ring C substituierte Aus- gangsstoffe bei diesem Abbau teilweise sehr schlechte Ausbeuten liefern. Wie nun gefunden wurde, lassen sich die genannten Ausgangsstoffe gemäß dem vorliegenden Verfahren in guter Aus- beute in 17-Ketone überführen. Besondere Bedeu- tung kommt denn neuen Verfahren bei der Ge- winnung der bis heute nur umständlich zugäng- lichen 417-Pregnen-2i-ale zu. Sie wurden. z. B. durch Anbau einer Seitenkette an 17-Ketone her- gestellt, die selbst durch völligen Allbau der Ste- rin-, Gallensäure- oder Pregnanseitenkette zugäng- lich sind. Das vorliegende Verfahren erlaubt es, direkt aus Pregnanverbindungen zu -den gewünsch- ten Endprodukten zu gelangen. Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. Das Verfahren der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Ge- wichtsteil und Volutnteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik- zentimeter. Beispiel s dl'-3a-Acetoxy-12a-oxy-2 i-ibenzyli@denpregnen 6,8 Gewichtsteile rohes 3a. 12a.2o-Trioxy-21-benzyli,denpregnan löst man in 200 Volumteilen Eisessig und kocht 6 Stunden unter Rückfluß. Die Essigsäure wird hierauf im Vakuum abdestilliert und -der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. I)ie mit Wasser. 2"/oiger \'atriumliicarliottatlösung und Wasser -ge#,vaschene Lösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft das Filtrat ein. _Xus Äther kristallisiert das 417-3a-:@cetOxyt 2a-oxv-21-1>enzvlidettpregnen in farblosen Prismen Vorn H. = 220 bis 223°; [alö = + 78`' (c = 1,044 in Chloroform) ; :1us1>eute 72%.In a further reaction stage according to the present process, the _117-pregnenes obtained are treated with oxidizing agents. It was found that, for. B. starting from Z117-21-alkylidenepregnenes, 17-ketones and 117-pregnen-21-alene can be obtained by suitable choice of the oxidation method. Any substituents in ring C, namely esterified hydroxyl groups in the 12-position, 12-oxy compounds which are in the 12-position with low molecular weight organic acids, e.g. B. acetic acid, are esterified, give under certain oxidation conditions mainly 17-ketones, while the same in the 12-position but with higher molecular weight organic acids, especially toluenesulfonic acids, esterified starting materials in good yield 417-Pregnen-2l-ale deliver. For the oxidation z. B. Connection gene of hexavalent chromium, such as chromic acid or Chromylchlori.d, also permanganates, also the Ozonization and the splitting of ozonides that Exposure to peroxides, such as benzoperacid, Phthalomonoperic acid or hydrogen peroxide, advantageous in the presence of Osmiuintetroxyd, and the cleavage of the saponification of the oxide rings or by direct attachment of two each Hydroxyl groups on the double bond nen glycols, e.g. B. by means of chromic acid, lead tetra- acetate or periodic acid. Contain! The starting materials in the steroid core Double bonds, so these will be useful before the oxidation in a manner known per se, for. B. by means of halogen or dialogue hydrogen, protects, if such protection is not provided by the special properties of the unsaturated Systems, e.g. B. for a double binding with an x-column diger keto group or a double bond in ii, i2 position, becomes superfluous. Furthermore, oxidizable substituents, such as hydroxyl groups, for example by esterification or etherification, protect in a known manner and after Oxidation, e.g. B. by the action of saponifying agents Medium, in part or in total, if applicable set free again. But if there is a change conversion of free ring carbinol to keto groups is desired, this can be done in a manner known per se at the same time as the oxidation in the side chain or be carried out in a special reaction, especially by the action of oxidizing or #. dehydrating agents. Those obtained by the present process 17-ketones and the 417-pregnancies are partly already known. So were. 17-ketones by breaking down the side chain of sterols and Bile acids obtained. But it has been shown d @ ate in particular in the ring C substituted Some of the substances involved in this breakdown are very high give poor yields. As found now the starting materials mentioned according to the present procedure in good Convert prey to 17-ketones. Special Significance there is a new process in the extraction of the, up to now, only cumbersome common 417-Pregnen-2i-ale. They were. z. B. by adding a side chain to 17-ketones posed, which even through the complete construction of the rin, bile acid or pregnan side chain accessible are lich. The present procedure allows directly from pregnan connections to -the desired- th end products. The process products are said to be used as remedies or as intermediates for the production of Find remedies use. The method of the invention is described in the following examples. Between The main part and the volute part are the same Relationship as between gram and cubic centimeter. Example s dl'-3a-acetoxy-12a-oxy-2 i-ibenzyli @ denpregnen 6.8 parts by weight of raw 3a. 12a.2o-Trioxy-21-benzyli, denpregnan is dissolved in 200 parts by volume of glacial acetic acid and refluxed for 6 hours. The acetic acid is then distilled off in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride. I) ie with water. 2 "/ oiger \ 'atriumliicarliottatlösung and water -ge #, vasified solution is dried over sodium sulfate and the filtrate evaporated. The 417-3a -: @ cetOxyt 2a-oxv-21-1> enzvlidettpregnen in colorless prisms Vorn H . = 220 to 223 °; [alö = + 78` '(c = 1.044 in chloroform);: 1us1> 72%.

Zur Wasserabspaltung kann an Stelle von Eisessig auch Ameisensäure oder Propionsäure verwendet werden.For dehydration, formic acid can also be used instead of glacial acetic acid or propionic acid can be used.

Das oben verwendete 21-I3enzvlidenpregnan-2o-ol wird beispielsweise wie folgt bereitet: 8,12 Gewichtsteile 32, r2a-I)iacetoxy-2o-keto-2rbenzylidenpregnan und 24.5 Gewichtsteile Muminiumisopropylat werden in 36o Volumteilen wasserfreiem Isopropanol gelöst un(1 das Gemisch zur f?titfernurtg des bei der Reduktion entstehenden :'\cetons 12 Stunden einer langsamen Destillation unterworfen. Das schließlich auf etwa ioo Volumteile konzentrierte Reaktionsgemisch läßt man erkalten, versetzt mit 8oo Volumteilen i-molarer Seignettes,alzlösung und nimmt das ausgeschiedene Trios in Met'hylenchlorid auf. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. :\us dem erhaltenen rohen 21-Benzylidenpregnan-2o-ol. Ausheute 84%, wird zweckmäßig ohne vorherige Reinigung Wasser abgespalten und gleichzeitig partie11 acetyliert.The 21-I3enzvlidenpregnan-2o-ol used above is prepared, for example, as follows: 8.12 parts by weight of 32, r2a-I) iacetoxy-2o-keto-2rbenzylidenpregnan and 24.5 parts by weight of aluminum isopropoxide are dissolved in 360 parts by volume of anhydrous isopropanol and (1 the mixture for The reaction mixture, which is finally concentrated to about 100 parts by volume, is allowed to cool, 8oo parts by volume of i-molar Seignette salt solution are added and the precipitated trio is taken in methylene chloride The solution is washed with water, dried and evaporated. The resulting crude 21-benzylidenepregnan-2o-ol, currently 84%, is expediently split off water without prior purification and at the same time partially acetylated.

Aus Essigester kristallisiert das reine 32, 12a, 2o-Trioxy-2i-benzylidenpregnan in farblosen Nädelchen vom F. = 148 bis i50°. Durch zweistündiges Erhitzen mit Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin auf dem Wasserbad erhält man aus dem Trios ein Triucetat vom F.= 185 bis 187'; [a] ö = + 47 ° (c = 0,776 in Dioxan). 13 ei spiel 2 Zu einer Mischung aus 5o Gewichtsteilen wasserfreiem Natriumsulfat, o,25 Gewichtsteilen Osmiumtetroxyd und Zoo Volumteilen trockenem Äther gibt man unter Rühren und Sauerstoff- und Feuclitigkeitsausschluß innerhalb von 9 Stunden gleichzeitig aus zwei Tropftrichtern 50o Volumteile einer o,o4-molaren Lösung von 417-3a-Acetoxy-i2atosyloxy-2i-benzylidenpregnen und 75 Volumteile einer o,8-molaren wasserfreien ätherischen Lösung von Wasserstoffsuperoxyd. Zur Beendigung der Oxydation wird dann noch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch hierauf mit iooo Volumteilen Äther verdünnt und zur Entfernung des Osmiums 24 Stunden mit einer Lösung von 6 Gewichtsteilen Natriumsulfit in 500 Volumteilen Wasser geschüttelt. Die wässerige Schicht trennt man hierauf ab, zieht sie dreimal mit je soo Volumteilen Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherlösungen nacheinander mit Wasser, 2%iger Natriumbicarbonatlösung undWasser, trocknet mit Natriumsulfat, filtriert und destilliert den Äther ab. Der Rückstand wird in 5o Volumteilen wasserfreiem Pyridin und 30 Volumteilen Acetanhydrid gelöst und die Mischung unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur stehen gelassen. The pure 32, 12a, 2o-trioxy-2i-benzylidenepregnane crystallizes from ethyl acetate in colorless needles with a temperature of 148 ° to 150 °. By heating for two hours with acetic anhydride in the presence of pyridine on the water is obtained from the trio a Triucetat mp = 185 to 187 '; [a] δ = + 47 ° (c = 0.776 in dioxane). 13 e i game 2 To a mixture of 50 parts by weight of anhydrous sodium sulfate, 0.25 parts by weight of osmium tetroxide and zoo parts by volume of dry ether, within 9 hours, 50 parts by volume of an 0.04 molar solution are added simultaneously from two dropping funnels while stirring and excluding oxygen and moisture of 417-3a-acetoxy-i2atosyloxy-2i-benzylidenepregnen and 75 parts by volume of an 0.8 molar anhydrous ethereal solution of hydrogen peroxide. To terminate the oxidation, stirring is continued for a further 24 hours at room temperature, the reaction mixture is then diluted with 100 parts by volume of ether and shaken for 24 hours with a solution of 6 parts by weight of sodium sulfite in 500 parts by volume of water to remove the osmium. The aqueous layer is then separated off, extracted three times with soo parts by volume of ether each time, the combined ethereal solutions are washed successively with water, 2% sodium bicarbonate solution and water, dried with sodium sulphate, filtered and the ether is distilled off. The residue is dissolved in 50 parts by volume of anhydrous pyridine and 30 parts by volume of acetic anhydride and the mixture is left to stand at room temperature with exclusion of moisture.

Nach 16 Stunden destilliert man Pyridin und die entstandene Essigsäure im Vakuum bei höchstens 25° ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Lösung nacheinander mit i n-Salzsäure, Wasser, 2%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem intensiv nach Benzald,ehyd riechenden Rohprodukt gewinnt man durc'h Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 417-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-pregnen-21-al vom F. = i 5o his i@ i0; Ausbeute 700/0.After 16 hours, pyridine and the acetic acid formed are distilled in a vacuum at a maximum of 25 °. The residue is taken up in ether, the solution successively with i n hydrochloric acid, water, 2% sodium bicarbonate solution and water washed, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. From the intense Benzald, anhydrous-smelling crude product is obtained by recrystallization a mixture of ether and petroleum ether 417-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-pregnen-21-al from F. = i 50 to i @ i0; Yield 700/0.

Das als Ausgangsstoff benutzte A1'-3a-Acetoxy-12a-tosyloxy-2i-benzylidetipregtien wird beispielsweise wie folgt bereitet: 1,5 Gewichtsteile d17-3a-Acetoxy-i2a-oxy-21-ben,zylidenpregnen und 3,o Gewichtsteile p-Toluolsulfonsäurechlorid werden in io Volumteilen Pyridin 6 Tage unter Feuchtigkeitsausschluß hei etwa 3o° aufbewahrt. Die Lösung versetzt man dann hei o° vorsichtig mit 3 Volumteilen Wasser, nimmt das durch weiteren Wasserzusatz ausgefällte Tosylat in Äther auf und wäscht nacheinander mit 0,5 n-Salzsäure,Wasser, 0,5 ti-Natriumhicarbonat und Wasser. Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und das Rohprodukt aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Durch Umlösen aus Hexan erhält man das ;417_ 3a_Acetoxv-12a-tosyloxy-2 i-benzylidenpregnen als farblose flache Prismen vom DopPelschmelzpunkt ior bis r04° und 125 bis 126° (Zersetzung); 12] ö = @- 1-40° (c = 1,044 in Chloroform) ; :Ausheute 73 °/o. Beispiel 3 3,32 Gewichtsteile 417-3a-Acetoxy-l2a-tosyloxy-2t-ben-zylidenpre:gnen löst man in i5ooVolumteilen wasserfreiem Essigsäureäthylester, kühlt auf -40° ali und leitet 1,2 Mol-äquivalente Ozon ein. Nach (lern Abblasen des überschüssigen Ozons mit Stickstoff wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und nach Zugabe von 15 Gewichtsteilen eines Palladi-um-Ca:lciumcarbonat-Ka@alvsators bis zur beendeten HZ-Aufnahme in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Die vom Katalysator abfiltrierte Lösung dampft man im Vakuum vollständig ein und chromatographiert den Rückstand über 12o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Die mit Hexan-Benzol-Gemisch (i : i) bzw. reinem Benzol eluierte Substanz liefert nachdem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther das 417-3a-Acetoxy-I2a- tosyloxypregnen-21-al in farblosen Plättehen vom F. = 15o bis 15 I ° (Zersetzung) ; (a] ö = + i 5o° (c = o,99i in Chloroform) ; Ausbeute 38%. Die Verbindung .gibt mit i, 4-Dioxynaphthalin die für Aldehyde charakteristische Reaktion von Raud- n i t z und P u 1 u j (Ber. dtsch. Chem. Ges., Bd. 64, S.2212 [1931]). Beispiel 4 2,7 Gewichtsteile 417-3a, 12a-Diacetoxy-2i-ben- zylidenpregnen löst man in 1500 Volumteilen wasserfreiem Essigsäureäthylester, kühlt auf -25° ab und leitet 6,5 Moläquivalente Ozon ein. Das überschüssige Ozon wird kurz nach beendetem Ein- leiten mit Stickstoff abgeblasen und die Lösung nach Zusatz von 200 Volumteilen Eisessig und 57 Gewichtsteilen Zinkstaub i Stunde bei Rahmtempe- ratur gerührt. Man filtriert dann vom Zinkstaub ab und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen"die Lösung mit 2%iger N atriumcarbonatlösung und Wasser .gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das neutrale Rohpro- dukt chromatographiert man über 6o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Reines Hexan löst nur nieder- molekulare Spaltprodukte; ein Hexan-Benzol- Gemisch (i : i) eluiert das 3a, 12a-DiaCetoxyätio- cliolan-17-on, welches aus Äther-Petroläther um- kristallisiert wird; Ausbeute 450/0. Man erhält farblose Prismen vom F. = 152 bis 153"; [«] ö = + i8o° (c = 1,o55 in Aceton). Das als Ausgangsstoff benutzte J17 -3a, 12a-Di- acetoxy-2i-benzylidenpregnen wird beispielsweise wie folgt bereitet: 2,8 Gewichtsteile d17-3a-Acetoxy-i2a-oxy-2I- benzylidenpregnen werden mit 5o Volumteilen Pyridin und 20 Volumteilen Acetanhydrid 21/Q Stun- den in Stickstoffatmosphäre auf 95 bis ioo° er- hitzt. Das Reaktionsgemisch. dampft man hierauf im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit o.5 n-Salzsäure, Wasser, 0,5 n-Natriumbicarhonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus Ätlier-Isopropyläther kristallisiert das 417-3a, i2a-Diacetoxy-21-1>enzylidenpregnen in farblosen Nä@delc'lien; Ausbeute 89%. Beim Eintauchen in den auf 162' vorgeheizten Block schmilzt die Sub- stanz, erstarrt manchmal wieder vollständig und schmilzt dann endgültig bei 16,1 bis 167°; [a]ö = + ioo° (c = 1,o49 in Chloroform). Beispiel 5 45.17_3ß_Acetoxy-2 i -benzyli,denpregna@dien. essig wird 6 Stunden unter RückfluB gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel i ange- gebenen Arbeitsweise. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man das A5,17 -3ß-.-,cetOxy-21-benzy- lidenpregnadien in Nadeln vom F. = 185 bis 187°; [a] 2D' = -93' (c = 1,210 in Chloroform) ; Aus- beute 74%. An Stelle von Eisessig kann man zur Wasser- abspaltung auch Ameisensäure oder Oxalsäure ver- wenden. Das als Ausgangsstoff verwendete 21-Benzyliden- pregnan-2o-olwird beispielsweise wie folgt bereitet: 6,07 Gewichtsteile _15-3/3-Oxy-2o-keto-2i-benzy- lidenpregnen und 24.; Gewichtsteile .@luminiumiso- propylat werden in 48o Volumteilen wasserfreiem Isopropanol gelöst und das Gemisch zur Entfernung des bei der Reduktion entstehenden Acetons 8 Stun- den einer langsamen Destillation unterworfen. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel i beschrieben. Das 45-3ß, 2o-Dioxy-2i-lienzylidenpregnen erhält man aus Methylenchlorid-Petrolätlier in farblosen Kristallen vom F. = 169 bis 172°; [a]ö =-62° (c = 1,028 in Chloroform) ;Ausbeute 9.1%. Beispiel 6 Eine Lösung von 1,93 Gewichtsteilen 44.17_3_ Keto-benzylidenpregnadien in 45 Volumteileil Äthylenchlorid und 25oVolumteilengo%igerEssig- säure versetzt man hei 25° unter Rühren langsam mit einer Lösung von 2.8o Gewichtsteilen Chrom- trioxyd in 125 Volumteilen go%iger Essigsäure. Nach 16 Stunden wird das überschüssige Chrom- trioxyd vorsichtig mit Hvdrosttlfit zerstört. Das d4-Androsten-3, 17-dioll isoliert man aus den neu- tralen Oxydationsprodukten durch Chromato- graphie an 5o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Die mit Hexan-Benzol-Gemisch (i : i) eluierte Substanz. schmilzt nach dem Unilösen aus Ätlier-Petroläther bei 169 bis 171° und zeigt eine spezifische Drehung von [a]ö = 4- 198- (c = 1.12o in Chloroform); Ausbeute 44%. Sie erweist sich in der Mischprobe als identisch mit 44-Aiidrosteil-3, 17-dion. Das als Ausgangsstoff verwendete A4,17 -3-Keto- 21-lieiizvlidenpregiiadieii wird aus dem "15,17 -33- Acetoxy-21-benzylideiipregiiadieii wie folgt er- halten: Eine Suspension von 2,15 Gewichtsteilen ds,17- 3ß-Acetoxy-2i-benzylidenpregnadien in i io Volum- teilen Methanol wird nach Zugabe von 1,:1o Ge- wichtsteilen Kaliumcarbonat in 14 Volumteilen Wasser 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird .abgenutscht, mit Methanol und Wasser gewaschen und :getrocknet. 11Ian erhält auf ,diese Weise das 4i" 17-3/3-Oxy-2i-benzylidenpreg- nadien in farblosen N ädelchen vom F. = 184 bis 188-; [a]ö = - 99@' (c = 1,023 in Chloroform) ; Ausbeute 96%. . Zur Dehydrierung werden 9,72 Gewichtsteile der freien Oxyverbindung mit 16oo Volumteilen Toluol und 200 Volumteilen Cyclohexanon übergossen und die Lösung durch Abdestillieren von Toluol ent- wässert. Man gibt sodann 5 Gewichtsteile Alumi- niumisopropylat zu und Hält 30 Minuten im Sieden. Eine Lösung von ,1,o7 Gewichtsteilen 45-3ß, 20- l)ioxy-2l-llen7yIidenpregnen in 8oX'olumteilen Eis- Das abgekühlte Gemisch wird mit 6oo Volumteilen i-molarer Seignettesalzlösung versetzt und mit Wasserdampf behandelt. Das ausgeschiedene Keton nimmt man nach dem Erkalten in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und dampft die getrocknete Lösung ein. Aus Äther kristallisiert das 44.17-3-Keto-21=l)enzylidenpregnadien in farblosen Prismen vom Doppelschmelzpunkt 179 bis i81° und 194 bis 198''; la l ö = + 37° (c = 1,175 in Chloroform).The A1'-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-2i-benzylidetipregtien used as starting material is prepared, for example, as follows: 1.5 parts by weight of d17-3a-acetoxy-i2a-oxy-21-ben, zylidenpregnen and 3, o parts by weight of p- Toluenesulfonic acid chloride is stored in 10 parts by volume of pyridine for 6 days with exclusion of moisture at about 30 °. The solution was then hot o ° carefully mixed with 3 parts by volume of water, the precipitated by further addition of water takes tosylate in ether and washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, water, 0.5 ti-Natriumhicarbonat and water. The dried ether solution is evaporated and the crude product is recrystallized from 95% ethanol. By redissolving from hexane one obtains the; 417_ 3a_Acetoxv-12a-tosyloxy-2 i-benzylidenepregnen as colorless flat prisms from double melting point to r04 ° and 125 to 126 ° (decomposition); 12] δ = @ - 1-40 ° (c = 1.044 in chloroform); : Today 73 ° / o. Example 3 3.32 parts by weight of 417-3a-acetoxy-12a-tosyloxy-2t-benzylidenpre: gnen is dissolved in 1500 parts by volume of anhydrous ethyl acetate, cooled to -40 ° ali and 1.2 mol-equivalent ozone is introduced. After the excess ozone has been blown off with nitrogen, the reaction mixture is warmed to room temperature and, after addition of 15 parts by weight of a palladium-on-calcium carbonate catalyst, is shaken in a hydrogen atmosphere until HZ absorption has ended. The solution filtered off from the catalyst is evaporated completely in vacuo and the residue is chromatographed over 120 parts by weight of aluminum oxide Hexane-benzene mixture (i: i) or pure benzene eluted substance yields after recrystallization from ether-petroleum ether the 417-3a-acetoxy-I2a- tosyloxypregnen-21-al in colorless plates from M.p. = 150 to 15 ° (decomposition); (a] ö = + i 50 ° (c = o.99i in chloroform); Yield 38%. the Compound with i, 4-dioxynaphthalene gives the for Aldehydes characteristic reaction of Raud- nitz and P u 1 uj (Ber. dtsch. Chem. Ges., Vol. 64, P.2212 [1931]). Example 4 2.7 parts by weight 417-3a, 12a-diacetoxy-2i-ben- cylidenpregnen is solved in 1500 parts by volume anhydrous ethyl acetate, cools to -25 ° and introduces 6.5 molar equivalents of ozone. That excess ozone is released shortly after the conduct with nitrogen and blow off the solution after adding 200 parts by volume of glacial acetic acid and 57 Parts by weight of zinc dust per hour at cream temperature rature stirred. The zinc dust is then filtered off and evaporated in a vacuum. The residue is taken up in ether "the solution with 2% Sodium carbonate solution and water .washed, dried and evaporated. The neutral raw pro The product is chromatographed over 60 parts by weight Aluminum oxide. Pure hexane only dissolves molecular fission products; a hexane benzene Mixture (i: i) elutes the 3a, 12a-DiaCetoxyätio- cliolan-17-one, which is converted from ether-petroleum ether is crystallized; Yield 450/0. You get colorless prisms from F. = 152 to 153 "; [«] Ö = + 180 ° (c = 1.05 in acetone). The J17 -3a, 12a-Di- acetoxy-2i-benzylidenepregnen is for example prepared as follows: 2.8 parts by weight d17-3a-acetoxy-i2a-oxy-2I- Benzylidenpregnen are with 50 parts by volume Pyridine and 20 parts by volume of acetic anhydride 21 / Q hours which in a nitrogen atmosphere to 95 to 100 ° heats. The reaction mixture. one steams on it in a vacuum and takes the residue in ether on. The essential solution is sequentially using o.5 N hydrochloric acid, water, 0.5 N sodium bicarbonate and water, dried and evaporated. The 417-3a crystallizes from ether isopropyl ether, i2a-Diacetoxy-21-1> enzylidenpregnen in colorless Nä @ delc'lien; Yield 89%. When immersed in the block, preheated to 162 ', melts the sub- punch, sometimes completely freezes again and then finally melts at 16.1 to 167 °; [a] δ = + 100 ° (c = 1.049 in chloroform). Example 5 45.17_3ß_Acetoxy-2 i -benzyli, denpregna @ dien. vinegar is refluxed for 6 hours. the Work-up takes place according to the example given in given working method. By recrystallization Aether you get the A5.17 -3ß -.-, cetOxy-21-benzy- lidenpregnadien in needles from F. = 185 to 187 °; [a] 2D '= -93' (c = 1.210 in chloroform); The end- loot 74%. Instead of glacial acetic acid, you can use splitting off also formic acid or oxalic acid turn around. The 21-benzylidene used as starting material For example, pregnan-2o-ol is prepared as follows: 6.07 parts by weight _15-3 / 3-Oxy-2o-keto-2i-benzy- lidenpregnen and 24 .; Parts by weight. @ Luminiumiso- Propylat become anhydrous in 48o parts by volume Dissolve isopropanol and remove the mixture of the acetone produced during the reduction 8 hours subjected to slow distillation. the Working up is carried out as described in example i. The 45-3ß, 2o-dioxy-2i-lienzylidenpregnen is obtained from methylene chloride petroleum ether in colorless Crystals of m.p. = 169 to 172 °; [a] ö = -62 ° (c = 1.028 in chloroform); yield 9.1%. Example 6 A solution of 1.93 parts by weight 44.17_3_ Keto-benzylidenepregnadiene in 45 parts by volume Ethylene chloride and 25% by volume of go% vinegar acid is added slowly at 25 ° with stirring with a solution of 2.8o parts by weight of chromium trioxide in 125 parts by volume of go% acetic acid. After 16 hours, the excess chrome trioxide carefully destroyed with Hvdrosttlfit. That d4-androstene-3, 17-dioll is isolated from the newly neutral oxidation products by chromato- graph on 50 parts by weight of aluminum oxide. the substance eluted with hexane-benzene mixture (i: i). melts after uni-dissolving from Ätlier petroleum ether at 169 to 171 ° and shows a specific rotation of [a] δ = 4-198- (c = 1.12o in chloroform); Yield 44%. It proves itself in the mixed sample as identical to 44-Aiidrosteil-3, 17-dione. The A4,17 -3-keto- 21-lieiizvlidenpregiiadieii is derived from the "15.17 -33- Acetoxy-21-benzylideiipregiiadieii as follows keep: A suspension of 2.15 parts by weight ds, 17- 3ß-acetoxy-2i-benzylidenepregnadiene in i io volume share methanol is after the addition of 1: 1o Ge parts by weight of potassium carbonate in 14 parts by volume Water heated to boiling for 2 hours. After this Cooling is sucked off, with methanol and Water washed and: dried. 11Ian receives on , this way the 4i "17-3 / 3-Oxy-2i-benzylidenpreg- needles in colorless needles from F. = 184 to 188-; [a] δ = - 99 @ '(c = 1.023 in chloroform); Yield 96%. . For dehydration, 9.72 parts by weight of free oxy compound with 1,600 parts by volume of toluene and poured over 200 parts by volume of cyclohexanone and the solution is removed by distilling off toluene waters. Then give 5 parts by weight of aluminum nium isopropylate and keeps boiling for 30 minutes. A solution of .1, o7 parts by weight 45-3ß, 20- l) ioxy-2l-llen7yIidenpregnen in 80% by volume ice The cooled mixture is mixed with 600 parts by volume of i-molar Seignette salt solution and treated with steam. After cooling, the precipitated ketone is taken up in methylene chloride, washed with water and the dried solution is evaporated. The 44.17-3-keto-21 = l) enzylidenpregnadiene crystallizes from ether in colorless prisms with a double melting point of 179 to 181 ° and 194 to 198 "; la l ö = + 37 ° (c = 1.175 in chloroform).

Claims

PATENT CLAIMS: i. Method of making steroids with semicyclic Double bond and its oxidation products, characterized in that one from secondary pregnan-2o-o1s, z. B. secondary 21-alkyls, den-pregnan-2o-ols, the a hydrogen atom in the 17-position and at most one hydrogen atom in the 21-position and may be substituted in the ring C, with the formation of a double bond splitting off water directly or indirectly in a known manner and the compounds obtained oxidized to ketones or aldehydes.

2. Procedure according to. Claim i, characterized in, that the elimination of water can be achieved directly by heating with an organic acid, z. B. a niedri @ gmoleku, laren acid.

3. The method according to claim i, characterized in that the oxidizing agent used is ozone, chromic acid or hydrogen peroxide used in the presence of osmium tetroxide.