PROCEDE POUR L ' OBTENTION DE DERIVES AROMATIQUES
AZOTES SUBSTITUE(S) EN POSITION META
La présente invention a pour objet un procédé pour réaliser la synthèse de dérivés azotés substitués en position meta. Elle concerne plus particulièrement une séquence d'étapes particulièrement bien adaptées et coopérant entre elles permettant l'obtention à peu de frais des dérivés ci-dessus. Dans la présente description par dérivés azotés, l'on entend un dérivé portant un azote directement lié au noyau aromatique en général à un seul cycle, à savoir le noyau aromatique benzénique.
Bien que l'on puisse envisager les fonctions hydroxylamines, nitroso, hydrazines, voire imines, l'on envisage dans la présente description essentiellement les fonctions nitro et surtout anilines.
La synthèse de dérivés azotés substitués en meta est en général très difficile car l'orientation en position meta est en général corréiée à un appauvri ssement du noyau en électrons, ce qui réduit ccnsidérablement la réactivité du noyau. Le problème est particulièrement aigu dans le cas ou l'on désire des substituants qui, comme le fluor, ne peuvent être greffés directement.
Si ce proolème est déjà aigu pour une position meta il l'est, bien sûr, encore plus pour deux positions meta.
Il existe certes de nombreuses voies d'acces aux dérivés substitués en meta, même lorsque les suostituants sont des fluors, mais ces techniques nécessitent de nombreuses étapes avec de nombreuses séparations intermédiaires.
En outre souvent les products de depart sont des produits coûteux qu'il convient de pouvoir recycier pour obtenir un bnx de revient acceptable.
C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir un procédé qui permette des recyclages d'un ou plusieurs isomères non désirés vers l'étape initiale.
Un autre out de la présente invention est de fournir un procédé qui ne nécessite pas de nombreuses séparations intermediaires.
Un autre but enfin de la présente invention est de fournir un procédé du type précédent qui satisfasse le besoin de rendements globaux élevés. Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé utile pour la synthèse d'un dérivé azoté substitué en meta qui comporte l'étape de déamination d'une nitroaniline substituée en position ortho et/ou position para de la fonction aniline. Ce procédé est particulièrement intéressant lorsque au moins un des substituants (lorsqu'il y en a plusieurs) est un halogène de préférence un fluor.
Lorsqu'il y a plusieurs substituants, il est préférable que ces substituants soient identiques pour que les fonctions qui se trouveront ultérieurement en méta soient les mêmes.
Les nitroanilines selon la présente invention sont avantageusement obtenues par nitration d'une aniline ou mieux encore d'un anilide présentant les substitutions convenables c'est-à-dire présentant une substitution ou bien deux substitutions en position ortho et/ou para.
Il convient également que ces anilines de départ aient une position ortho ou para de libre où ta fonction nitro pourra être greffée.
Il est possible d'envisager une suostitution supplémentaire à celles qui viennent d'être décrites, c'est-à-dire une substitution méta. Mais il est préférable que cette substitution meta au dérivé initiale ne nuise cas à la symétrie de la molécule finale.
Selon la présente invention il a pu être montré que les anilides qu'elles dérivent d'acide carbone ou d'acide comportant un atome de soufre ou de phosphore, permettait d'obtenir une meilleure régioséiectivité de la nitration par rapport à la Fégiosélectivité de l'amme.
En particulier d'excellents résultats ont pu être obtenus en utilisant comme anilide les aniiides dérivant des acides carboxyni ques et notamment de l'acide acétique.
Comme acide donnant également ces anilides satisfaisantes il convient de citer les acides dérivant de l'acide carbonique par monoestérification ou monoamidation.
Il faut toutefois que les anilides correspondants restent stables dans les conditions de forte acidité nécessaire à l'opération de nitration. La nitration des dérivés aromatiques est une opération en elle-même connue toutefois selon la présente invention il a été trouvé qu'un des milieux les meilleurs pour réaliser la reaction de nitration est un milieu qui comporte de l'acide nitrique de l'acide sulfurique et un acide carboxylique. Avantageusement le mélange reactionnel peut également comporter une proportion notable d'eau qui peut être introduite en tant que tel ou bien introduite sous la forme d'un des acides minéraux précités.
Avantageusement le teneur en eau au milieu réactionnel, bien sûr compte non tenu du produit de départ, est compris entre 1/10ème et une fois la quantité d'acide nitrique pur utilisé.
La quantité d'eau introduite en utilisant un acide nitrique à 65 % conduit à des résultats satisfaisants.
La fonction nitro lors de la nitration s'introduit en forte proportion en position ortho ou para de la fonction amin e ou anilide
La reaction du clivage des anilides pour redonner les anilines se réalise dans le même système reactionnel que celle de la nitration. ll suffit pour ce faire de chauffer à une température au moins égale a 50ºC. de préférence au moins égale à 80°C, le mélange reactionnel issu de la nitration apres addition. facultative, d'une certaine quantité d'eau.
Cette opération de clivage peut être menée sans qu'il y ait séparation ou bien après séparation.
Dans l'un ou l'autre cas on peut utiliser l'aniline ainsi obtenue directement dans le meiange reactionnel. On peut également séparer le sei d'aniline ainsi obtenu pour l'utiiiser lors de l'opération de desammation.
Cette opération de désamination est réalisée par diazotation réductrice. Toutes les diazotations réductrices connues dans la littérature donnent de bons résultats notamment celles utilisant l'acide hypophosbhoreux ou ses sels.
Cette diazotation réductnce peut se faire soit en préparant le sel de diazonium de manière séparée par l'action d'une solution de nitrite de sodium en général dissout dans l'eau.
Il faut alors dans un deuxième temps réduire le sel de diazonium en général dans une solution d'hypopnosphite de sodium en présence de cuivre ou de sel de l'acide hypophosphoreux. Une autre solution consiste à ajouter au mélange reactionnel constitué d'acide hypophosphoreux ou de l'un de ses sels et d'une solution acide d'acide sulfurique une solution de nitrite de sodium. Cette addition de nitrite de sodium se fait avantageusement lentement et peut s'étaler sur une ou plusieurs heures. Selon la présente invention il a été montré de manière surprenante que la désamination se faisait de manière identique pour les différents dérivés nitrés obtenus à partir des anilines substituées en ortho et/ou para.
Il convient également de mentionnner que cette opération est particulièrement propre et que la désamination du mélange reactionnel ne conduit pas à plus de goudron et d'impuretés que la désamination des produits purifiés.
Les produits nitro ainsi ootenus peuvent être des intermédiaires de synthèse particulièrement intéressants. Mais l'un des intérêts de cette méthode est de fournir une voie d'accès aux anilines métasuostituées.
Selon le présente invention il a été montre que toutes les réductions des fonctions nitro connues dans l'état de la technique pouvaient s'appliquer aux dérivés nitrés ainsi obtenus.
De manière surprenate il a été montre que les différents isomères nitrés avaient le même comportement face à l'hydrogénation et que l'on retrouvait ainsi la même proportion d'isomères que dans les nitroanilines de départ. Cette propriété jointe a la propriété tout à fait surprenate d'une séparation aisée des différents isomères permet le recyclage des isomères non meta c'est-à-dire non désirés.
Ces propriétés sont particulièrement nettes dans le cas des dérivés fluorés et notamment de l'aniline monofluorée en meta et de l'aniline dit fluorée en meta.
Ainsi en partant de la difluoro 2,4 aniline. Il est possible d'obtenir une difluor 3,5 aniline avec comme sous-produit la difiuoro 2,4 aniline comme sous-produit qui peut être recyclé au début du procédé. Le dernier isomère qui se forme dans de très faibles proportions à savoir la difiuoro 2,6 aniline est un produit qui peut soit être vendu sur le marché soit être recyclé vers l'étape de nitration. ll est à noter que la séparation par distilllation des isomères de la difluoroaniline est particulièrement aisée même sous pression réduite.
Ainsi on a pu mettre au point un procédé permettant l'obtention de dérivés meta par la séquence d'opérations suivantes : b) nitration d'une aniline ortho et/ou para substituée, la dite aniline étant de
préférence protégée sous la forme d'anilide ; c) libération de l'aniline par clivage de l'anilide nitrée éventuellement produit en b) ; d) désamination par diazotation réductrice.
Ces étapes peuvent être optionneilement complétées par une étape a) de protection de l'aniline sous la forme d'un anilide au moyen d'un anhydride ou d'un halogénure d'acide et par l'étape e) de réduction du dérivé nitré obtenu en d).
L'un des intérêts au procédé selon la présente invention est le fait qu'il ne nécessite aucune séparation entre chaque étape et que le mélange reactionnel de l'étape précédente ne nuit pas. voire favonse l'étape ultérieure.
Depuis le début jusdu'à la fin le mélange reactionnel peut comporter un acide, en général carboxyiique qui peut jouer le rôle d'un solvant ou d'un tiers solvant permettant que les réactions se fassent en onase ho mogène.
Il va des soit que bien que cela soit moins intéressant certaines phases peuvent être réalisées en phase nétérogène en utilisant d'autres solvants notamment l'étape denitration.
Un autre avantage du présent procédé est de permettre le recyclage des régioisomères non désirés c'est-à-dire non meta vers l'étape initiale de nitration. Les exmeples non limitatifs suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 : synthèse de l'acétanilide Dans un ballon en verre de 2 000 ml muni d'une agitation mécanique type demi-lune, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une arrivée de liquide, on charge :
- difluro2,4 aniline 293,7 g 2,27 moles
- acide acétique 900 ml
Sous agitation on coule en 1 h:
- Anhydride acétique 230,4 g 2,26 moles
La température passe de 30° à 67º.
On chauffe à 100º en 35 mn et maintient à 100º pendant 3 h 10. Le mélange reactionnel est refroidi à 25º.
Dans un réacteur cylindrique , en verre, de 6 I on charge 1 ,5 I d'eau et 1,5 kg de glace ; puis on verse le mélange reactionnel : l'acétanilide précipite.
On filtre sur verre fritte nº 4 et lave avec 750 ml d'eau glacée.
Après séchage sous vide a 50° on obtient un 1er jet de 330 g : produit blanc titrant 99 % en chromatographie gazeuse.
Les eaux-meres et de lavage sont neutralisées à la soude puis extraites avec 3 x 500 ml de CH2CI2. Après concentration onobtient un 2ème jet de 53 g titrant 98 %.
Le rendement global est de 99 %.
Exemple 2 : nitration
Dans un réacteur en verre de 2 I muni d'une agitation mécanique type demi-lune, d'un réfrigérant et d'une arrivée de liquide. d'un thermomètre, on charge :
- acide acétique : 129 ml
- acétanilide : 321 mg 1,876 moles
Sous agitation on charge en 1 h 10.
- Acide sulfurique 95 % 368 ml 6,53 moles.
On refroidit pour maintenir la température à environ 40º pendant cette coulée.
En maintenant la température entre 20º et 25º on coule ensuite en 1 h 50 le mélange sulfonitrique :
- acide nitrique 65 % 190 ml 2,74 moles
- acide sulfuπque 95 % 162 ml 2,87 moles
Le mélange reactionnel est ensuite versé sur 1 800 g de glace contenue dans un réacteur cylindπque de 4 I. La coulée dure 1 h et la température finale de 7º.
On filtre sur verre fritte n° 4 et lave avec 1 x 1 000 ml, 1 x 500 ml d'eau galcée.
Apres séchage a 50º sous vide on obtient un 1er jet de 380 g soit un rendement de 94 %. La répartition isomérique est calculée par CPG en rapport de surface :
- difiuoro 2,4 nitro 6 acetanilide : 91 %
- difiuoro 2,4 nitro 5 acetanilide : 9%/
Exemple 3 : désacétylation - diazotation - désamination
Dans un ballon tricol en verre de 500 ml on charge :
- 5,4 ml d'eau
- 21 ,6 g de nitrodifluoroacetanilide (mélange ci-dessus des deux isomères)
On additionne ensuite en 10 mn :
- 69,7 ml de H2SO495 % : la température monte à 50º.
On chauffe ensuite à 100° pendant 2 h 30 puis on refroidit à 5°.
En 1 h on additionne 16 g d'une solution de :
- eau 18 g, nitrit e de sodium 13,5 g = 31,5 g.
Toujours en maintenant 5° on ajoute en 25 mn 66.3 ml de H3PO4 à 85 %.
Dans un reacteur en verre de 1 I en charge :
- eau 25 g
- Cu2O 3.12 g
- N3FO2H2 53,1 g
Sous agitation en introduit en 1 h. et en maintenant la température entre 15º et 20º, le mélange reactionnel contenant te sel de diazonium. On laisse agiter encore 1 h à 20° puis on ajoute 200 ml d'eau et 200 ml d'éther isooropylique.
Apres décantation et séparation de la couche organique on épuise la couche aqueuse par 3 x 100 mt d'éther isopropylique .
Par chromatographie gazeuse on dose 9,15 g de difiuoro 3,5 nitrobenzène et décèle la présence du difluoro2,4 nitrobenzène (environ 1g), soit un rendement en dérivé 3,5 de
63 % et en dérivé 2,4 de 6 %.
La réduction des dérivés nitrés en aniline est quantitative
- soit par la méthode de Béchamp avec le fer
- soit sous atmosphère d'hydrogène.
Les deux isomères aminés sont séparés ensuite par distillation.
Exemple 4 : réduction du difiuoro 3,5 nitrobenzène selon la réaction dite de "Béchamp" 155 g de difluoronitrobenzène contenant 0,94 moles d'isomères 3,5 et 0,3 moles d'isomeres 2,4 sont coulés sur un pied constitué par 217 g de tournure de fonte tamis préalablement lavée à l'acétone puis séchée et constituée de 310 ml de chlorure d'ammonium 0,78 N dans l'eau. La durée de l'addition du mélange de difluorobenzenes est de 1 h et on maintient àreflux pendant 4 h.
Le mélange reactionnel est soumis à un entraînement à la vapeur d'eau pendant 8 h. On obtient alors 124,3 g d'une huiie incolore cristallisant vers 40º en aiguilles blanches.
La répartition des isomères 3,5 et 2,4 est la même que celle du dérivé nitro.