CH200060A

CH200060A - Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-B-oxyäthylthiazol.

Info

Publication number: CH200060A
Authority: CH
Inventors: Corporation Research
Original assignee: Research Corp
Priority date: 1936-09-01
Filing date: 1937-08-31
Publication date: 1938-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Nethyl-5-ss-ogyäthylthiazol. Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-ss- oxyäthylthiazol, das dadurch gekennzeichnet ist"dass man a-Acetyl-butyrolacton mit einem halogenierenden Mittel behandelt,

das er haltene a-Halogen-a-acetyl-butyrolaeton in saurer Lösung erwärmt und den gebildeten y-Halogen-y-acetyl-n-propylalkohol mit Thio- formamid kondensiert.

Das 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol ist das als erstes in seiner Konstitution richtig er kannte Spaltprodukt des Vitamins B,; man erhält es aus dem Vitamin durch Behandlung mit Salpetersäure. Für die künstliche Ge winnung -des genannten Vitamins erscheint es wichtig, dieses Spaltprodukt, das sich un verändert in der Formel des Vitamins B, wiederfindet, auf synthetischem Wege ge winnen zu können.

Bisher ist es allein Clarke und Gurin gelungen, das 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol synthetisch herzustellen. Die genannten For scher haben aus a-2-Äthoxyäthyl-acetess.ig- ester durch Chlorieren mit 8u lfurylchlorid ,den a-Chlor-a-2-äthoxyäthyl-acetessigester herge stellt, diese Verbindung verseift, wobei COz abgespalten wurde,

und aus dem so er haltenen Methyl-a-chlor-a-äthoxypropylketon durch Kondensation mit Thioformamid das in der Alkoholgruppe äthylierte Derivat des 4 - Methyl - 5 - ss- ogyäthyl - thiazols hergestellt. Um zur freien Verbindung zu kommen, muss dieser Äther mit stark konzentrierter Salz säure erhitzt werden, wobei ein Teil der,Sub- stanz ,

der Zerstörung anheimfällt, so,dass die Ausbeuten dieses Verfahrens, das auch sonst sehr umständlich arbeitet, recht ;geringe sind. Einer Übertragung dieses Verfahrens in die Technik steht daneben insbesondere der Um stand entgegen, dass zur Herstellung des Ausgangsmaterials der sehr schwierig zu gängliche Äthyl-ss-bromäthyläther benutzt werden muss.

Nach dem Verfahren der Erfindung ge lingt es, auf einem einfachen Wege mit ver hältnismässig sehr guten Ausbeuten und unter Benutzung leicht zugänglicher Aus- gangsmaterialien, das gewünschte 4-Methyl- 5-ss-oxyäthyl-thiazol herzustellen.

Man be handelt zu diesem Zwecke das - wie be kannt -- zum Beispiel aus Natriumaoetessig- ester und Athylenoxyd leicht zugängliche a-Acetylbutyrolacton mit halogenierenden Mitteln, z.

B. mit,Sulfurylchlorid, Brom usw.; dabei wird das zwischen den beiden Car- bonylgruppen befindliche reaktionsfähigste asserstoffatom des Moleküls durch Halo gen ersetzt. Das so erhaltene a-Halogen-a- acetyl-butyrolacton wird sodann in saurer Lösung erwärmt. Am besten verwendet man hierzu verdünnte Säuren.

Hierbei tritt Auf spaltung des Lactonringes und Abspaltung von Kohlensäure ein. Die Hydrolyse soll so durchgeführt werden, dass das Halogen im Molekül verbleibt. Aus diesem Grunde wer den nichtalkalische hydrolysierende Mittel verwendet. Mit alkalischen hydrolinierenden Mitteln würde übrigens die erforderliche Ab spaltung von Kohlensäure im allgemeinen nicht eintreten.

Man erhält so y-Halogen-y- acetyl-propanol. Diese Verbindung wird dann mit Thioformamid kondensiert. Das Thio- formamid kann als solches oder als Hydrat angesetzt werden.

Die Kondensation verläuft am besten beim Erwärmen der Reaktions- partner in alkoholischer Lösung. Man erhält so ohne Schwierigkeiten das gewünschte 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol.

Das als Zwischenprodukt gebildete a-Ha- logen-a-acetylbutyrolaeton ist eine bisher noch nicht beschriebene Verbindung. Das Chlorid, das zum Beispiel gut mit Sulfuryl- chlorid zu erhalten ist, stellt eine wasser- helle, stechend riechende Flüssigkeit dar,

die unter 5 mm Druck bei etwa 106 bis 106,5 siedet. Beim Stehen am Licht färbt sich die Verbindung dunkel. Das entsprechende Bro- mid (z. B. erhalten aus Aeetylbutyrolacton, gelöst in Chloroform mit Brom) ist gegen Erhitzen nicht sehr beständig und lässt sich daher nicht ohne weiteres unzersetzt destil- lieren;

Geruch und sonstiges Verhalten ist dasselbe wie bei der Chlorverbindung.

Das beschriebene Verfahren kann durch folgende Formelreihe dargestellt werden:
EMI0002.0089
Beispiele: 1. 68 g a-Acetyl-y-butyrolacton werden innerhalb von 11/-9 Stunden unter heftigem Rühren mit 68 g Sulfurylchlorid vermischt. Nach Beendigung der Reaktion wird das er haltene Produkt mit Wasser gewaschen, in Äther aufgenommen und mit einem geeig- neten wasserentziehenden Mittel, wie z. B.

Calciumchlorid, getrocknet. Der Atherextrakt wird dann unter vermindertem Druck destil- liert. Die Fraktion, die bei ungefähr 85'C und 2-3 mm Druck übergeht, wird gesam melt. Man erhält so einigermassen rein a-Chlor-a-aaetyl-y-butyrolacton in einer Aus beute von etwa 88 9'o der Theorie.

81 g dieses Chlorlactons, 80 cm' Wasser und 15 cm' konzentrierte .Salzsäure werden gemischt und am Rückflusskühler 15 -Minu ten lang auf 100'C erhitzt. Die Reaktions mischung wird mehrere Male mit kleinen Teilen Äther ausgeschüttelt, und die ver einigten Atherlösungen werden über einem wasserentziehenden Mittel, wie z. B.

Natrium sulfat, getrocknet. Die trockene Lösung wird im Vakuum destilliert. Der Anteil, der bei 85 bis 110 C bei 2 bis 3 mm Druck über- geht, wird gesammelt.

Man erhält so y-Chlor- y-acetyl-n-propylalkohol, eine Substanz, -die auch als 3-Chlor-3-acetyl-propan-l-ol bezeich net wird und die identisch mit der Verbin dung ist, die man durch direkte Chlorierung des y-Acetylpropylalkohols erhält.

Zu einer Lösung von 200 g des so er haltenen y-Acetyl-y-chlor-propylalkohols in 70 cm' 96%igem Äthanol werden 200 g Thioformamidhydrat gegeben. Unter Salz ausscheidung tritt Erwärmung ein, wobei die Temperatur bis zu 80 C ansteigt. Nach 20.stündigem Stehen giesst man das Reak tionsprodukt in 500 cm' Wasser, säuert die tiefbraune Lösung mit 15 cm7 3 7 %iger Salz säure an und schüttelt dreimal mit je 150 cm' Trichloräthylen aus.

Die saure wässrige Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Kalium karbonat gesättigt. Das sich ausscheidende 01 wird mit 5 Portionen von je 100 eni3 Tri- chloräthylen aufgenommen.

Die mit etwa 30 g Ätzkali getrocknete Lösung wird ein geengt und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Bei 1,5 mm Druck und 120 bis 125 C oder bei 13 mm Druck und 141 bis 144'C erhält man 110 g 4-Methyl-5-ss-oxy- äthyl-thiazol, das ist52% der Theorie.

2. 32 g a-Acetyl-y-butyrolacton werden in 70 cm3 Wasser suspendiert. Unter hef tigem Rühren mit einem mechanischen Rühr werk werden 40 g Brom tropfenweise zu gegeben. Aus der erhaltenen bromwasser- stoffsauren wässrigen Lösung erhält man durch Ausschütteln mit Äther und Trocknen über Natriumsulfat das gewünschte a-Brom- a,-acetyl-butyrolacton in einer Ausbeute von etwa 91 % der Theorie.

Die Substanz hat bei 3 mm Druck den Siedepunkt 90 bis 92'C.

Das so erhaltene bromierte Lacton kann am besten durch Erwärmen mit einer ver dünnten Lösung von Bromwasserstoffsäure hydrolysiert werden.

Man erhält in guter Ausbeute 3-Brom-3-acetyl-propan-l-ol. Die praktisch einfachste Art der Herstellung dieses Produktes ist die, das a-Brom-a-acetyl- butyrolacton aus der Reaktionsmischung, die nach den obigen Angaben hergestellt ist, nicht erst zu isolieren, sondern diese Mischung nach der Bromzugabe so lange weiter zu rühren,

bis die Hydrolyse vollständig ist. Der nach der Hydrolyse erhaltene Bromacetyl- propylalkohol wird mit Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird getrocknet und im Vakuum fraktioniert destilliert. Die reine Verbindung siedet bei etwa 1 mm Druck bei ungefähr 84 bis 87'C. Die erhaltene Sub stanz ist, wenn sie frisch hergestellt wird, farblos. Sie ist jedoch nicht so haltbar wie das chlorierte Produkt des Beispiels 1 und dunkelt beim Stehen nach.

Zu einer Lösung von270 g y-Acetyl-y- brom-propanol in 80 em3 96%igem Äthanol werden 200 g Thioformamid gegeben. Nach etwa 1/2 Stunde tritt unter Salzausscheidung Erwärmung ein, wobei die Temperatur bis zu80'C ansteigen kann.

Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur giesst man das Reaktionsprodukt in 500 bis 600 =' Wasser, säuert die braungefärbte Lösung mit 15 emg 37%ige Salzsäure an und schüttelt dreimal mit je 200 cm' Äther aus. Die saure wässrige Lösung wird mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gemacht,

mit galiumkarbonat gesättigt und das sich ausscheidende01 fünf mal mit je 200 em:3 Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Ätzkali wird die Lösung eingeengt und ,der Rückstand im Hoch vakuum fraktioniert destilliert. Das erhal tene 4-Methyl-5-ss-oxyäthyl-thiazol verhält sich wie das Endprodukt des Beispiels 1. Die Ausbeute beträgt 100 g, das ist 47 der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl- 5-ss-oxyäthylthiazol, dadurch gekennzeichnet; dass man a-Acetyl-butyrolacton mit einem halogenierenden Mittel behandelt, das er haltene a-Halogen-,a-acetyl-butyrolacton in saurer Lösung erwärmt und den .gebildeten y-Halogen-y-acetyl-n-propylalkohol mit Thio- formamid kondensiert. UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da.B die Halogenierung des a-Acetyl-butyrolactons mit Sulfuryl- chlorid erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierung des a-Acetyl-butyTolactons mit Brom in wässriger Lösung durckgeführt wird.