EP1165466A1 - Halogenation en position meta de phenols proteges - Google Patents

Halogenation en position meta de phenols proteges

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EP1165466A1
EP1165466A1 EP00915292A EP00915292A EP1165466A1 EP 1165466 A1 EP1165466 A1 EP 1165466A1 EP 00915292 A EP00915292 A EP 00915292A EP 00915292 A EP00915292 A EP 00915292A EP 1165466 A1 EP1165466 A1 EP 1165466A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
halogenation
acids
functions
chosen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00915292A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Roger La Jonquière Desmurs
Geneviève Padilla
Jean-Francis Spindler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhodia Chimie SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie SAS filed Critical Rhodia Chimie SAS
Publication of EP1165466A1 publication Critical patent/EP1165466A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/017—Esters of hydroxy compounds having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Definitions

  • Synthesis process comprising a halogenation in meta position of an aromatic acid derivative, intermediate compounds and use of these.
  • the present invention relates to a technique for protecting phenols in order to make functionalization of the latter or at least of their skeleton selective. It more particularly relates to the protection of phenols substituted in ortho and para so as to functionalize in meta position, advantageously in position 5 of the phenyl skeleton.
  • one of the most acute problems lies in the selectivity of the functionalization of an aromatic nucleus and more precisely the regioselectivity of the functionalization of aromatic nuclei.
  • halogenations which can be non-selective to several titles, on the one hand, at the level of regioselectivity and, on the other hand, at the level of the number of halogenations that the nucleus must undergo.
  • one of the aims of the present invention is to provide a process for the selective halogenation in the meta position of an aromatic derivative having an aniline function or a phenol function.
  • Another object of the present invention is to provide a process of the above type in which the aromatic nucleus has in the ortho position (in position 2) and in the para position (in position 4) electro-pulling functions (these electro-pulling functions being advantageously by inductive effect; it is preferable that said electron-withdrawing functions be electron-withdrawing by inductive effect and advantageously electrodosing by mesomeric effect), whether the latter are similar or different.
  • Another object of the present invention is to provide a protection system which promotes the selectivity of the above halogenations. Another object of the present invention is to provide a use of a molecule thus protected with a view to selective halogenation.
  • Another object of the present invention is to provide a process for halogenating the molecule thus protected with a view to selective halogenation in position 5 when the latter is distinct from position 3.
  • Another object of the present invention is to provide a process of the previous type which has selectivity (RT, that is to say transformation yield, namely the ratio between the quantity obtained of desired product and the quantity disappeared from the initial substrate, all expressed in moles) to less equal to 80%, advantageously 85%, preferably 90%.
  • Another object of the present invention is to provide a process of the preceding types which makes it possible to obtain a reaction yield (RR, that is to say the ratio between the quantity obtained of product and the quantity introduced of initial substrate) at least equal to 60%, advantageously to 70%, preferably to 80%.
  • Another object of the present invention is to provide intermediate synthesis compounds.
  • At least one in particular that in ortho of the protected phenol function, advantageously the two electron-withdrawing functions, has (have) an electrodosing property by mesomeric effect.
  • At least one, if not the two electron-withdrawing functions are light halogens, that is to say chlorine or fluorine atoms.
  • Selectivity is all the more interesting as the starting materials are difficult to obtain.
  • the starting materials or the electron-withdrawing functions are respectively chlorine and fluorine, are particularly well suited to the process according to the present invention.
  • said strong or medium acid is chosen from oxygenated acids.
  • said strong or medium acid prefferably has a pKa of less than or equal to 4, advantageously less than or equal to 2, preferably less than or equal to 0.
  • acids or acid esters of phosphoric acids (ortho-, pyro- or poly-) or phosphonic, or even phosphinic, sulfonic and alpha polyhalo-carboxylic acids Particular mention should be made of the sulfonic acids which are particularly well suited to the present invention.
  • sulfonic acids which are particularly well suited to the present invention.
  • the latter acid has a non-negligible hydrophilicity, which can sometimes be an advantage, sometimes a disadvantage.
  • hydrophilic acids it is advisable to apply to acids either containing more than 5 carbon atoms, or fluorinated acids as will be seen below.
  • polyacids such as phosphoric or phosphonic acids can be used; polyhalocarboxylic acids are to be classified among compounds with a lipophilic tendency (this lipophilicity means good solubility in the organic phases).
  • fluorinated sulfonic acids on the alpha position and, if necessary, on the beta position. Mention may thus be made of trifluoromethyl sulfonic acid or triflic acid. It should however be emphasized that perfluorosulfonic acids are particularly liposoluble, which allows good solubility in organic phases immiscible with water.
  • This solubility in the organic phases can constitute an advantage or a disadvantage, depending on the case, and depending on whether or not it is desired to separate the final product by recovering it in an organic phase.
  • the halogenation is advantageously carried out in a known manner using the techniques which use the halogens which are qualified as cationic.
  • This halogenation can be chlorination or bromination.
  • a particularly interesting reagent is the compound of formula BrCI which can be introduced directly into the medium or be synthesized in situ.
  • reaction medium As regards the solvents and the other components of the reaction medium, it should be indicated that it is preferable that there are in the reaction medium at least as many acid functions as phenol functions esterified in the substrate.
  • These acids are preferably protic or Bnansted acids, and in particular medium or strong acids, that is to say the acids whose pKa is at least equal to that of the carboxylic acids (i.e. about 4). It is preferred to have used strong acids such as sulfuric acid or any other acid of similar acidity (pK a less than or equal to 2, preferably 0).
  • a cationic dissociation catalyst for the halogenating agents more particularly Lewis acid.
  • Lewis acids are advantageously present at a level of 1/1000 to 10%, preferably from 1 to 5 mol% relative to the substrate to be halogenated.
  • the preferred Lewis acids are the metals whose salts are well dissociated in a sulfuric medium and more particularly the trivalent metals. Mention may in particular be made of aluminum (Al +++ ) and especially ferric iron.
  • the presence of acids as solvents or simply present in the medium in an amount at least equal to 1 time the number of phenol functions, advantageously 1, 5 times (in general and preferably there is only one phenol function and therefore the quantity of acids present and serving as solvents is therefore at least equal to 1 times the molar quantity of substrates, or even at least equal to 1.5 times the quantity of substrates) tends to reduce the reactivity of the substrates for halogenation reagents. It is therefore desirable to heat the reaction medium to a temperature at least equal to 30 ° C. In general, it is not necessary to heat above 100 ° C.
  • the preferred substrates are the compounds of formula 1 below in which Y is hydrogen, the halogenation then being carried out in position 5.
  • Another object of the present invention is to provide, as intermediate compounds, compounds of formula 1:
  • Formula 1 ⁇ where Ac represents a residue such that AcOH is an oxygenated acid of pK_ less than or equal to 2, advantageously less than or equal to 1, preferably less than or equal to 0; ⁇ where X and X ′, which are similar and / or different, advantageously represent a halogen, chlorine and / or fluorine; ⁇ where Y represents a hydrogen atom, a chlorine, bromine or iodine atom; ⁇ where Z represents either a group - NR - or a chalcogen, preferably oxygen or sulfur, more preferably oxygen;
  • R represents a lato sensu acyl group, that is to say the remainder of an oxygenated acid after elimination of an OH group; R can also be a hydrogen atom. It should be noted that R can be linked to the Ac group, so as to form a cyclic imide group with the nitrogen atom. This group may contain residues of carboxylic acid function to form cyclic imides, or mixed carboxylic or sulfonic imides, or any pair consisting of two elements. similar or different likely to form an imide or an imide equivalent per cycle.
  • the present invention relates to the use of mono or polyacids to protect an amino function, or more preferably a phenol function, so as to promote a halogenation which can be chlorination, bromination or iodination in the meta position, advantageously in position 5, with respect to said aniline or phenol function.
  • the crude product is purified by recrystallization from a MeOH-water mixture (70.30 w / w).
  • the isolated product has a titer greater than 98% and the yield of 2-chloro-4-fluorophenyl methane sulfonate is equal to 65%.
  • the 2-chloro-4-fluorophenyl acetate is recovered crude after removal of the dichloromethane and excess acetyl chloride.
  • the isolated yield of 2-chloro-4-fluorophenyl acetate is 84% and the titer is 95% by weight.
  • reaction mixture is then heated to 50 ° C. and chlorine (1.35 g -
  • the sulfuric solution is raised to nitrogen, then it is poured into 250 ml of ice water.
  • the crude 5-bromo-2-chloro-4-fluorophenyl methane sulfonate is extracted from the sulfuric solution with dichloromethane (3 ⁇ 50 ml).
  • the dichloromethane solution is then washed with water to a pH equal to 5.
  • the crude 5-bromo-2-chloro-4-fluorophenyl methane sulfonate is collected after distillation of the dichloromethane and drying.
  • the isolated yield is 90% and the purity of the crude is 92% by weight.
  • reaction mixture is then heated to 50 ° C and chlorine (1.35 g - 0.019 mol) is added over a period of one hour.
  • the sulfuric solution is stripped with nitrogen, then it is poured into 250 ml of ice water.
  • the crude methane tris (5-bromo-2-chloro-4-fluorophenyl) phosphate is extracted from the sulfuric solution with dichloromethane (4 x 50 ml).
  • the dichloromethane solution is then washed with water to a pH equal to 5.
  • the crude tris (5-bromo-2-chloro-4-fluorophenyl) phosphate is collected after distillation of the dichloromethane and drying. The isolated yield is 83% and the purity of the crude is 94% by weight.
  • reaction mixture is then heated to 30 ° C and chlorine (1.35 g - 0.019 mol) is added over a period of one hour.
  • the sulfuric solution is stripped with nitrogen, then it is poured into 250 ml of ice water.
  • the crude 2,5-dichloro-4-fluorophenyl methane sulfonate is extracted from the sulfuric solution with dichloromethane (3 ⁇ 50 ml).
  • the dichloromethane solution is then washed with water to a pH equal to 5.
  • the crude 2,5-dichloro-4-fluorophenyl methane sulfonate is collected after distillation of the dichloromethane and drying.
  • the isolated yield is 93% and the purity of the crude is 91% by weight.
  • reaction mixture is then heated to 50 ° C. and chlorine (1.35 g - 0.019 mol) is added over a period of one hour.
  • the acetic solution is stripped with nitrogen, then it is poured into 250 ml of ice water.
  • the crude (2,5-dichloro-4-fluorophenyl) acetate is extracted from the aqueous solution with dichloromethane (4 x 50 ml).
  • the dichloromethane solution is then washed with water to a pH equal to 5.
  • the crude (2,5-dichloro-4-fluorophenyl) acetate is collected after distillation of dichloromethane and acetic acid.
  • the reaction mixture is then left under stirring at room temperature for 3 hours.
  • the crude 5-bromo-2-chloro-4-fluorophenol is extracted from the aqueous solution with dichloromethane (3 x 5 ml).
  • the dichloromethane solution is then washed with water to a pH equal to 3.
  • the crude product is collected after distillation of dichloromethane and ethanol.
  • the isolated yield is 89% and the purity of the crude is 95% by weight.

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Abstract

La présente invention vise une halogénation en position méta d'une fonction phénol. Cette halogénation comporte une étape d'halogénation d'un dérivé aromatique d'un acide moyen ou avantageusement fort, le reste aromatique étant un phényle substitué en ortho et en para par des fonctions électroattractrices par effet inducteur. Application à la synthèse organique.

Description

HALOGENATION EN POSITION META DE PHENOLS PROTEGES
Procédé de synthèse comportant une halogenation en position meta d'un dérivé aromatique d'acide, composés intermédiaires et utilisation de ces derniers. La présente invention concerne une technique de protection des phénols en vue de rendre sélective une fonctionnalisation de ces derniers ou du moins de leur squelette. Elle a plus particulièrement pour objet la protection de phénols substitués en ortho et en para de manière à fonctionnaliser en position meta, avantageusement en position 5 du squelette phényle. Dans le domaine de la synthèse organique aromatique, un des problèmes les plus aigus réside dans la sélectivité de la fonctionnalisation d'un noyau aromatique et plus exactement la régiosélectivité de la fonctionnalisation des noyaux aromatiques.
Ce problème est d'autant plus aigu que la fonctionnalisation intervient à un stade avancé de la synthèse. Plus le produit de départ de cette étape de fonctionnalisation est coûteux, plus il est important d'obtenir des réactions sélectives et à haut rendement.
Cela est le cas notamment des noyaux benzèniques trifonctionnaiisés qu'il convient de fonctionnaliser une quatrième fois (c'est-à-dire qu'il comporte déjà 3 substituants).
Le problème est souvent compliqué par l'effet directeur de certaines fonctions, surtout quand ces fonctions ont un effet directeur très marqué comme cela est le cas des fonctions phénols et de leurs dérivés, et des fonctions anilines et de leurs dérivés. Ainsi, dans le brevet japonais JPA 4356438 qui porte sur une synthèse générale comportant une étape d'halogénation de produits similaires à ceux qui viennent d'être évoqués ci-dessus, on réalise l'halogénation sur l'éther méthylique du phénol et l'on obtient un rendement des plus médiocres puisqu'on obtient un rendement isolé inférieur à 30%, ce qui implique une sélectivité (RT) sans doute très faible.
En outre, parmi les fonctionnalisations les plus difficiles à mener, il convient de citer les halogénations qui peuvent être non sélectives à plusieurs titres, d'une part, au niveau de la regioselectivite et, d'autre part, au niveau du nombre d'haiogénations que doit subir le noyau.
C'est pourquoi, un des buts de la présente invention est de fournir un procédé d'halogénation sélective en position meta d'un dérivé aromatique présentant une fonction aniline ou une fonction phénol.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent dans lequel le noyau aromatique présente en position ortho (en position 2) et en position para (en position 4) des fonctions electroattractrices (ces fonctions electroattractrices l'étant avantageusement par effet inductif ; il est préférable que lesdites fonctions electroattractrices soit electroattractrices par effet inductif et avantageusement électrodonneuses par effet mésomère), que ces dernières soient semblables ou différentes.
Un autre but de la présente invention est de fournir un système de protection qui favorise la sélectivité des halogénations ci-dessus. Un autre but de la présente invention est de fournir une utilisation de molécule ainsi protégée en vue d'une halogenation sélective.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé d'halogénation de la molécule ainsi protégée en vue d'une halogenation sélective en position 5 lorsque celle-ci est distincte de la position 3. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent qui présente une sélectivité (RT, c'est-à-dire rendement de transformation, à savoir le rapport entre la quantité obtenue de produit désiré et la quantité disparue de substrat initial, le tout exprimé en mole) au moins égale à 80%, avantageusement à 85%, de préférence à 90%. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé des types précédents qui permette d'obtenir un rendement de réaction (RR, c'est- à-dire le rapport entre la quantité obtenue de produit et la quantité introduite de substrat initial) au moins égal à 60%, avantageusement à 70%, de préférence à 80%. Un autre but de la présente invention est de fournir des composés intermédiaires de synthèse.
Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé de synthèse organique comportant au moins l'étape d'halogénation du dérivé aromatique d'un acide moyen ou avantageusement fort dans lequel le reste aromatique est un phényle substitué en position ortho et position para par des fonctions electroattractrices par effet inducteur. Ainsi, selon la présente invention, il a été montré que la protection, au moyen d'un acide fort et au moyen d'un phénol ou d'une aniline, jouait un rôle d'induction en meta et surtout en position 5 des dérivés du type précédent. Cette regioselectivite est surtout marquée dans le cas des esters phényiiques.
Au moins une (notamment celle en ortho de la fonction phénol protégée), avantageusement les deux fonctions electroattractrices, présente(nt) une propriété électrodonneuse par effet mésomère.
Les effets les plus intéressants sont obtenus pour le cas où lesdites fonctions electroattractrices, en tout cas au moins l'une, de préférence les deux, sont des atomes d'halogène.
Afin d'éviter des réactions secondaires, il est préférable qu'au moins une, sinon les deux fonctions electroattractrices, soient des halogènes légers, c'est-à-dire des atomes de chlore ou de fluor. La sélectivité est d'autant plus intéressante que les produits de départ sont difficiles à obtenir. Ainsi, les produits de départ ou les fonctions electroattractrices sont respectivement un chlore et un fluor, sont particulièrement bien adaptés au procédé selon la présente invention.
On peut, en particulier, mentionner les composés qui présentent un chlore en position ortho et un fluor en position para.
En ce qui concerne lesdits acides forts ou moyens, il est préférable que ledit acide fort ou moyen soit choisi parmi les acides oxygénés.
Il est également souhaitable que ledit acide fort ou moyen présente un pKa inférieur ou égal à 4, avantageusement inférieur ou égal à 2, de préférence inférieur ou égal à 0.
Les acides les plus faciles à utiliser sont ceux qui peuvent être choisis dans la liste ci-après : acides ou esters acides des acides phosphoriques (ortho-, pyro- ou poly-) ou phosphoniques, voire phosphiniques, sulfoniques et alpha polyhalogéno carboxyliques. Une mention particulière doit être faite des acides sulfoniques qui sont particulièrement bien adaptés à la présente invention. Ainsi, on peut utiliser soit les acides aryisulfoniques dont les paradigmes sont les acides benzènesulfoniques et paratoluènesulfoniques ; on peut également utiliser des acides alcoylsulfoniques dont le paradigme est l'acide méthane sulfonique, plus souvent appelé acide mesylique. Ce dernier acide présente une hydrophilie non négligeable, ce qui peut être parfois un avantage, parfois un inconvénient. Quand on désire des acides plus lipophiles, il convient de s'adresser à des acides soit comportant plus de 5 atomes de carbone, soit des acides fluorés comme on le verra ci-après. Si l'on désire des acides plus hydrophiles, on peut s'adresser à des polyacides comme les acides phosphoriques ou phosphoniques ; les acides polyhalogénocarboxyliques sont à ranger parmi les composés à tendance lipophile (cette lipophilie signifie une bonne solubilité dans les phases organiques).
Une mention particulière doit être faite des acides sulfoniques fluorés sur la position alpha et, le cas échéant, sur la position beta. On peut ainsi citer l'acide trifluorométhyl sulfonique ou acide triflique. Il convient toutefois de souligner que les acides perfluorosulfoniques sont particulièrement liposolubles, ce qui permet une bonne solubilité dans les phases organiques non miscibles à l'eau.
Cette solubilité dans les phases organiques peut constituer un avantage ou bien un inconvénient, suivant les cas, et selon que l'on désire ou non séparer le produit final en le récupérant dans une phase organique. L'halogénation est avantageusement menée de manière connue en utilisant les techniques qui mettent en œuvre les halogènes que l'on qualifie de cationiques.
Cette halogenation peut être une chloration ou une bromation. Dans ce dernier cas, un réactif particulièrement intéressant est le composé de formule BrCI qui peut être introduit directement dans le milieu ou être synthétisé in situ.
En ce qui concerne les solvants et les autres composants du milieu réactionnei, il convient d'indiquer qu'il est préférable qu'il y ait dans le milieu réactionnel au moins autant de fonctions acides que de fonctions phénols estérifiées dans le substrat.
Ces acides sont de préférence des acides protiques, ou de Bnansted, et notamment des acides moyens ou forts, c'est-à-dire les acides dont le pKa est au moins égal à celui des acides carboxyliques (c'est-à-dire environ 4). On préfère avoir utilisé des acides forts tels que l'acide sulfurique ou tout autre acide d'acidité similaire (pKa inférieur ou égal à 2, de préférence à 0).
Pour assurer le caractère cationique de l'halogénation, il est préférable d'opérer en présence d'un catalyseur de dissociation cationique des agents halogénants, plus particulièrement d'acide de Lewis. Ces acides de Lewis sont avantageusement présents à hauteur de 1/1000 à 10%, de préférence de 1 à 5% en mole par rapport au substrat à halogéner.
Les acides de Lewis préférés sont les métaux dont les sels sont bien dissociés en milieu sulfurique et plus particulièrement les métaux trivalents. On peut citer notamment l'aluminium (Al+++) et surtout le fer ferrique. La présence d'acides en tant que solvants ou simplement présents dans le milieu à une quantité au moins égale à 1 fois le nombre de fonctions phénols, avantageusement 1 ,5 fois (en général et de préférence il n'y a qu'une seule fonction phénol et donc la quantité d'acides présente et servant de solvants est donc au moins égale à 1 fois la quantité molaire de substrats, voire même au moins égale à 1 ,5 fois la quantité de substrats) a tendance à réduire la réactivité des substrats aux réactifs d'halogénation. Aussi est-il souhaitable de chauffer le milieu réactionnel à une température au moins égale à 30°C. En général, il n'est pas nécessaire de chauffer au-delà de 100°C.
Les substrats préférés sont les composés de formule 1 ci-après dans lesquels Y est hydrogène, l'halogénation étant alors réalisée en position 5.
Un autre but de la présente invention est de fournir à titre de composés intermédiaires des composés de formule 1 :
Formule 1 → où Ac représente un reste tel que AcOH est un acide oxygéné de pK_ inférieur ou égal à 2, avantageusement inférieur ou égal à 1 , de préférence inférieur ou égal à 0 ; → où X et X', semblables et/ou différents, représentent un halogène avantageusement un chlore et/ou un fluor ; → où Y représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, de brome ou d'iode ; → où Z représente, soit un groupe - NR - ou un chalcogène, de préférence oxygène ou soufre, plus préférentiellement oxygène ;
→ où R représente un groupe acyle lato sensu, c'est-à-dire le reste d'un acide oxygéné après élimination d'un groupe OH ; R peut être également un atome d'hydrogène. Il convient de signaler que R peut être relié au groupe Ac, de manière à former un groupe imide cyclique avec l'atome d'azote. Ce groupe peut comporter des restes de fonction acide carboxylique pour former des imides cycliques, ou bien mixtes carboxyliques, ou sulfoniques, ou tout couple constitué de deux éléments semblables ou différents susceptibles de former par cycle un imide ou un équivalent d'imide.
Ainsi, la présente invention vise l'utilisation de mono ou de polyacides pour protéger une fonction aminé, ou plus préférentiellement une fonction phénol, de manière à promouvoir une halogenation qui peut être une chloration, une bromation ou une iodation en position meta, avantageusement en position 5, par rapport à ladite fonction aniline ou phénol.
Quoiqu'ils donnent de bons résultats et qu'ils soient faciles à synthétiser, les composés intermédiaires qui sont à la fois carbonés et peu carbonés, tout en étant non fluorés, sont les moins intéressants.
Il est ainsi préférable d'utiliser à titre de composés intermédiaires, soit ceux qui ne présentent pas d'atome de carbone, soit ceux qui possèdent au moins 3, de préférence au moins 5 carbones, soit enfin ceux qui sont halogènes, de préférence fluorés.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1 - Protection du phénol = Synthèse du 2-chloro-4-fluorophényle méthane sulfonate
Charger dans un réacteur de 150 ml : 34,32 g de 2-chloro-4-fluorophénol (0,201 mol), 80 g de dichlorométhane, 41 ,46 g de carbonate de potassium (0,300 mol) et 25,19 g de chlorure de mésyle (0,218 mol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures. La phase organique est récupérée après filtration des sels. La solution de dichlorométhane est ensuite lavée successivement avec 100 ml de solution de carbonate de potassium à pH = 8, 100 ml de solution d'hydrogénocarbonate de potassium à 20% (poids/poids), puis 100 ml d'eau. Après élimination du dichlorométhane, le produit brut est purifié par recristallisation dans un mélange MeOH-eau (70,30 p/p). Le produit isolé présente un titre supérieur à 98% et le rendement en méthane sulfonate de 2-chloro-4-fluorophényle est égal à 65%.
° Synthèse du 2-chloro-4-flurophényle acétate Charger dans un réacteur de 150 ml : 34,32 g de 2-chloro-4-fluorophénol
(0,201 mol), 80 g de dichlorométhane, 41 ,46 g de carbonate de potassium (0,300 mol) et 17,78 g de chlorure d'acétyle (0,218 mol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 3 heures. La phase organique est récupérée après filtration des sels. La solution de dichlorométhane est ensuite lavée successivement avec 100 ml de solution de carbonate de potassium à pH = 8, 100 ml de solution d'hydrogénocarbonate de potassium à 20% (poids/poids), puis 100 ml d'eau.
L'acétate de 2-chloro-4-fluorophényle est récupéré brut après élimination du dichlorométhane et du chlorure d'acétyle en excès. Le rendement isolé en acétate de 2-chloro-4-fluorophényle est de 84% et le titre est de 95% en poids.
EXEMPLE 2 - Bromation du phénol protégé
=> Synthèse du méthane sulfonate de 5-bromo-2-chloro-4-fluorophényle
Charger dans un réacteur de 150 ml : 100 ml d'acide sulfurique à 96%, 0,1 g de fer en poudre (0,0018 mol), 2,04 g de méthane sulfonate de 2- choro-4-fluorophényle (0,0091 mol), 3,14 g de brome (0,019 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 50°C et du chlore (1 ,35 g -
0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution sulfurique est élevée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le méthane sulfonate de 5-bromo-2- chloro-4-fluorophényle brut est extrait de la solution sulfurique par du dichlorométhane (3 x 50 ml).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le méthane sulfonate de 5-bromo-2-chloro-4-fluorophényle brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et séchage.
Le rendement isolé est de 90% et la pureté du brut est de 92% en poids.
=> Synthèse du tris(5-bromo-2-chloro-4-fluorophényle) phosphate
Charger dans un réacteur de 150 ml : 100 ml d'acide sulfurique à 96%, 0,1 g de fer en poudre (0,0018 mol), 2,0 g de tris (2-chloro-4-fluorophényle) phosphate (0,00373 mol), 3,14 g de brome (0,019 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 50°C et du chlore (1 ,35 g - 0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution sulfurique est strippée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le méthane tris (5-bromo-2-chloro-4- fluorophényle) phosphate brut est extrait de la solution sulfurique par du dichlorométhane (4 x 50 ml). La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le tris(5-bromo-2-chloro-4-fluorophényle) phosphate brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et séchage. Le rendement isolé est de 83% et la pureté du brut est de 94% en poids.
EXEMPLE 3 - Chloration du phénol protégé
≈t> Synthèse du méthane sulfonate de 2.5-dichloro-4-fluorophényle
Charger dans un réacteur de 150 ml : 100 ml d'acide sulfurique à 96%, 0,1 g et 2,04 g de méthane sulfonate de 2-chloro-4-fluorophényle (0,0091 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 30°C et du chlore (1 ,35 g - 0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution sulfurique est strippée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le méthane sulfonate de 2,5-dichloro-4- fluorophenyle brut est extrait de la solution sulfurique par du dichlorométhane (3 x 50 ml).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le méthane sulfonate de 2,5-dichloro-4-fluorophényle brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et séchage. Le rendement isolé est de 93% et la pureté du brut est de 91% poids.
= Synthèse du (2.5-dichloro-4-fluorophényle) acétate
Charger dans un réacteur de 150 ml : 100 ml d'acide acétique et 2,0 g de
(2-chloro-4-fluorophényle) acétate (0,0106 mol).
Le mélange réactionnel est alors chauffé à 50CC et du chlore (1 ,35 g - 0,019 mol) est ajouté sur une durée d'une heure.
En fin de réaction, la solution acétique est strippée à l'azote, puis elle est versée dans 250 ml d'eau glacée. Le (2,5-dichloro-4-fluorophényle) acétate brut est extrait de la solution aqueuse par du dichlorométhane (4 x 50 ml).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 5. Le (2,5-dichloro-4-fluorophényle) acétate brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et de l'acide acétique.
Le rendement isolé est de 85% et la pureté du brut est de 89% poids. EXEMPLE 4 - Déprotection du phénol après halogenation
=> Synthèse du 5-bromo-2-chloro-4-fluorophénol
Charger dans un réacteur de 150 ml : 2 g de méthane sulfonate de 5- bromo-2-chloro-4-fluorophényle (0,0066 mol), 32 ml d'ethanol et 8 g de potasse aqueuse à 10% poids (0,0145 mol).
Le mélange réactionnel est ensuite laissé sous agitation à température ambiante durant 3 heures.
En fin de réaction, le milieu réactionnel est acidifié à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique 1 . Le 5-bromo-2-chloro-4-fluorophénol brut est extrait de la solution aqueuse par du dichlorométhane (3 x 5 ml).
La solution de dichlorométhane est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à un pH égal à 3. Le brut est recueilli après distillation du dichlorométhane et de l'éthanol.
Le rendement isolé est de 89% et la pureté du brut est de 95% poids.

Claims

REVENDICATIONS
. Procédé de synthèse organique, caractérisé par le fait qu'il comporte une étape d'halogénation d'un dérivé aromatique d'un acide moyen ou avantageusement fort, par le fait que le reste aromatique est un phényle substitué en ortho et en para par des fonctions electroattractrices par effet inducteur.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que ledit dérivé est choisi parmi les anilides ou de préférence parmi les esters phényliques.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'au moins une, de préférence les deux fonctions electroattractrices sont de préférence électrodonneurs par effet mésomère.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'au moins une, de préférence les deux fonctions electroattractrices sont choisies parmi les halogènes.
5. Procédé selon les revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'au moins une, de préférence les deux fonctions electroattractrices sont choisies parmi les halogènes légers (chlore et fluor).
6. Procédé selon les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que lesdites fonctions electroattractrices sont respectivement un chlore et un fluor.
7. Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que lesdites fonctions electroattractrices sont un chlore en ortho et un fluor en para.
8. Procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que lesdits acides sont des acides oxygénés.
9. Procédé selon les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que ledit acide présente un pKa inférieur ou égal à environ 4, avantageusement inférieur ou égal à environ 2, de préférence inférieur ou égal à environ 0.
10. Procédé selon les revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que ledit acide est choisi parmi les acides et esters acides phosphoriques, phosphoniques, sulfoniques, carboxyliques, alpha-polyhalogénés (deux fois, voire trois fois dans le cas de l'acide acétique).
11. Procédé selon les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que ledit acide est un acide sulfonique, y compris alcoyle sulfonique, aryle sulfonique, perfluoro-alcoyle sulfonique.
12. Procédé selon les revendications 1 à 11 , caractérisé par le fait que ladite halogenation est réalisée en position 5.
13. Procédé selon les revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que ladite halogenation est une chloration ou de préférence une bromation.
14. Procédé selon les revendications 1 à 13, caractérisé par le fait que le réactif utilisé par ladite halogenation est de type cationique.
15. Procédé selon les revendications 1 à 14, caractérisé par le fait que ladite halogenation est une bromation et par le fait que l'agent bromant est du
BrCI (introduit directement ou fait in situ).
16. Composé de formule 1 :
→ où Ac est choisi de manière que AcOH soit un acide oxygéné de pKa inférieur ou égal à environ 4 ; → où X et X', semblables ou différents, représentent un halogène avantageusement chlore et/ou fluor ; -→ où Y représente un hydrogène, un chlore, un brome ou un iode ; → où Z représente N-R ; -0 -0 ; avec R représentant soit un soit aryle, soit un radical alcoyle (lato sensu) ; un acyle qui peut, le cas échéant, être relié avec ledit acide pour former un imide cyclique ; un hydrogène, de préférence lorsque ledit acide ne présente pas un radical susceptible d'être halogène selon un mécanisme radicalaire.
17. Composés de formule 1 , caractérisé par le fait que AcOH est choisi parmi soit les acides ne comportant pas d'atome de carbone, soit les acides comportant au moins 3, de préférence au moins 5 atomes de carbone, soit les acides à la fois halogènes et carbonés.
18 Utilisation d'un acide moyen ou fort pour protéger un phénol substitué en position ortho et para préalablement à une halogenation de type cationique.
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