CA2369395A1

CA2369395A1 - Halogenation en position meta de phenols proteges

Info

Publication number: CA2369395A1
Application number: CA002369395A
Authority: CA
Inventors: Jean-Roger Desmurs; Genevieve Padilla; Jean-Francis Spindler
Original assignee: Individual
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-04-05
Publication date: 2000-10-19
Also published as: FR2791977A1; CN1348433A; AU3665600A; FR2791977B1; EP1165466A1; US6576782B1; CN1205151C; WO2000061523A1; JP2004500323A

Abstract

La présente invention vise une halogénation en position méta d'une fonction phénol. Cette halogénation comporte une étape d'halogénation d'un dérivé aromatique d'un acide moyen ou avantageusement fort, le reste aromatique éta nt un phényle substitué en ortho et en para par des fonctions électroattractric es par effet inducteur. Application à la synthèse organique.

Description

HALOGENATION EN POSITION META DE PHENOLS PROTEGES
Procédé de synthèse comportant une halogénation en position méta d'un dérivé aromatique d'acide, composés intermédiaires et utilisation de ces derniers.
La présente invention concerne une technique de protection des phénols en vue de rendre sélective une fonctionnalisation de ces derniers ou du moins de leur squelette. EIIe a plus particulièrement pour objet la protection de phénols substitués en ortho et en para de manière à fonctionnaliser en position méta, avantageusement en position 5 du squelette phényle.
Dans le domaine de la synthèse organique aromatique, un des problèmes les plus aigus réside dans la sélectivité de la fonctionnalisation d'un noyau aromatique et plus exactement la régiosélectivité de la fonctionnafisation des noyaux aromatiques.
Ce problème est d'autant plus aigu que la fonctionnalisation intervient à
un stade avancé de la synthèse. Plus le produit de départ de cette étape de fonctionnalisation est coûteux, plus il est important d'obtenir des réactions sélectives et à haut rendement.
Cela est le cas notamment des noyaux benzèniques trifonctionnalisés qu'il convient de fonctionnaliser une quatrième fois (c'est-à-dire qu'il comporte déjà 3 substituants).
Le problème est souvent compliqué par l'effet directeur de certaines fonctions, surtout quand ces fonctions ont un effet directeur très marqué
comme cela est le cas des fonctions phénols et de leurs dérivés, et des fonctions anilines et de leurs dérivés.
Ainsi, dans le brevet japonais JPA 4356438 qui porte sur une synthèse générale comportant une étape d'halogénation de produits similaires à ceux qui viennent d'étre évoqués ci-dessus, on réalise l'halogénation sur l'éther méthylique du phénol et l'on obtient un rendement des plus médiocres puisqu'on obtient un rendement isolé inférieur à 30%, ce qui implique une sélectivité (R~ sans doute très faible.
En outre, parmi les fonctionnalisations les plus difficiles à mener, il convient de citer les halogénations qui peuvent être non sélectives à
plusieurs

2 titres, d'une part, au niveau de la régiosélectivité et, d'autre part, au niveau du nombre d'halogénations que doit subir le noyau.
C'est pourquoi, un des buts de la présente invention est de fournir un procédé d'halogénation sélective en position méta d'un dérivé aromatique présentant une fonction aniline ou une fonction phénol.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent dans lequel le noyau aromatique présente en position ortho (en position 2) et en position para (en position 4) des fonctions électroattractrices (ces fonctions électroattractrices l'étant avantageusement par effet inductif ; il est préférable que lesdites fonctions électroattractrices soit électroattractrices par effet inductif et avantageusement électrodonneuses par effet mésomère), que ces dernières soient semblables ou différentes.
Un autre but de la présente invention est de fournir un système de protection qui favorise la sélectivité des halogénations ci-dessus.
Un autre but de la présente invention est de fournir une utilisation de molécule ainsi protégée en vue d'une halogénation sélective.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé
d'halogénation de la molécule ainsi protégée en vue d'une halogénation sélective en position 5 lorsque celle-ci est distincte de la position 3.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent qui présente une sélectivité (RT, c'est-à-dire rendement de transformation, à savoir le rapport entre la quantité obtenue de produit désiré
et la quantité disparue de substrat initial, le tout exprimé en mole) au moins égale à 80%, avantageusement à 85%, de préférence à 90%.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé des types précédents qui permette d'obtenir un rendement de réaction (RR, c'est-à-dire le rapport entre la quantité obtenue de produit et la quantité
introduite de substrat initial) au moins égal à 60%, avantageusement à 70%, de préférence à 80%.
Un autre but de la présente invention est de fournir des composés intermédiaires de synthèse.
Ces buts, et d'autres qui apparaTtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé de synthèse organique comportant au moins l'étape d'halogénation du dérivé aromatique d'un acide moyen ou avantageusement fort dans lequel le reste aromatique est un phényle substitué en position ortho et position para par des fonctions électroattractrices par effet inducteur.

3 PCT/FR00/00851 Ainsi, selon la présente invention, il a été montré que la protection, au moyen d'un acide fort et au moyen d'un phénol ou d'une aniline, jouait un rôle d'induction en méta et surtout en position 5 des dérivés du type précédent.
Cette régiosélectivité est surtout marquée dans le cas des esters phényliques.
Au moins une (notamment celle en ortho de la fonction phénol protégée), avantageusement les deux fonctions électroattractrices, présentent) une propriété électrodonneuse par effet mésomère.
Les effets les plus intéressants sont obtenus pour le cas où lesdites fonctions électroattractrices, en tout cas au moins l'une, de préférence les deux, sont des atomes d'halogène.
Afin d'éviter des réactions secondaires, il est préférable qu'au moins une, sinon les deux fonctions électroattractrices, soient des halogènes légers, c'est-à-dire des atomes de chlore ou de fluor.
La sélectivité est d'autant plus intéressante que les produits de départ sont difficiles à obtenir. Ainsi, les produits de départ ou les fonctions électroattractrices sont respectivement un chlore et un fluor, sont particulièrement bien adaptés au procédé selon la présente invention.
On peut, en particulier, mentionner les composés qui présentent un chlore en position ortho et un fluor en position para.
En ce qui concerne lesdits acides forts ou moyens, il est préférable que ledit acide fort ou moyen soit choisi parmi les acides oxygénés.
II est également souhaitable que ledit acide fort ou moyen présente un pKa inférieur ou égal à 4, avantageusement inférieur ou égal à 2, de préférence inférieur ou égal à 0.
Les acides les plus faciles à utiliser sont ceux qui peuvent étre choisis dans la liste ci-après : acides ou esters acides des acides phosphoriques (ortho-, pyro- ou poly-) ou phosphoniques, voire phosphiniques, sulfoniques et alpha polyhalogéno carboxyliques.
Une mention particulière doit être faite des acides sulfoniques qui sont particulièrement bien adaptés à la présente invention. Ainsi, on peut utiliser soit les acides arylsulfoniques dont les paradigmes sont les acides benzènesulfoniques et paratoluènesulfoniques ; on peut également utiliser des acides alcoylsulfoniques dont le paradigme est l'acide méthane sulfonique, plus souvent appelé acide mésylique. Ce dernier acide présente une hydrophilie non négligeable, ce qui peut être parfois un avantage, parfois un inconvénient. Quand on désire des acides plus lipophiles, il convient de s'adresser à des acides soit comportant plus de 5 atomes de carbone, soit

4 des acides fluorés comme on le verra ci-après. Si l'on désire des acides plus hydrophiles, on peut s'adresser à des polyacides comme les acides phosphoriques ou phosphoniques ; les acides polyhalogénocarboxyliques sont à ranger parmi les composés à tendance lipophile (cette lipophilie signifie une bonne solubilité dans les phases organiques).
Une mention particulière doit être faite des acides sulfoniques fluorés sur la position alpha et, le cas échéant, sur la position beta. On peut ainsi citer l'acide trifluorométhyl sulfonique ou acide triflique. II convient toutefois de souligner que les acides perfluorosulfoniques sont particulièrement liposolubles, ce qui permet une bonne solubilité dans les phases organiques non miscibles à l'eau.
Cette solubilité dans les phases organiques peut constituer un avantage ou bien un inconvénient, suivant les cas, et selon que l'on désire ou non séparer le produit final en le récupérant dans une phase organique.
L'halogénation est avantageusement menée de manière connue en utilisant les techniques qui mettent en oeuvre les halogènes que l'on qualifie de cationiques.
Cette halogénation peut étre une chloration ou une bromation. Dans ce dernier cas, un réactif particulièrement intéressant est le composé de formule BrCI qui peut être introduit directement dans le milieu ou étre synthétisé in situ.
En ce qui concerne les solvants et les autres composants du milieu réactionnel, il convient d'indiquer qu'il est préférable qu'il y ait dans le milieu réactionnel au moins autant de fonctions acides que de fonctions phénols estérifiées dans le substrat.
Ces acides sont de préférence des acides protiques, ou de Brmnsted, et notamment des acides moyens ou forts, c'est-à-dire les acides dont le plCa est au moins égal à celui des acides carboxyliques (c'est-à-dire environ 4). On préfère avoir utilisé des acides forts tels que l'acide sulfurique ou tout autre acide d'acidité similaire (plCa inférieur ou égal à 2, de préférence à 0).
Pour assurer le caractère cationique de l'halogénation, il est préférable d'opérer en présence d'un catalyseur de dissociation cationique des agents halogénants, plus particulièrement d'acide de Lewis. Ces acides de Lewis sont avantageusement présents à hauteur de 1/1000 à 10%, de préférence de 1 à 5% en mole par rapport au substrat à halogéner.
Les acides de Lewis préférés sont les métaux dont les sels sont bien dissociés en milieu sulfurique et plus particulièrement les métaux trivalents.
On peut citer notamment l'aluminium (AI+++) et surtout le fer ferrique.

La présence d'acides en tant que solvants ou simplement présents dans le milieu à une quantité au moins égale à 1 fois le nombre de fonctions phénols, avantageusement 1,5 fois (en général et de préférence il n'y a qu'une seule fonction phénol et donc la quantité d'acides présente et servant

5 de solvants est donc au moins égale à 1 fois la quantité molaire de substrats, voire même au moins égale à 1,5 fois la quantité de substrats) a tendance à
réduire la réactivité des substrats aux réactifs d'halogénation. Aussi est-il souhaitable de chauffer le milieu réactionnel à une température au moins égale à 30°C. En général, il n'est pas nécessaire de chauffer au-delà
de 100°C.
Les substrats préférés sont les composés de formule 1 ci-après dans lesquels Y est hydrogène, l'halogénation étant alors réalisée en position 5.
Un autre but de la présente invention est de fournir à titre de composés intermédiaires des composés de formule 1 ~Ac Z
X
Y
X' Formule 1 --~ où Ac représente un reste tel que AcOH est un acide oxygéné de plCa inférieur ou égal à 2, avantageusement inférieur ou égal à 1, de préférence inférieur ou égal à 0 ;
-~ où X et X', semblables et/ou différents, représentent un halogène avantageusement un chlore et/ou un fluor ;
-> où Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou d'iode ;
où Z représente, soit un groupe - NR - ou un chalcogène, de préférence oxygène ou soufre, plus préférentiellement oxygène ;
-~ où R représente un groupe acyle lato sensu, c'est-à-dire le reste d'un acide oxygéné après élimination d'un groupe OH ; R peut étre également un atome d'hydrogène. II convient de signaler que R peut être relié au groupe Ac, de manière à former un groupe imide cyclique avec l'atome d'azote. Ce groupe peut comporter des restes de fonction acide carboxylique pour former des imides cycliques, ou bien mixtes carboxyliques, ou sulfoniques, ou tout couple constitué de deux éléments

6 semblables ou différents susceptibles de former par cycle un imide ou un équivalent d'imide.
Ainsi, la présente invention vise l'utilisation de mono ou de polyacides pour protéger une fonction amine, ou plus préférentiellement une fonction phénol, de manière à promouvoir une halogénation qui peut être une chloration, une bromation ou une iodation en position méta, avantageusement en position 5, par rapport à ladite fonction aniline ou phénol.
Quoiqu'ils donnent de bons résultats et qu'ils soient faciles à synthétiser, les composés intermédiaires qui sont à la fois carbonés et peu carbonés, tout en étant non fluorés, sont les moins intéressants.
II est ainsi préférable d'utiliser à titre de composés intermédiaires, soit ceux qui ne présentent pas d'atome de carbone, soit ceux qui possèdent au moins 3, de préférence au moins 5 carbones, soit enfin ceux qui sont halogénés, de préférence fluorés.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 - Protection du phénol ~ Synthèse du 2-chloro-4-fluorophényle méthane sulfonate Charger dans un réacteur de 150 ml : 34,32 g de 2-chloro-4-fluorophénol (0,201 mol), 80 g de dichlorométhane, 41,46 g de carbonate de potassium (0,300 mol) et 25,19 g de chlorure de mésyle (0,218 mol).
Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures. La phase organique est récupérée après filtration des sels. La solution de dichlorométhane est ensuite lavée successivement avec 100 ml de solution de carbonate de potassium à pH = 8, 100 ml de solution d'hydrogénocarbonate de potassium à 20% (poids/poids), puis 100 ml d'eau.
Après élimination du dichlorométhane, le produit brut est purifié par recristallisation dans un mélange MeOH-eau (70,30 plp).
Le produit isolé présente un titre supérieur à 98% et le rendement en méthane sulfonate de 2-chloro-4-fluorophényle est égal à 65%.
~ Synthèse du 2-chloro-4-flurophényle acétate Charger dans un réacteur de 150 ml : 34,32 g de 2-chloro-4-fluorophénol (0,201 mol), 80 g de dichlorométhane, 41,46 g de carbonate de potassium (0,300 mol) et 17,78 g de chlorure d'acétyle (0,218 mol).

7 Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures. La phase organique est récupérée après filtration des sels. La solution de dichlorométhane est ensuite lavée successivement avec 100 ml de solution de carbonate de potassium à pH = 8, 100 ml de solution d'hydrogénocarbonate de potassium à 20% (poids/poids), puis 100 ml d'eau.
L'acétate de 2-chloro-4-fluorophényle est récupéré brut après élimination du dichlorométhane et du chlorure d'acétyle en excès.
Le rendement isolé en acétate de 2-chloro-4-fluorophényle est de 84% et le titre est de 95% en poids.
EXEMPLE 2 - Bromation du phénol protégé
~ Synthèse du méthane sulfonate de 5-bromo-2-chloro-4-fluorophénvle Charger dans un réacteur de 150 mt : 100 ml d'acide sulfurique à 96%, 0,1 g de fer en poudre (0,0018 mol), 2,04 g de méthane sulfonate de 2-choro-4-fluorophényle (0,0091 mol), 3,14 g de brome (0,019 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 50°C et du chlore (1,35 g -0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution sulfurique est élevée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le méthane sulfonate de 5-bromo-2 chloro-4-fluorophényle brut est extrait de la solution sulfurique par du dichlorométhane (3 x 50 ml).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le méthane sulfonate de 5-bromo-2-chloro-4-fluorophényle brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et séchage.
Le rendement isolé est de 90% et la pureté du brut est de 92% en poids.
~ Synthèse du tris(5-bromo-2-chloro-4-fluorophényle) phosphate Charger dans un réacteur de 150 ml : 100 ml d'acide sulfurique à 96%, 0,1 g de fer en poudre (0,0018 mot), 2,0 g de tris (2-chloro-4-fluorophényle) phosphate (0,00373 mol), 3,14 g de brome (0,019 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 50°C et du chlore (1,35 g -0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution sulfurique est strippée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le méthane tris (5-bromo-2-chloro-4 fluorophényle) phosphate brut est extrait de la solution sulfurique par du dichforométhane (4 x 50 ml).

8 La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le tris(5-bromo-2-chloro-4-fluorophényle) phosphate brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et séchage.
Le rendement isolé est de 83% et la pureté du brut est de 94% en poids.
EXEMPLE 3 - Chloration du phénol protégé
~ Synthèse du méthane sulfonate de 2.5-dichloro-4-fluorophénvle Charger dans un réacteur de 150 ml : 100 mt d'acide sulfurique à 96%, 0,1 g et 2,04 g de méthane sutfonate de 2-chloro-4-fluorophényte (0,0091 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 30°C et du chlore (1,35 g -0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution sulfurique est strippée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le méthane sulfonate de 2,5-dichloro-4-fluorophényle brut est extrait de la solution sulfurique par du dichtorométhane (3 x 50 ml).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le méthane sulfonate de 2,5-dichloro-4-fluorophényle brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et séchage.
Le rendement isolé est de 93% et la pureté du brut est de 91 % poids.
~ Synthèse du (2.5-dichloro-4-fluorophényle) acétate Charger dans un réacteur de 150 ml : 100 ml d'acide acétique et 2,0 g de (2-chloro-4-fluorophényle) acétate (0,0106 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 50°C et du chlore (1,35 g -0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution acétique est strippée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le (2,5-dichloro-4-fluorophényle) acétate brut est extrait de la solution aqueuse par du dichlorométhane (4 x 50 mt).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le (2,5-dichloro-4-fluorophényle) acétate brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et de l'acide acétique.
Le rendement isolé est de 85% et la pureté du brut est de 89% poids.

9 EXEMPLE 4 - Déprotection du phénol après halocténation ~ Synthèse du 5-bromo-2-chloro-4-fluorophénol Charger dans un réacteur de 150 ml : 2 g de méthane sulfonate de 5 bromo-2-chloro-4-fluorophényle (0,0066 mol), 32 ml d'éthanol et 8 g de potasse aqueuse à 10% poids (0,0145 mol).
Le mélange réactionnel est ensuite laissé sous agitation à température ambiante durant 3 heures.
En fin de réaction, le milieu réactionnel est acidifié à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique 1 N. Le 5-bromo-2-chloro-4-fluorophénol brut est extrait de la solution aqueuse par du dichlorométhane (3 x 5 ml).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 3. Le brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et de l'éthanol.
Le rendement isolé est de 89% et la pureté du brut est de 95% poids.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de synthèse organique, caractérisé par le fait qu'il comporte une étape d'halogénation d'un dérivé aromatique d'un acide moyen ou avantageusement fort, par le fait que le reste aromatique est un phényle substitué en ortho et en para par des fonctions électroattractrices par effet inducteur.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit dérivé
est choisi parmi les anilides ou de préférence parmi les esters phényliques.

3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'au moins une, de préférence les deux fonctions électroattractrices sont de préférence électrodonneurs par effet mésomère.

4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'au moins une, de préférence les deux fonctions électroattractrices sont choisies parmi les halogènes.

5. Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'au moins une, de préférence les deux fonctions électroattractrices sont choisies parmi les halogènes légers (chlore et fluor).

6. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que lesdites fonctions électroattractrices sont respectivement un chlore et un fluor.

7. Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que lesdites fonctions électroattractrices sont un chlore en ortho et un fluor en para.

8. Procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que lesdits acides sont des acides oxygénés.

9. Procédé selon les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que ledit acide présente un pKa inférieur ou égal à environ 4, avantageusement inférieur ou égal à environ 2, de préférence inférieur ou égal à environ 0.

10. Procédé selon les revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que ledit acide est choisi parmi les acides et esters acides phosphoriques, phosphoniques, sulfoniques, carboxyliques, alpha-polyhalogénés (deux fois, voire trois fois dans le cas de l'acide acétique).

11. Procédé selon les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que ledit acide est un acide sulfonique, y compris alcoyle sulfonique, aryle sulfonique, perfluoro-alcoyle sulfonique.

12. Procédé selon les revendications 1 à 11, caractérisé par le fait que ladite halogénation est réalisée en position 5.

13. Procédé selon les revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que ladite halogénation est une chloration ou de préférence une bromation.

14. Procédé selon les revendications 1 à 13, caractérisé par le fait que le réactif utilisé par ladite halogénation est de type cationique.

15. Procédé selon les revendications 1 à 14, caractérisé par le fait que ladite halogénation est une bromation et par le fait que l'agent bromant est du BrCl (introduit directement ou fait in situ).

16. Composé de formule 1:
.fwdarw. où Ac est choisi de manière que AcOH soit un acide oxygéné de pK a inférieur ou égal à environ 4 ;
.fwdarw. où X et X', semblables ou différents, représentent un halogène avantageusement chlore et/ou fluor ;
.fwdarw. où Y représente un hydrogène, un chlore, un brome ou un iode ;
.fwdarw. où Z représente N-R ; -0 -0 ; avec R représentant soit un soit aryle, soit un radical alcoyle (lato sensu) ; un acyle qui peut, le cas échéant, être relié avec ledit acide pour former un imide cyclique ; un hydrogène, de préférence lorsque ledit acide ne présente pas un radical susceptible d'être halogéné selon un mécanisme radicalaire.

17. Composés de formule 1, caractérisé par le fait que AcOH est choisi parmi soit les acides ne comportant pas d'atome de carbone, soit les acides comportant au moins 3, de préférence au moins 5 atomes de carbone, soit les acides à la fois halogénés et carbonés.

18 Utilisation d'un acide moyen ou fort pour protéger un phénol substitué en position ortho et para préalablement à une halogénation de type cationique.