Procédé de racémisation d'aminés optiquement
actives La présente invention est relative à un
procédé de racémisation d'amines optiquement actives.
Les amines optiquement actives que l'on peut racémiser selon le... procédé- conforme à la présente invention se représentent par la formule générale suivante :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle C est un atome de carbone asymétrique,
<EMI ID=2.1>
un radical aryle ou alcoxycarbonyle, le groupement aryle ou aralkyle portant éventuellement un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy sur le noyau aromatique, avec
<EMI ID=3.1>
toujours l'un de l'autre.
Des amines optiquement actives (I) sont intéressantes à titre de produits chimiques industriels,
de produits chimiques agricoles, et analogues. Ces composés sont également intéressants à titre d'intermédiaires intervenant dans la production d'autres substances chimiques intéressantes. En général, ces aminés optiquement actives (I) sont produites dans l'industrie sous la forme de mélanges racémiques que l'on soumet ensuite à une résolution. Après séparation des antipodes optiques qui sont intéressants, on soumet les antipodes indésirables résiduels à une racémisation et une résolution, si bien que l'on obtient une quantité supplé-mentaire des antipodes optiques intéressants. Par conséquent, la racémisation est l'un des procédés intéressants de production des amines optiquement actives
(I).
A la suite d'études poussées concernant la racémisation d'amines optiquement actives (I), on a découvert à présent, non sans surprise, qu'un catalyseur constitué par un métal alcalin et un hydrocarbure aromatique polycyclique était extrêmement efficace pour la racémisation de ces composés et pouvait engendrer leurs mélanges racémiques en rendements quantitatifs.
<EMI ID=4.1>
amine optiquement active (I) est mise en contact avec un catalyseur constitué d'un métal alcalin et d'un hydrocarbure aromatique polycyc�ique, jusqu'à la racémisation d'une quantité suffisante de ce composé.
Les aminés optiquement actives auxquelles
la présente invention peut s'appliquer sont celles
<EMI ID=5.1>
de préférence, un radical alkyle n'ayant pas plus de
8 atomes de carbone (par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, t-butyle, cyclohexyle, cyclohexylméthyle), un groupe aralkyle n'ayant pas plus de 18 atomes de carbone
(par exemple un radical benzyle, phénéthyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle) ou un groupe aryle n'ayant pas plus de 18 atomes de carbone (par exemple un radi-cal phényle, naphtyle) et R2 est avantageusement un groupe aryle n'ayant pas plus de 18 atomes de carbone
(par exemple un radical phényle, naphtyle) ou un groupe alcoxycarbonyle n'ayant pas plus de 9 atomes de carbone
(par exemple un radical méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, sec.-butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle , cyclohexyloxycarbonyle).
Parmi les significations des symboles R.. et R2, les groupements aryle ou aralkyle peuvent porter un ou plusieurs radicaux aryle ou alcoxy ne contenant pas plus de 4 atomes de carbone,sur le noyau aromatique. Comme exemples spécifiques des amines optiquement acti-
<EMI ID=6.1>
a-méthylbenzylamine, l'a-éthylbenzylamine, l'a-(1naphtyl)-éthylamine, l'a-(2-naphtyl)-éthylamine, l'ester méthylique de l'alanine, l'ester butylique de l'alanine, l'ester propylique de la norvaline, l'ester éthylique de la leucine, l'ester méthylique de la
<EMI ID=7.1>
ester éthylique de la S-3,4-diméthoxyphénylalanine, etc.
Les amines optiquement actives' (1) peuvent comprendre la forme d et/ou la forme 1 en n'importe quelles proportions.
Le catalyseur utilisé pour la mise en oeuvre
du procédé selon la présente invention comprerd, à titre de constituants essentiels, un métal alcalin (par exemple lithium, sodium, potassium) et un hydrocarbure aromatique polycyclique (par exemple naphtalène, alkylnaph-. talène, anthracène, phénanthrène, tétraphényléthylène). Ainsi, un tel catalyseur peut être, par exemple, du lithium-naphtalène, du sodium-naphtalène, du potassiumnaphtalène, du lithium-anthracène, du sodium-anthracène, du potassium-anthracène, etc. Du point de vue industriel, on préfère tout particulièrement, parmi ces catalyseurs, le sodium-naphtalène et le potassium-naphtalène. On sait que le métal alcalin et l'hydrocarbure aromatique poly-
<EMI ID=8.1>
et on peut également utiliser un tel complexe comme catalyseur aux fins de la présente invention.
La racémisation peut s'effectuer de manière discontinue ou continue. L'amine optiquement active (I) peut être introduite seule ou en même temps qu'un cata-
<EMI ID=9.1>
Lorsque cela est souhaitable, on peut introduire l'amine après le catalyseur dans le réacteur ou bien on peut l'y introduire de manière intermittente selon le processus de racémisation. La proportion du catalyseur à l'amine optiquement active (I) ne doit pas être réglée
de manière stricte. Ainsi, on peut utiliser le catalyseur en une quantité telle que l'on obtienne un rendement approprié de mélange racémique en une durée de réaction convenable. Cependant, du point de vue économique, on utilise habituellement le catalyseur en une quantité d'environ 1/1000 à 1/5 mole, de préférence d' environ 1/200 à 1/10 mole pour 1 mole de l'amine (I) précitée.
La température de réaction varie habituellement d'environ -10 à 150[deg.]C, avantageusement d'environ -10 à
100[deg.]C. Lorsque la température réactionnelle est inférieure à environ -10[deg.]C, la vitesse de racémisation devient trop lente. Lorsque l'on dépasse une température d'environ
150[deg.]C, la vitesse de racémisation est plus rapide mais
la décomposition de l'amine optiquement active (T) et/ou toute autre réaction secondaire préjudiciable peuvent prendre place.
La racémisation peut se dérouler de manière quantitative, même en l'absence d'un solvant quelconque. Si on le souhaite, on peut utiliser un quelconque solvant qui n'exerce aucune influence préjudiciable sur le déroulement de la racémisation. Afin de réaliser la racémisation de manière certaine, on peut effectuer l'opération sous atmosphère d'un quelconque gaz inerte. Au surplus, l'élimination de toute eau ou humidité de l'amine optiquement active (I) avant de procéder au contact avec le catalyseur est ordinairement avantageuse.
La durée de réaction est plus ou moins associée à la quantité de catalyseur mise en oeuvre et à
la température de réaction utilisée. Cette durée de réaction est habituellement abrégée par l'emploi d'une plus grande quantité de catalyseur et d'une température de réaction plus élevée.
Le déroulement de la réaction peut être suivi, par exemple, en mesurant le pouvoir rotatoire à une certaine concentration, ou en réalisant une analyse chromatographique en phase gazeuse.
A l'achèvement de la réaction, on peut
mettre en oeuvre la récupération du produit selon tout procédé de séparation classique. Par exemple, après séparation du catalyseur, on soumet le mélange réaction-
<EMI ID=10.1>
rification peut également s'effectuer par formation du sel de l'amine résultante (I) avec un acide. Etant donné que la racémisation se déroule de manière quantitative, le produit de la réaction peut être de haute pu-
<EMI ID=11.1>
Grâce au procédé conforme à la présente invention, on peut effectuer une racémisation de manière quantitative en utilisant une faible quantité de catalyseur, dans des conditions modérées. Par conséquent, le procédé conforme à la présente invention est très commode du point de vue de la mise en oeuvre, de l'appareillage et de l'économie réalisée.
Les exemples non limitatifs qui suivent illustrent des formes de réalisation préférées de
mise en oeuvre du procédé selon l'invention.
EXEMPLE 1
Dans un réacteur d'une contenance de 100 ml, on a introduit de l'(-)-a-phényl-�-(p-tolyl)-éthylamine
<EMI ID=12.1>
naphtaline = 15,2 : 84,8 en poids, c'est-à-dire 1:1 en moles) .2,5 g), on a agité le mélange résultant à 25[deg.]C.
<EMI ID=13.1>
nus figurant dans le tableau 1 qui suit.
TABLEAU 1
<EMI ID=14.1>
A l'achèvement de la réaction, on a ajouté
une faille quantité de méthanol au mélange réactionnel de manière à inactiver le catalyseur, puis on a ajouté de l'acide chlorhydrique pour fabriquer le chlorhydrate d'amine et on a ensuite éliminé les substances neutres, telles que le naphtalène, par extraction. On a décomposé <EMI ID=15.1>
hydroxyde de sodium et on a extrait l'amine libérée
à l'aide de toluène. On a concentré l'extrait toluénique et on l'a ensuite distillé sous pression réduite
<EMI ID=16.1>
EXEMPLE 2
On a réalisé la racémisation de la manière décrite à l'exemple 1. Le pouvoir rotatoire et le rendement en produit en fonction de la variation de la température de réaction et de la durée de réaction apparaissent dans le tableau 2 qui suit.
TABLEAU 2-
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
On a effectué la racémisation de la manière décrite à l'exemple 1, à une température de 20[deg.]C. Le pouvoir
<EMI ID=19.1>
variation de la quantité de catalyseur et de la durée de réaction apparaissent dans le tableau 3 qui suit.
TABLEAU 3
<EMI ID=20.1>
EXEMPLE 4
Dans un réacteur d'une contenance de 100 ml,
on a introduit de la (-)-p-phényl-a-(p-tolyl)-éthylamine
<EMI ID=21.1>
d'azote. Après addition de sodium-naphtalène (sodium :
naphtalène = 1:1 en moles) (2,0 g), on a agité le mélange obtenu, à une température de 25[deg.]C, pendant 7 heures. On a traité le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 1^de façon à obtenir de la P-phényla-(p-tolyl)-éthylamine racémique (45,3 g), sous la forme d'une fraction bouillant à 108 à 109[deg.]C/0,07 mm Hg.
<EMI ID=22.1>
EXEMPLE 5
Dans un réacteur d'une contenance de 100 ml,
<EMI ID=23.1>
+13,4[deg.] (à l'état pur) (50 g), sous atmosphère d'azote. Après addition de sodium-naphtalène (sodium:naphtalène = 1:1 en moles) (2,0 g), on a agité le mélange ainsi obtenu, à une température de 25[deg.]C, pendant 6 heures.
On a traité le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 1 de façon à obtenir de l'a,�-diphényléthylamine racémique (46,2 g) sous la forme d'une fraction
<EMI ID=24.1>
(à l'état pur).
EXEMPLE 6
Dans un réacteur d'une contenance de 100 ml,
<EMI ID=25.1>
d'azote. Après addition de sodium:anthracène (sodium :
anthracène = 11,4 : 88,6 en poids, c'est-à-dire 1:1 en moles) (3,0 g), on a agité le mélange ainsi obtenu, à une température de 20[deg.]C, pendant 2 heures. On a traité le mélange réactionnel de la façon décrite 2 l'exemple 1 de façon à obtenir de l'a-phényl-p-(p-tolyl)-éthylamine racémique (42,6 g), sous la forme d'une fraction bouil-
<EMI ID=26.1>
pur).
EXEMPLE 7
Dans un réacteur d'une contenance de 300 t'Il,
<EMI ID=27.1>
atmosphère d'azote. Après l'addition de naphtalène
(5,1 g) et de sodium métallique (0,9 g), on a agité le mélange ainsi obtenu, à la température ambiante,
de manière à dissoudre la totalité du sodium de façon à obtenir un complexe de teinte vert foncé. On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures, on a ajouté de la
<EMI ID=28.1> (à l'état pur)) (100 g) au mélange et on a ensuite poursuivi l'agitation à la température ambiante, pendant 7 heures, de manière à achever la racémisation.
Le pouvoir rotatoire du produit obtenu fut confirmé être de 0[deg.].
<EMI ID=29.1>
d'azote. Après l'addition de sodium-naphtalène (sodium :
naphtalène = 1:1 en moles) (2,0 g), on a agité le mélange ainsi obtenu à une température de 25[deg.]C. On a mesuré le pouvoir rotatoire du mélange réactionnel en fonction de la durée de réaction, les résultats obtenus apparaissant dans le tableau 4.
TABLEAU 4
<EMI ID=30.1>
A l'achèvement de la réaction, on a traité le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 1,
<EMI ID=31.1>
D
EXEMPLE 9
De la manière décrite à l'exemple 8, on a trai-
<EMI ID=32.1>
pur)) (50 g) par du sodium-naphtalène (sodium:naphtalène = 1:1 en moles) (3,0 g) à 25[deg.]C pendant 6 heures. On a traité le mélange-réactionnel de la manière décrite à l'exemple 1 afin d'obtenir de l'a-phényléthylamine racémique (42,6 g), sous la forme d'une fraction bouillant à
<EMI ID=33.1>
EXEMPLE 10
De la manière décrite à l'exemple 8, on a trai-
<EMI ID=34.1>
heures. On a traité le mélange réactionnel de la manière décrite à l'exemple 1 de façon à obtenir de l'a-(1-naphtyl)-éthylamine racémique (45,3 g), sous la forme d'une
<EMI ID=35.1>
Dans un réacteur d'une contenance de 300 ml,
on a introduit du tétrahydrofuranne anhydre (50 g), sous atmosphère d'azote. Après l'addition de naphtalène (5,1 g) et de sodium métallique (0,9 g), on a dissous le sodium métallique afin d'obtenir un complexe coloré vert foncé. On a poursuivi l'agitation pendant 2 heures, on a ensuite
<EMI ID=36.1> tat pur)) (100 g) au mélange et on a enfin poursuivi l'agitation, à la température ambiante, pendant 9 heures, de façon à achever la racémisation. Le pouvoir rotatoire du produit obtenu était de 0[deg.].
EXEMPLE 12
Dans un réacteur d'une contenance de 100 ml,
on a introduit de l'ester méthylique de L-p-phénylalanine
<EMI ID=37.1>
d'azote. Après l'addition de sodium-naphtalène (sodium:
naphtalène = 1:1 en moles) (1,3 g), on a agité le mélange obtenu à 23[deg.]C. On a mesuré le pouvoir rotatoire du nélange réactionnel en fonction de la durée de réaction, les résultats obtenus apparaissant dans le tableau 5 qui suit.
TABLEAU 5
<EMI ID=38.1>
A l'achèvement de la réaction, on a éliminé le catalyseur du mélange réactionnel et on a pratiqué une distillation de manière à obtenir de l'ester méthy-
1
lique de p-phénylalanine racémique (45,3 g), sous la forme d'une fraction bouillant à 88 à 92[deg.]C/0,3 mm Hg.
<EMI ID=39.1>
EXEMPLE 13
Dans un ballon d'une contenance de 100 ml, on a introduit de l'ester éthylique de L-alanine
<EMI ID=40.1>
d'azote. Après l'addition de potassium-naphtalène (potassium:naphtalène = 1:1 en moles) (1,6 g), on a agité le mélange ainsi obtenu, à 22[deg.]C, pendant 3 heures. On a éliminé le catalyseur du mélange réactionnel et on a réalisé une distillation de ce mélange afin d'obtenir l'ester éthylique d'alanine racémique (46,2 g), sous la forme d'une fraction bouillant à 55 à 56[deg.]C/22 mm Hg. Il fut confirmé que le pouvoir rotatoire du produit était de 0[deg.].
<EMI ID=41.1>
dition de sodium-naphtalène (sodium:naphtalène = 1:1
en moles) (0,8 g), on a agité le mélange ainsi obtenu,
à 15[deg.]C, pendant 4 heures. On a éliminé le catalyseur du mélange réactionnel et on a pratiqué une distillation de façon à obtenir l'ester éthylique de leucine racémique
(9,1 g), sous la forme d'une fraction bouillant à 83 à
<EMI ID=42.1>
EXEMPLE 15
Dans un réacteur d'une contenance de 25 ml,
<EMI ID=43.1>