BRPI0912778B1 - Composto de amida, composição farmacêutica compreendedo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de insuficiência renal crônica ou nefropatia diabética - Google Patents

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Eisuke Nozawa
Ryotaro Ibuka
Kazuhiro Ikegai
Keisuke Matsuura
Tatsuya Zenkoh
Ryushi Seo
Susumu Watanuki
Michihito Kageyama
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Astellas Pharma Inc.
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Abstract

composto de amida [problemas] a presente invenção provê um composto que é útil como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para tratar insuficiência renal crônica e/ou nefropatia diabética. [meio para resolução] os presentes inventores conduziram extensos estudos sobre um composto com atividade antagonista ao receptor ep4, e confirmaram que o composto de amida da presente invenção possui atividade antagonista ao receptor ep4 e, desse modo, concluíram a presente invenção. o composto de amida da presente invenção possui atividade antagonista ao receptor ep4 e pode ser utilizado como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar várias doenças relacionadas ao receptor ep4, por exemplo, insuficiência renal crônica e/ou nefropatia diabética, e condições semelhantes.

Description

“COMPOSTO DE AMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDEDO DITO COMPOSTO E USO DO MESMO PARA O TRATAMENTO DE INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA OU NEFROPATIA DIABÉTICA”
A presente invenção refere-se a um composto de amida que é útil como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para tratar insuficiência renal crônica e/ou nefropatia diabética.
Antecedentes da invenção
Prostaglandina E2 (a seguir referida como “PGE2”) é conhecida como um dos metabólitos produzidos na cascata do ácido araquidônico. A PGE2 exibe várias atividades, por 10 exemplo, ação sobre indução e aumento de dor, ação pró-inflamatória, ação antiinflamatória, ação contrátil uterina, ação promotora de peristalse digestiva, ação antiinflamatória, ação sobre despertar, ação inibidora da secreção de ácido gástrico, ação hipotensiva, ação de inibição de agregação plaquetária, ação promotora da reabsorção óssea, ação angiogênica e ações semelhantes.
Existem quatro subtipos, EP1, EP2, EP3 e EP4, de receptores de PGE2, os quais exibem ampla distribuição em vários tecidos. Acredita-se que a ativação do receptor EP1 aumente o nível de Ca2+ intracelular. O receptor EP3 é um dos receptores com diferentes vias para sistemas de segundo mensageiro. A ativação dos receptores EP2 e EP4 supostamente causa a ativação de adenilato ciclase e, dessa forma, aumenta o nível de cAMP in20 tracelular. Em especial, acredita-se que o receptor EP4 esteja relacionado com relaxamento da musculatura lisa, promoção ou inibição de reação anti-inflamatória, diferenciação de linfócitos, hipertrofia ou proliferação de células mesangiais, secreção de muco gastrintestinal e outras ações semelhantes.
Inibidores de receptores de PGE2, ou seja, antagonistas da PGE2, atuam ao se li25 garem ao receptor da PGE2. Ou seja, o antagonista de PGE2 exibe atividade antagonista ou inibidora da PGE2. Assim, prevê-se que o antagonista da PGE2 represente um fármaco que possa tratar doenças causadas pela PGE2. Entre estes, o antagonista do receptor EP4 deverá ser um agente que trate de doenças relacionadas ao receptor EP4, por exemplo, doenças renais, doenças inflamatórias, vários tipos de dor e condições semelhantes em seres humanos e animais. Adicionalmente, o antagonista seletivo para o receptor EP4 é preferido a partir da perspectiva de que seria possível evitar os efeitos colaterais causados pelos outros subtipos de receptores, EP1, EP2 e EP3.
Como antagonista do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 1).
[Químico 1]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 15/320
HOOC
Ar
F (Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como ligante do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 2).
[Químico 2]
(Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como ligante do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 3). Neste contexto, este documento foi publicado após a data de prioridade do presente pedido de patente.
(Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como ligante do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 4).
[Químico 4]
R5 (Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como ligante do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 5).
[Químico 5]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 16/320
(Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como ligante do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 6).
[Químico 6]
(Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como ligantes do receptor EP4, compostos representados pelas fórmulas a seguir são conhecidos (Documento de Patente 7).
[Químico 7]
C
(Para os símbolos nas fórmulas, consultar esta publicação)
Ademais, como antagonista do receptor EP3 e/ou EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 8).
[Químico 8]
(Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como bloqueador do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 9).
[Químico 9]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 17/320
Y (Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como antagonista do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 10). Neste contexto, este documento foi publicado após a data de prioridade do presente pedido de patente.
[Químico 10]
R· (Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Ademais, como antagonista do receptor EP4, um composto representado pela fórmula a seguir é conhecido (Documento de Patente 11). Neste contexto, este documento foi publicado após a data de prioridade do presente pedido de patente.
[Químico 11] (Para os símbolos na fórmula, consultar esta publicação)
Documentos da arte correlata
Documentos de Patente
Documento de Patente 1: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2007/121578 Documento de Patente 2: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2007/143825 Documento de Patente 3: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2008/104055 Documento de Patente 4: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2005/021508 Documento de Patente 5: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2005/105732 Documento de Patente 6: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2005/105733 Documento de Patente 7: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2008/017164 Documento de Patente 8: Folheto de Publicação Internacional N° WO 03/016254 Documento de Patente 9: Folheto de Publicação Internacional N° WO 2005/061475 Documento de Patente 10: Folheto de Publicação Internacional N° WO
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 18/320
2008/123207
Documento de Patente 11 Folheto de Publicação Internacional N° WO 2009/005076 Resumo da invenção
Problemas a serem solucionados pela invenção:
É provido um composto que é útil como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para tratar insuficiência renal crônica e/ou nefropatia diabética.
Meios para solucionar os problemas:
Os presentes inventores conduziram extensos estudos sobre um composto com atividade antagonista ao receptor EP4, e constataram que um composto da fórmula (I) exibe excelente eficácia e, deste modo, concluíram a presente invenção.
Ou seja, a presente invenção refere-se ao composto da fórmula (I) ou a um sal deste, e a uma composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula (I) ou um sal deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[Químico 12]
Em que,
O Anel D é um grupo da fórmula (II), da fórmula (III), da fórmula (IV), da fórmula (V) ou da fórmula (VI), [Químico 13]
(II)
(V I ) (III) (IV) (V)
O Anel D1 é um hetero anel mono ou bicíclico contendo nitrogênio, o qual pode estar substituído com fenila,
O Anel D2 é arila, hetero anel ou cicloalquila C3-10,
R41, R42, R43 e R44 são iguais ou diferentes entre si, e são cada um -X2-B4,
R45 é -X1-B5,
R46 é -H, halogênio, alquila C1-6, o qual pode estar substituído com um ou mais halogênios, ou -O- alquila C1-6,
V e W são iguais ou diferentes entre si, e são CH ou N, contanto que, em situação alguma, V e W sejam N ao mesmo tempo,
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 19/320
X1 é uma ligação química, alquileno C1-6, (alquileno Ci-6)-CONH-, (alquileno Ci-6)-O, (alquileno C1-6)-O-( alquileno C1-6) ou alquenileno C2-6,
X2 é uma ligação química, alquileno C1-6, (alquileno C1-6)-CONH-, (alquileno C1-6)-O, (alquileno C1-6)-O-( alquileno C1-6), alquileno C2-6, -O-, -S-, -NH-, -N(alquileno C1-6)-, N(alquileno C1-6)-( alquileno C1-6) ou -O-( alquileno C1-6),
B4 é arila, hetero anel ou cicloalquila C3-10, cada um dos quais podendo estar substituído com os mesmos, ou diferentes, 1 a 5 grupos selecionados a partir de R4,
R4 é um grupo constituído por halogênio, -OH, -O-( alquila C1-6), -O-( alquileno C1-6)O-( alquila C1-6), arila, os quais podem estar substituídos, um hetero anel que pode estar substituído, (alquileno C1-6)-arila, (alquileno C1-6)-hetero anel, -O-( alquileno C1-6)-arila e -O-( alquileno C1-6)-hetero anel,
B5 representa (i) um hetero anel bicíclico que pode estar substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo constituído por halogênio e alquila C1-6, ou (ii) arila monocíclica, hetero anel monocíclico ou cicloalquila C3-10 monocíclico, cada um dos quais substituídos com os mesmos, ou diferentes, 1 a 5 grupos selecionados a partir de R5,
R5 é um grupo constituído por halogênio, -OH, -O-(alquila C1-6), -O-( alquileno C1-6)O-(alquila C1-6), arila que pode estar substituído, um hetero anel que pode estar substituído, (alquileno C1-6)-arila, (alquileno C1-6)-hetero anel, -O-( alquileno C1-6)-arila e -O-( alquileno C16)-hetero anel: contanto que, quando X1 for uma ligação química, metileno ou etileno, Y seja CH, R2 seja metila, Anel E seja fenileno, Z seja uma ligação química e R3 seja -CO2H; R5 é um grupo constituído por -OH, -O-(alquila C1-6), -O-( alquileno C1-6)-O-(alquila C1-6), arila que pode estar substituído, um hetero anel que pode estar substituído, (alquileno C1-6)-arila, (alquileno C1-6)-hetero anel, -O-( alquileno C1-6)-arila e -O-( alquileno C1-6)-hetero anel,
O Anel E é fenileno ou C5-7 cicloalcanodiila,
R1 e R2 são iguais ou diferentes entre si, e são H ou alquila C1-6, contanto que, quando R5 for um hetero anel bicíclico que pode estar substituído, R2 seja -H,
Y é CH ou N,
Z é uma ligação química ou alquileno C1-6, e
R3 é -CO2H ou um equivalente biológico deste,
Contanto que, quando o Anel D for fenila, que pode estar substituído, ou piridila, que pode estar substituído, Y for CH e Z for uma ligação química, R3 represente um grupo diferente de -CO2H, tetrazolila e sulfonamida.
Neste contexto, a não ser se especificamente descrito de outra forma, quando um símbolo em uma fórmula química no presente relatório descritivo for utilizado em outras fórmulas químicas, o símbolo representa o mesmo significado.
Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar insuficiência renal crônica e/ou nefropatia diabética, a qual contém o comPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 20/320 posto da fórmula (I) ou um sal deste. Neste contexto, esta composição farmacêutica inclui um agente para prevenir ou tratar insuficiência renal crônica e/ou nefropatia diabética, o qual contém o composto da fórmula (I) ou um sal deste.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto da fórmula (I) ou um sal deste para a produção de uma composição farmacêutica destinada a prevenir ou tratar insuficiência renal aguda e/ou nefropatia diabética, o composto da fórmula (I) ou um sal deste para uso na prevenção e no tratamento de insuficiência renal aguda e/ou nefropatia diabética, e a um método para prevenir ou tratar insuficiência renal aguda e/ou nefropatia diabética, compreendendo administrar uma quantidade efetiva do composto da fórmula (I) ou de um sal deste a um indivíduo. Neste contexto, o “indivíduo” é ser humano ou um animal não humano em necessidade da prevenção ou do tratamento, e em certa modalidade, é um ser humano em necessidade da prevenção ou do tratamento.
Efeitos da invenção
O composto da fórmula (I) ou um sal deste possui atividade antagonista ao receptor EP4 e pode ser utilizado como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar insuficiência renal aguda e/ou nefropatia diabética.
Modo para por em prática a invenção
A seguir, a presente invenção será descrita detalhadamente.
No presente relatório descritivo, o “alquila” inclui alquila linear e alquila ramificado. Portanto, o alquila C1-6 é alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono e especificamente, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, secbutila, tert-butila, n-pentila, n-hexila ou os grupos semelhantes. Em certa modalidade, é metila, etila, n-propila ou isopropila, em uma modalidade adicional, metila ou etila, em ainda outra modalidade, metila.
O “alquileno” é um grupo divalente formado removendo qualquer um dos átomos de hidrogênio do “alquila” acima, Dessa forma, o alquileno C1-6 é um alquileno linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono e especificamente, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno ou os grupos semelhantes e, em uma modalidade adicional, metileno.
O “alquenileno” é um grupo divalente no qual qualquer uma ou mais das ligações no “alquileno” acima são ligações duplas e, dessa forma, o alquenileno C2-6 é um alquenileno linear ou ramificado contendo de 2 a 6 átomos de carbono e especificamente, por exemplo, vinileno, propenileno, isopropenileno ou os grupos semelhantes e em uma modalidade adicional, vinileno.
O “halogênio” significa F, Cl, Br ou I.
Portanto, o “alquila C1-6 que pode estar substituído com um ou mais halogênios” é, além de alquila C1-6 que não é substituído com halogênio, alquila C1-6 substituído com um ou mais halogênios, os quais são iguais ou diferentes, e especificamente, por exemplo, trifluorPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 21/320 metila, fluormetila, difluormetila, 2-fluoretila, 3-fluorpropila ou grupos semelhantes.
O “cicloalquila” é um grupo hidrocarboneto saturado em anel, o qual pode ser preenchido ou ser condensado com um anel benzeno. Portanto, o cicloalquila C3-10 é um anel saturado de carbono contendo de 3 a 10 átomos de carbono e, especificamente, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclodecanila, norbornila, biciclo[2.2.2]octila, adamantila, indanila, 1,2,3,4-tetrahidronaftila ou grupos semelhantes. Em certa modalidade, é cicloalquila C3-6 e em ainda outra modalidade, cicloalquila C5-6. O “cicloalquila monocíclico” significa um grupo hidrocarboneto saturado monocíclico em anel e, portanto, o cicloalquila C3-10 monocíclico é especificamente, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou grupos semelhantes. O “cicloalcanodiila” é um grupo divalente formado removendo qualquer um dos átomos de hidrogênio do “cicloalquila” acima. Portanto, o C5-7 cicloalcanodiila é especificamente, por exemplo, ciclopentano-1,3diila, ciclohexano-1,3-diila, ciclohexano-1,4-diila, cicloheptano-1,3-diila ou cicloheptano-1,4diila e, em certa modalidade, ciclohexano-1,4-diila.
O “arila” é um grupo hidrocarboneto Ca-14 aromático mono a tricíclico em anel e inclui um grupo parcialmente hidrogenado deste em anel. É especificamente, por exemplo, fenila, naftila, tetrahidronaftila, indanila, indenila ou grupos semelhantes. Em certa modalidade, é fenila ou naftila e em outra modalidade, fenila. O “arila monocíclico” significa grupo hidrocarboneto aromático em anel e, especificamente, por exemplo, fenila.
O “hetero anel” significa um grupo em anel contendo i) um anel monocíclico de 3 a 8 membros, contendo 1 a 4 hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e, em certa modalidade, um hetero anel de 5 a 7 membros, e ii) um hetero anel de bi a tricíclico contendo 1 a 5 hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, o qual é formado por condensação do hetero átomo monocíclico e um ou dois selecionados a partir de hetero anel monocíclico, anel benzeno, C5-8 cicloalcano e C5-8 cicloalceno. O átomo do anel, enxofre ou nitrogênio, pode ser oxidado para formar um óxido ou dióxido.
Exemplos do “hetero anel” incluem os seguintes grupos.
(1) Grupo hetero anel monocíclico saturado
i) aqueles contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, especificamente azepanila, diazepanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirazolidinila, piperazinila e grupos semelhantes;
ii) aqueles contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 átomos de oxigênio, especificamente tiomorfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, morfolinila e os grupos semelhantes;
iii) aqueles contendo 1 a 2 átomos de enxofre, especificamente tetrahidrotiinila e os grupos semelhantes;
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 22/320 iv) aqueles contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 2 átomos de oxigênio, especificamente oxatiolano e os grupos semelhantes; e
v) aqueles contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, especificamente oxiranila, dioxolanila, oxolanila, tetrahidropiranila, 1,4-dioxanila e os grupos semelhantes;
(2) Grupo hetero anel monocíclico insaturado
i) aqueles contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, especificamente pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, dihidropiridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila, dihidrotriazinila, azepinila e os grupos semelhantes;
ii) aqueles contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio, 1 a 2 átomos de enxofre e/ou 1 a 2 10 átomos de oxigênio, especificamente tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, dihidrotiazinila, oxa- zolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxadinila e os grupos semelhantes;
iii) aqueles contendo 1 a 2 átomos de enxofre, especificamente tienila, tiepinila, dihidroditiinila, dihidroditionila e os grupos semelhantes;
iv) aqueles contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 2 átomos de oxigênio, especifi15 camente dihidrooxatiinila e os grupos semelhantes; e
v) aqueles contendo 1 a 2 átomos de oxigênio, especificamente furila, piranila, oxepinila, dioxolila e os grupos semelhantes;
(3) Grupo hetero anel policíclico condensado saturado
i) aqueles contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, especificamente quinuclidina, 7- azabiciclo[2.2.1]heptila, 3-azabiciclo[3.2.2]nonanila e os grupos semelhantes;
ii) aqueles contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, especificamente tritiadiazaindenildioxoloimidazolidinila e os grupos semelhantes; e iii) aqueles contendo 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, espe25 cificamente 2,6-dioxabiciclo[3.2.2]oct-7-ila e os grupos semelhantes;
(4) Grupo hetero anel policíclico condensado insaturado
i) aqueles contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, especificamente indolila, isoindolila, indolinila, indolidinila, benzimidazolila, quinolila, tetrahidroquinolila, isoquinolila, tetrahidroisoquinolial, indazolila, imidazopiridila, benzotriazolila, tetrazolopiridazinila, carbazolila, quinoxalinila, dihidroindazolila, benzopirimidinila, naftiridinila, quinazolinila, cinolinila e os grupos semelhantes;
ii) aqueles contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, 1 a 3 átomos de enxofre e/ou 1 a 3 átomos de oxigênio, especificamente benzotiazolila, dihidrobenzotiazolila, benzotiadiazolila, imidazotiazolila, imidazotiadiazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila e os grupos semelhan- tes;
iii) aqueles contendo 1 a 3 átomos de enxofre, especificamente benzotienila, benzoditiinila e os grupos semelhantes;
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 23/320 iv) aqueles contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de oxigênio, especificamente benzoxatiinila, fenoxadinila e os grupos semelhantes; e
v) aqueles contendo 1 a 3 átomos de oxigênio, especificamente benzodioxolila, benzofuranila, isobenzofuranila, cromenila, benzodihidrofuranila e os grupos semelhantes.
O “hetero anel contendo nitrogênio” significa, entre os hetero anéis supracitados, um grupo em anel selecionado a partir de i) e ii) de (1), i) e ii) de (2), i) e ii) de (3) e i) e ii) de (4), e os grupos semelhantes. Em certa modalidade, é um grupo em anel ligado ao átomo de nitrogênio constituinte do anel.
Exemplos específicos do “hetero anel monocíclico ou bicíclico contendo nitrogênio” 10 no Anel D1 incluem pirrol, pirrol furano, pirrol tiofeno, indol, benzimidazol, indazol e 4,5,6,7tetrahidroindol.
Exemplos específicos do “hetero anel” no Anel D2 incluem benzotiofeno, 4,5,6,7tetrahidrobenzotiofeno e piridina.
Exemplos específicos do “hetero anel” em B4 incluem quinolila, isoquinolila, oxazol, 15 tiazol e indol.
Exemplos específicos do “hetero anel” em R4 incluem piridina, tiazol, oxazol e imidazol.
Exemplos específicos do “hetero anel bicíclico” em B5 incluem quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indol, quinoxalina, naftilidina, qui20 nazolina, cinolina e benzimidazol. Em uma modalidade adicional, os exemplos incluem quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol e benzotiazol.
Exemplos específicos do “hetero anel monocíclico” em B5 incluem tiazol, oxazol, piridina, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, pirazina, pirimidina, piridazina, piperidina, pirrolidina, azepano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano e piperazina. Em 25 uma modalidade adicional, os exemplos incluem tiazol, oxazol, piridina, tiofeno, piperidina e tetrahidropirano.
Exemplos específicos do “hetero anel” em R5 incluem piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, piridina, tiazol, oxazol e imidazol. Em uma modalidade adicional, os exemplos incluem piperidina.
Ademais, o anel acima é descrito como o nome do próprio do anel, ou um anel monovalente deste, porém, se necessário, pode ser um grupo em anel monovalente, divalente ou de valência mais alta que é formado removendo átomo(s) de hidrogênio em posição arbitrária.
O “-CO2H ou equivalente biológico deste” significa -CO2H, ou outro átomo ou grupo 35 atômico com configuração eletrônica ou estérica equivalente a -CO2H, que possa liberar prótons ácidos e com propriedades biológicas comuns. Exemplos destes incluem -CO2H, ácido (-CO-NH-OH, -CO-NH-O- alquil C1-6) hidroxâmico, (-NH-SO2-alquil C1-6) sulfonamida, (
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CO-NH-CN) acilcianimida, (-CO-NH-SO2- alquil C1-6) acil sulfanoamida, -SO2-NH-CO- alquila C1-6 ou tetrazolila, oxadiazolonila, oxadiazoletionila, oxatiadiazolila, tiadiazolonila, triazoletionila, hidroxiisoxazolila e os grupos semelhantes, em uma modalidade adicional, os exemplos incluem -CO2H, (-CO-NH-SO2- alquil C1-6) acil sulfonamida, ácido (-CO-NH-OH, -CO-NH-Oalquil C1-6) hidroxâmico e tetrazolila, e em ainda outra modalidade, os exemplos incluem CO2H. Além disso, alquila C1-6 no equivalente biológico de -CO2H pode estar substituído com -OH ou -O- alquila C1-6.
No presente relatório descritivo, a expressão “pode estar substituído” significa não substituído ou substituído com os mesmos, ou diferentes, 1 a 5 substituintes. Neste contexto, quando houver múltiplos substituintes, estes podem ser iguais ou diferentes entre si.
Exemplos do substituinte aceitável em “arila que pode estar substituído” e no “hetero anel que pode estar substituído” em R4 e R5 incluem halogênio, alquila C1-6 que pode estar substituído com um ou mais halogênios, -O-( alquila C1-6 que pode estar substituído com um ou mais halogênios) e -OH.
Ademais, R46 na fórmula (II) é um substituinte que substitui os átomos de hidrogênio no átomo constituinte do anel e, por exemplo, quando V ou W representa CH, o átomo de hidrogênio do CH pode estar substituído com R46. Portanto, a expressão “V ou W é CH” significa um caso em que o átomo de hidrogênio está substituído com R46, ou seja, V ou W pode ser C(-R46).
Certas modalidades do composto da fórmula (I) ou um sal deste são apresentados abaixo.
(1) Composto ou um sal deste, no qual o Anel D é um grupo da fórmula (II).
(2) O composto ou um sal deste, no qual R46 é -H, flúor, cloro, metila ou trifluormetila. Em outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual R46 é flúor, cloro, metila ou trifluormetila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual R46 é trifluormetila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual R46 está substituído no átomo constituindo o anel representado por V ou W (ou seja, R46 está substituído na posição 5 ou 6 do indol). Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual R46 está substituído no átomo constituindo o anel representado por V (ou seja, R46 está substituído na posição 5 do indol). Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual R46 é flúor, cloro, metila ou trifluormetila substituído no átomo constituindo o anel representado por V. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual R46 é trifluormetila substituído no átomo constituindo o anel representado por V.
(3) O composto ou um sal deste, no qual V é CH e W é CH. Em outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual V é N e W é CH. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual V é CH e W é N.
(4) O composto ou um sal deste, no qual X1 é alquileno C1-6 ou (alquileno C1-6)-O-.
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Em outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual X1 é metileno. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual X1 é -CH2CH2-O-.
(5) O composto ou um sal deste, no qual B5 is a hetero anel bicíclico que pode estar substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo constituído por halogênio e alqui5 la C1-6. Em outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolila, isoquinolila, benzofurila ou benzotienila, cada um destes podendo estar substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo constituído por halogênio e alquila C1-6. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolila, isoquinolila, benzofurila ou benzotienila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolila.
Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é benzofurila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é benzotienila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-2-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-3-ila. Em ainda outra modalidade, o com15 posto ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-5-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-6-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-7-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-8-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-1-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-3-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-5-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-7-ila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é arila monocíclico, um hetero anel monocíclico ou cicloalquila C3-10 monocíclico, cada um destes substituídos com grupo(s) selecionado(s) a partir de R5. Em ainda outra modalidade, o com25 posto ou um sal deste, no qual B5 é fenila substituído com halogênio(s). Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é um hetero anel monocíclico substituído com arila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é tiazolila substituído com fenila. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal deste, no qual B5 é piridila substituído com fenila.
(6) O composto ou um sal deste, no qual o Anel E é 1,4-fenileno ou ciclohexano1,4-diila. Em outra modalidade, o composto ou um sal, no qual o Anel E é 1,4-fenileno. Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal no qual o Anel E é ciclohexano-1,4-diila.
(7) O composto ou um sal deste, no qual R1 é -H.
(8) O composto ou um sal deste, no qual R2 é -H ou metila. Em outra modalidade, o composto ou um sal no qual R2 é -H.
(9) O composto ou um sal deste, no qual Y é CH.
(10) O composto ou um sal deste, no qual Z é uma ligação química.
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 26/320 (11) O composto ou um sal deste, no qual R3 é -CO2H. Em outra modalidade, o composto ou um sal, no qual R3 é um equivalente biológico de -CO2H.
(12) O composto ou um sal deste que combine dois ou mais dos grupos descritos em (1) a (11) acima.
A presente invenção inclui o composto ou um sal deste que combine dois ou mais grupos descritos em (1) a (11) acima, de acordo com a descrição em (12), e como exemplos específicos destes, as modalidades seguintes são também exemplificadas.
(13) O composto ou um sal deste, no qual o Anel D é um grupo da fórmula (II).
(14) O composto de (13) ou um sal deste, no qual V é CH e W é CH.
(15) O composto de (14) ou um sal deste, no qual o Anel E é 1,4-fenileno ou ciclohexano-1,4-diila, Z é uma ligação química e R3 é -CO2H.
(16) O composto de (15) ou um sal deste, no qual R1 é -H e R2 é -H ou metila.
(17) O composto de (16) ou um sal deste, no qual Y é CH e R2 é -H.
(18) O composto de (17) ou um sal deste, no qual X1 é -CH2CH2-O- e B5 é fenila substituído com halogênio(s).
(19) O composto de (18) ou um sal deste, no qual E é 1,4-fenileno.
(20) O composto de (18) ou um sal deste,, no qual E é ciclohexano-1,4-diila.
(21) O composto de (17) ou um sal deste, no qual X1 é metileno.
(22) O composto de (21) ou um sal deste, no qual E é 1,4-fenileno.
(23) O composto (21) ou um sal deste, no qual E é ciclohexano-1,4-diila.
(24) O composto de (22) ou (23) ou um sal deste, no qual B5 é um hetero anel bicíclico que pode estar substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo constituído por halogênio e alquila C1-6.
(25) O composto de (24) ou um sal deste, no qual B5 é quinolila, isoquinolila, benzofurila ou benzotienila, cada um dos quais podendo estar substituídos com um ou mais grupos selecionados do grupo constituído por flúor, cloro e metila.
(26) O composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é quinolila que pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor. Em outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-2-ila que pode estar substituído com um ou mais átomos de flúor. Em ainda outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-3-ila. Em ainda outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é quinolin-5-ila. Em ainda outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5é quinolin-6-ila. Em ainda outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5é quinolin-7-ila. Em ainda outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5é quinolin-8-ila.
(27) O composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolila. Em outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-1-ila. Em ainda outra
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 27/320 modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-3-ila. Em ainda outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-5-ila. Em ainda outra modalidade, o composto de (25) ou um sal deste, no qual B5 é isoquinolin-7-ila.
(28) O composto de (22) ou (23) ou um sal deste, no qual B5 é um hetero anel monocíclico que está substituído com 1 a 5 grupos selecionados a partir de R5, e R5 é arila.
(29) O composto de (28) ou um sal deste, no qual B5 é tiazolila e R5 é fenila.
(30) O composto de (28) ou um sal deste, no qual B5 é piridila e R5 é fenila.
Além disso, exemplos específicos abrangidos pelo composto da fórmula (I) ou um sal deste incluem os seguintes exemplos.
Ácido 4-[({[5-cloro-1 -(quinolin-2-ilmetil)-1 H-indol-7-il]carbonil}amino)metil] benzóico,
Ácido trans-4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[5-flúor-1-(quinolin-2-ilmetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido 4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil] benzóico,
Ácido trans-4-[({[1-(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-{[({5-cloro-1-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-indol-7il}carbonil)amino]metil}ciclohexano carboxílico,
Ácido 4-{[({5-cloro-1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-1H-indol-7-il}carbonil)amino]metil} benzóico,
Ácido trans-4-{[({5-cloro-1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-1H-indol-7il}carbonil)amino]metil}ciclohexano carboxílico,
Ácido 4-{[({1-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il}carbonil)amino]metil} benzóico,
Ácido trans-4-{[({1-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il}carbonil)amino]metil}ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-{[({1-[(5-fenilpiridin-2-il)metil]-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il}carbonil)amino]metil}ciclohexano carboxílico,
Ácido 4-{[({1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-5-(trifluormetil)-1H-indol-7-il}carbonil)amino]metil} benzóico,
Ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-metil-1H-indol-7Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 28/320 il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[5-flúor-1 -(isoquinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[6-flúor-1 -(isoquinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[1 -(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-cloro-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[(5-cloropiridin-2-il)metil]-5-(trifluormetil)-1 H-indol-7il}carbonil)amino]metil}ciclohexano carboxílico e
Ácido trans-4-{[({1-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metil]-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico e sais destes.
Além disso, exemplos específicos abrangidos pelo composto da fórmula (I) ou um sal deste incluem também os seguintes compostos.
Ácido 4-{(1S)-1-[({1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-1H-indol-7-il}carbonil)amino]etil}benzóico,
Ácido 4-[2-({1-[2-(4-clorofenoxi)etil]-1H-indol-7-il}carbonil)-1-metilhidrazino]benzóico,
Ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[1-(4-clorobenzil)-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[1-(4-clorobenzil)-5-metil-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido 4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]benzóico,
Ácido 4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]benzóico,
Ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido trans-4-[({[1-(1-benzotiofen-2-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico,
Ácido 4-[1-metil-2-({1-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-indol-7-il}carbonil)hidrazino] benzóico,
Ácido 4-{[({5-cloro-1-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)metil]-1H-indol-7-il}carbonil)amino]metil} benzóico, e sais destes.
Em relação a alguns compostos da fórmula (I) ou sais destes, tautâmeros ou isômeros destes podem existir, dependendo dos tipos de substituintes. No presente relatório descritivo, o composto da fórmula (I) ou um sal deste pode estar descrito somente em uma forPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 29/320 ma de isômero, porém a presente invenção inclui outros isômeros, formas isoladas dos isômeros ou uma mistura destes.
Ademais, alguns compostos da fórmula (I) ou sais destes podem conter átomos de carbono assimétricos ou assimetrias e, correspondentemente, seus isômeros ópticos podem 5 existir. A presente invenção inclui a forma isolada do isômero óptico do composto da fórmula (I) ou um sal deste, ou uma mistura deste.
Adicionalmente, pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis do composto da fórmula (I) ou um sal deste estão também incluídos na presente invenção. Os pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis referem-se a um composto contendo um grupo que pode ser 10 convertido em grupo amino, grupo hidroxila, grupo carboxila ou grupos semelhantes, por solvólise ou sob condição fisiológica. Exemplos dos grupos que formam um pro-fármaco incluem aqueles descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou “Pharmaceutical Research and Development’ (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163198.
Além disso, o sal do composto da fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I), e alguns compostos da fórmula (I) podem formar um sal de adição ácida ou um sal com uma base, dependendo dos tipos de substituintes. Especificamente, seus exemplos incluem sais de adição ácida com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodidríco, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os 20 ácidos semelhantes, e com ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido cítrico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmicos e os ácidos semelhantes, e sais com bases inorgâ25 nicas tais como de sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e de sais semelhantes, e com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e bases semelhantes, sais com vários aminoácidos tais como acetil leucina e os semelhantes ou derivados de aminoácidos, sais de amônio e outros.
Adicionalmente, a presente invenção inclui também vários hidratos ou solvatos, e 30 polimorfismo do composto da fórmula (I) e de um sal deste. Ademais, a presente invenção inclui também os compostos marcados com vários isótopos radioativos ou não radioativos.
(Processos de produção)
O composto da fórmula (I) ou um sal deste pode ser preparado aplicando vários métodos sintéticos conhecidos, utilizando as características de acordo com suas estruturas 35 básicas ou os tipos de substituintes. Neste ponto, dependendo dos tipos dos grupos funcionais, é eficaz, em alguns casos, a partir da perspectiva das técnicas de preparo, proteger o grupo funcional com um grupo de proteção adequado (um grupo capaz de ser facilmente
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 30/320 convertido no grupo funcional), durante as etapas de matérias-primas a intermediários. Exemplos do grupo de proteção incluem aqueles descritos em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4- edição, 2006), editado por P. G. M. Wuts e T. W. Greene, e os grupos semelhantes, os quais podem ser apropriadamente selecionados e utilizados dependendo das condições da reação. Nesses métodos, um composto desejado pode ser obtido introduzindo o grupo de proteção para executar a reação e, em seguida, se desejado, removendo o grupo de proteção.
Adicionalmente, o pro-fármaco do composto da fórmula (I) ou um sal deste pode ser preparado introduzindo um grupo específico durante as etapas de matérias-primas a intermediários, na mesma maneira que para os grupos de proteção acima, ou executar mais adiante a reação utilizando o composto obtido da fórmula (I) ou um sal deste. A reação pode ser executada aplicando um método conhecido por aqueles versados na arte, tal como esterificação geral, amidação, desidratação e métodos semelhantes.
A seguir, serão descritos processos típicos de produção do composto da fórmula (I). Cada processo de produção pode também ser conduzido com referência aos documentos anexados a esta descrição. Neste contexto, os processos de produção do composto da fórmula (I) não se limitam aos exemplos conforme mostrados abaixo.
(Processo de produção 1) [Químico 14]
O
OH
1a
R2 hN Y
R1 ib .2
Este processo de produção representa um método para obter o composto da fórmula (I) reagindo um composto 1a com um composto 1b.
A reação é conduzida utilizando uma quantidade equivalente do composto 1a e do composto 1b ou excesso de quantidade de qualquer um destes, agitada sob resfriamento até sob aquecimento, de preferência, de -20 °C a 60 °C, geralmente por 0,1 horas a 5 dias, em solvente inerte à reação, na presença de um agente de condensação. Neste processo, o solvente não é especialmente limitado, porém exemplos deste incluem hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou os semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano (DCM), 1,2-dicloroetano (DCE), clorofórmio ou os semelhantes, éteres tais como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME) e os semelhantes, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etila, acetonitrila, água, ou uma mistura destes. Como o agente de condensação, hexafosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridin-1-io-3-óxido (HATU), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI-HCl), diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), difenil fosfórico azida, oxicloreto de fósforo, resina de
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 31/320 poliestireno carreando um agente de condensação, por exemplo, PS-carbodiimida (Argonaut Technologies, Inc., EUA), ou os semelhantes, podem ser utilizados em alguns casos, porém sem se limitar a estes. Pode ser preferível, em alguns casos para a reação, utilizar um aditivo como, por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e os semelhantes, e pode ser vantajoso, em alguns casos, para suavizar o seu progresso, conduzir a reação na presença de, por exemplo, uma base orgânica, como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), Nmetilmorfolina e as semelhantes, ou uma base inorgânica, como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio e as semelhantes. Ademais, é preferível utilizar uma resina de poliestireno carreando isocianato, por exemplo, PS-Isocianato (Argonaut Technologies, Inc., EUA) e as semelhantes, para remover o excesso de amina depois que a reação é concluída. Adicionalmente, é possível utilizar uma resina de poliestireno carreando um sal de amônio quaternário, por exemplo, MP-Carbonato (Argonaut Technologies, Inc., EUA) e as semelhantes para remover o excesso de ácido carboxílico e os aditivos supracitados, e os semelhantes, depois que a reação é concluída.
Além disso, um método no qual o composto 1a é convertido em um derivado reativo deste e, em seguida, o derivado reativo é reagido com o composto 1b, pode também ser utilizado. Neste método, exemplos do derivado reativo do composto 1a incluem haletos ácidos obtidos pela reação com um agente de halogenação, tal como oxicloreto de fósforo, cloreto de tionila e os semelhantes, anidridos ácidos mistos obtidos pela reação com cloroformato de isobutila ou os semelhantes, ésteres ativos obtidos por condensação com HOBt ou os semelhantes, e outros. A reação destes derivados reativos com o composto 1b pode ser conduzida sob resfriamento a sob aquecimento, de preferência de -20 °C a 60 °C, em solvente inerte à reação, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres e os semelhantes.
Adicionalmente, submetendo a uma condição de hidrólise, o composto, no qual R3 é um éster carboxílico pode ser derivado para o composto da fórmula (I) no qual R3 é um ácido carboxílico, pode ser obtido. Da mesma forma, submetendo o composto da fórmula (I) no qual R3 é um substituinte com um grupo de proteção para uma condição adequada de desproteção, o composto da fórmula (I) com um substituinte do qual o grupo de proteção é removido como R3 pode ser derivado.
(Processo de produção 2) [Químico 15]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 32/320 (Na fórmula, o Anel F representa um anel monocíclico ou hetero bicíclico ou arila monocíclico, U representa um grupo de saída e U' representa -B(OH)2 ou -B(OL)OL'. Aqui, L e L' são iguais ou diferentes entre si e representam alquila C1-6, ou L e L' podem ser combinados para representar alquileno C2-6)
O composto (I-b) da presente invenção pode ser obtido por uma reação de acoplamento do composto (I-a) e do composto 2a.
Exemplos do grupo de saída representado por U incluem halogênio, grupos metano sulfoniloxi, p-tolueno sulfoniloxi e trifluormetano sulfoniloxi e os semelhantes.
Esta reação é conduzida utilizando uma quantidade equivalente do composto (I-a) e 10 do composto 2a ou excesso de quantidade de qualquer um destes, agitando a mistura em temperatura ambiente até sob aquecimento com refluxo em solvente inerte à reação, geralmente por 0,1 horas a 5 dias na presença de uma base e um catalisador de paládio. Esta reação é conduzida de preferência sob atmosfera de gás inerte. O solvente utilizado não é especialmente limitado, porém exemplos deste incluem hidrocarbonetos aromáticos, éteres, 15 hidrocarbonetos halogenados, alcoóis como metanol, etanol, 2-propanol, butanol e os semelhantes, DMF, DMSO, água e um solvente misto destes. Como a base, uma base inorgânica como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio e as semelhantes podem ser utilizadas. Como o catalisador de paládio, tetrakis(trifenilfosfino) paládio, diclorobis(trifenilfosfino) paládio, cloreto de paládio-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ou os semelhan20 tes podem ser utilizados. Ademais, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, editado por A. d. Meijere e F. Diederich, 1- edição, VCH Publishers Inc., 1997, ou “Jikken Kagaku koza (Courses in Experimental Chemistry) (5- edição), editado pela The Chemical Society of Japan, vol. 13 (2005) (Maruzen) podem ser consultados como referência.
(Síntese de matérias-primas)
Processo de produção 1 de matérias-primas [Químico 16]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 33/320
Rota A
3e
Um composto 1b-1 como matéria-prima pode ser preparado utilizando um composto 3a como matéria-prima, dependendo do tipo do substituinte, por qualquer uma entre a Via A e a Via B acima. A Via A é um método no qual o composto 3b é reduzido para um composto 3d, o qual é submetido à transformação em azida e redução em um grupo amino, pre5 parando, deste modo, o composto 1b-1 como matéria-prima. Por outro lado, a Via B é um método no qual o composto 3b é submetido à transformação em oxima, seguido por redução, preparando, deste modo, o composto 1b-1 como matéria-prima.
Processo de produção 2 de matérias-primas [Químico 17]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 34/320
U
U
4b ,2
R
R2 I
O composto 1a-1 pode ser preparado por reação de N-alquilação e hidrólise de éster de um composto 4a e um composto 4b. O composto (I-a) pode ser preparado por reação de amidação do composto 1a-1 e do composto 1b.
O composto da fórmula (I) é isolado e purificado em seus compostos livres, sais destes, hidratos, solvatos ou substâncias polimórficas. O sal do composto da fórmula (I) pode ser preparado submetendo o composto a uma reação convencional para formação de sal.
O isolamento e a purificação podem ser conduzidos empregando operações químicas gerais, tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromatografia fracionada e operações semelhantes.
Vários isômeros podem ser preparados selecionando um composto adequado como matéria-prima ou separados fazendo uso da diferença nas propriedades físico-químicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos por meio de métodos gerais de resolução óptica de compostos racêmicos (por exemplo, por cristalização fracionada introduzindo o composto nos sais diastereômeros com bases ou ácidos opticamente ativos, cromatografia utilizando uma coluna quiral ou os semelhantes, e outros), ou podem ser preparados a partir de um composto opticamente ativo adequado como matéria-prima.
A atividade farmacológica do composto da fórmula (I) ou de um sal deste foi confirmada pelo teste a seguir.
Exemplo de teste 1: Teste de avaliação de afinidade a receptor EP4 de rato
Cultivo e transfecção celular
Utilizando uma placa revestida com colágeno de 10 cm (Asahi Glass), células HEK293 foram cultivadas em meio de cultura D-MEM, o meio de cultura foi removido em confluência (90 a 100% de densidade de estado) e lavado com tampão fosfato salino (PBS)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 35/320 e, então, as células foram extraídas com N,N,N’,N’-tetrakis(carboximetil)etilenodiamina (EDTA). O número das células foi contado e estas foram semeadas sobre uma placa revestida com colágeno de 15 cm em confluência de 70%. No dia seguinte, a um meio de cultura Opti-MEM em 1,2 mL/placa, foi adicionada Lipofectamine 2000 (Invitrogen) em 60 μL/placa, seguido por repouso em temperatura ambiente por 5 minutos. Um plasmídeo no qual EP4 de rato (Número de Sequência 1) foi inserido em um sítio de clonagem TA de pcDNA3.1-V5His-topo foi adicionado ao mesmo em 15 μg/placa. Após repouso em temperatura ambiente por 30 minutos, o resultante foi adicionado à placa e cultivado por 20 a 24 horas. As células foram cultivadas em incubadora de CO2 (37 °C, 5% de CO2).
Preparo de fração de membrana
O meio de cultura foi removido por sucção, 10 mL de PBS resfriado foi adicionado ao mesmo por placa de 15 cm, e as células foram removidas com raspador de células (Sumitomo Bakelite). As células foram lavadas com PBS resfriado (1.200 rpm, 4 °C, 5 min) e, em seguida, suspensas em 6 mL de Tris-HCl 20 mM resfriado (pH 7,4; Nakalai Tesque Inc.), incluindo EDTA 5 mM (Nakalai Tesque Inc.) por placa, e o resultante foi homogeneizado utilizando um Polytron e o homogenato, centrifugado (26.000 rpm, 20 min, 4 °C). O precipitado obtido foi ressuspenso em Tris-HCl 20 mM resfriado e novamente homogeneizado com Polytron e o homogenato, centrifugado (26.000 rpm, 20 min, 4 °C). O precipitado obtido foi ressuspenso em HEPES 50 mM (pH 7,5; Dojindo Laboratories) em 1 mL por placa, homogeneizado com Polytron e armazenado congelado a -80 °C como fração de membrana. Neste ponto, uma parte deste foi utilizada para medir a concentração protéica. A concentração protéica foi medida em duplicada com kit de ensaio Bio-Rad Protein (Bio-Rad Laboratories) de acordo com o Protocolo padrão anexado.
Ensaio de ligação μL de [3H]PGE2 (concentração final: 0,3 nM; Perkin Elmer), 100 μL(20 μg/cavidade) de uma fração de membrana preparada a partir da célula com expressão de EP4 de rato e 50 μL de um composto em teste foram misturados em microplaca de 96 cavidades (Sumitomo Bakelite), incubados em temperatura ambiente por 1 hora, filtrados por sucção em UniFilter-96 GF/B (Perkin Elmer), utilizando um FilterMate Harvester (Perkin Elmer), e, em seguida, lavados três vezes com 300 μL/cavidade de um tampão de ensaio resfriado. A diluição de [3H]PGE2 e da fração de membrana foi realizada com tampão de ensaio (HEPES 50 mM, MgCl2 10 mM), e a diluição do composto em teste e da PGE2 não marcada utilizou DMSO e um tampão de ensaio. Além disso, no caso da adição de albumina humana sérica (HSA), a diluição foi realizada com tampão de ensaio contendo 4% de HSA (concentração final: 1%; Sigma). O UniFilter-96 GF/B foi tratado preliminarmente por duas lavagens com 200 μL/cavidade de um tampão de ensaio resfriado. O UniFilter-96 GF/B após a filtração foi secada em estufa durante a noite, 50 μL/cavidade de MicroScint20 (Perkin Elmer)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 36/320 foram adicionados ao mesmo e, em seguida, a radioatividade foi medida com analisador
TopCount (Perkin Elmer). Para medir a ligação não específica, PGE2 não marcada (concentração final: 1 μM; Cayman) foi adicionada. Todas as medidas foram feitas em duplicata, e o nível de ligação específica foi determinado subtraindo o nível de ligação não específica do nível de ligação total. O valor de Ki foi calculado de acordo com os métodos gerais.
Os valores de Ki de vários compostos da fórmula (I) são apresentados na Tabela 1. Neste contexto, Ex representa o número do Composto de Exemplo descrito abaixo.
[Tabela 1]
Ex Ki (nM)
3 0,76
4 0,82
6 31
23 0,35
32 12
52 1,8
53 1,4
57 0,85
69 1,4
96 1,7
115 1,0
124 1,4
132 2,6
137 9,1
140 0,61
Ex Ki (nM)
143 1,0
146 1,8
159 2,1
164 6,3
187 0,75
188 1,2
206 1,2
207 1,1
208 1,8
209 1,9
210 1,3
211 1,7
212 2,4
213 2,0
214 2,2
Ex Ki (nM)
215 2,6
216 16
217 3,0
218 2,9
219 3,3
220 16
222 2,8
223 3,5
224 2,1
225 2,1
226 2,8
227 1,7
228 2,1
229 3,9
231 1,4
Exemplo de teste 2: Teste de avaliação de atividade antagonista ao receptor EP4 por medição da quantidade de cAMP em células Jurkat humanas
Cultivo de células
Células Jurkat (derivadas de leucemia-linfoma de células T humano) foram cultivadas com RPMI1640 (adicionado com 10% de soro fetal bovino) em frasco F75. Após proliferação até semiconfluência, indometacina em concentração final de 5 μM foi adicionada ao mesmo, e as células foram ainda cultivadas por 18 horas. As células foram coletadas em tubo Spitz de 15 mL, preparado para conter 1 x106 células/mL com Cell Banker (Mitsubishi Kagaku Iatron), e armazenadas a -80 °C até que utilizadas para o ensaio. As células foram cultivadas em incubadora de CO2 (37 °C, 5% de CO2).
Ensaio HTRF
Um kit cAMP HiRange (Cisbio international) foi utilizado para medir o nível de
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 37/320 cAMP. Um composto em teste, PGE2 e as células foram todos diluídos e preparados com tampão de ensaio. O composto em teste foi preparado de modo que sua concentração fosse de três vezes em relação à final, PGE2 foi preparada para 300 nM, e as células Jurkat armazenadas congeladas foram preparadas para que houvesse 1 x106 células/mL ao serem 5 descongeladas a 37 °C. A uma microplaca preta de fundo em U com 384 cavidades (Corning), foram adicionados o composto em teste, as células e PGE2, nesta ordem, cada um em quantidade de 5 μL, seguido por agitação com agitador de placas e incubação em temperatura ambiente por 30 minutos. Após incubação, 5 μL de reagente d2, previamente diluído 0,6 vezes com tampão de lise, foi adicionado a cada cavidade, seguido por agitação com 10 agitador de placas. Subsequentemente, 5 μL de reagente criptato de európio, previamente diluído 0,6 vezes com tampão de lise, foi adicionado a cada cavidade, seguido por agitação com agitador de placas e incubação em temperatura ambiente por 60 minutos sob bloqueio de luz. Após incubação, a fluorescência do criptato a 620 nm e a fluorescência do d2 a 655 nm foram medidas com ARVO1420 (PerkinElmer). Os níveis de cAMPs de 280; 70; 17,5;
4,38; 1,09; 0,27 e 0,068 nM foram medidos simultaneamente para criar uma curva padrão.
Todas as medições foram realizadas quatro vezes, e as taxas de inibição calculadas determinando o nível de cAMP de cada amostra em teste, com relação ao valor obtido, subtraindo o nível de cAMP do grupo sem adição de PGE2 do nível de cAMP do grupo com adição de PGE2 de 100 nM. Os valores de IC50 foram calculados por um método de regressão lo20 gística.
Neste contexto, com relação ao “tampão de ensaio” e “tampão de lise” acima, aqueles descritos abaixo foram utilizados:
Tampão de ensaio: 1 x HBSS (Solução salina tamponada de Hank, Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.), HEPES 20 mM (pH 7,4; Nakarai Tesque), IBMX 0,5 mM (3-isobutil-125 metilxantina, WAKO), CHAPS 0,02% (Sigma), albumina sérica bovina 0,1% (Sigma), indometacina 2 μM (Sigma)
Tampão de lise: NaPOã 50 mM, KF 0,8 M , Triton X-100 1%, albumina sérica bovina
0,2%
De acordo com os resultados da avaliação, os compostos do Exemplo 3, Exemplo 30 53, Exemplo 57 e Exemplo 124 exibiram valores de IC50 de 0,11 nM, 0,094 nM, 0,037 nM e
0.15 nM, respectivamente.
Exemplo de teste 3: Teste de avaliação de atividade antagonista ao receptor EP4 de rato por medição do nível de cAMP
Teste HTRF de cAMP de rEP4
Células CHO nas quais EP4 de rato foi forçado a ser expresso foram semeadas em placas de 96 cavidades em 2x104 células/100 μL e cultivadas durante a noite. O meio de cultura foi substituído com indometacina 2 μM/BSA 0,1%/alfa-MEM, e adicionalmente, após
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 38/320 minutos, substituído com IBMX 1 mM/indometacina 2 μΜ/BSA 0,1%/alfa-MEM. Após 10 minutos, o composto em teste foi adicionado e, adicionalmente, após 10 minutos, PGE2 foi adicionada em concentração final de 100 nM. As células foram cultivadas e reagidas em incubadora de CO2 (37 °C, 5% de CO2). Após 30 minutos, o meio de cultura foi removido e 5 100 μL/cavidade de Triton X 0,2%-PBS foi adicionado para lise das células. O cAMP contido na solução de lise celular foi medido com kit cAMP HiRange kit (Cisbio international). A solução de lise celular foi dispersa em 10 μL em cada cavidade de uma microplaca preta com fundo em U de 384 cavidades (Corning), e reagente d2 e reagente criptato de európio foram adicionados, nessa ordem, a cada cavidade, cada um em quantidade de 5 μL. A placa foi 10 incubada em temperatura ambiente por 60 minutos sob bloqueio de luz. Após a incubação, a fluorescência do criptato a 620 nm e a fluorescência do d2 a 655 nm foram medidas com ARVO1420 (PerkinElmer). Os níveis de cAMPs de 280; 70; 17,5; 4,38; 1,09; 0,27 e 0,068 nM foram medidos simultaneamente para criar uma curva padrão. As taxas de inibição calculadas determinando o nivel de cAMP de cada amostra em teste, com relação ao valor ob15 tido, subtraindo o nível de cAMP do grupo sem adição de PGE2 do nível de cAMP do grupo com adição de PGE2 de 100 nM. Os valores de IC50 foram calculados por um método de regressão logística.
De acordo com os resultados da avaliação, os compostos do Exemplo 3, Exemplo 53, Exemplo 57 e Exemplo 124 exibiram valores de IC50 de 0,99 nM, 0,90 nM, 0,76 nM e 1,1 20 nM, respectivamente.
Exemplo de teste 4: Teste de avaliação de atividade antagonista ao receptor EP4 de rato in vivo
Uma solução de PEG 400:Tween 80 20%:solução aquosa de NaHCO3 1 M = 1:4:5 de um composto em teste foi administrada por via oral a ratos SD (macho, 6 semanas de 25 vida) sob condições de alimentado e, após 1 hora, ONO-4819 foi administrado por via subcutânea no dorso do rato. Após 30 minutos, Lipopolissacarídeo (LPS, 0,01 mg/kg) foi administrado à veia do rabo sem anestesia e, após 60 minutos, 0,5 mL de sangue com heparina foram coletados do fundo sob anestesia com éter. A amostra de sangue foi centrifugada (3000 rpm, 10 minutos) para separar o plasma e, em seguida, a concentração de TNF-α no 30 plasma do rato foi medida por um kit ELISA (consultar Hepatology Research Journal, vol. 21, 252-260, 2001). Um valor obtido subtraindo a concentração de TNF-α do grupo tratado com ONO-4819 da concentração de TNF-α do grupo não tratado com ONO-4819 foi considerado como 100%, e as taxas de inibição com relação ao valor foram calculadas para os compostos em teste.
As taxas de inibição de vários compostos da fórmula (I) são apresentadas na Tabela 2. Neste contexto, Ex representa o número do composto do Exemplo descrito abaixo.
[Tabela 2]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 39/320
Ex Taxa de inibição (%) Dose (mg/kg)
23 51 0,01
53 45 0,01
57 113 0,03
96 57 0,01
115 60 0,03
124 105 0,03
143 70 0,03
146 88 0,01
159 68 0,03
187 58 0,03
188 88 0,01
Ex Taxa de inibição (%) Dose (mg/kg)
206 72 0,01
207 83 0,03
208 35 0,01
210 67 0,03
211 43 0,01
212 52 0,01
213 75 0,01
214 62 0,01
215 71 0,01
224 71 0,003
225 77 0,003
Exemplo de teste 5: Teste para investigar o efeito sobre albumina urinária em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ).
Machos de oito semanas de rato Wistar (Crj) foram divididos em grupos antes que determinada a excreção de albumina urinária sem viés (UAE) e administrados com STZ (50 mg/kg) por via intravenosa. A partir do dia seguinte à administração de STZ, o composto em teste foi continuamente administrado por via oral, e a urina periodicamente coletada em gaiola de metabolismo por 24 horas para medir a UAE. Nessa maneira, o efeito do composto em teste sobre melhora de nefropatia inicial em ratos diabéticos do modelo pode ser confirmado.
Exemplo de teste 6: Teste para investigar o efeito sobre a função renal de ratos com insuficiência renal crônica por 5/6 nefrectomia (5/6 Nx)
Machos de 8 semanas de rato Wistar foram utilizados para o teste. Dois terços do rim esquerdo foram removidos por incisão sob anestesia com pentobarbital e, após 1 semana, todo o rim direito foi extraído. Duas semanas após a extração de 5/6 do rim, a quantidade de proteína excretada na urina foi medida por coleta de urina por 24 horas em jaulas de metabolismo, e os ratos foram divididos em grupos de modo que não houvesse diferença em cada grupo. Posteriormente, ao longo de 6 a 8 semanas, 5 mL/kg do composto em teste, previamente suspenso em MC 0,5%, foram administrados por via ao oral ao grupo simulado, submetido somente à laparotomia, e o grupo de controle de 5/6 Nx. A coleta de urina de 24 horas foi realizada a cada duas semanas.
É possível confirmar o efeito do composto em teste sobre a melhora de insuficiência renal crônica medindo a quantidade de proteína excretada na urina, creatinina plasmática,
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 40/320 nitrogênio uréico plasmático e o clearance (depuração) de creatinina e, neste teste, foi confirmado que existem compostos exibindo eficácia.
Além disso, a seletividade do composto da fórmula (I) ou de um sal deste para os quatro subtipos do receptor de PGE2 (EP1, EP2, EP3 e EP4) foi avaliada. Especificamente, 5 para o receptor de cada subtipo derivado dos ratos, a inibição dos níveis de cAMP foi avaliada adicionando os compostos em teste, respectivamente, na mesma maneira que no Exemplo de teste 3. Como resultado, foi demonstrado que o composto da fórmula (I) ou um sal deste possui atividade antagonista seletiva ou a receptor EP4.
A partir dos resultados dos testes descritos acima, foi confirmado que o composto 10 da fórmula (I) ou um sal deste possui atividade antagonista ao receptor EP4 e que pode ser utilizado como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar várias doenças relacionadas ao receptor EP4 e as semelhantes. Exemplos de doenças relacionadas ao receptor EP4 incluem doenças renais (por exemplo, nefrite aguda, hematúria recorrente, hematúria persistente, nefrite crônica, nefrite rapidamente progressiva, insufici15 ência renal aguda, insuficiência renal crônica, nefropatia diabética, síndrome de Bartter e as semelhantes), doenças inflamatórias da pele (por exemplo, queimadura solar, queimaduras, eczema, dermatite e as semelhantes), doenças cardíacas isquêmicas causadas por aterosclerose (por exemplo, infarto do miocárdio, angina e as semelhantes), transtornos cerebrais vasculares causados por aterosclerose (por exemplo, acidente vascular cerebral, acidente 20 vascular cerebral incluindo infarto lacunar, trombose cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóidea, infarto cerebral e os semelhantes), doenças de úlcera péptica (por exemplo, úlcera gástrica, úlcera duodenal e as semelhantes), tumor maligno e suas metástases (por exemplo, câncer de cólon, câncer de mama e os semelhantes), e os semelhantes, ou as doenças análogas em seres humanos e animais, e, em certa modalidade, doen25 ças renais como insuficiência renal crônica, nefropatia diabética e as semelhantes.
Além disso, o composto da fórmula (I) ou um sal deste pode ser utilizado como composto com ação diurética. Por exibir ação diurética, o composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser utilizado como agente para tratar e/ou prevenir vários tipos de edema (por exemplo, edema cardíaco, edema cerebral e os semelhantes), 30 hipertensão como hipertensão maligna e as semelhantes, síndrome pré-menstrual, cálculo urinário, doença com deficiência urinária causada por doença aguda ou crônica, hiperfosfatemia e as semelhantes.
Uma composição farmacêutica contendo um ou mais tipos do composto da fórmula (I) ou um sal deste como ingrediente ativo pode ser preparada com um método geralmente 35 utilizado, com excipiente habitualmente utilizado na arte, ou seja, um excipiente farmacêutico, um veículo farmacêutico ou os semelhantes.
A administração pode ser realizada em qualquer forma de administração oral por
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 41/320 meio de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, preparados líquidos ou os semelhantes; ou de administração parenteral por meio de injeções, tais como intra-articular, intravenosa ou intramuscular, supositórios, gotas oculares, pomadas oculares, preparado líquido percutâneo, pomadas, adesivos percutâneos, preparados líquidos para administração transmucosa, 5 inalações e os semelhantes.
Na forma de composição sólida para administração oral, comprimidos, pós, grânulos ou os semelhantes são utilizados. Nesta composição sólida, um ou mais tipos de ingredientes ativos são misturados com pelo menos um excipiente inerte. De acordo com um método convencional, a composição pode conter aditivos inertes, tais como lubrificante, desin10 tegrante, agente estabilizante e agente solubilizante. Conforme exigido pela ocasião, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com revestimento de açúcar ou filme de material gástrico ou entérico.
A composição líquida para administração oral inclui emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires e os semelhantes farmaceuticamente aceitáveis, e contém um diluen15 te inerte geralmente utilizado como água purificada ou etanol. Além de o diluente inerte, esta composição líquida pode conter um agente auxiliar, tal como agente solubilizante, agente umidificante e agente promotor de suspensão, adoçante, agente de sabor, de aroma e antisséptico.
As injeções para administração parenteral incluem preparados líquidos aquosos ou 20 não aquosos, suspensões e emulsões. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injetáveis e solução salina fisiológica. Exemplos do solvente não aquoso incluem alcoóis, tais como etanol. Esta composição pode conter ainda agente de tonicidade, antisséptico, agente umidificante, agente emulsionante, agente dispersante, agente estabilizante ou agente solubilizante. Estas são estéreis, por exemplo, por filtração através de um filtro 25 que retenha bactérias, mistura com bactericida ou por irradiação. Adicionalmente, estas podem ser utilizadas também preparando uma composição sólida estéril que é dissolvida ou suspensa em água estéril ou solvente estéril antes de seu uso.
O agente para uso externo inclui pomadas, emplastros, cremes, gelatinas, cataplasmas, sprays, loções, pomadas oculares e os semelhantes. O agente contém bases de 30 pomada, bases de loção, preparado líquido aquoso ou não aquoso, suspensões, emulsões e os semelhantes geralmente utilizados.
Como agentes para administração transmucosa como, por exemplo, inalação, transnasal e as semelhantes, aqueles na forma de estado sólido, líquido ou semi-sólido são utilizados e podem ser preparados de acordo com um método convencional conhecido. Por 35 exemplo, um excipiente conhecido, além de um agente para ajuste de pH, um antisséptico, surfactante, lubrificante, agente estabilizante, agente espessante ou os semelhantes podem ser apropriadamente adicionados ao mesmo. Para a sua administração, é possível utilizar
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 42/320 um dispositivo apropriado para inalação ou sopro. Por exemplo, um composto pode ser administrado isoladamente ou formulado como mistura em pó, ou como solução ou suspensão combinada a um veículo farmaceuticamente aceitável, utilizando um dispositivo ou sprayer convencionalmente conhecido, como um dispositivo para administração dosimetrada por 5 inalação e os semelhantes. Um inalador de pó seco ou de tipos semelhantes pode ser para administração única ou múltipla, e uma cápsula de pó seco ou contendo pó pode ser utilizada. Altemativamente, pode estar em forma de spray aerossol pressurizado com propelente apropriado, por exemplo, um gás adequado tal como clorofluoralcano, dióxido de carbono e os semelhantes, ou em outras formas.
Em administração oral, a dose diária é de preferência de aproximadamente 0,001 a
100 mg/kg, em uma modalidade, de 0,1 a 30 mg/kg e, em outra modalidade, de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, administrada em uma porção ou em 2 a 4 porções divididas. No caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente de aproximadamente 0,0001 a 10 mg/kg de peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. Adicio15 nalmente, para agente de administração transmucosa, a dose é de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, uma vez ao dia ou duas ou mais vezes ao dia. A dose é decidida apropriadamente em resposta a cada caso individual, levando em consideração os sintomas, a idade e o sexo e as características semelhantes.
Embora varie dependendo do modo de administração, da apresentação farmacêuti20 ca, do sítio de administração, dos tipos de excipiente e aditivo, a composição farmacêutica da presente invenção inclui de 0,01 a 100% em massa, em uma modalidade, de 0,01 a 50% em massa de um ou mais compostos da fórmula (I) ou de um sal destes como ingrediente ativo.
O composto da fórmula (I) ou um sal deste podem ser utilizados em combinação com vários agentes para prevenir as doenças descritas acima para as quais o composto da fórmula (I) ou um sal deste é considerado eficaz. O preparado combinado pode ser administrado simultaneamente, ou separado e continuamente ou em um intervalo de tempo desejado. Os preparados a serem co-administrados podem ser preparados separadamente, ou pode ser uma composição farmacêutica contendo vários agentes para tratar ou agentes pa30 ra prevenir as doenças descritas acima para as quais o composto da fórmula (I) ou um sal deste é considerado eficaz e o composto da fórmula (I) ou um sal deste.
Exemplos
Os processos de produção do composto da fórmula (I) ou de um sal deste serão descritos abaixo mais detalhadamente com base em Exemplos. Neste contexto, a presente 35 invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos a seguir. Ademais, os processos de produção dos compostos de matéria-prima serão descritos em Exemplos de produção, e os processos de produção para os compostos conhecidos serão descritos em
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Exemplos de Referência. Além disso, os processos de produção do composto da fórmula (I) ou de um sal deste não se limitam somente aos processos de produção dos Exemplos específicos abaixo, contudo o composto da fórmula (I) ou um sal deste pode ser preparado por qualquer combinação dos processos de produção ou dos métodos que são evidentes para aqueles versados na arte.
Exemplo de Produção 1
A uma mistura de ácido 5-cloro-1 H-indol-7-carboxílico (500 mg), trifenilfosfino (1,01 g), etanol (235 mg) e tolueno (20 mL), uma solução de dietil azodicarboxilato (2,2 M) e tolueno (1,74 mL) foi adicionada em gotas em temperatura ambiente. Após agitação por 2 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter etil 5-cloro-1H-indol-7-carboxilato (550 mg) em sólido branco.
Exemplo de Produção 2
A uma mistura de etil 5-(1-hidroxietil)tiofeno-2-carboxilato (1,01 g), difenilfosforilazida (1,67 g) e tolueno (10 mL), foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (905 gL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 30 minutos. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente, seguido por agitação por 15 horas. O líquido da reação foi lavado com água e ácido clorídrico 1M, nessa ordem, e secado com sulfato de sódio anidro. Em seguida, após concentração sob pressão negativa, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter etil 5-(1azidoetil)tiofeno-2-carboxilato (1,03 g) em substância oleosa incolor.
Exemplo de Produção 3
A uma mistura de etil 5-(1-azidoetil)tiofeno-2-carboxilato (1,03 g), THF (20 mL), e água (4 mL), foi adicionado trifenilfosfino (2,35 g) em temperatura ambiente. Esta mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. Após ter sido deixado que a mistura da reação resfriasse em temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão negativa e submetida à destilação azeotrópica com tolueno. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) e concentrado, e uma solução de cloreto de hidrogênioacetato de etila 4 M (1,5 mL) foi adicionada ao resíduo obtido. Após agitação por 3 minutos, a mistura foi concentrada novamente sob pressão negativa. Éter diisopropílico foi adicionado à mesma e o sólido branco precipitado foi coletado por filtração para obter cloridrato de etil
5-(1-aminoetil)tiofeno-2-carboxilato (979 mg) em sólido branco.
Exemplo de Produção 4
A uma mistura de etil 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carboxilato (1,1 g) e DMF (9,0 mL), foi adicionado hidreto de sódio (55% de dispersão em parafina líquida, 280 mg) a 0 °C, seguido por agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura da reação, foi adicionada uma solução de 1-(bromoetil)-4-clorobenzeno (1,2 g) em DMF (2,0 mL) sob resfriaPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 44/320 mento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 dias. À mistura da reação, foi adicionado hidreto de sódio (55% de dispersão em parafina líquida, 280 mg), seguido por agitação por 1 dia. À mistura da reação, foram adicionados água e acetato de etila, e conduzida uma operação de separação líquidos. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter etil 1-(4-clorobenzil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8carboxilato (510 mg).
Exemplo de Produção 5
A uma mistura de metil 3-amino-2-hidroxibenzoato (700 mg) e THF (21 mL), foi adicionado 4-clorofenil isotiocianato (717 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mistura da reação, foram subsequentemente adicionados iodeto de cobre (0,87 g) e trietilamina (641 pL), seguido por agitação a 60 °C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa e metanol, adicionado à mesma. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. Ao resíduo, foi adicionado acetato de etila (20 mL), os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 2:1) e, em seguida, triturado com n-hexanoacetato de etila (10:1, 11 mL) para obter metil 2-[(4-clorofenil)amino]-1,3-benzoxazol-7carboxilato (270 mg) em sólido amarelo claro.
Exemplo de Produção 6
A uma mistura de metil 1H-indol-7-carboxilato (100 mg) e DMF (1 mL), foi adicionado tert-butóxido de potássio (75 mg) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 5 minutos. À mistura da reação, foi adicionado 4-(bromometil) benzonitrila (131 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, nessa ordem, e secada com sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi evaporado para obter metil 1-(4-cianobenzil)-1H-indol-7-carboxilato (211 mg) bruto. A uma mistura de metil 1-(4-cianobenzil)-1H-indol-7-carboxilato (211 mg) bruto, THF (10 mL) e metanol (5 mL), foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1 M (2,5 mL), e o líquido misturado obtido foi agitado a 60 °C durante a noite. Após ter sido deixado para que resfriasse até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão negativa e ao resíduo obtido, adicionado acetato de etila, seguido por extração com água. A camada aquosa foi neutralizada adicionando ácido clorídrico 1 M (2,5 mL) e extraída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi evaporado para obter ácido 1-(4-carbamoilbenzil)-1H-indol-7-carboxílico bruto (230 mg). A uma mistura de ácido 1-(4-carbamoilbenzil)-1H-indol-7-carboxílico bruto (229 mg), cloridrato
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 45/320 de metil (S)-4-[1-aminoetil]benzoato (123 mg) e HOBt (23 mg) em DMF (3 mL), foi adicionado EDCI-HCl (150 gL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 3 horas. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila-éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, nessa ordem, e secada com sulfato de sódio anidro. Após o solvente ter evaporado, foi adicionado metanol ao resíduo obtido. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado para obter metil (S)-4-[1-({[1-(4carbamoilbenzil)-1 H-indol-7-il]carbonil}amino)etil]benzoato (142 mg).
Exemplo de Produção 7
A mistura de ácido 1-(4-clorobenzil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-8-carboxílico (310 mg), cloridrato de metil 4-[(1S)-1-aminoetil]benzoato (240 mg), EDCI-HCl (210 mg), HOBt (160 mg), piridina (0.25 mL) e DMF (3,00 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Água foi adicionada à mistura da reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 4[(1S)-1 -({[1 -(4-clorobenzil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il]carbonil}amino)etil]benzoato (129 mg).
Exemplo de Produção 8
A uma mistura de metil trans-4-acetilciclohexano carboxilato (0,5 g) e piridina (5,0 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,57 g) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa. Ao resíduo, foram adicionados acetato de etila e uma solução aquosa de ácido nítrico a 10%, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi combinada e lavada com uma solução aquosa de ácido nítrico a 10%, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão negativa para obter metil trans-4-(N-hidroxietanimidil)ciclohexano carboxilato (0.45 g).
Exemplo de Produção 9
A uma mistura de metil trans-4-(N-hidroxietanimidil)ciclohexano carboxilato (0,44 g) e etanol (8,0 mL), foram adicionadas amônia aquosa concentrada (2,0 mL) e uma suspensão em etanol (6,0 mL) de níquel Raney (2,0 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 12 horas sob atmosfera de hidrogênio a 3,4 atm. A mistura da reação foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. Ao resíduo, foi adicionado éter dietílico, uma solução de cloreto de hidrogênio-dioxano 4 M (1,0 mL), adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico para obter cloridrato de metil trans-4-(1-aminoetil)ciclohexano carboxilato (0,42 g).
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Exemplo de Produção 10
A 5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4(1H)-diona (1,5 g) e carbonato de potássio (1.4 g), foi adicionado DMF (15 mL), e iodeto de metila (1,2 m) foi adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura 5 ambiente por 6 horas. Iodeto de metila (0,61 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite, água (15 mL) foi adicionada à mistura da reação, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado sob pressão negativa para obter 1-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4(1H)-diona (1,3 g).
Exemplo de Produção 11
A 1-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1]benzotieno[2,3-d][1,3]oxazina-2,4(1H)-diona (0,50 g), foi adicionado etanol (20 mL), e trietilamina (0,44 mL) e cloridrato de metil 4-[(1S)-1aminoetil]benzoato foram adicionados subsequentemente, seguido por aquecimento com refluxo por 18 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e uma 15 solução aquosa de ácido cítrico a 10% (15 mL) foi adicionada à mesma. À mistura, foi adicionado acetato de etila, seguido por lavagem com água, e a camada orgânica obtida foi secada com sulfato de sódio anidro. Após ser filtrado e concentrado sob pressão negativa, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila: 90/10-75/25) para obter metil 4-[(1S)-1-({[2-(metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-320 il]carbonil}amino)etil]benzoato (0,42 g).
Exemplo de Produção 12
A metil 4-[(1S)-1-({[2-(metilamino)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotien-3il]carbonil}amino)etil]benzoato (0,41 g), foi adicionada 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (4,0 mL), e carbonato de potássio (0,30 g) e 1-(bromometil)-4-clorobenzeno (0,34 g) foram adiciona25 dos ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 50 °C durante a noite. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, em seguida, água (50 mL) foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e, então, concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (he30 xano/acetato de etila: 15/1 - 4/1) para obter metil 4-{(1S)-1-[({2-[(4-clorobenzil)(metil)amino]4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il}carbonil)amino]etil}benzoato (0,15 g).
Exemplo de Produção 13
A uma mistura de ácido metil 5-bromo-1-(4-clorobenzil)-1H-indol-7-carboxílico (300 mg), trimetilboroxina (100 mg), carbonato de potássio (165 mg) e 1,4-dioxano (9 mL), foi 35 adicionado tetrakis(trifenilfosfino) paládio (0) (46 mg) em temperatura ambiente. Esta mistura foi agitada sob aquecimento com refluxo por 15 horas. A mistura da reação foi deixada para que resfriasse até a temperatura ambiente, e água foi adicionada à mesma, seguido por
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 47/320 extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, o solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 1-(4-clorobenzil)-5-metil-1H-indol-7carboxilato (60 mg).
Exemplo de Produção 14
A uma mistura de brometo de (3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)(trifenil) fosfônio (5,1 g) e tetrahidrofurano (50 mL), foram adicionados tert-butóxido de potássio (1,3 g) e 5cloro-2-nitro benzaldeído (1,0 g) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, seguido por agitação por 5 minutos. À mistura da reação, foi adicionada água, seguido por extra10 ção com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter 3-(5-cloro-2-nitrobenziledeno)-2-benzofuran-1 (3H)-ona (808 mg).
Exemplo de Produção 15
Uma mistura de 3-(5-cloro-2-nitrobenziledeno)-2-benzofuran-1(3H)-ona (808 mg), ferro reduzido (750 mg), cloreto de amônio (72 mg), água (2.5 mL) e etanol (25 mL) foi agitada a 80 °C por 4 horas. A mistura da reação foi filtrada utilizando Celite e o solvente, evaporado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter 3-(2-amino-5-clorobenziledeno)-2-benzofuran-1(3H)20 ona (466 mg).
Exemplo de Produção 16
1-(6-Bromopiridin-3-il)etanona (5.00 g), propano-1,3-diilbis(difenil fosfino) (1,546 g), DMF (55 mL), metanol (30 mL) e trietilamina (10,5 mL) foram misturados, e o interior do recipiente de reação foi desgaseificado e reposto com argônio. Acetato de paládio (II) (842 25 mg) foi adicionado ao mesmo e, em seguida, o interior do recipiente de reação foi resposto com monóxido de carbono e agitado a 70 °C por 2 dias. Após ser deixada para que resfriasse até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com uma mistura líquida de éter dietílico-acetato de etila, e lavada com água e salmoura saturada, nessa ordem. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, em seguida, o solvente foi evaporado 30 sob pressão negativa e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 5-acetilpiridina-2-carboxilato (1.16 g).
Exemplo de Produção 17
A uma solução de 3-(2-amino-5-clorobenziledeno)-2-benzofuran-1(3H)-ona (466 mg) em etanol (3.5 mL), foi adicionado a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (3,4 mL) 35 em temperatura ambiente, seguido por aquecimento com refluxo por 45 minutos. A mistura da reação foi acidificada por adição de ácido clorídrico 1 M sob resfriamento com gelo, e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O precipitado resultante foi separado por filtraPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 48/320 ção e o filtrado, extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa para obter ácido 2-(5-cloro-1 H-indol-2-il)benzóico (395 mg).
Exemplo de Produção 18
A uma mistura de ácido 2-(5-cloro-1 H-indol-2-il) benzóico (217 mg), DMF (4,0 mL) e THF (1,0 mL), foi adicionado hidreto de sódio (55% de dispersão em parafina líquida, 77 mg) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio, seguido por agitação por 5 minutos. Em temperatura ambiente, iodeto de metila (0,50 mL) foi adicionado à mesma, seguido por agitação por 12 horas. À mistura da reação, foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa para obter metil 2-(5-cloro-1-metil-1H-indol-2-il)benzoato (270 mg).
Exemplo de Produção 19
A uma mistura de ácido metil 4-propionil benzóico (0,50 g) e piridina (5,0 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,54 g) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa e ao resíduo, foram adicionados acetato de etila e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi combinada e lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão negativa, e ao resíduo, foi adicionado etanol (15 mL). À mistura da reação, uma suspensão de níquel Raney (2,0 mL), em etanol (15 mL), e amônia aquosa concentrada (3,0 mL) foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente por 14 horas sob atmosfera de hidrogênio de 3 atm. Os materiais insolúveis na mistura da reação foram separados por filtração através de Celite e o filtrado, concentrado sob pressão negativa. Ao resíduo, foi adicionado éter dietílico (10 mL), e uma solução de cloreto de hidrogênio/dioxano 4 M (1.0 mL) foi adicionada ao mesmo sob resfriamento com gelo. O cristal precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico para obter cloridrato de ácido metil 4-(1-amino propil) benzóico (0,51 g).
Exemplo de Produção 20
A uma mistura de metil 5-acetilpiridina-2-carboxilato (1,00 g), THF (24 mL) e metanol (12 mL), foi adicionado borohidrato de sódio (110 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão negativa e, então, ao resíduo obtido, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após extração com acetato de etila, a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e, em seguida, secado sob pressão negativa para obter metil 5-(1hidroxietil) piridina-2-carboxilato (897 mg).
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Exemplo de Produção 21
Uma mistura de metil 5-(1-hidroxietil)piridina-2-carboxilato (895 mg) e diclorometano (10 mL) foi resfriada com gelo, e trietilamina (1,72 mL) e cloreto de metanosulfonila (765 gL) foram adicionados à mesma. A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo por 3 minutos 5 e, em seguida, em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura, foi adicionada água, seguido por extração com clorofórmio. Essa camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão negativa para obter um resíduo oleoso amarelo claro (1,457 g). Este resíduo foi misturado com DMF (5 mL) e azida sódica (965 mg), seguido por agitação a 60 °C por 1 hora. A mistura foi deixada par que res10 friasse até a temperatura ambiente, e água foi adicionada à mesma, seguido por extração com uma mistura líquida de acetato de etila-éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, nessa ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão negativa, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 5-(1-azidoetil) piridi15 na-2-carboxilato (828 mg).
Exemplo de Produção 22
A uma mistura de ácido 3-hidroxi-4-metil benzóico (3,0 g), carbonato de potássio (10,9 g) e acetonitrila (60 mL), foi adicionado iodeto de etila (4,8 mL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação a 60 °C durante a noite. Posteriormente, iodeto de etila (4,8 mL) 20 foi adicionado à mesma, seguido por agitação a 70 °C por 3 dias. Além deste, iodeto de etila (4,8 mL) e carbonato de potássio (5,5 g) foram adicionados à mesma, seguido por agitação durante a noite. À mistura da reação, foi adicionada água (100 mL), seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão negativa. O resíduo obtido 25 foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano: 5/95) para obter etil 3-etoxi-4-metilbenzoato (4.0 g).
Exemplo de Produção 23
Ácido metil (S)-4-(1-acetamida-etil) benzóico (4,40 g) e ácido sulfúrico concentrado (15 mL) foram misturados em temperatura ambiente, agitados até que se tornassem homo30 gêneos e, em seguida, resfriados com gelo. À mistura, foi adicionado em gotas um líquido misto de ácido nítrico fumegante (3 mL) e ácido sulfúrico concentrado (2 mL) sobre 30 minutos, enquanto a temperatura interna era mantida em 10 °C ou menos. Depois de concluída a adição em gotas, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. O líquido da reação foi despejado em água gelada, seguido por agitação e, depois, extração com acetato 35 de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, então, secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão negativa para obter metil (S)-4-(1-acetamida-etil)-3-nitro benzoato (4.83 g).
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Exemplo de Produção 24
Sob atmosfera de hidrogênio, uma mistura de metil (S)-4-(1-acetamida-etil)-3-nitro benzoato (4.83 g), acetato de etila (30 mL) e paládio/carbono 10% (500 mg) foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Após a reação, o catalisador foi removido por filtração e 5 o solvente, evaporado sob pressão negativa. Ao resíduo obtido, foi adicionado acetato de etila, seguido por aquecimento com refluxo. Este foi deixado para que resfriasse até a temperatura ambiente e, em seguida, o precipitado foi coletado por filtração para obter metil (S)3-amino-4-(1-acetamida-etil)benzoato (3,31 g).
Exemplo de Produção 25
A uma mistura de etil 3-etoxi-4-metilbenzoato (2,0 g), N-bromosuccinimida (1,9 g) e acetato de etila (40 mL), foi adicionado 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (15 mg), seguido por agitação por 14 horas sob aquecimento com refluxo. A mistura foi deixada para que resfriasse, hexano foi adicionado à mesma, o sólido precipitado foi separado por filtração, e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia 15 em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano: 5/95) para obter etil 4-(bromometil)-3etoxibenzoato (2,4 g).
Exemplo de Produção 26
A uma mistura de ácido 4-cloro-1H-pirrol-2-carboxílico (0,20 g) e DMF (2,0 mL), foi adicionado tert-butóxido de potássio (0,31 g) sob resfriamento com gelo, seguido por agita20 ção em temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura da reação, foi adicionado 1bromometil-4-clorobenzeno (0,29 g) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 14 horas. À mistura da reação, foi adicionada água em temperatura ambiente, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O fil25 trado foi concentrado sob pressão negativa e o resíduo, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter ácido 4-cloro-1-(4-clorobenzil)-1H-pirrol-2-carboxílico (0,06 g).
Exemplo de Produção 27
A uma mistura de nitrito de sódio (193 mg) e ácido sulfúrico concentrado (2 mL), foi adicionada em gotas uma solução de metil (S)-3-amino-4-(1-acetamida-etil)benzoato (600 30 mg) em ácido acético (6 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. Á solução de cloreto de cobre (I) resfriada com gelo (550 mg) em ácido clorídrico concentrado (6 mL), foi adicionado em gotas a mistura da reação descrita acima, seguido por agitação em temperatura ambiente por 5 horas. O líquido da reação foi despejado em água gelada, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e, 35 então, secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio-metanol) para obter metil (S)-4-(1-acetamida-etil)-3-clorobenzoato (465 mg).
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Exemplo de Produção 28
A uma mistura de metil 4-formil-3-metoxibenzoato (3,30 g) e THF (30 mL), foi adicionado em gotas brometo de metil magnésio (solução de éter dietílico 3 M, 3,60 mL) sob resfriamento com gelo. Depois da adição em gotas, a mistura foi agitada por 1 hora sob resfri5 amento com gelo. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à mesma para finalizar a reação, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e, então, secada com uma solução aquosa de sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão negativa, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 410 (1 -hidroxietil)-3-metoxibenzoato (1.92 g).
Exemplo de Produção 29
A uma mistura de 1-(4-bromofenil)-1-ciclopropilmetano amina (1,08 g) e THF (10 mL), trietilamina (1 mL) di-tert-butil dicarbonato (1,25 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi concentrado sob pressão 15 negativa e o resíduo obtido, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexanoacetato de etila) para obter tert-butil [(4-bromofenil)(ciclopropil)metil]carbamato (1,36 g).
Exemplo de Produção 30
A uma mistura de metil 4-(1-hidroxietil)-3-metoxibenzoato (1,92 g), difenilfosforilazida (2,76 g) e tolueno (20 mL), foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,5 mL) em 20 temperatura ambiente, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 dias. A esta mistura, foram adicionados THF (10 mL), água (5 mL) e trifenilfosfino (3,0 g) em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a 60 °C por 3 horas. A mistura foi deixada para que resfriasse até a temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão negativa, seguido por extração com acetato de etila. A esta camada orgânica, foi adicionada uma solução 25 aquosa de ácido clorídrico 1 M (50 mL) e um produto desejado foi extraído na camada aquosa. A esta camada aquosa, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (60 mL) e, então, um produto desejado foi extraído três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada e, então, secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão negativa, e ao resíduo obtido (748 30 mg), foi adicionado uma solução de cloreto de hidrogênio-1,4-dioxano 4 M (4 mL), seguido por agitação por 3 minutos e concentração sob pressão negativa. A este resíduo, foi adicionado acetato de etila, seguido por agitação em temperatura ambiente por 10 minutos e, em seguida, o precipitado foi coletado por filtração para obter cloridrato de metil 4-(1-aminoetil)3-metoxibenzoato (439 mg).
Exemplo de Produção 31
Uma mistura de metil (S)-4-(1-acetamida-etil)-3-clorobenzoato (464 mg) e ácido clorídrico 2 M (12 mL) foi agitada a 100 °C por 2 dias. Depois de deixada para que resfriasse
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 52/320 até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão negativa, submetida à destilação azeotrópica com etanol e secada para obter cloridrato de ácido (S)-4-(1aminoetil)-3-cloro benzóico (428 mg).
Exemplo de Produção 32
A uma mistura de hidreto de sódio (0,29 g, 55% de dispersão em parafina líquida) e
DMF (10 mL), foi adicionado metil 4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxilato (0,5 g) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 10 minutos e, ainda, 1-(bromometil)-4-clorobenzeno (0,81 g) foi adicionado à mesma, seguido por agitação em temperatura ambiente por 4 horas. À mistura da reação, foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (10 10 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão negativa, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila: 5/1-3/1) para obter ácido 4(4-clorobenzil)-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (0,35 g).
Exemplo de Produção 33
Metil 4-{[(tert-butoxicarbonil)amino](ciclopropil)metil}benzoato (793 mg), metanol (5 mL) e cloreto de hidrogênio/dioxano 4 M (5 mL) foram misturados, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão negativa e, em seguida, ao resíduo, foi adicionado acetato de etila. O sólido precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão negativa para obter cloridrato de metil 420 [amino(ciclopropil)metil]benzoato (561 mg).
Exemplo de Produção 34
Uma mistura de 7-bromo-5-metoxi-1H-indol (1,2 g) e THF (12 mL) foi agitada a -78 °C sob atmosfera de argônio. À mistura da reação, foi adicionada em gotas uma solução de n-hexano e n-butil lítio (1,65 M, 9,6 mL) a -50 °C ou mais baixo. A mistura da reação foi agi25 tada por meia hora sob resfriamento com gelo. A mistura da reação foi resfriada até -78 °C, e gelo seco (10 g) foi adicionado à mesma, seguido por aquecimento lentamente até a temperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi concen30 trado sob pressão negativa e o resíduo, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (THF/hexano = 20^60%) para obter ácido 5-metoxi-1 H-indol-7-carboxílico (0,60 g).
Exemplo de Produção 35
A etil 4-(bromometil)-3-etoxibenzoato (2,4 g), DMF (24 mL) foi adicionado, além de azida sódica (0.54 g), seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. À mis35 tura da reação, foi adicionada água (50 mL), seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica obtida foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão negativa. Ao resíduo, foram adicionados THF (21
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 53/320 mL) e água (4,0 mL) e, em seguida, trifenilfosfino (6.6 g), seguido por agitação em temperatura ambiente por 1 hora, e ainda a 75 °C por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada com gelo, ajustada para pH 2 pela adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M e lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso 5 saturado, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão negativa. Sob resfriamento com gelo, foram adicionados ao resíduo acetato de etila (4,0 mL) e, então, uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M e acetato de etila (4,0 mL), e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e, então, secado a 60 °C sob pressão negativa para obter clori10 drato de etil 4-(aminometil)-3-etoxibenzoato (1,1 g).
Exemplo de Produção 36
Sob atmosfera de argônio, a uma mistura resfriada com gelo de tetrafluorborato de nitrosônio (355 mg) e diclorometano (15 mL), foi adicionado metil (S)-3-amino-4-(1acetamida-etil)benzoato (650 mg), e a mistura da reação foi agitada em temperatura ambi15 ente por 20 horas. À mistura, foi adicionado 1,2-diclorobenzeno (15 mL), diclorometano, evaporado sob pressão negativa e, então, a mistura foi agitada a 160 °C por 2 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à mesma, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão 20 negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmiometanol) para obter metil (S)-4-(1-acetamida-etil)-3-fluorbenzoato (266 mg).
Exemplo de Produção 37
A uma mistura de metil 4-ciano-2-metilbenzoato (3,0 g) e metanol (60 mL), foi adicionado hexahidrato de diclorocobalto (8,1 g) sob resfriamento com gelo, seguido por agita25 ção. À mistura, foi lentamente adicionado borohidrato de sódio (3,9 g), seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Sob resfriamento com gelo, foi adicionada à mistura da reação amônia aquosa saturada (20 mL), seguida por agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. Essa solução foi filtrada através de Celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão negativa, e ao resíduo obtido, foi adicionado ácido clorídrico 1 30 M (50 mL), seguido por lavagem com éter dietílico. A camada aquosa foi ajustada para pH 8 pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado e, depois, ajustada para pH 10 pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. A mistura foi extraída adicionando clorofórmio, e a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro. Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M e dioxano (10 mL) foi adicionada à mesma, seguido por 35 concentração sob pressão negativa. O sólido foi lavado com éter dietílico, em seguida, coletado por filtração e secado a 60 °C sob pressão negativa para obter cloridrato de metil 4(aminometil)-3-metilbenzoato (3,0 g).
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Exemplo de Produção 38
Ao ácido 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-carboxílico (0,20 g), cloridrato de metil 4[(1S)-1-aminoetil]benzoato e HATU, foi adicionado DMF (4,0 mL), seguido por diisopropiletilamina (0,26 mL) sob resfriamento com gelo, e então, agitação em temperatura ambiente por 22 horas. Novamente, a mistura foi resfriada com gelo, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (4,0 mL) foi adicionada à mesma, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado a 60 °C sob pressão negativa para obter metil 4-[(1S)-1-({[1(bifenil-4-ilmetil)-1 H-indol-7-il]carbonil}amino)etil]benzoato (0,30 g).
Exemplo de Produção 39
A uma mistura de ácido cis-4-(butoxicarbonil)ciclohexano carboxílico (3,3 g) e cloreto de tionila (13 mL), foi adicionado DMF (2 gotas), seguido por agitação a 50 °C por meia hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa e submetida à destilação azeotrópica com tolueno para obter um resíduo. Uma mistura de iodeto de cobre (5,2 g) com THF (13 mL) foi agitada em temperatura interna de -40 °C sob atmosfera de argônio. À mistura da reação, uma solução de éter dietílico de metil lítio foi adicionada em gotas (1,1 M, 55 mL) em temperatura interna de -30 a -40 °C sobre aproximadamente 15 minutos, seguido por agitação na mesma temperatura por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada até uma temperatura interna de -60 °C, sendo adicionada à mesma, em gotas, a solução de THF (10 mL) do resíduo descrito em temperatura interna de -50 a -60 °C sobre aproximadamente 5 minutos. A mistura foi agitada na mesma temperatura por meia hora, e metanol (15 mL) foi adicionado em gotas à mesma, seguido por aquecimento até a temperatura ambiente. À mistura da reação, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e acetato de etila, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi combinada, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1) para obter butil cis-4-acetilciclohexano carboxilato (2,2 g).
Exemplo de Produção 40
Ao ácido 5-metil-1H-indol-7-carboxílico (1,1 g), carbonato de potássio (1,3 g) foi adicionado DMF (22 mL) e, então, iodeto de metila (1,3 mL) foi adicionado aos mesmos sob resfriamento com gelo. Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura da reação foi ajustada para pH 3 pela adição de uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A mistura foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica obtida foi lavada com água, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila: 95/5-85/15) para obter metil 5-metil-1H-indol-7-carboxilato (1,2 g).
Exemplo de Produção 41
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A uma mistura de metil 6-hidroxipiridina-2-carboxilato (800 mg) resfriado com gelo, DME (10,5 mL) e DMF (2,6 mL), foi adicionado hidreto de sódio (55% de dispersão em óleo, 240 mg), seguido por agitação por 10 minutos. A esta mistura, foi adicionado brometo de lítio (910 mg) e, em seguida, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, tendo sido ainda adicionado à mesma 4-clorobenzilbrometo (2,15 g). Esta mistura foi agitada a 65 °C por 20 horas. Água foi adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila-éter dietílico, sendo a camada orgânica lavada com água e salmoura saturada, nessa ordem, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo obtido, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 1-(4-clorobenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxilato (270 mg; Exemplo 41a) e metil
6-[(4-clorobenzil) oxi]piridina-2-carboxilato (448 mg; Exemplo 41b), em forma de substância oleosa incolor, respectivamente.
Exemplo de Produção 42
Uma mistura de metil 5-bromo-1H-indol-7-carboxilato (300 mg), 1-metil-2pirrolidinona (6 mL), metanosulfonato de sódio (600 mg) e iodeto de cobre (I) (1,10 g) foi agitada a 150 °C por 17 horas sob atmosfera de argônio. A mistura da reação foi deixada para que resfriasse até a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e, em seguida, os materiais insolúveis foram removidos por filtração. A este filtrado, foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, nessa ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão negativa e o resíduo obtido, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 5-(metanosulfonil)-1H-indol-7carboxilato (91 mg).
Exemplo de Produção 43
A uma mistura de tert-butilcarbamato (5.60 g) e n-propanol (50 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M (94 mL) e hipoclorito de tert-butila (5,32 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura da reação, foi adicionada em gotas uma solução de n-propanol (50 mL) de (DHQD)2Phal (766,5 mg) sob resfriamento com gelo. Além disso, na mesma temperatura, uma solução de n-propanol (80 mL) de metil 4-vinil benzoato (2,5 g) foi adicionada em gotas sobre 30 minutos e, depois, osmato potássio dihidratado (253,8 mg) foi adicionado à mesma. A mistura da reação foi agitada por 1 hora sob resfriamento com gelo e, então, agitada a 4 °C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa, e ao resíduo foi adicionada água (250 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mLx3). A camada orgânica foi combinada, lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M (200 mL) e salmoura saturada e secada com sulfato de magnésio anidro, em seguida, o solvente foi evaporado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 56/320 sílica gel (hexano-acetato de etila = 3:1) para obter metil 4-{(1R)-1-[(tertbutoxicarbonil)amino]-2-hidroxietil}benzoato (850 mg) em sólido branco.
Exemplo de Produção 44
A metil 1-(4-bromobenzil)-1H-indol-7-carboxilato (0,63 g), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil 2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,56 g), acetato de potássio (0,27 g), dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (II) (39 mg) e trifenilfosfino (29 mg), foi adicionado tolueno (6,0 mL), seguido por agitação a 110 °C sob atmosfera de argônio. Após agitação por 5 horas, a mistura da reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila = 20/1-10/1) para obter metil 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil]1 H-indol-7-carboxilato (0.45 g).
Exemplo de Produção 45
A uma mistura de 7-bromoinden-1-ol (1,06 g), trifenilfosfino (1,86 g), 4-clorofenol (911 mg) e tolueno (30 mL), foi adicionado em gotas dietil azodicarboxilato (solução de tolueno 2,2 M; 3,3 mL) em temperatura ambiente. Após adição em gotas, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão negativa e, então, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexanoacetato de etila) para obter 7-bromo-1-(4-clorofenoxi)indano (306 mg).
Exemplo de Produção 46
A uma mistura de 7-bromo-1H-pirrol[3,2-c]piridina (0,16 g) e THF (6,0 mL), foram adicionados di-tert-butil dicarbonato (0,26 g) e N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,010 g) em temperatura ambiente, seguido por agitação em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 0 a 25%) para obter tert-butil 7bromo-1H-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxilato (0.22 g).
Exemplo de Produção 47
A uma mistura de 7-bromoindol (3,3 g) e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidona (33 mL) foram adicionados 2-feniloxirano (2,5 mL) e carbonato de césio (11 g) em temperatura ambiente, seguido por agitação a 80 °C for 12 horas. À mistura da reação, foram adicionados acetato de etila e água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 4:1) para obter 2-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-feniletanol (5.1 g).
Exemplo de Produção 48
Uma mistura de tert-butil 7-bromo-1H-pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxilato (0,20 g), 1,3bis(difenilfosfino)propano (0,028 g), acetato de paládio (0,015 g), DMF (4,0 mL), metanol (6,0 mL) e trietilamina (0,28 mL) foi agitada a 80 °C por 2 dias sob atmosfera de monóxido
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 57/320 de carbono. A mistura da reação foi deixada para que resfriasse e substituída com argônio. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 30 a 60%) para obter metil 1Hpirrol[3,2-c]piridina-7-carboxilato (0.081 g).
Exemplo de Produção 49
A uma mistura de ácido 4-[(1S)-1-({[1-(4-clorobenzil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)etil]benzóico (250 mg) e DMF (5 mL), foi adicionado 1,1’-carbonildiimidazol (187 mg) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 5 minutos e, então, 3(aminosulfonil)propilacetato (209 mg) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (173 gL) foram adicionados nessa ordem, seguido por agitação por 3 dias. A mistura da reação foi resfriada com gelo, ácido cítrico 10% aquoso adicionado à mesma (30 mL), sendo seguido por agitação por 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com etanol gelado (4 mL) para obter 1-(4-clorobenzil)-N-[(1S)-1-(4-{[(3acetoxipropil)sulfonil]carbamoil}fenil)etil]-1H-indol-7-carboxamida (210 mg) em sólido amarelo claro.
Exemplo de Produção 50
A metil 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil]-1H-indol-7-carboxilato (0.30 g), piridin-2-il-trifluormetano sulfonato (0.35 g), fosfato tripotássico (0,49 g), cloreto de paládio(II) (27 mg) e bifenil-2-il(diciclohexil)fosfino (0,11 g), foram adicionados dioxano (12 mL) e água (3,0 mL), seguido por agitação a 100 °C for 4 horas. A mistura da reação foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 5/1-4/1) para obter metil 1-(4-piridin-2-il benzil)-1H-indol-7-carboxilato (0,15 g).
Exemplo de Produção 51
A 2-(7-bromo-1H-indol-1-il)-1-feniletanol (0,70 g), foram adicionados DMF (7,0 mL), tert-butil(cloro)dimetilsilano (0.47 g) e imidazol (0,23 g), seguido por agitação em temperatura ambiente por 25 horas. À mistura da reação, foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (15 mL), seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica obtida foi lavada com salmoura. Após secagem com sulfato de sódio anidro e concentração sob pressão negativa, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 99/1-90/10) para obter 7-bromo-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2feniletil)-1H-indol (0,92 g).
Exemplo de Produção 52
A 7-bromo-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-feniletil)-1H-indol (0,91 g), foi adicionado
THF desidratado (30 mL), e uma solução de n-butil lítio hexano (1,6 M, 5,2 mL) foi adicionada ao mesmo a -78 °C, enquanto efetuada substituição com argônio. A mistura foi aquecida de -78 °C para -5 °C, seguido por agitação por 30 minutos. A mistura da reação foi novaPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 58/320 mente resfriada para -78 °C, gelo seco foi adicionado à mesma, seguido por agitação até a temperatura ambiente. À mistura, foi adicionado éter dietílico, seguido por lavagem com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M. A camada aquosa obtida foi ajustada para pH 3 com uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 3/1) para obter ácido 1-[(E)-2-fenil vinil]-1 H-indol-7-carboxílico (0,34 g).
Exemplo de Produção 53
A metil 1H-indol-7-carboxilato (1,5 g), foi adicionado DMF (15 mL), e tert-butóxido de potássio (1,5 g) foi adicionado ao mesmo sob resfriamento com gelo, seguido por agitação por 10 minutos. 4-(Bromometil)bifenila (2,8 g) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 19 horas. A mistura da reação foi novamente resfriada com gelo, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (20 mL) adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 97/3-95/5) para obter metil 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-carboxilato (2,5 g).
Exemplo de Produção 54
A metil 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-carboxilato (2,5 g), foram adicionados metanol (20 mL), THF (20 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (10 mL), seguido por agitação a 60 °C for 16 horas. À mistura da reação, foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (20 mL), seguido por extração com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura. Após desidratação com sulfato de sódio anidro, filtração e concentração sob pressão negativa, o resíduo obtido foi adicionado com éter diisopropílico, solidificado e coletado por filtração. Este sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol = 99/1-97/3) para obter ácido 1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7carboxílico (0,99 g).
Exemplo de Produção 55
A (6-piperidin-1-ilpiridin-3-il)metanol (0,61 g), foi adicionado cloreto de metileno (6,0 mL), e cloreto de tionila (1,0 mL) foi adicionado em gotas ao mesmo sob resfriamento com gelo. Além disso, uma quantidade catalítica de DMF foi adicionada ao mesmo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 2 horas. Cloreto de metileno (5,0 mL) e cloreto de tionila (1,0 mL) foi adicionado ao mesmo, seguido por agitação a 60 °C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa, e DMF (10 mL) adicionado à mesma. Em seguida, metil 1H-indol-7-carboxilato (0,56 g) e tert-butóxido de potássio (1,3 g) foram adicionados à mesma sob resfriamento com gelo, sendo seguido por agitação em temPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 59/320 peratura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi extraída pela adição de acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e, depois, filtrada e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 95/5-70/30) para obter metil 1-[(6-piperidin-1-ilpiridin-3-il)metil]-1 H-indol-7-carboxilato (0,12 g).
Exemplo de Produção 56
A metil 1 -[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil]-1 H-indol-7-carboxilato (0,15 g), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (14 mg), fluoreto de césio (0,17 g) e 3bromopiridina (79 mg), foi adicionado dioxano (4,5 mL), seguido por agitação a 100 °C por 21 horas sob atmosfera de argônio. A mistura da reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 2/1-1/1) para obter metil 1-(4-piridin-3-il benzil)-1H-indol-7-carboxilato (0,13 g).
Exemplo de Produção 57
A uma mistura de (1-fenilpiperidin-4-il)metanol (958 mg), metil 1H-indol-7carboxilato (590 mg) e tolueno (20 mL), foi adicionado (tributilfosforanilideno)acetonitrila (1,0 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 100 °C por 1 dia. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter metil 1-[(1-fenilpiperidin-4-il)metil]-1H-indol-7-carboxilato (163 mg).
Exemplo de Produção 58
4-Fenil tiofeno-2-metanol (0,21 g), tolueno (2,0 mL) e uma quantidade catalítica de piridina foram adicionados, e cloreto de tionila (0,16 mL) adicionado em gotas ao mesmo sob resfriamento com gelo. Após agitação em temperatura ambiente por 3 horas, a mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa, submetida à destilação azeotrópica com tolueno e secada a 60 °C sob pressão negativa para obter 2-(clorometil)-4-feniltiofeno (0,22 g).
Exemplo de Produção 59
A uma mistura de metil 4-bromo-1-(4-clorobenzil)-1H-pirrol-2-carboxilato (0,72 g) e DMF (21 mL), foram adicionados ácido fenilbórico (0,30 g), carbonato de sódio (0,58 g), água (3,0 mL) e tetrakis(trifenilfosfino) paládio (0,13 g), seguido por agitação a 100 °C por 24 horas. À mistura da reação, foram adicionados acetato de etila e água, e os materiais insolúveis foram separados por filtração através de Celite. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão negativa e o resíduo, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila/hexano = 0 a 10%) para obter metil 1-(4-clorobenzil)-4fenil-1H-pirrol-2-carboxilato (0,26 g).
Exemplo de Produção 60
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 60/320
A uma mistura de tert-butil 4-{[7-({(1S)-1-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}carbamoil)-1Hindol-1-il]metil}piperidina-1-carboxilato (1.67 g) e THF (20 mL), foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 M e acetato de etila (2,0 mL) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 hora. A mistura da reação foi agitada a 60 °C por 6 horas e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi lavada com acetato de etila e éter dietílico, coletado por filtração e secado sob pressão negativa para obter cloridrato de metil 4-[(1S)-1-({[1(piperidin-4-ilmetil)-1 H-indol-7-il]carbonil}amino)etil]benzoato (1,46 g).
Exemplo de Produção 61
A uma mistura de cloridrato de metil 4-[(1S)-1-({[1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)etil]benzoato (150 mg) e diclorometano (2,0 mL), foram adicionados triacetoborohidrato de sódio (210 mg) e benzaldeído (70 mg) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 3 dias. À mistura da reação, foi adicionada água. Além disso, a mistura foi alcalinizada pela adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa para obter metil 4-{(1S)-1-[({1-[(1-benzil piperidin-4-il)metil]-1H-indol-7-il}carbonil)amino]etil}benzoato (121 mg) em sólido branco.
Exemplo de Produção 62
A metil 1-(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)-1H-indol-7-carboxilato (0,22 g), metanol (2,0 mL) e THF (2,0 mL), foi adicionado uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (1,0 mL), seguido por agitação a 70 °C for 14 horas. A mistura da reação foi resfriada com gelo, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (5,0 mL) adicionada à mesma e o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com água e éter dietílico/hexano (1/1) para obter ácido 1{2-[(2-hidroxifenil)amino]-2-oxo etil}-1H-indol-7-carboxílico (0,18 g).
Exemplo de Produção 63
A uma mistura de metil 4-{[(1H-benzimidazol-2-ilcarbonil)amino]metil}benzoato (230 mg), carbonato de potássio (257 mg) e DMF (4,6 mL), foi adicionado p-clorobenzil brometo (191 mg), seguido por agitação em temperatura ambiente por 2,5 dias. À mistura da reação, foi adicionada água (30 mL), seguido por extração com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi lavada em sequência com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, e secada com sulfato de magnésio anidro. Após filtração e concentração, o resíduo obtido foi lavado com metanol (2 mL) para obter metil 4-[({[1-(4-clorobenzil)-1Hbenzimidazol-2-il]carbonil}amino)metil]benzoato (269 mg) em sólido branco.
Exemplo de Produção 64
A uma mistura de etil 5-cloro-1H-indol-7-carboxilato (3,0 g) e ácido acético (30 mL), cianoborohidrato de sódio (2,5 g) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente por 19 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão negativa, e o resíduo
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 61/320 ajustado para pH 8 adicionando bicarbonato de sódio aquoso saturado. Após extração com clorofórmio, a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi adicionado com éter dietílico/hexano (1/5), solidificado e coletado por filtração. A este sólido, foi adicionado acetato de etila (10 mL), além de 5 cloreto de hidrogênio 4 M e acetato de etila (10 mL), seguido por concentração sob pressão negativa. Ao resíduo, foi adicionada uma mistura de éter dietílico/hexano (1/5), e o sólido foi coletado por filtração e secado sob pressão negativa para obter cloridrato etil 5cloroindolina-7-carboxilato (1,6 g).
Exemplo de Produção 65
Uma mistura de etil 1 -[(5-bromopiridin-2-il)metil]-5-cloro-1 H-indol-7-carboxilato (0,30
g), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (88 mg), tert-butóxido de sódio (0,12 g), piperidina (84 mg), tris(dibenziledeno acetona)dipaládio (0) (70 mg) e tolueno desidratado (6,0 mL) foi borbulhada com argônio por 10 minutos, seguido por agitação a 110 °C por 2 horas. A mistura da reação foi filtrada através de Celite e lavada com éter dietílico. A esse 15 filtrado, foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado, seguido por extração com éter dietílico, e a camada orgânica lavada com salmoura saturada. Após secagem com sulfato de sódio anidro, filtração e concentração sob pressão negativa, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila = 1/1) para obter etil 5-cloro1-[(5-piperidin-1-ilpiridin-2-il)metil]-1H-indol-7-carboxilato (0,23 g).
Exemplo de Produção 66
Uma mistura de 2-flúor-5-(trifluormetil) benzonitrila (1000 mg), 5-cloro-1H-indol (800 mg), carbonato de potássio (1,8 g) e DMSO (10 ml) foi agitada a 100 °C por 14 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e água adicionada à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura 25 saturada, e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa para obter 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)-5-(trifluormetil) benzonitrila (1,66 g).
Exemplo de Produção 67
A uma mistura de 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)-5-(trifluormetil) benzonitrila (1,66 g) e etileno glicol (18 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (26 mL) 30 em temperatura ambiente, seguido por agitação a 180 °C por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e neutralizada pela adição de ácido clorídrico 1 M (26 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa para obter ácido 2-(5-cloro-1H-indol-1-il)-5-(trifluormetil) benzói35 co (1,67 g).
Exemplo de Produção 68
A uma mistura de etil 1-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1HPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 62/320 indol-7-carboxilato (0,14 g) e acetato de etila (10 mL), foi adicionado óxido de manganês (0,30 g) em temperatura ambiente. O líquido da reação foi agitado por 6,5 horas sob a condição para aquecimento com refluxo. Além disso, ao líquido da reação foram adicionados tolueno (10 mL) e dióxido de manganês (0,30 g) em temperatura ambiente, seguido por agitação a 110 °C por 1 dia e, então, a 130 °C por 1 dia. O líquido da reação foi deixado para que resfriasse até a temperatura ambiente, e filtrado com Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 75:25-30:70) para obter etil 1-(isoquinolin-7-ilmetil)-5-(trifluormetil)1H-indol-7-carboxilato (85 mg).
Exemplo de Produção 505
A uma mistura de cloridrato de 4-bromo-3-cloro-2-metil anilina (1,0 g), acetato de sódio (0,5 g) e ácido acético (15 mL), foi adicionado N-iodosuccinimida (1.0 g) sob resfriamento com água. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. À mistura da reação, foi adicionado acetato de etila e água, e alcalinizada adicionando carbonato de potássio. Em seguida, uma operação de separação de líquidos foi conduzida, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0-90:10) para obter 4-bromo-3-cloro-6-iodo-2metilanilina (1,3 g).
Exemplo de Produção 506
A uma mistura de N-[2-metil-3-(trifluormetil)fenil]acetamida (6,2 g) e ácido acético (40 ml), foi adicionada uma solução de ácido acético (10 ml) e bromo (1,8 ml) sob resfriamento com água. O líquido da reação foi agitado em temperatura ambiente durante a noite e, então, a 50 °C por 2 horas. Além disso, ao líquido da reação foi adicionado bromo (1,5 ml) sob resfriamento com água, seguido por agitação a 50 °C por 1 dia. Além disso, bromo (2,0 ml) foi adicionado ao líquido da reação sob resfriamento com água, seguido por agitação a 50°C por 1 dia. Além disso, bromo (2,0 ml) foi adicionado ao líquido da reação sob resfriamento com água, seguido por agitação a 50°C por 1 dia. Além disso, ao líquido da reação foi adicionado bromo (2,0 ml) sob resfriamento com água, seguido por agitação a 50 °C por 4 dias. O líquido da reação foi despejado em água gelada (em torno de 200 g), acetato de etila adicionado ao mesmo, seguido por neutralização com carbonato de potássio. Uma operação de separação de líquidos foi conduzida, e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio e salmoura saturada, nessa ordem, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa para obter N-[4-bromo-2-metil-3(trifluormetil)fenil]acetamida (9,0 g).
Exemplo de Produção 507
A uma mistura de ácido tert-butil 5-bromo-7-(bromometil)-6-cloro-1H-indol-1Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 63/320 carboxílico (7,2 g) com acetonitrila (50 mL), foi adicionado 4-metil morfolino-4-óxido (2,7 g) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada a 50 °C por 7 horas e, então, a 70 °C durante a noite. Foi concentrada sob pressão negativa, acetato de etila e água foram adicionados à mistura e uma operação de separação de líquidos foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0-90:10) para obter ácido tert-butil 5-bromo-6-cloro-
7-formil 1H-indol-1-carboxílico (2,9 g).
Exemplo de Produção 508
A uma mistura de ácido tert-butil 5-bromo-6-cloro-7-formil 1H-indol-1-carboxílico (2,9 g), dihidrogenofosfato de sódio (2,0 g), 2-metil-2-buteno (2,6 g), água (10 mL) e de 1,4dioxano (30 mL), foi adicionado cloreto de sódio (1,8 g) sob resfriamento com gelo. A mistura da reação foi agitada sob resfriamento com gelo por 1 hora e, então, em temperatura ambiente por 5 horas. Foi concentrada sob pressão negativa, acetato de etila e água foram adicionados à mistura e uma operação de separação de líquidos foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa para obter ácido 5-bromo-1-(tert-butoxicarbonil)-6-cloro-1Hindol-7-carboxílico (3,1 g).
Exemplo de Produção 509
A uma mistura de ácido 5-bromo-1-(tert-butoxicarbonil)-6-cloro-1H-indol-7carboxílico (0,3 g), água (2,0 mL) e metanol (6,0 mL), foi adicionado carbonato de potássio (0,6 g) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada a 70 °C por 5,5 horas e concentrada sob pressão negativa. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura, seguido por acidificação com ácido clorídrico 1 M. Em seguida, uma operação de separação de líquidos foi conduzida, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa para obter ácido 5bromo-6-cloro-1H-indol-7-carboxílico (0,22 g).
Exemplo de Produção 510
A uma mistura de N-[4-bromo-2-metil-3-(trifluormetil)fenil]acetamida (9,0 g) e etanol (40 mL), foi adicionado ácido clorídrico concentrado (40 mL) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada a 100 °C por 4 horas e deixada para que resfriasse até a temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura, seguido por alcalinização com carbonato de potássio. Em seguida, uma operação de separação de líquidos foi conduzida, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila 90:10-60:40) para obter 4bromo-2-metil-3-(trifluormetil) anilina (6,9 g).
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 64/320
Exemplo de Produção 511
A uma mistura de 4-amino-3-bromo-5-iodo benzonitrila (1,0 g), iodeto de cobre (60 mg) e trietilamina (10 mL), foi adicionado dicloreto de bistrifenilfosfino paládio (0,22 g) sob atmosfera de argônio, e desgaseificada duas vezes com argônio. Etinil trimetilsilano (0,47 mL) foi adicionado à mesma sob resfriamento com gelo, sendo seguido por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. Os materiais insolúveis na mistura da reação foram separados por filtração através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. Ao resíduo, foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% e acetato de etila, e os materiais insolúveis foram separados novamente por filtração. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão negativa e o resíduo, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:clorofórmio = 2:1) para obter 4-amino-3-bromo-5-[(trimetilsilil)etinil]benzonitrila (0,81 g).
Exemplo de Produção 512
A uma mistura de 4-amino-3-bromo-5-[(trimetilsilil)etinil]benzonitrila (0,80 g) e tetrahidrofurano (3,0 mL), foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutil amônio 1 M-THF (3,0 mL) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por meia hora. À mistura da reação, foi adicionada água sob resfriamento com gelo, sendo seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão negativa e o resíduo, purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/hexano = 30-50%) para obter 4-amino-3-bromo-5-etinillbenzonitrila (0,57 g).
Exemplo de Produção 513
A uma mistura de ácido tert-butil 5-bromo-7-metil-6-(trifluormetil)-1H-indol-1carboxílico (1,2 g) e tetracloreto de carbono (20 mL), foram adicionados N-bromosuccinimida (0,70 g) e 2,2’-azobis(2-metilpropionitrila) (20 mg) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada a 90 °C por 18 horas, deixada para que resfriasse até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite para remover os materiais insolúveis. O filtrado foi evaporado sob pressão negativa, e ao resíduo foi adicionado acetonitrila (20 mL), seguido por adição de 4-metil morfolino-4-óxido (0,50 g) sob resfriamento com gelo. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas e evaporada sob pressão negativa. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura e uma operação de separação de líquidos foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 100:0-90:10) para obter ácido tertbutil 5-bromo-7-formil-6-(trifluormetil)-1H-indol-1-carboxílico (0,26 g).
Exemplo de Produção 514
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 65/320
A uma mistura de 4-amino-3-bromo-5-etinilbenzonitrila (0,57 g) e 1-metil-2pirrolidinona (12 mL), foi adicionado tert-butilcarbamato (0,57 g) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 24 horas. À mistura da reação, foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% sob resfriamento com gelo, seguido por 5 extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura saturada, secada com sulfato de magnésio anidro e, então, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão negativa para obter 7-bromo-1H-indol-5-carbonitrila (0,55 g).
Exemplo de Produção 515
A uma mistura de metil trans-4-[({[5-bromo-6-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxilato (0.28 g), formato de sódio (0,10 g) e DMSO (5,0 mL), foi adicionado tetrakis(trifenilfosfino) paládio (20 mg) em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada a 70 °C por 2 horas e, então, a 90 °C por 3 horas. Além disso, à mistura da reação, foram adicionados formato de sódio (0,10 g) e tetrakis(trifenilfosfino) 15 paládio (40 mg), nessa ordem, em temperatura ambiente, seguido por agitação durante a noite a 90 °C. Ao líquido da reação, foram adicionados acetato de etila e água, e os materiais insolúveis foram removidos por filtração através de Celite. O filtrado foi submetido a uma operação de separação de líquidos, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi 20 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (metanol:clorofórmio = 0:100-5:95) para obter ácido metil trans-4-[({[6-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico (0,14 g).
Exemplo de Produção 516
A uma mistura de ácido metil trans-4-[({[5-bromo-6-(trifluormetil)-1H-indol-725 il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico (75 mg), trietilamina (0,1 mL) e metanol (5,0 mL), foi adicionado 10% paládio-carbono (80 mg) sob resfriamento com gelo. O líquido da reação foi agitado em temperatura ambiente por 1 dia sob hidrogênio em 1 atmosfera. Os materiais insolúveis do líquido da reação foram removidos por filtração através Celite e evaporados sob pressão negativa. Ao o resíduo, foi adicionado acetato de etila e água e uma 30 operação de separação de líquidos foi conduzida. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico 5% e salmoura saturada, nessa ordem, secada com sulfato de sódio anidro e, então, evaporada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 80:20-50:50) para obter ácido metil trans-4-[({[6-(trifluormetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico (41 35 mg).
Os compostos dos Exemplos de Produção, mostrados nas Tabelas abaixo, foram preparados na mesma maneira que nos Exemplos de Produção acima, utilizando as respecPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 66/320 tivas matérias-primas correspondentes. As estruturas dos compostos dos Exemplos de Produção são apresentadas na Tabela 3 à Tabela 136, e os processos de produção e os dados físicos dos compostos dos Exemplos de Produção, apresentados nas Tabelas 201 a 211.
Exemplo 1
A uma solução de metil 4-[(1S)-1-({[1-(4-clorobenzil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8il]carbonil}amino)etil]benzoato (129 mg) em THF (2,0 mL) e metanol (1,0 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (1,0 mL) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 2 dias. A mistura da reação foi neutralizada adicionando ácido clorídrico 1 M (1,0 mL) em temperatura ambiente, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada com sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etila (2,0 mL), e à solução foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M e acetato de etila (2,0 mL) em temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 dia. O solvente foi evaporado sob pressão negativa e o resíduo, lavado com acetato de etila, coletado por filtração e secado sob pressão negativa para obter cloridrato de ácido 4-[(1S)1-({[1-(4-clorobenzil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-il]carbonil}amino)etil] benzóico (97 mg).
Exemplo 2
A uma mistura de ácido 1-(4-clorobenzil)-1H-indol-7-carboxílico (0,20 g), cloridrato de metil 4-(aminometil)-3-clorobenzoato (0,18 g) e HATU (0,32 g) em DMF (4,0 mL), foi adicionada diisopropiletilamina (0,29 ml) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação em temperatura ambiente por 14 horas. Após novamente resfriada com gelo, uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (8,0 mL) foi adicionada à mesma, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado em sequência com água e éter diisopropílico e secado a 60 °C sob pressão negativa. Ao sólido obtido, foram adicionados metanol (3,0 mL), THF (3,0 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (2,0 mL), seguido por agitação a 60 °C por 2 horas. A mistura da reação foi deixada para que resfriasse, uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (5.0 mL) foi adicionada à mesma, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado a 60 °C sob pressão negativa para obter ácido 3-cloro-4[({[1-(4-clorobenzil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)metil] benzóico (0,24 g).
Exemplo 3
A metil 4-[(1S)-1 -({[1 -(bifenil-4-ilmetil)-1 H-indol-7-il]carbonil}amino)etil]benzoato (0,30 g), foram adicionados metanol (4,0 mL), THF (4,0 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (3,0 mL), seguido por agitação a 65 °C por 2 horas e, então, em temperatura ambiente por 3 dias. À mistura da reação, foi adicionada uma solução aquosa de ácido cítrico a 10% (4,0 mL), e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e uma mistura de éter dietílico/hexano (1/1) e secado a 60 °C sob pressão negativa
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 67/320 para obter ácido 4-[(1S)-1-({[1-(bifenil-4-ilmetil)-1H-indol-7-il]carbonil}amino)etil] benzóico (0,25 g).
Exemplo 4
A uma mistura de ácido 4-{(1S)-1-[({1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-1H-indol-75 il}carbonil)amino]etil} benzóico (0,15 g), ácido fenilbórico (84 mg), fosfato tripotássico (0,22 g), cloreto de paládio (II) (9,2 mg) e bifenil-2-il(diciclohexil) fosfino (36 mg), foram adicionados dioxano (6,0 mL) e água (1,5 mL), seguido por agitação a 100 °C por 1 hora. A mistura da reação foi ajustada para pH 3 adicionando uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. O líquido misto foi filtrado através de Celite e o filtrado, extraído com acetato de etila. A cama10 da orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio anidro e, então, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/THF = 2/1-1/1) para obter ácido 4-{(1S)-1-[({1-[(6-fenilpiridin3-il)metil]-1H-indol-7-il}carbonil)amino]etil} benzóico (66 mg).
Exemplo 5
Ao ácido 4-{(1S)-1-[({1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-1H-indol-7-il}carbonil)amino]etil} benzóico (95 mg), foram adicionados etanol (2,0 mL) e piperidina (65 gL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após concentração sob pressão negativa, DMSO (1,0 mL), piperidina (65 gL) e tert-butóxido de potássio (61 mg) foram adicionados ao mesmo, seguido por agitação a 80 °C por 2 horas. À mistura da reação, foi adicionada uma 20 solução aquosa de ácido cítrico a 10% (10 mL), seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica obtida foi lavada com água, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão negativa. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol = 99/1-95/5) para obter ácido 4-{(1S)-1-[({1-[(6-etoxipiridin-3il)metil]-1H-indol-7-il}carbonil)amino]etil} benzóico (9,0 mg).
Exemplo 6
A uma mistura de 1-(4-clorobenzil)-N-[(1S)-1-(4-{[(3acetoxipropil)sulfonil]carbamoil}fenil)etil]-1H-indol-7-carboxamida (200 mg), THF (3 mL) e metanol (3 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (1,7 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi ajus30 tada para pH 4 adicionando ácido clorídrico 1 M (1,7 mL), além de água (20 mL) ter sido adicionada à mesma, seguido por agitação em temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (4 mL) e, então, lavado com etanol frio (3 mL) para obter 1-(4-clorobenzil)-N-[(1S)-1-(4-{[(3hidroxipropil)sulfonil]carbamoil}fenil)etil]-1H-indol-7-carboxamida (80 mg) em sólido amarelo 35 claro.
Os compostos dos Exemplos mostrados nas Tabelas abaixo foram preparados na mesma maneira que nos Exemplos acima, utilizando as respectivas matérias-primas corresPetição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 68/320 pondentes. As estruturas dos compostos dos Exemplos são mostradas na Tabela 137 à Tabela 200 e os processos de produção e os dados físicos dos compostos dos Exemplos, apresentados na Tabela 212 à Tabela 223.
Ademais, outras modalidades do composto da fórmula (I) ou de um sal deste são mostradas nas Tabelas 224 a 228. Estes compostos podem ser facilmente preparados pelos métodos de preparo acima, os métodos descritos nos Exemplos, os métodos evidentes para aqueles versados na arte ou métodos modificados destes.
Adicionalmente, as abreviações a seguir são utilizadas nas Tabelas abaixo.
Pr: Número do Exemplo de Produção (Em um Exemplo de Produção, “/Cl” descrito após o número do Exemplo de Produção significa que o composto do Exemplo de Produção foi isolado como cloridrato), Ex: Número do Exemplo (Em um Exemplo, “/Cl” descrito após o número do Exemplo significa que o composto do Exemplo foi isolado como cloridrato), N°: Número do composto, Estrutura: Formula estrutural (Ac: acetil, TMS: trimetilsilil, TBS: tertbutil dimetilsilil), Sin: Processo de produção (entre Exemplos ou Exemplos de Produção acima, o número do Exemplo de Produção ou o número do Exemplo produzido na mesma maneira é mostrado. Por exemplo, este representa que o composto do Exemplo de Produção 69 foi preparado na mesma maneira que o composto do Exemplo de Produção 38), Dados: Dados físico-químicos (valores medidos com NMR-C: δ (ppm) em 1H NMR em CDCk, NMR-D: δ (ppm) em 1H NMR em DMSO-d6, FAB+: FAB-MS (cátion), FAB-: FAB-MS (ânion), ESI+: ESI-MS (cátion), ESI-: ESI-MS (ânion), APCI+: APCI-MS (cátion), EI: EI-MS (cátion), CI+: CI-MS (cátion), APCI/ESI+: APCI-MS (cátion) ou ESI-MS (cátion), mp: ponto de fusão (°C, dec: decomposição)).
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 69/320 [Tabela 3]
Pr Estrutura
O
1 C\ Óh CH3
H3C.
O... _ X /CH3
2 O S N + N+ 0 N
CH3
3/Cl 1 -S^ -7
O^ CH3
O II
Λ O^ CH
4 T > Π
J Cl
5 H Λ γΌχ O ch3 Vo
Cr u J
O CH3
N' if
6 H V^ch,
] o
k^ V/Nh2
o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 70/320 [Tabela 4]
Pr Estrutura
7 O ch3 0 Cl
8 noh z\Ach H.C-V CH 0
9/Cl nh2 1 2 CH· 0
10 OK Vo Ol>nCH0
11 yV^O-CH.
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 71/320 [Tabela 5]
Pr Estrutura
H3c
\^M Ά °-ch3
12 O -Cl
°
Η3°Ίί V -°CH3
13 V_JM~
Cl
°
AA ° Cl
14 1
z-° / O
°
15 o ° Cl
Λ
h2m
ÇH3
16 °n M π °'CH,
°
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 72/320 [Tabela 6]
Pr Estrutura
O
A ^OH
17 N-H -Cl
O
XH3
18
N^ HC -Cl
19/Cl O C^N Ox +O CH.'N
CH3
O
CH 3
20 L/O.
CH3
O
CH3
21 ,,+N n'n l a> 'N Π 'O'CH3
O
H3A O
22 H-C._.. O-x (fu AçX CH3
O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 73/320 [Tabela 7]
Pr Estrutura
23 0^ +O O H3C XN II X 1 3 H 1 1 O \^Y°CH3 O
24 O ch3 nh2 O
25 ílY^Br O
26 O Cl
27 O ch3 Cl O
28 CH3 ho^yS ^Y°CH3 O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 74/320 [Tabela 8]
Pr Estrutura
29 H<3! X h3c^o^nxx'^1 3 H | ^^Br
30/Cl ch3 OCH? H2N τίη CH3 O
31/Cl CH3 Cl h'·^ kYyOH O
32 Ayo \ OH
33/Cl Η N γ CH3 O
34 O H3CO^^y^OH
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 75/320 [Tabela 9]
Pr Estrutura
35/Cl ch3 OJ 3 ííV'NH2 O
36 O ch3 f u l3! 3 H I 1 O L'''<:í^OCH3 O
37/Cl çh3 ^nh2 H3COY^ O
38 O CH'
39 O H3C^O O>y^XxCH3 O
40 O H3^^>*-OCH3 N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 76/320 [Tabela 10]
Pr Estrutura
41a O ^^O'CH3 Cl
41b O ^^O'CH3 L?n : , Cl o-J
42 O O
43 OH ΗΝΛ'γ'^ O^O k^Y°CH3 xk O 3CtC3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 77/320 [Tabela 11]
Pr Estrutura
44 O O rVCH3 Oy^CH3 h3c ch3
45 Cl
46 N^TBr O ÇÍa hC‘Ch H<C CH
47 Ο-γΟ OH
48 O n^Ao'ch*
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 78/320 [Tabela 12]
Pr Estrutura
O CH I 3
H 1P1 H
•N /\
49 N X γ A Ί
O O O OAc
Cl
O
.CH.
O 3
N-
50 [í A
T γ
n _
,Br
51 AxA N X O
r
OTBS
O
52 rA^Y OH
Λ=Χ
N AJ
A
Xr^~ N
53 O ~A i” o-o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 79/320 [Tabela 13]
Pr Estrutura
|T
N
54 V
HO^ O 7 ~~G>
O „CH„
O 3
n-
55 Ύλ
2/
O . ,CH3
O 3
V
56 Λ
N
O . XH„
X^- O 3
XN-
57 O v^N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 80/320 [Tabela 14]
Pr Estrutura
58 S \ Cl
59 O O CH3 N Cl
60/Cl 0 ch3 LÃ H o T Ch 0 \^N H
61 0 ch3 <ξλ.......
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 81/320 [Tabela 15]
Pr Estrutura
62 O WL?1 O O
63 O οΛ h ^V-ch3 - Cl
64/Cl O ' η NH
65 O Cl^^Y^O^CH3 o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 82/320 [Tabela 16]
Pr Estrutura
R F <N
F Ά
66
o
Cl
F> 1 O 11
Fx ^OH
67
w
Cl
R F O
F f O ah.
68
V / u
O CH3
69 N N ^Y°CH3
O O
XCl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 83/320 [Tabela 17]
Pr Estrutura
70 /CH, N A ci
71 N .
72 H O cxn^
73 ^oA) X>ci
74 \^N HO O Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 84/320 [Tabela 18]
Pr Estrutura
O
YY Ό' CH3
YY N-
75
γ
γ
O
ιΓτ OH
LY N-
76
N^ π γ
[1 γ
O CH3
77 zv YY 'N H l γ Yr°CH,
γ O
Y Cl
O II
rv A OH
78 T N A
J u xCl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 85/320 [Tabela 19]
Pr Estrutura
O
Cl· ^O^ 'CH.
79 N
Cl
Cl· O
''OH
80
3
XCl
O II ch3 I 3
[T
81 3° H 11 Ά '°CH,
N=^ /=\ O
N- Ό -Cl
H ^CH3
Cr 'Ύ hj- O
82 Cl' AJ N^
\=Z
\ Cl
H O -OH
xN O C
83 Cl' JU N^ ΓΛ
\=/
\ Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 86/320 [Tabela 20]
Pr Estrutura
O CH3
Cl-
84 O H 1 ^^Y°CH3
N— V Οα°
O CH3
Cl· - -N. /7^
N YV
85 XO H 1 °CH
N=Z /=\ 0
H Aj^ci
Cl· ΤΊ H %_ ch3 / 3
86 'Víy -0
Cl·
ΥΊ H %_ OH
87 xNYOy-{
O CH3
N
-ííA H LA><o. CH3
\ o
88 N=( 0
N-
H
O
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 87/320 [Tabela 21]
Pr Estrutura
O II ch3 I 3
N N-
Q H u -O.-LJ
\^O Ύ CH3
89 N=^ O
N-
H
O
Cl
O cH3
CK
Ti
H 'Τ%η, O
90 /N 7' 'c.
O CH3 x^O^CHj
N
H O
91 U^/N
O
Cl
O .CH,
ÍÍ^T O .^.113
92 ί^Ύ Cl
\,/N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 88/320 [Tabela 22]
Pr Estrutura
93 O .
94 O .-.\C 0 Cl
95 O ch3 Cp, Φ Cl
96 0 cH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 89/320 [Tabela 23]
Pr Estrutura
O CH3
fí^T 'N^V
H 'JYaCH3
97 V N-
ll || 1 o
[1
O O
H
98 lJn*
Cl
o II
OH
99 U,N^o
Ã
—-Λ Cl
O CH3
XS
Çy_ r V
100 \ H NH /
H3C
O
CH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 90/320 [Tabela 24]
Pr Estrutura
O II CH3
^Atr A,
.2 H O
101 V/n^o^ O,
CH3
Cl
O II ch3 1 3
NA
A H O
102 Γ O
Ί
Al CH3
O
Cl· CH3
103 \ N lí N A
Cl· O
OH
104 \ N lí N A.
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 91/320 [Tabela 25]
Pr Estrutura
105 H N^ch k / / CH3 \^l Q »° M ch3 Cl
106 O 6XÍci
107 o ch3 o H 3 N Cl
108 CH3 n- ' n n^Ax^o^ch o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 92/320 [Tabela 26]
Pr Estrutura
O r V' Y .O. CH3
O
H
109
Ύ k
X Vl
O CH3
na YY
110 kA H N^A O .CH
\L^n_
O
Cl
O CH3
Ck /Tx.
Τι ί X ϊ Ί
111 H ÉN— N-x^ W Όχ^χ CH3
1 O
xz Cl
O CH3
H3CY^ Nr S^ O
112 h L } O X
IN I CH3 3
k x
XX Cl
O
zxx OH
113 k^Vx.
N- Λ Vci
H3C
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 93/320 [Tabela 27]
Pr Estrutura
O CH3
114 Q N H A I >í 'OCH3
,N H3C A —Cl II O
O
115 ιΓ'^Γ N' N H -x n Y O OCH3
XCl
fX O
116 F lí NH ox ''CH <3
F. A
117 N H
h3c^ O' O
O CH 3
118 ZV N N' H r Ί A /A O OCH3
X XCl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 94/320 [Tabela 28]
Pr Estrutura
F\/ F O
F O''' CH
119 N- 'A
Cl
F. |T Λ
120 N v
H3C O Ό 'Cl
CH
121/Cl h2n ,O
N 'CH3
O
F. TA
122 \
HO^ O V /^Cl
O CH3
123 F. N' N H \ O
0 O CH3
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 95/320 [Tabela 29]
Pr Estrutura
O
'N'
H ,O
124
Γ °CH3
Cl
O CH I 3
[í N ί r°cH„
125 z?N >
γ_n- r 3 1 n
V
Cl· O CH
~N
H l| ^Y°CH3
126 )n XN*
11 3
Jl 0 0
O
Fx ΓΎ O ch3
N-
127 N ΪΓ Λχ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 96/320 [Tabela 30]
Pr Estrutura
O CA
CK
'NZ A A
128 Fa N- H FF /A yO> CH3
lí N AAa O
Fa
O ch3
CK . Λ P
aa N xy jj
Fa 'o-
129 N- lí N A CH3
aaF
Fa
O
A ÍA OH
if
130 N A
N
y
O CA
A A—· 'ή A /¼
\A\ H ί O
131 V=7 Va o N 'CH3
F A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 97/320 [Tabela 31]
Pr Estrutura
132 F..F í
133 F^^^oh Cl
134 0 A/o^oh. H3C J ó Cl
135 0 0 Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 98/320 [Tabela 32]
Pr Estrutura
F O
F^/
F A' OH
136 H Ax
'N A-n
Γ 7 A
A
O II
H3C-< N Λ OH
137 ς í)
Cl
/A O A OH
).-N
138 H3C I
ç J
Cl
zC O CH3
F 1Γ Ά H ü A ÁzO_
139 'N- An 7Í CH3
Γ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 99/320 [Tabela 33]
Pr Estrutura
140 F O CH3 o Cl
141 o iAi líYSY] N^N [f °CH3 O Cl
142 CH. O Y γ' 1 3 H I 1 O ' 0 C·· O
143 O ch3 H ÍVcH, . O Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 100/320 [Tabela 34]
Pr Estrutura
O CH3
'N'x><
O- J^N' H [| Λ X^O
144 π
s x
v J
Cl
O CH3 Cl
N
l| H
145 ííA OCH3
γ_N- χ 3
ll 1 O
X -
Cl
-CH.
O CH O 3
N τΓί
146 χίΑ, H Ox_
ch3
γ_N- 3
ll 1 O
v Cl
.CH.
C CH3 O 3
Cl· 'Nr
H |l
x/Os.,.
147 N π ch3
X-- X 3
II O
N
X
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 101/320 [Tabela 35]
Pr Estrutura
148 F
149 O Y Υ'^Υ^Ν^'Χ^ LAN H Uv%H
150 O__ a θ ,o 1 HN^ cA^ Λ) H3^O °
151 F
152 \ OH Υ^Ί
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 102/320 [Tabela 36]
Pr Estrutura
O
153 NH ^CH 3
O CH3
Yn Ύ H O
154 ç O, -CH3
Cl
hCO \ O II
155 s NH ^3
O
O'' CH
156 N^\
( 3
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 103/320 [Tabela 37]
Pr Estrutura
O CH3
H3C- v V^N' -N H γ
T ch3 3
157 ó O
Cl
O ch3
-N H 1 \/Ox-, .
X Y CH3
158 H3C ς' ) 3 O
/ Cl
Clx O
- N >
H
159 N
~J ί J. / 0 0
ci^t O
<^H A
Αγ%Η3
160 N—x.
=/ lí N O
ΪΙ Ί
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 104/320 [Tabela 38]
Pr Estrutura
F
161/Cl H3^y A $ _JNH 2
o
O
Cl :;' O^ ''CH
162
(
Cl
O
hco OH
163 N^
c )
Cl
O F
N^”
H [L .O
164 vZ/N^
'Λ 1 OCH
SCl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 105/320 [Tabela 39]
Pr Estrutura
O CH3
C ^N Cx
3 || H ||
\ /Ox
165 N^\ Ύ CH3
0 O
Cl
O
Cl· Cx 'N^ Y^c
l| H
166 'F' Ύι- C^/ °ch3
II | O
Cl
O
Cl·
C^ N^ CC
H
c/ Ox
167 N- Cs CH3
li O
Nx
tCc
c/
F I O II
íf A O' z'ch3
168
xC
γ NH
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 106/320 [Tabela 40]
Pr Estrutura
Cl- O
OH
[1
169 N 1
Cl
O CH3
Cl· Njí
xA H U. ,O
170 N \ O,
O CH3
Al
ch3
O O' 3
A
171 ( A ^N kxO
A O. CH3
Cl
F O
if O ^CH
172 H N- —'\
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 107/320 [Tabela 41]
Pr Estrutura
O
.CH.
O 3
173 N- •zz
La -
LL
N I 1
H
F O
ΙίΊ OH
174 LA
N-
T7 A
T 1
LA
Cl
O
OH
175 N- ϊίΆ
lA -,
LL
N II
H
F O
nZ X
1
176 LA N- L ]f°CH3
Ά II 3
] O O
LA
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 108/320 [Tabela 42]
Pr Estrutura
F O CH3
177 Lã Y N- N A. \f°CH,
X 'Cl
F O
178 Y N- HN “X Y C X O Y°CH,
'Cl
F O CH3
179 ÔT Y N- HN ~X A Y X O Y°CH,
'Cl
O CH3
180 Ckx N- Vj YÃY°ch, Τι ί r\
N. Y,
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 109/320 [Tabela 43]
Pr Estrutura
O ch3 I 3
[í AA Ύ
A
181 \ N“ Y CH3
N ü O
[1
O ch3 1 3
í γΛ N V A°chs
182 \ N“ A
N d O
[1 Y
O
ííA O^CH3
183 F N- “A X
i—_
Cl
O
iAi OH
184 F' N—
V—-/ Ύ
l Υ\Λ1
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 110/320 [Tabela 44]
Pr Estrutura
F\/ F O CH L 3
185 F I V UjN' H 0 '|f°CH3
r O
A Cl
F\/ F O
186 F . Ax \ N N c }'Y%H3
A/ O
\= A Cl
CH 3 F
H2N' ΪΙΊ
187/Cl 2 AíA O OH
CH 3 F
H2N' Τί^Ί
188/Cl 2 O._
CH3
O
A V A Λ
A, N
189 V /A
oa 1 *O 1 //
CH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 111/320 [Tabela 45]
Pr Estrutura
O CH3
Az N H Aú\
190 F' ΛΑ N-
0 O
Cl
O
AA H -X A \f°CH,
191 F' AA N- A
A O Cl
O ch3 1 3
AA H r \f°'CH3
192 F' AzA N- \x
A O Cl
o OH»
ZA N \Aa
. A\ H AZ ^O
193 AA N
A
Cl
ΑΑ-
194 A/A N
HOAO O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 112/320 [Tabela 46]
Pr Estrutura
A
195 L ri- li H O
Nx A
O
O --CH
196 N,
( 1
\ Br
c Xy_
OH
197 η
Nx A
O CH3
Vn H M yO
198 N °ch3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 113/320
100 [Tabela 47]
Pr Estrutura
O ch3
^N' V
O A -Nx H k <>O
199 O-_,,
XN CH3
Jl
O CH3
ίΤΆ •N^ -
αί H V γθ
N'
200 Γ A Och3
Γ A
O
.CH.
Ό 3
LA
201 N- N.
Τί
O
OH
LA
202 N- N.
Τί
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 114/320
101 [Tabela 48]
Pr Estrutura
O CH f 3 F 3 1
203 YYx y^JN- N' Y X -..OCH N í 3
^Cl
O CH F
C N H YYm/Och
204 N- Y CH3 II I O M
O
[Γί O XH3
205 Ύ N- |í Ύ,
N Υί
O
Γί OH
206 Ύ N- lí ύ.
N yS
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 115/320
102 [Tabela 49]
Pr Estrutura
207 O qAq'CH3 F
208 O C^X^OH F
209 O pAO'CH3
210 noH h c/>//'x'·' 3 XA^o^^ch3 O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 116/320
103 [Tabela 50]
Pr Estrutura
CH3
h2n Ί
211/Cl 2
Y^^\/CH3
O
O ch3
N
212 H Y ,O^\ ^ch3
o O
Cl
O ch3 i 3
ÍI Ή' Γ1 Ox
A
213 Y N- kzN< Y CH3
T 1 líl O
O CH3
N H Yaa O'CH3
214 T N-
li 1 N A O
Τι Ί
F
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 117/320
104 [0244]
Pr Estrutura
o ch3
iFa N F
215 FF N- 'CH3
li N X 0
1ΙΊ
FF 'F
0 ch3 1 3
Π a 0_,,
FF 'n- γ
CH3
216 vA II
Η 1 n 0
YF
O
F
0
h C0 A yv γ A,
3 1 H
217 NA Af CH3
A 0
A Cl
0 ch3 1 3
Ar A AA °CH3
218 FF 'n- F> vA 0
Η 1 N^ X 0
YF
O
F
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 118/320
105 [Tabela 52]
Pr Estrutura
219 O ch3 C°' '/N v o TWfY CH Q 0 Cl
220 0 Y3n^xt0'ch3 Q 0 Cl
222 0 H3C^^AO CH3 ~ N->
223 0 ~ N->
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 119/320
106 [Tabela 53]
Pr Estrutura
O
OCH3
225 LA N-
r
N =A Cl
O
OH
226 LA N-
r
N =A Cl
O
yy OH
227 YY A -O -Cl
O CH3
H3C A n'a' A-
228 A N' H H. ^Y aO
Cl OCH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 120/320
107 [Tabela 54]
Pr Estrutura
O CA
HX .
3 Χγ N TI
229 /A 'n- X u ''<I^O
7 °CH,
Cl
O
3 Χγ N^
/A, H χχ .O
230 N X
u I O'CH3
Cl
O
. ^Χχ
3 v\/ Χγ N
aA 0 XO
231 N- X T
I °CH3
Cl
O
.CH.
' O 3
232 LÁ
N^
-AJ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 121/320
108 [Tabela 55]
Pr Estrutura
O
'OH
233 N^
A- s
O CH3
íAA 'Ά
ΑχΑ H [l x<Axxí O
N^
234 O.
CH3
)
Cl
O CH3
H,CX -x
N
xA H O
N-
235 N ΑΛ / O. 'CH3
0
O cH3
H,CK x xL x~\
3 X./ Ί
A N- NH A ''''Ά O
236 It—j N ΑΛ / 1 O 'CH3
0
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 122/320
109 [Tabela 56]
Pr Estrutura
237 O VjTX / // OCH N 7 CH3
238 O V OCH N 7 CH3
239 XX^N H C /-V A^N Cl
240 O íAt^oh V-i οφ Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 123/320
110 [Tabela 57]
Pr Estrutura
O
OH
241 X.N O :
kXCl
O ch3 ! 3
O 'nVi O
\ N- X ry Π CH3 3
242 O
X
O
N
243 HO^O
Cl
O
FY^
H LA O
244
Q O XH3
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 124/320
111 [Tabela 58]
Pr Estrutura
O ch3
F N
245 Ν' H -x 'yO
OCH.
Cl
O
F- ^χΧγ· N
246 Xxk N- H X u ^O
u Q O CH
Cl
O CH3
N Ύχ
247 . xk H x XxX r°'CH.
\L^N' r Xci O
N
O CH3
a N H ΎΧί
XxXz Xh
248 O A O
JJ
1 Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 125/320
112 [Tabela 59]
Pr Estrutura
O C^
N H At°CH3
249 ,w.N
O. λ , O
C
O CH3
'N'
[1 I A^O
250 N' Ά Γ
Π O'CH
nA Cl
O
1 N' H LA^o
251 7 N )
y A
O CH3
F. 'N^
IL 'N H >:: O
252 1=3 /Γ N 5
y A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 126/320
113 [Tabela 60]
Pr Estrutura
o
N Ί
à N' A ,<O
253 O 0 CH
O
XOH
254/Cl HJT \YY
Ay A/Ox_..
Y CH3
O
Br 1 OH
255 A A
V AA
O OH
YY Y^N' yY
256 Ay 1 H N^\ ΑγΑ Y°CH3
O O
LA Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 127/320
114 [Tabela 61]
Pr Estrutura
257 O ;':)°CH
258 O Cl
259 O Co Αν CC Cl
260 O |P|CoCH3 O^O CH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 128/320
115 [Tabela 62]
Pr Estrutura
O
OH
k Yv
Y N-
261 γ* π
\^N
O <H3
YY^ N^Yf Ύ
\Y\ H L s. Y\/ O
Y N'
262 Aj O 'CH3
γ
N^7
O cH3
YaY' 'N^Y
Q H I Ay O
Y N-
263 Ύ %<rO
Y
\==N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 129/320
116 [Tabela 63]
Pr Estrutura
O
OH
N' A
264 V 0^'-—-0
CH3
O
o'CH3 O 3
AA
266 N' Ά
Cl
O CH3
rTA 'nA
LA 'n- h |l
267 V °ch.
O^O
CH3
O CH3
AA 'n\
LA V H L L'^0
268 _ O'CH3
O^^O
CH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 130/320
117 [Tabela 64]
Pr Estrutura
O
OH
269 k N'
V%
N / Cl
O CH3
cz H l
270 r
γα N i OCH
kCl
O
C :: ^O^ CH3
XN^\
271 J Γ A
O _ch3
II o 3
YY
272 A^x
X Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 131/320
118 [Tabela 65]
Pr Estrutura
O
N A, OH
IL
273 N' A
Ά
Cl
O
Cl·
Ar OH
A
N'
274 y A
F γ
O CH3
Cl·
Ar N^ AY
A H
N'
275 y A- °'CH3
y A
O CH3
Nx Ar N^ A,
H H II
-Ox_| .
276 N' A CH3
□ O
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 132/320
119 [Tabela 66]
Pr Estrutura
O
OH
A N-
277 A
n A
n _
O CH3
Aa^ 'N^
H Az o
A N'
278 Y A 0 CH 3
u A
N _
Λ O O
HC- ff
3 S- X ,CH
// A O 3
279 o
N \
LA 'Cl
H3CS° ZA O
OH
280 o H
LA Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 133/320
120 [Tabela 67]
Pr Estrutura
O CH3
YYz N^Y^
281 YY H L,o
N-
γ__ \\ O
VY CZ,
O
nzY^
YY H V L.O
N'
282 Yz °ch3
y Y
O
YY Ί
YY H Y z
N'
283 0 0 CH
y Yx
O O CH„
3
ΥΥΥ
O l| H
284 JYy°ch3
\ / Y A 3
1=/ T 1 o
l
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 134/320
121 [Tabela 68]
Pr Estrutura
F O
F çA N '1 X/Ox
285 N Ύ CH3
LA—/ O
Cl
F^ F O
F N H ,o_..
286 'N- \^N [| CH3
La— O
y A
F^ F O ch3 A3
287 FZ Ύ çA 'N- 'N' ^N L°ch3
O
A T A
F^ F O
288 F 1 A HN z \^N X \fO'CH,
O
y A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 135/320
122 [Tabela 69]
Pr Estrutura
O
zO^ zCH3
H3C Y O 3
If
289 Ν' Υ^Ν
Γ γ 'Υ
H..CO- O
Yz ΌΗ
If
290 Ν' ”Υν
F
O ch3
h3c'% Yz Ύ)
3 l! .Υ. Η ι . ζΥ\ ,O^,
291 ’ν- Υ-Ν CH3
Γ j O
rv
\γ
O
H3C'OY Υ/ νΎΥ γ.
η IL Y^/O^Lj
292 Ν' Υ^Ν Ύ CH3
Γ γ Ύ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 136/320
123 [Tabela 70]
Pr Estrutura
O
h AyAx
293 3 A V N
ζΚ
O
aa OH
AA N-
294 n 1
N^ SNA O
O CH3
AA A,
χΑ N' H [1
295 A A °ch3
N^ SNA O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 137/320
124 [Tabela 71]
Pr Estrutura
O
rAAf'' OH
296 V N- ¥ γ Y
Y
O
-OCH3
297 Y N- r-N
O
OH
298 Y N- γ ^N
O
,N. X v il _,ch3 O 3
299 Υγ 1 Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 138/320
125 [Tabela 72]
Pr Estrutura
O CH3
/a N Ά
300 YF N' H 1 At°'ch,
Q -N o Xs
O
FF OH
YF N- \
301 O AN O
O ch3
.N. íf A Ή A
Q l -O-^LJ
302 A X ¥ O CH3
kCl
O
A Ή F
(I l .°x
303 A -x 0 A O CH3
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 139/320
126 [Tabela 73]
Pr Estrutura
O
.N.
V Y OH
304 N'
0
Cl
O CH3
N
H II
k Ό,
N' \ CH3
305 O
v^N
t
O CH3
ZN. z
íl N ><
N' H O> CH3
306 O
F
307 N N, _CH.
H3CO- ^O r 3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 140/320
127 [Tabela 74]
Pr Estrutura
O
308 X^N' H ^OCH
0
Cl
Pr
309 AA HOXD V 7 s- FCH3
O
O X·
310 l/' χ O VA
x
O
xx O .ch3 3
311 LA \ N X
\=N X
A>
312 H3coÁ zJL,^ O 'N NA} Vo
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 141/320
128 [Tabela 75]
Pr Estrutura
O CH3
AA^ N
313 H ^L3x Y°CH3 O
\2jn' S^^CH.,
iAA A
314 ΑχΑ N V -ííA 3
HO^O \^O
O
AA^ OH
315
AA AN
[ y~~/ Ά
J
O CH3
AA^ N ^iAA
H
316 X AA V°ch3
\L_/N O3
%A A
O
AA^^ N ^-AA
H 1 V°ch3
317 \A\ AA
\ N' AN O
Γ xy Ά
J
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 142/320
129 [Tabela 76]
Pr Estrutura
0
OH
318 Y N'
A
O
Y^Y n^yYa
319 Y N' H Ύ o °ch3
sA
O
_ch3 O 3
320 yjn- h3c OA /CH3
Yh3 CH33
O
321 'CA' N líY H 1 r aA\/O A 0 ’'CH3
ò
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 143/320
130 [Tabela 77]
Pr Estrutura
O „CH,
Αγ Ό 3
322 -ri
Y
O xCH3
ιΓί O 3
A
Y N- Ία
323
ò
O CH3
ΥΥγΥ
Ayx Y N- H || Ay°ch3
324 Y) O
o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 144/320
131 [Tabela 78]
Pr Estrutura
O
rCC- 'OH
CíC 'N- -S
325
u
O CH3
ZC 'NZ
'N- H -S 1T°CH3
326 |í O
A Λ
O
ZV OH
327 N- C N
1 S
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 145/320
132 [Tabela 79]
Pr Estrutura
O CH3
Az
328 YY 'N- Ό O
O
O
γγ OCH3
329 YY γ 'xo YXCH3 O H3C ch3
O
B' C -N -OCH
330 ç 5
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 146/320
133 [Tabela 80]
Pr Estrutura
331 O ZAZycH3 o Vx
332 O Χ^ψΌΗ N^\ N <LVCH3 0 h3c ch
333 O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 147/320
134 [Tabela 81]
Pr Estrutura
O
OH
X
334
XX O L A
aA 'Cl
Ckx O
A Ah
A
335 /N^T xN. A
αΎ
O GHj
ι<Ά 'nYí Ά.
h II
Ax
N CH3
336 A > O
An
6 VCH O H3C CH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 148/320
135 [Tabela 82]
Pr Estrutura
337 O Cl >H^ υΑΑ \ ;'xO
338 O CH3 ÃAv.ch, XW 0
339 O
340 O C^AiTY^i AV°ch3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 149/320
136 [Tabela 83]
Pr Estrutura
341 O '°CH·
342 O
343 O
344 o ch3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 150/320
137 [Tabela 84]
Pr Estrutura
O
'N^ A
N I Och
345 V π O CH3
ò
O
xvA-
346 lZ/N^ A LO Y O °'CHS
ò
O
'OH
347 UjN V
O CH3
zvV 'νΆΑ
348 AT' h || Ά___ A °'ch3
V O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 151/320
138 [Tabela 85]
Pr Estrutura
O „CH„
yy^ Ό 3
349 Ύ N- Y=N
)
O CH3
yy^ nY^ γ
H
350 Ύ H V\ Y CH3
O J A
HO^ Y
O
yy . xh. O 3
351 Y N- Y> γ X
O
yy^ OH
352 Y N' Y γ X
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 152/320
139 [Tabela 86]
Pr Estrutura
F- F O
F A ^O' CH3
353 x-A SN—- Nx A
Au
xA
O
A' Ά 'CH3
354 A NX
O
Br
F- F O
F' A A' OH
355 N—x Ύι A
rZA
O ch3
356 ( A ^N' N^\ ri Ύ%Η 3 O
A Λ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 153/320
140 [Tabela 87]
Pr Estrutura
357 F F O CH3 AA-
358 - O
359 m f O ΑτΆί AAa
360 O VA-O 0
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 154/320
141 [Tabela 88]
Pr Estrutura
361 O z™ 0
362 o Ch3 Xn^oA! cH3
363 o oh X>a-n
364 O CH3 Ov w )=N o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 155/320
142 [Tabela 89]
Pr Estrutura
O
za OH
366 YY N^\
N\^ γ Br
O
o OH
367 V
/ Cl
O
γ-'Ά CH.
-N
368 \ N S-A
o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 156/320
143 [Tabela 90]
Pr Estrutura
O
OH
AA ^N
369
/ N
A
O
'N^
—N H \z^\/O_,
χτ CH3
370 Λ o
V
Cl
O
AA 'OH
AA
N^\
371 1 lí Λ
N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 157/320
144 [Tabela 91]
Pr Estrutura
O
'N^ τ<Ύ
/yi N H L X ^o„
CH3
372 O
N
Y,
O
χζ-χ''·
X<X V N- '°CH
373 b=/ A O
N
Γ X
O
N ' V
X N- H L 'j'Y°CH3
374 /í X O
N\
y y
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 158/320
145 [Tabela 92]
Pr Estrutura
F
M) ^O
F V O'CH3
375 ξ V
ζΑ
O .ch3
íf AX ' O 3
376 X N NF
w
O <F OCH3
vN
377
OA
> A
V= =/
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 159/320
146 [Tabela 93]
Pr Estrutura
° C^
378 vN N H Cx 'Cl'°CH3 °
ç J
Cl
O II
c Y OH
379
1
°
380 'N ' 3/:.N·. N H /Cx C/ Y°'CH3 °
° °CH3
381 Ύ n- -S
V λ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 160/320
147 [Tabela 94]
Pr Estrutura
O
Y ^OH
382 —N
V Yh o
O CH3
^Y
O > -N H ί Ç%H3
383
γγ O
\Υ\ Ι^Ύ
\Y
O
OH
Y
384 )
O
YY 'nY' Y
385 YY Y H II Y\ O> O
γ )
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 161/320
148 [Tabela 95]
Pr Estrutura
O ch3
Z 'n'
í -N H II
ΊΓ CH3
386 /N O
O-
b
O II
z
í -n H ί
b Tf CH3
387 r > O
O-
b
O II
z AnX
1 -N H l z ·,. ,O,
XX T CH3
388 r > O
O
o
\=/
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 162/320
149 [Tabela 96]
Pr Estrutura
0
yYoh
389 Y N _S S
Ίτ
H V
O
γγγ^ N
H l|
Ό,
390 N' Q CH3
^b O
V
O
Λγ Λ N^ γ
n H xY .0^,,
\=/ CH3
391 O
N
Y II
u
O
yy 0^ CH 3
YY
392
y Y\
N
Br
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 163/320
150 [Tabela 97]
Pr Estrutura
O ch3 / 3 -O
393 A \ N Ά'
—\ Cl
O
Ck ''OH
394 x>A N^\ ry N / Br
O -OH
395 \ N Ά' >\
M
Cl
O
ck lí OH
396 [1 xA\ N^\ N^\ O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 164/320
151 [Tabela 98]
Pr Estrutura
O
L V Y CH3
397 1 O
A Y /=
_ c )
L Ό
Ck O
AY OH
N^\.
398 / /í Y
N y A
ck O AA
Yy ^N Yf
Y γ Y°CH
399 / li Y > O
N\ n- L
γ Λ O
A ^N^ r γ Y°CH3 O
na Y
400 )
/ Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 165/320
152 [Tabela 99]
Pr Estrutura
Cl\ O
γΑγ^ N Y Ί
\2jn' A L. ΥΟΧΗ3
401 íí A O
N\ A 'n- 3
o
Cl\ N^ γ A
O Y N' I Z°CH
402 \=/ ÍT γ O
N T γ
O
aYoh
403 Y λ
Y
> Λ
\ ==J
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 166/320
153 [Tabela 100]
Pr Estrutura
404 O O ΤχΆ 'CH3 /=/ O N X
405 O CH3 A O X
406 O Χ^χχ 1 O X
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 167/320
154 [Tabela 101]
Pr Estrutura
407 O / -OC· / Vn à Cl
408 O Cl^A-CH3 Aõ Cl
409 O A0· ó Cl
410 O O AA W,/O CH O 3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 168/320
155 [Tabela 102]
Pr Estrutura
411 O ..O„ 0 Cl
412 0 O Cl
413 0
414 0 Cl O^CH3 N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 169/320
156 [Tabela 103]
Pr Estrutura
415 “A A Cl
416 O “AA- O Cl
417 O “AAo-ch O 3 Cl
418 Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 170/320
157 [Tabela 104]
Pr Estrutura
419 O Q Cl
420 O CI^V°H
421 O c^.-h - H UsACu \ N—\ Π CH3 ° Q O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 171/320
158 [Tabela 105]
Pr Estrutura
C O A
X A O ^'YOCH3
I
422 Á O
o
O CH3
Ao
A
423 | Na Fn z y -N
(Γ \\
“A
O
yOH
A •-F y
424 -N
\\
“A
/F o
V /A
An H l -AA/°Ch
425 An SA O
o
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 172/320
159 [Tabela 106]
Pr Estrutura
426 _ F O Y/ O O Cl
427 O ΥΥγ YyOCH3 Y/ o O Cl
428 O CH3 Cl
429 O c O JY o w Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 173/320
160 [Tabela 107]
Pr Estrutura
430 O H n/ H O L ^Y°CH3 / ' Cl
431 O A ^V'CH3 O Cl
432 O , AZ^oAh.. h
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 174/320
161 [Tabela 108]
Pr Estrutura
O
A
433 O- <
c )
O y°y
Z —N Χγ Ό. CH3
434 ç í) O
Cl
O yy
A -N H L A Ό. CH3
435 O
N
A II
A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 175/320
162 [Tabela 109]
Pr Estrutura
O
z>kN''''Y
Ay, N H U O^u
CH3
436 r O
O- t
O
O
N ( η
Ay, -N, H L o_ ,
Y CH3
437 z N O
O-
o
O CH3
><N'Y< C
Ay, -N H U A Όχ
Y CH3
438 r O
O-
O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 176/320
163 [Tabela 110]
Pr Estrutura
O CH3
N ‘ A
N'N -3y°ch3
439 O
V
Cl
O
aA N Ί
440 LI Y N' H A \ -C T°CH3
O
O CH3
N NVX
Q H u
441 iZ/N” iT CH3
Λ 7-N O
/ ' AZ A
7
O
Clw
AA
442 n “Λ
Vn
γ K /A
s O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 177/320
164 [Tabela 111]
Pr Estrutura
443 O O CH \ N \ Π cH3 V=/ \-—n O Ml
444 O V Cl
445 O Cl^^vAOH vN \ v=/ V- N Afy
446 O ciy1Xn%o„ o \ N^ Π CH3 ^===/ \— N O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 178/320
165 [Tabela 112]
Pr Estrutura
O
Cl Χχ AN^ γΧ
xXX H X-z- JL X°CH
447 N^o Π CH3
V-~ — J \__ O
t b
Ά Cl
F O
X
F Zx ^O^ 'CH3
Ζχΐ
448
-J V N
Γ z
S V )
F O
F.
F zx Λο/ ^CH 3
\X
N^\
449 =/ II
N
F
F O
F,
F' zx YOH
450 χχ N^\
=/N Y -N
X
1 X
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 179/320
166 [Tabela 113]
Pr Estrutura
F- F O
F if aAAh
451 \ N^\ /TA N A Γ A
F- F O
452 F' 'Axnz^z 1 h H ANA\ O A A'CH3 O
ò
F- F O
453 F' Oa A ') γΑ O
ô
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 180/320
167 [Tabela 114]
Pr Estrutura
454 ° V7 YA o N /
455 F F O f^Z°Ah3 'Υ\ O Q Cl
456 F F O A-° Q Cl
457 Fj ° VCA-ch. 0° Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 181/320
168 [Tabela 115]
Pr Estrutura
R F O
F II OH
458 H Υχ N-
\= N
R F O
F' Ύ O' Άη
459 γΑ SN- N ΗγΟΙ
R F O
F' II Άγ O^ xh3
460 Χχ N
\------.
A 7
N^7
R F O
R Αγ OH
461 γΑ N' y N \γθΙ
F F O
F II Αγ OH
462 [1 γΑ ‘N-
\--
x 7
N^7
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 182/320
169 [Tabela 116]
Pr Estrutura
Fx F O
F Χγ
l| H XCH3
463 γΑ Α' .A>
Γ y Cl O
X F O
F' II Χγ O' XH3
H γΑ
464 n- _-N
Cl
F„ F O
F' Ύ X A H Ύ F YO'CH,
465 γΧ Ά 7
ν=/
w
N^
F. F O
F Χγ O XH3
466 γΑ Α'
X X
N=\
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 183/320
170 [Tabela 117]
Pr Estrutura
467 Ϊ
468 O YfiYi O \ ,N^YlfO'CH3 FY0 N \Y
469 O f^YTh^Y O Y^n^Y^X^ch, Y^0 o
470 FJ 0 f^Y^oh k Y N^X
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 184/320
171 [Tabela 118]
Pr Estrutura
F. F O
F' AA
471 \X> aP 'Y°CH3
=/ / A O
N ÁJ
Fv F O
F' Ao^Xh.
472 χΥΧ ΝΛ _
A
F O
F
F' A Ao^ch.
O
473 N\ -
Va—/ \
fV
\=N
F F O
F' A Ao^ch.
474 Ax
=/ //\z=U N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 185/320
172 [Tabela 119]
Pr Estrutura
F. F O
F π OH
<A
475 N^\ _
Vr—-
fy )
F O
F
F' μ ^OH
476 N-\
A J
\^N
F. F O
F' A
477 γΑ H N^\ _ L A°CH3
fy O
N^7
F. F O
F' Αγ -^N-^ A
| H A°ch,
478 γΑ A
yÇ ) O
\^N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 186/320
173 [Tabela 120]
Pr Estrutura
Fx F O
F θ' Y·
kY XN
479 O
\ N /CH3
O- \ CH3
CH3
Fx F O
f' O 'CH3
AA
480 1=, N- A
<>h
F O
íf 'CH,
481 [I
Y N^
U-—7 ΪΓ Y Y
N
Fx O ch3
Ό' 3
482
Y]N-
N \\__ 0
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 187/320
174 [Tabela 121]
Pr Estrutura
H-A π OCH3
483 [1 A A n-
br—/ A\
A J A
F O
(Γι' ^OH
484 AA KN^\
H N A- A
O
H-A OH
485 \ N
A A
O
Ck^ ll O^ ‘CH-
H -A
486 r n- JT O
π
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 188/320
175 [Tabela 122]
Pr Estrutura
487 fT 5 F^^pYO^CH3
488 O OH
489 F O Υγγ
490 fvf 9
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 189/320
176 [Tabela 123]
Pr Estrutura
F O
F^ γγ N o
YY
491 ch3
V-~ - ' /A O
Z/N
O
HA YY V/ A
492 Y$ A Och
v=/ A\ -x O
Nz..( A
O
za
493 1 A\ \ N Λ T°CH3
1=/ A\ O
vT γ
F O
F<
F^ γγ- ^OH
494 γγ Λ
N A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 190/320
177 [Tabela 124]
Pr Estrutura
495 O CI^Y°H
496
497 O C YCH3 w x 0
498 fT 0 C·
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 191/320
178 [Tabela 125]
Pr Estrutura
Fx F O
F || A' OH
[I xA
499 N“ A-n
X)
AA
Cl
Fx F O
Fx γ H'Q
Αχ
500 N Vn TP CH3
o O
x--X Cl
F, F O
F' A Ί
501 'y A Λ A ”A._.h YOCH3
/ // O
Xy
F„ F O
F AAK
xY N Ay
502
A
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 192/320
179 [Tabela 126]
Pr Estrutura
F^ F O
FZ rí A OH
N- -O
503 y
(/ V
Cl
F^ F O
FZ •Ά N' -O ^Y^CH,
504 y O
// V
Cl
Cl
Bx 4 Y CH,
505 I I Λ nh2
F
506 Bx Fx XF CH
γ V '3
NAc
H
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 193/320
180 [Tabela 127]
Pr Estrutura
507 Cl O A J CH L /N oÃch3 CH,
508 Cl O B-^Yx^OH LA J° ch Ύ /N oZCH CH,
509 Cl O Br\ /L JÍ. ^íl oh nh
510 F FJJ B^C CH, U,
511 N<x π ύύr Nh TMS
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 194/320
181 [Tabela 128]
Pr Estrutura
A Br
512 ί Anh2
( )H
fJ o= LL
513 Brx - C ;h3 Ç-CH3 CH3
A A A»
514 ί A ONH
Cl O
2 Αχ nA A
515 “A Ϊ O •°'CH3
F^ O
516 Αχ XNH a ir O Fh3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 195/320
182 [Tabela 129]
Pr Estrutura
Cl
Bx ,ch3
A Ί 3
517 NH2
MS
Cl
Bx ,ch3
A í| V
518 L
NH2
C
Cl
Br- ,ch3
A l< A
519
A
i NH
A /
Cl
Bx J ,ch3
A rf V
520 k A
ch3
Cl Br
Br- )
A rf
521 A Λα
ch3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 196/320
183 [Tabela 130]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 197/320
184 [Tabela 131]
Pr Estrutura
F
F, XF
BHr ch3 Y / 3 , , Λ
526 T fã .ch3
Yx Jk Y 3
< n o XH3
Cl O
Br\ _
Y^ N V
527 H 1
\ NH Ύ CH3
O
Cl O
Bn. □
528 \ NY |í CH3
O
N /
F O
fJi
F^ CH3
\ N^\
529 Y/ Y -N
^O^CH3 O ÕCH 3 H3C CH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 198/320
185 [Tabela 132]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 199/320
186 [Tabela 133]
Pr Estrutura
F
Fx ZF O
Br-. x zY Z'/,,
535 γΓ Y N [
H L xL o^u
NH Y CH3
O
Cl O
ν' b
Y' ,0^,,
536 N CH3
Y~— / Yn O
Y= y
Cl O
ΥΥ “Y
zO. CH3
537 SN- Y“ T O
Γ
\=YY>
O
“z
A O ch3
538 NY
N Y Y
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 200/320
187 [Tabela 134]
Pr Estrutura
A O
ΌΗ
539 Ν^\
' ϊί N
540 Άζ \xk O x\ Ν H Ν'Χ. α V°'CH3
' 1Γ N O
F^ /F O
541 Br^J χΑ Αχ \ N Ό Λ °CH3
\Χ O
F Fq O
f^Ti CH3
542 xxk NX
V
\=Ν
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 201/320
188 [Tabela 135]
Pr Estrutura
F, F O
Fx
543 \ Nx
X X
= N
544 LL LL F O X Y°CH3
A ^x O
\^N
F, F XF O
545 V γΑ A rO H
n'/ O
F F XF O
546 Χγ γΑ A yq ''
A O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 202/320
189 [Tabela 136]
Pr Estrutura
F- F O
F if O^CH,
A,
\ N-
547 A
H3C-
TA
F F O
F if OH
\ N-
548 A
H3C ^Til
TA
F F O
F
\ N- H T SíO'CH3 3
549 A O
H3C
TA
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 203/320
190 [Tabela 137]
Ex Estrutura
O II CH3
A Nz A Ax
N- H U •^Zx/OH
1/Cl T A > O
J
Cl
O Cl
AA '‘N A
AA H xF-x^O
2 A; r A A OH
A Cl
O CH 3
AA 'N A,
AA A H I FyO
3 F A OH
A
O CH 3
Ay- N A
AA 'n- H xFaO
4 F A OH
nA
A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 204/320
191 [Tabela 138]
Ex Estrutura
O CH3
xy
5 xx H M yX OH
N O H3Z
O CH3
6 XY xx Xy O O O ^OH
\^z
Cl
O CH3
χγ
7 LA y H HZ Ό VOH O
Cl
O CH3
xy
8 XX 'n- h M \.OH
XX\ O nh2
O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 205/320
192 [Tabela 139]
Ex Estrutura
O cH3
X A> A/ A
^γΧ H ÍL x> OH
9 A, O
^yA Cl
O II ch3 I 3
a A M A A
10 xo I A Ύ OH
N= O
N’ A -Cl
O ch3
Cl· γ a NZ γ A,
11 A 'o H aOH
N= =\ O
N A -Cl
O ch3 1 3
Cl· Af -N'N A
12 A I A'
N= =\ O
N -< -Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 206/320
193 [Tabela 140]
Ex Estrutura
O II CH3
aY N γ
H ><oh
\ O
13 N=( O
N-
H 3
Cl
O CH3
ya 'N γ
H l| αΛ \ NH n-n
14 aAx A 0 sY
yy 'c
O || CH3
iYV Ή N-A γ
Q X A \/OH
\ O Ύ
15 N=^ O
N-
H
0
Cl
O CH3
Ck . A k A A
Ti Y N v γ
AyOH O
16 YY Y X X
A 'Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 207/320
194 [Tabela 141]
Ex Estrutura
O CH3 y^OH
rZZy N
χχΑ. H O
17 N-
O
Cl
xk
HC /=-
Ox k OH
i— N
18 k >— HCH3 -N /= =\
S /Cl
O CH3
N O
Yyk\ H L? OH
19 N- YfA
N
>1 X
O ch3
H Υγ ..... zOH
kxA kk
20 N- r
h 1 N. zk O
ΤΐΊ
kx>
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 208/320
195 [Tabela 142]
Ex Estrutura
O CH3
X·· ΎΥ
u. H Μγ OH
21/Cl L -N. O
A
A
Cl
O OH
An'
AA H O
22 N^x
o
Cl
O II Ch3
A Λ 'νίΑΑ
o La O
23 X y N^O T OH
e SCl
O „
A CH
o JA XnA _
24 N H ff ah3 \ A O
Q HO
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 209/320
196 [Tabela 143]
Ex Estrutura
O CH,
rfY N^ Y
25 H .OH
N- Y^ A π
II 1 O
Cl
Ckx II O Y
^Nx H Y>
26 [1 OH
/N—s τΥΥ 1Γ
11o
Cl
O Y
H-Y A 0
27 [I 1 H LY Oh
T N-' Y
Cl
O (
ya J 0
H
28 ya ^N'
O
^Yl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 210/320
197 [Tabela 144]
Ex Estrutura
O CH. O
N^AxA-oh
H
29 \ /N” Λ
b
—\ Cl
O CH3
'N^ γ
30 Y OH
N JY -Cl II O
H3C \--/
O II CH3
Y ν'! γ
h L <Y ,O
31 OH
Y
Y
O
/XX ΊΤΥ Y
H
32 H k 'X^x YOH
YjN- O
Yi
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 211/320
198 [Tabela 145]
Ex Estrutura
O ch3
f 3
N A
33 . Ax X^A^x ,OH
Ύ
L_/N r 1 O
A Cl
O CH 3
Nx H —\ AA OH
34 A\ yJN- A
y A 11
|| 1 O
Cl
Cl- O
N H — Ύαα A<OH
35 AA A-
A
11. O
Cl
O
Cl- 'N' ifA
AA 'n- H AA ><OH
36 V—- ίΑΑ O
N. xA
Ti A
AA
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 212/320
199 [Tabela 146]
Ex Estrutura
O ch3
Cl· LLs P
>AA N Ai V
La H tZ OH
37 N- AZA
T
N. Á.
AiA
Aa
O CH3
AA
h IJ x>O
38 Ν' \__. Γ
A OH
ll
Cl
O
A^ A aAA
H aL >O
39 A
AJN- A OH
Cl
O CH3
Fx •jAA λνΑΑι
LA H A ^O
Ν'
40 Ya OH
N /
0
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 213/320
200 [Tabela 147]
Ex Estrutura
F-, F O CH3
41 FZ Αγ χΑ N' N H Ή ΐ uA°H
r O
A Cl
F-, F O CH3
42 FZ A/ χΑ N' N H F N AzOH Ύ
O Ί]
43 ( Ά Α' H 'n-n II OH
1Γ > O
f
Cl
O II CH3
Cl- -< A A I X A a°h
44 íí O
/ Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 214/320
201 [Tabela 148]
Ex Estrutura
O CH 3 ci
N H xx OH
45 A a^N- AAAx Ά. Π
—A
A A k
T 1 o
AA~,
Cl
,ch3
O CH 3 O 3
/AX N ΪΪΊ
46 H —A aaAx Ά Π OH
X A k
1 o
AA-,
Cl
.CH.
O CH o 3
Ck /A
ll Ί N H ^ιΧί XOH
aX aa
47 N YV O
N. X
ll Ί
AA
O II ch3 1 3
Λ MX xx
OF n T 1
48 A 1 OH
)
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 215/320
202 [Tabela 149]
Ex Estrutura
O
A-A' 'N^ A
49 A\ O H A. /A Ya OH
O
^Cl
O CH3
/y
S- A-n χ x H xY A^O
50 “ç OH
/ Cl
O
/A
o- ”Vn / \ H A>O
51 AA
OH
ç
Cl
Cl· O
γΑγ N γ A Y°H
52 YY A A χ
I O Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 216/320
203 [Tabela 150]
Ex Estrutura
cc O
N «/OH
\ χ/'Ό
53 N- X/ íf
H N Υί O
cC
O II CH3
HC A c X<OH
54 s λ O
/ Cl
O N CH3 C
c N H ί xCCz OH
55 H3C à O
Cl
ci O
N^ H OH
56 \C\ N cY'
C< c O
I 1
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 217/320
204 [Tabela 151]
Ex Estrutura
O
c'.w A
H U
AA A
57
J H O
N^
A
O F
aA ΝΑη
LA H M O
58
Q OH
A=\ Cl
O CH3
h3COA γ A
AN
59 I
\=/ y Λ O
\ A
Cl
O CH3
CAr aA A
AA H Ιί A x^O
60 \___ N \ O J \ OH
A 1
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 218/320
205 [Tabela 152]
Ex Estrutura
F O
[Αγ N H JL^oh
61 AA A-
N- -χ-Ύχ
A^ M O
AA Cl
F O CH3
Αγ N H JL^oh
62 AA A-
N- -χ-Ύχ
A^ M O
AA Cl
F O
Αγ HN Y 1Y°H
63 AA N- A
““X
u 0 0
F O CH3
Αγ HN X V . OH
64 AA N- A
V O Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 219/320
206 [Tabela 153]
Ex Estrutura
O CH 3
Cl· xL
Y Υγ N Π /OH
k \Y-'
65 N r
H N\ γγ O
yX
O CH V 3
í y. Γ 1 OH
XN-
66 Ύ
γ O
N ^xz Y
O CH I 3
íf Ύ, HN r OH
Y Χ’Υ/,. s
67 Y N- π γ. V O
N [1^ H Y
Y F O CH3
F lY H 1' .....r
68 N- Λ
( O
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 220/320
207 [Tabela 154]
Ex Estrutura
F^ F O
69 F X Az A\ N' N X AH
c O
KCl
O CH3
XA N H X χΑ A-OH
70 F Αχ N- A Xx
η O
xA Cl
O
XA HN X A X
71 F Αχ JN- A
V 0 0
O ÇHa
qA HN ~X A C,x°H
72 Ax JN- Υχ- A
I O Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 221/320
208 [Tabela 155]
Ex Estrutura
O CH3 f
N
H
73 px Px OH
N- —\
11 1 O
k Xx
Cl
O CH3 F
CX Χγ As
l| H U
X x^OH
74 N XX
H O
N\x Ax
v
O CH3
N Ax
H
px OH
75 N- /NP
y Ί O
ιΓί
Αχ
O ch3 1 3
xy N
H
76 px XN' va V OH
0 O
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 222/320
209 [Tabela 156]
Ex Estrutura
O CH V 3
Pr Ή A, n \OH
AA N-
77 A V Nx Y O
íS
XF
O CH I 3
Pr HN A o %/OH
AA
78 N- xz A r
H Nx íS O
XF
,CH„
O O 3
PA N Pa
79 PA N' H \ AA aO
r OH
A Cl
O CH V 3
Pr Ή A Π X/OH
AA
N- Y
80 V Nx 'Ά'ί O
íS
o
F
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 223/320
210 [Tabela 157]
Ex Estrutura
O CH3
Yz •N^
H H
..... .OH
N- N/ Y
81 - H O
N
tS
F
O CH3
Υγ xY
xA H L.O
82 N' Y
L - A k OH
V Y Cl
O CH3
Y Y
O' Ύ H H^O
83 OH
N
A 1/
V
O cH3
^Nz Y
O- 'N. H k >Y°
84 OH
N
íl
V
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 224/320
211 [Tabela 158]
Ex Estrutura
O CA
γ Υ
k-A H ι /Y
\ N
85 y OH
y A
O
h3coY N^ γ
γΑ, H A ArOH
86 N' A
( A O
Cl
O CA
H3C'OXf Y N^ γ Y
3 11 γΑ H J ΎΗ
87 Ν γ r
y Λ O
\
Cl
O
h3cOY Y Ί
3 1 γΑ H I X/OH
88 N' γ T
w* 2ΖΖ > Y > O
cA f
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 225/320
212 [Tabela 159]
Ex Estrutura
O CH,
AA- ^N A
Aa H 1! aA AO
89 OH
Cl
O CH/
H/A/ A N A
AZ H IL A aO
90 N- -x
G OH
'Cl
O CH/
HA A,
3 V A^ T^
X NH I J...
91 N~ r
v~~ —! Q OH
A=\ Cl
O
A N As
sA H IL A aO
92 N' X
L7 -, n OH
'Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 226/320
213 [Tabela 160]
Ex Estrutura
O
HA / . A~A
3 X./ Ay N
u -^o
93 N- A T
Y X OH
A Y Cl
O CH3
HA /
3 xy Ay Ύ
H aY A^O
N
94 A Y Y OH
N
y A
O CH3
A
3 Ay N TI
k Y. u ''AO
N [
95 Vxx, Y Y OH
N
y A
O
HA /
3 X< Ay N TI
Y\ u 'ηΥ
N'
96 Y Y OH
N
y A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 227/320
214 [Tabela 161]
Ex Estrutura
O II CH3
fN' X
H
kx OH
97 X JYo ) O
c
O CH3
γχ Yn' X
XkH x^ ,OH
98 O A O
M
1 Cl
O CH3
γχ Χή XX
99 N H xY OH
θχ /= O
Y X -Cl
O
X^ N^ χΧ
H Α,θ
100 X
X OH
=x Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 228/320
215 [Tabela 162]
Ex Estrutura
O CH 1 3
N A Ί
101 k<A H X 'X
YjN' r ) OH
\zz A Cl
o
N XS
102 H A X
—\ \
YyN' t OH
\= A Cl
O
Nz γ
x xx H Ιζ y,./
Ύ N'
103 II A OH
Ns A
O CH3
íAx^N
104 H 1 H A OH
líjN^ -S Aci O
N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 229/320
216 [Tabela 163]
Ex Estrutura
O
γΥ N
H IL y^O
105 Y N-
Vr- —J X OH
nX Cl
O
Fx γγ^ 'N^ γ γ
XX N- H Yx^O
106 h OH
N
y A
O CH3
Fx YY' •N^ γ
XX N' H k >v°
107 h A OH
N
y γ
O
Fx γ^γ N^ γ
XX N' H k >Y°
108 Π OH
N
y γ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 230/320
217 [Tabela 164]
Ex Estrutura
O II
AA A 'N
AA Ax X^OH
109 A O
A / O
Cl
XOH
O
aa N χχ
110 AA N' H X Ax X/OH
r Λ O
Cl
O CH3
AA Ή'
Là A χΑ
N' X T
112 Ϊ Λ OH
Λ
OA...x
CH3
O A
aa N A VA
H u ^O
N X
113 Λ OH
CH3
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 231/320
218 [Tabela 165]
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 232/320
219 [Tabela 166]
Ex Estrutura
_ 0 O CH..
H3C.// 3
A f V' Ύχ
118 o L 1 H \A/0H
=/ A Y 0
Cl
O CH3
aA N H aY A^o
^A\ Aa
Y n-
119 Γ OH
Γ γ
O CH3
Cl· yy Υγ A>
YA A h H X%0
120 Xa OH
A
F. F O
F aa H AA aaoh
121 NA
n 0
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 233/320
220 [Tabela 167]
Ex Estrutura
122 x O ΑχΡζ
123 F F 0 cH3 F A? Lr Oy
124 xF O A”Aiob
125 0 cb3 AL An
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 234/320
221 [Tabela 168]
Ex Estrutura
0 CH3
AA
126 AA h
'n- Ύ r=\ 1
V— A \ oh
VA
0
AA A V A
AA N' h l \A''y0
127 y A oh
A
0
AA N' A
AA N h
128 y A oh
A
H3C'Ox 0
n
çA h yy^/OH
129 N^ V^N íl
Aa
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 235/320
222 [Tabela 169]
Ex Estrutura
0
H3C'°x A, XN Aí
130 [1 7 A- h 2 F A .oh
p\
\P
0
h3c°x A, N
A h L 1 .oh
131 N- \__N
Γ A
0 CH 3
Αχ/ N a A
PA N' h a°
132 F A oh
N^\ A
0 ch 3
N
íl N p A,
PA h zx 0H
133 N- X r Cl 0
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 236/320
223 [Tabela 170]
Ex Estrutura
O CH 3
N
íl Ί jí η
kA N' H OH
134 Γ O
0
O CH 3
aa- N H f A OH
AA N xAr
X
135 r N N O
O
O CH3
AA N A
136 AA 'N' H aa. /OH
Y A ^N O i k
O
A 'N γ A
LA H I I OH
137 N X t O
-A Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 237/320
224 [Tabela 171]
Ex Estrutura
O
/N^ íl Ί Ά
YC H L xC OH
138
Cl O
O CH3
zc 'ή'Ύα Cs
139 H L A .,OH
v= /N>N sA -CH O 3
O CH3
ICC/ C^C Cs
H ÍL A OH
140 O
ò
O CH
Cy 'ή'υΑ' Cs
H OH
cz yC
141 O
O k c
C3 λ Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 238/320
225 [Tabela 172]
Ex Estrutura
O
Yr νΆ A
IL A Ύ H II A OH
142 An O
A
O
Cl· li Yr ^N^ γ
H Y< OH
143 N—x j € N Xs Π O
Y
Cl· O
Y Υγ H Y OH
144 xA A
N Ύ
J X Xy
O
Yr •ÍZY A
ÍL H L OH
145 An X) T O
A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 239/320
226 [Tabela 173]
Ex Estrutura
O
Cl ; 'N^S^
YY xn H oh
146 N T O
A
O CH3
γγχ·^ N χ
H Yx OH
X N'
147 O ZN O
O CH3
χγχ· N γ
H l| OH
148 Y<Y Y
X N'
N O
S Y A
O
χχ/ γ
H 1
149 ^Y> OH
\L^/N^ N O
γ Y
S^ Y y
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 240/320
227 [Tabela 174]
Ex Estrutura
O ch
/A N A/ A
H A ..OH
N'
150 o O
A J
O
ZV N if A
AA H A ..OH
N- vs
151 O
γ
Λ
O ch
Αγ N A Ά
AA H A VOH
N'
152 o O
S' Ά,
N
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 241/320
228 [Tabela 175]
Ex Estrutura
O CH3
γ
[I Ί h v γ \<OH
153 n^\_ N X O
y
O
rYY^N''''^^ γ
[1 Ί h N Y ,OH
154 N O
ô
O
YnX γ
Q H 1 J OH
155 NyO Ύ O
ò
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 242/320
229 [Tabela 176]
Ex Estrutura
O CH3
íf γ Ύ' H X Ύ
Ax .YX XH
156 NX r X O
X -N Y\
R F O CH3
F' X N
ll N' H \χΑ OH
157 VN O
Γ Ί
0
F O
R
F' γ N VA
|l N' H V γ OH
158 \=, v-N Γ Ί lí O
0
R F O
F' γ N 'X
ll χΑ N' H X OH
159 1=, X A Ί η O
0
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 243/320
230 [Tabela 177]
Ex Estrutura
O
a a As
--N H A VOH
160 s í) O
/ Cl
O CH3
/A N?< A
161 Aa N H U A__. OH
A O
VO
O CH3
/A 'Ν^Άτ As
162 Aa H L A OH
\_-—- A An O
O 1
HO^
O CH3
aa As
AA H ü A OH
163 N' Xa Λ O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 244/320
231 [Tabela 178]
Ex Estrutura
O cH3
aín T
la H l A OH
164 N^_O Π O )
O CH3
LA H ü X OH
165 NXm
P V=N 1 \ O
O
X
N H ί. χΧ x.OH
166 1 N O
0
O CH3
/χΧ N
Am H ΧχΧχ-χ/OH
167 O
/ Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 245/320
232 [Tabela 179]
Ex Estrutura
O I I
'N -Ax
fl H ί Aa/OH
168 A=j à O
Cl
O ch3
n Ax
vN H X xY a-oh
169 r /N O
O
b
O II
^N^ Ax
vN X H X xY A-OH
170 r /N O
O
O
\=/
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 246/320
233 [Tabela 180]
Ex Estrutura
O II
n' V A
M H b /OH
•V
171 > O
O
b
O
Π Ar Ύ yAoh
172 -S Π
O
V X
O I I
n.· 'N' AXA
d ^N H ^ o··
173 O
/ N
A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 247/320
234 [Tabela 181]
Ex Estrutura
O
x^ N
N' H
174 X A O
N
o
O
íFr ‘N^ γ
H XX
A N- Π
175 k=, V A O
N
X
AA
O
Χγ 'N^ X>
aY H IL Xa/OH
176 'N' -S
\ Y \ O
N J
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 248/320
235 [Tabela 182]
Ex Estrutura
O CH3
nAZ
O H 1 T/OH
O
177
Z O
t A V|
H [| X. X A\/OH
178 z O
ç J
Cl
O
Clx „ x^. /X
VV
AA 'n- h
179 Va O
N\A
Y
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 249/320
236 [Tabela 183]
Ex Estrutura
Ck O
Lr NAf H | Loh
\ NA
180 A/ AA O
N L N' 3
O
O' • N H L y H
181 Yn O
oA
O
O ch3
/AxnA''/ A
O' H l 'ί VOH
182 O
Oa
n
\A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 250/320
237 [Tabela 184]
Ex Estrutura
/A O Λ 'N^ A
( yN H n VOH
183 ς J Π O
Cl
Clx O
N γ
AA N' I J yoh
184 A O
N 'n^ V )
O
CK AA^ N^ Ύ
kxA N' H xyOH
185/Cl ΊΓ a O
N
A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 251/320
238 [Tabela 185]
Ex Estrutura
186 O <qzYh^Oy°h / Cl
187 O
188 O ÇÒXXoh
189 H LA-yOH J O / N <5
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 252/320
239 [Tabela 186]
Ex Estrutura
190 _ F O f^YaX^YY \,X .YxZY JY O Y Cl
191 O Υγψ> J-Y O O Cl
192 O 'X'0-X^^^X1/OH \ na π - Z O Cl
193 O Y-Y.....r Y O Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 253/320
240 [Tabela 187]
Ex Estrutura
194 O H PP^OH
195 O LA H , oh \ íl Q 0
196 O P/ O O Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 254/320
241 [Tabela 188]
Ex Estrutura
O
'n Y
Ay -N X H l OH
197 ç TI O
Cl
O
A X
Ay 'Nx H l ^TÍ OH
198 A XN j) O
J
O ||
A % OH
199 ç Π O
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 255/320
242 [Tabela 189]
Ex Estrutura
200 O Cf H^OH > · Cl
201 O CH3 H > Cl
202 O Í^n
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 256/320
243 [Tabela 190]
Ex Estrutura
O
Αχ. ./%, x 'x
N T
y -N H X L V OH
203 r N 11 O
O-
0
O CH3
anz if a1
y -N \ H X i-L OH
204 f N O
O-
b
O CH3
H3C- x N N -'Ά H 1 ^A \xX /OH
205 O
ç J
Cl
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 257/320
244 [Tabela 191]
Ex Estrutura
O
γ N
206 [1^ Y N' H l r> γγ Vh
O
O ch3 I 3
γ Nx Nv γ
Y H I L OH
207 N- Ά Π
V——/ —N O
Y y γ
*S \ X
O
Cl· γ 'N'' γ
Ys H Y x^OH
208 V-__ /N’ N O
γ γ
kS X
Cl· O
γ^ N Y
209 X Ys 'n- “Λ I X YOH
N O
γ γ
X X
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 258/320
245 [Tabela 192]
Ex Estrutura
O
A H A y OH
210 A -1 N \ O lí O
V Cl
O
ck 71
χχΑ N 1 A .OH
211 n^_o Ύ O
F
\í=Z
Cl
F O
fYi
F^ T NAf 1 H OH
212 O ò O
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 259/320
246 [Tabela 193]
Ex Estrutura
F. F O
F Ay n^ A'%/OH
Y\
213 V— N íf O
Ny/S
u j
F. F O
F' Ay Y
| H JyOH
Yx NA
214 O
N Y γ
F, F O
F' Ay Άύ-τ Ax
Y H xAx/OH
215 γ— _ N \ O / \ \___X O
l Q
a-a Cl
F O
A
F A Ay Vr xaAoh
216 Y\
)An Ύ ^Cl O
( y
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 260/320
247 [Tabela 194]
Ex Estrutura
R F O
F Ύ Az r _-OH
217 Ax
NA X V r
z Γ χ
NX Y
F O
R
R lí Ay N r ÃZOH
L sAx
218 Xa γ r
1 X O
Ti Y
N Y
R F O
F' A Y
219 Ax H NA _ L YH
A O
F O
R
F' Ay N Y A
[1^ Ax H L Y ,OH
220 'na r
A O
N^7
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 261/320
248 [Tabela 195]
Ex Estrutura
F o
fü
F V/OH
221 r
J /---7\ O
Fn
F O
fJi
F y Ã,OH
sF
222 ΝΛ -X T
/ /X O
V-T A
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m / m O
F|í X Vr /Y/OH
y
223 N Ύ
J /^=\ O
vA F
O
HC-.A X
[1 H L Y/OH
224 nxF T O
hmT A
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 262/320
249 [Tabela 196]
Ex Estrutura
O
A X-·· xx
Ux ,OH
225 N\ r
7 7==7 A-s O
V # 7
F O
A^A X
226 a Ν' Ατ OH
FX O
N A A
O
Cl Ga /¼ xA
ηΑ A ^N Ύ Ί
\X-'' „ xOH
227 na AA O r
J A O
ò
F O
Fx
F Ί
H
V A. A x· A, /OH
228 na AA -O ir
O
G)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 263/320
250 [Tabela 197]
Ex Estrutura
F O
fJ
F^ γγ-
H X.OH
229 N' -N τ
y O
Cl
F O
fJ
F^ γγ-' n
X-X H A /Xoh
230 N' _N Ύ
í— \ O
7 J
γ O
YY'' XX. N~ V c O V
231 r O
(1 ò
Cl
Cl O
Br^ AA n H
X í OH
232 \ N V
N A Λ O
\—/
1 /
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 264/320
251 [Tabela 198]
Ex Estrutura
Cl O
X>X nX
H Y OH
233 X N- Ύ
A-Z O
nY^
Cl O
BvU Υ'Ύ X
H
γΑ A A v-··
234 Νχ Ύ
/ Xn O
χ=
Cl O
X/Y νΎ')
H
AA OH
235 X N- Ύ
Y—Z ÃN O
Γ Νχ^
\=ΥΛ
O
N-Y
ArV /X
| H
X Y/OH
236 N^X x—z I
X Y x O
N__1 X
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 265/320
252 [Tabela 199]
Ex Estrutura
237 F FYl F'A' O N^\ XX -
T
X^N
F F^ XF O
238 Brx l A a N fc YOH
nA- O
Fx XF O
239 A SN- N'.....Q Y OH
N O
\ /
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 266/320
253 [Tabela 200]
Ex Estrutura
240 FA Y ^' Z=/ An o
241 <L 0 X^ χγ,0 XX
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 267/320
254 [Tabela 201]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
1 Pr 1 ESI+: 224 43 Pr 43 ESI+: 296
2 Pr 2 CI+: 226 44 Pr 44 ESI+: 392
3/Cl Pr 3 FAB+: 200 46 Pr 46 ESI+: 297
4 Pr 4 ESI+: 330 47 Pr 47 EI: 315,317
5 Pr 5 ESI+: 303 48 Pr 48 ESI+: 177
6 Pr 6 ESI+: 456 49 Pr 49 ESI+: 596
7 Pr 7 ESI+: 463 50 Pr 50 ESI+: 343
9/Cl Pr 9 ESI+: 186 51 Pr 51 EI: 431
10 Pr 10 FAB+: 238 52 Pr 52 ESI-: 262
11 Pr 11 ESI+: 373 53 Pr 53 EI: 341
12 Pr 12 ESI+: 497 54 Pr 54 ESI-: 326
13 Pr 13 ESI+: 314 55 Pr 55 ESI+: 350
14 Pr 14 ESI+: 302 56 Pr 56 ESI+: 343
15 Pr 15 ESI+: 272 57 Pr 57 ESI+: 349
16 Pr 16 ESI+: 180 60/Cl Pr 60 ESI+: 420
17 Pr 17 ESI+: 272 61 Pr 61 ESI+: 510
19/Cl Pr 19 ESI+: 194 62 Pr 62 ESI-: 309
20 Pr 20 ESI+: 182 63 Pr 63 ESI+: 434
21 Pr 21 ESI+: 207 64/Cl Pr 64 ESI+: 226
23 Pr 23 ESI+: 267 65 Pr 65 ESI+: 398
24 Pr 24 ESI+: 237 66 Pr 66 EI: 320
25 Pr 25 ESI+: 289 67 Pr 67 ESI-: 338
27 Pr 27 ESI+: 256 68 Pr 68 ESI+: 399
30/Cl Pr 30 ESI+: 210 69 Pr 38 ESI+: 447
31/Cl Pr 31 ESI-: 198 71 Pr 54 ESI+: 286
32 Pr 32 ESI+: 276 72 Pr 54 ESI+: 289
34 Pr 34 ESI-: 190 73 Pr 53 ESI+: 300
35/Cl Pr 35 ESI+: 224 74 Pr 54 ESI+: 286
36 Pr 36 ESI+: 240 75 Pr 53 ESI+: 317
37/Cl Pr 37 FAB+: 180 76 Pr 54 ESI+: 303
38 Pr 38 ESI+: 489 77 Pr 7 ESI+: 422
39 Pr 39 ESI+: 227 78 Pr 54 ESI+: 302
40 Pr 40 ESI+: 190 79 Pr 53 ESI+: 348
41a Pr 41a ESI+: 278 80 Pr 54 ESI+: 320
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 268/320
255
41b Pr 41b ESI+: 278 81 Pr 38 ESI+: 451
42 Pr 42 ESI+: 254 82 Pr 5 ESI+: 351
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 269/320
256 [Tabela 202]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
83 Pr 54 ESI+: 323 121/Cl Pr 3 ESI+: 181
84 Pr 7 ESI+: 484 122 Pr 54 FAB-: 302
85 Pr 38 ESI+: 485 123 Pr 38 ESI+: 465
86 Pr 5 ESI+: 317 124 Pr 38 FAB+: 433
87 Pr 54 ESI+: 303 125 Pr 7 ESI+: 448
88 Pr 38 ESI+: 464 126 Pr 7 ESI+: 482
89 Pr 38 ESI+: 465 127 Pr 53 FAB+: 349
90 Pr 38 ESI+: 487 128 Pr 7 ESI+: 498
91 Pr 7 ESI+: 441 129 Pr 7 ESI+: 518
92 Pr 4 ESI+: 316 130 Pr 54 FAB+: 321
93 Pr 54 FAB+: 302 131 Pr 38 FAB+: 482
94 Pr 38 ESI+: 330 132 Pr 53 FAB+: 399
95 Pr 7 ESI+: 463 134 Pr 53 ESI+: 278
96 Pr 7 ESI+: 484 135 Pr 53 ESI+: 278
97 Pr 7 ESI+: 470 136 Pr 54 FAB+: 371
98 Pr 7 ESI+: 413 137 Pr 54 ESI-: 248
99 Pr 54 ESI+: 316 138 Pr 54 ESI+: 250
100 Pr 11 ESI+: 369 139 Pr 7 ESI+: 532
101 Pr 38 ESI+: 477 140 Pr 7 ESI+: 515
102 Pr 38 ESI+: 492 141 Pr 7 ESI+: 447
103 Pr 53 ESI+: 365 143 Pr 38 ESI+: 431
104 Pr 54 ESI+: 337 144 Pr 38 ESI+: 437
105 Pr 12 ESI+: 493 145 Pr 7 ESI+: 481
106 Pr 54 ESI+: 300 146 Pr 7 ESI+: 477
107 Pr 7 FAB+: 427 147 Pr 7 ESI+: 528
108 Pr 21 ESI+: 221 148 Pr 40 EI: 168
109 Pr 38 ESI+: 439 149 Pr 7 ESI+: 473
110 Pr 7 ESI+: 462 150 Pr 38 ESI+: 423
111 Pr 7 ESI+: 496 151 Pr 25 EI: 245
112 Pr 7 ESI+: 481 152 Pr 54 ESI+: 292
114 Pr 7 FAB+: 447 153 Pr 40 ESI+: 208
115 Pr 38 ESI+: 439 154 Pr 38 FAB+: 453
116 Pr 1 EI: 257 155 Pr 1 ESI+: 220
117 Pr 1 EI: 207 156 Pr 40 ESI+: 344
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 270/320
257
118 Pr 38 ESI+: 461 157 Pr 38 ESI+: 411
120 Pr 53 EI: 331 158 Pr 38 ESI+: 411
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 271/320
258 [Tabela 203]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
159 Pr 7 ESI+: 473 195 Pr 53 ESI+: 307
160 Pr 7 ESI-: 488 196 Pr 53 ESI+: 344
161/Cl Pr 35 FAB+: 184 197 Pr 54 ESI+: 293
162 Pr 53 CI+: 378 198 Pr 38 ESI+: 454
163 Pr 54 ESI-: 314 199 Pr 38 ESI+: 460
164 Pr 38 ESI+: 451 200 Pr 38 ESI+: 495
165 Pr 38 ESI+: 477 201 Pr 53 ESI+: 317
166 Pr 7 ESI+: 467 202 Pr 54 ESI+: 303
167 Pr 7 ESI+: 484 203 Pr 7 ESI+: 465
168 Pr 40 ESI+: 208 204 Pr 7 ESI-: 514
169 Pr 54 EI: 349 205 Pr 53 ESI+: 335
170 Pr 38 ESI+: 511 206 Pr 54 ESI+: 321
171 Pr 38 ESI+: 463 207 Pr 53 ESI+: 335
172 Pr 53 ESI+: 332 208 Pr 54 ESI+: 321
173 Pr 53 ACPI+: 317 209 Pr 53 EI: 313
174 Pr 54 ESI+: 304 210 Pr 8 ESI+: 242
175 Pr 54 ESI+: 303 211/Cl Pr 3 ESI+: 228
176 Pr 7 ESI+: 451 212 Pr 38 ESI+: 495
177 Pr 7 ESI+: 465 213 Pr 7 ESI+: 464
178 Pr 7 ESI+: 457 214 Pr 7 APCI+: 482
179 Pr 7 ESI+: 471 215 Pr 7 APCI+: 488
180 Pr 7 ESI+: 504 216 Pr 7 APCI+: 482
181 Pr 7 ESI+: 464 217 Pr 38 ESI+: 463
182 Pr 7 ESI+: 470 218 Pr 7 APCI+: 488
183 Pr 53 ESI+: 332 219 Pr 38 ESI+: 483
184 Pr 54 ESI+: 304 220 Pr 38 ESI+: 469
185 Pr 7 FAB+: 521 222 Pr 53 ESI+: 331
186 Pr 7 FAB+: 507 223 Pr 54 ESI+: 317
187/Cl Pr 31 ESI+: 184 225 Pr 53 ESI+: 301
188/Cl Pr 27 ESI+: 198 226 Pr 54 ESI+: 287
189 Pr 53 EI: 341 227 Pr 54 FAB-: 298
190 Pr 7 ESI+: 465 228 Pr 38 ESI+: 461
191 Pr 7 ESI+: 457 229 Pr 38 ESI+: 467
192 Pr 7 ESI+: 471 230 Pr 38 ESI+: 447
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 272/320
259
193 Pr 38 FAB+: 447 231 Pr 38 ESI+: 453
194 Pr 54 ESI+: 328 232 Pr 53 ESI+: 310
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 273/320
260 [Tabela 204]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
233 Pr 54 ESI+: 296 276 Pr 38 ESI+: 448
234 Pr 38 ESI+: 461 277 Pr 54 ESI+: 329
235 Pr 38 ESI+: 478 278 Pr 38 ESI+: 490
236 Pr 38 ESI+: 484 279 Pr 53 ESI+: 378
237 Pr 38 ESI+: 470 280 Pr 54 ESI+: 364
238 Pr 38 ESI+: 464 281 Pr 38 ESI+: 425
239 Pr 53 ESI+: 307 282 Pr 38 ESI+: 475
240 Pr 41a ESI-: 262 283 Pr 38 ESI+: 481
241 Pr 41b ESI-: 262 284 Pr 7 ESI+: 525
242 Pr 38 ESI+: 457 285 Pr 7 FAB+: 501
243 Pr 54 ESI+: 293 286 Pr 7 ESI+: 518
244 Pr 38 ESI+: 451 287 Pr 7 ESI+: 538
245 Pr 38 ESI+: 471 288 Pr 7 APCI/ESI+: 524
246 Pr 38 ESI+: 457 289 Pr 53 ESI+: 347
247 Pr 7 ESI+: 454 290 Pr 54 ESI+: 333
248 Pr 7 ESI+: 425 291 Pr 38 ESI+: 494
249 Pr 7 ESI+: 425 292 Pr 38 ESI+: 480
250 Pr 38 ESI+: 448 293 Pr 38 ESI+: 486
251 Pr 38 ESI+: 468 294 Pr 54 ESI+: 336
252 Pr 38 ESI+: 488 295 Pr 38 ESI+: 497
253 Pr 38 ESI+: 474 296 Pr 54 ESI+: 329
254/Cl Pr 43 ESI+: 196 297 Pr 53 ESI+: 317
256 Pr 7 ESI+: 463 298 Pr 54 ESI+: 303
257 Pr 56 ESI+: 343 299 Pr 53 ESI+: 301
261 Pr 54 ESI+: 329 300 Pr 38 ESI+: 464
262 Pr 38 ESI+: 490 301 Pr 54 ESI+: 335
263 Pr 38 ESI+: 490 302 Pr 38 ESI+: 448
266 Pr 53 EI: 300 303 Pr 38 ESI+: 434
268 Pr 7 ESI+: 493 304 Pr 54 ESI+: 287
269 Pr 54 ESI+: 287 305 Pr 7 ESI+: 496
270 Pr 38 ESI+: 448 306 Pr 38 ESI+: 490
271 Pr 53 EI: 389 307 Pr 53 ESI+: 287
272 Pr 53 ESI+: 301 308 Pr 7 FAB+: 439
273 Pr 54 ESI+: 287 309 Pr 54 ESI+: 273
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 274/320
261
274 Pr 54 ESI-: 360 310 Pr 53 EI: 348
275 Pr 38 ESI+: 523 311 Pr 56 ESI+: 349
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 275/320
262 [Tabela 205]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
312 Pr 53 ESI+: 333 351 Pr 53 EI: 305
313 Pr 7 ESI+: 434 352 Pr 54 ESI+: 292
314 Pr 54 ESI+: 319 353 Pr 53 ESI+: 399
315 Pr 54 ESI+: 335 354 Pr 53 ESI+: 345
316 Pr 38 ESI+: 496 355 Pr 54 ESI+: 371
317 Pr 38 ESI+: 488 356 Pr 38 ESI+: 453
318 Pr 54 ESI+: 335 357 Pr 7 ESI+: 532
319 Pr 38 ESI+: 496 358 Pr 7 ESI+: 518
320 Pr 44 ESI+: 392 359 Pr 7 ESI+: 524
321 Pr 7 ESI+: 480 360 Pr 53 EI: 301
322 Pr 50 EI: 348 361 Pr 54 ESI+: 288
323 Pr 53 EI: 347 362 Pr 38 ESI+: 449
324 Pr 38 ESI+: 489 363 Pr 54 ESI+: 293
325 Pr 54 ESI+: 334 364 Pr 38 ESI+: 454
326 Pr 38 ESI+: 495 366 Pr 54 ESI+: 331
327 Pr 54 ESI+: 335 368 Pr 53 ESI+: 331
328 Pr 38 ESI+: 496 369 Pr 54 ESI+: 303
331 Pr 4 EI: 352 370 Pr 7 ESI+: 433
333 Pr 53 ESI+: 365 371 Ex 4 ESI+: 329
334 Pr 54 ESI+: 339 372 Pr 7 ESI+: 450
335 Pr 54 ESI+: 337 373 Pr 38 ESI+: 476
336 Pr 7 ESI+: 520 374 Pr 38 ESI+: 482
337 Pr 7 FAB+: 490 375 Pr 53 ESI+: 332
338 Pr 7 FAB+: 500 376 Pr 53 ESI+: 323
339 Pr 7 EI: 450 377 Pr 53 ESI+: 283
340 Pr 7 ESI+: 484 378 Pr 38 ESI+: 473
341 Pr 53 ESI+: 274 379 Pr 54 ESI+: 269
342 Pr 7 ESI+: 456 380 Pr 7 ESI+: 310
343 Pr 7 ESI+: 490 381 Pr 53 EI: 321
344 Pr 7 ESI+: 498 382 Pr 54 ESI+: 318
345 Pr 7 ESI+: 466 383 Pr 38 ESI+: 479
346 Pr 7 ESI+: 472 384 Pr 54 ESI+: 309
347 Pr 54 EI: 259 385 Pr 38 ESI+: 456
348 Pr 38 FAB+: 421 386 Pr 38 ESI+: 430
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 276/320
263
349 Pr 53 ESI+: 307 387 Pr 38 ESI+: 416
350 Pr 38 ESI+: 472 388 Pr 38 ESI+: 422
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 277/320
264 [Tabela 206]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
389 Pr 54 FAB-: 306 426 Pr 7 FAB+: 487
390 Pr 38 ESI+: 455 427 Pr 7 FAB+: 453
391 Pr 63 ESI+: 451 428 Pr 38 ESI+: 412
392 Pr 53 EI: 392 429 Pr 7 ESI+: 459
393 Pr 53 ESI+: 301 430 Pr 38 ESI+: 403
395 Pr 54 ESI+: 287 431 Pr 38 ESI+: 397
396 Pr 54 ESI+: 370 432 Pr 53 ESI+: 347
397 Pr 53 ESI+: 323 433 Pr 54 ESI+: 319
398 Ex 4 ESI+: 363 434 Pr 7 ESI+: 439
399 Pr 38 ESI+: 517 435 Pr 7 ESI+: 456
400 Pr 7 ESI+: 434 436 Pr 7 ESI+: 466
401 Pr 38 ESI+: 523 437 Pr 7 ESI+: 472
402 Pr 38 ESI+: 510 438 Pr 7 ESI+: 480
403 Pr 54 ESI+: 309 439 Pr 7 ESI+: 412
404 Pr 38 ESI+: 516 440 Pr 38 ESI+: 461
405 Pr 38 ESI+: 470 441 Pr 38 ESI+: 497
406 Pr 38 ESI+: 462 442 Pr 53 ESI+: 397
407 Pr 53 ESI+: 304 443 Pr 38 ESI+: 516
408 Pr 53 EI: 349 444 Pr 38 FAB+: 503
409 Pr 54 ESI+: 290 445 Pr 54 ESI+: 369
410 Pr 38 FAB+: 445 446 Pr 38 ESI+: 522
411 Pr 7 ESI+: 437 447 Pr 38 FAB+: 497
412 Pr 7 ESI+: 443 448 Pr 53 APCI/ESI+: 431
413 Pr 38 FAB+: 439 449 Pr 53 APCI/ESI+: 425
414 Pr 53 EI: 391 450 Pr 54 APCI/ESI+: 403
415 Pr 54 ESI+: 322 451 Pr 54 APCI/ESI+: 397
416 Pr 38 ESI+: 469 452 Pr 38 APCI/ESI+: 550
417 Pr 38 ESI+: 475 453 Pr 38 APCI/ESI+: 556
418 Pr 66 EI: 286 454 Pr 38 APCI/ESI+: 550
419 Pr 67 ESI-: 304 455 Pr 53 APCI/ESI+: 412
420 Pr 54 FAB-: 362 456 Pr 54 APCI/ESI+: 384
421 Pr 38 ESI+: 511 457 Pr 7 APCI/ESI+: 531
422 Pr 38 ESI+: 517 458 Pr 32 ESI+: 371
423 Pr 53 ESI+: 318 459 Pr 53 ESI+: 383
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 278/320
265
424 Pr 54 ESI+: 304 460 Pr 53 ESI+: 399
425 Pr 7 ESI+: 451 461 Pr 54 ESI+: 355
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 279/320
266 [Tabela 207]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
462 Pr 54 ESI+: 371 499 Pr 54 ESI+: 355
463 Pr 7 ESI+: 508 500 Pr 7 ESI+: 508
464 Pr 53 ESI+: 383 501 Pr 7 ESI+: 524
465 Pr 7 ESI+: 524 502 Pr 53 ESI+: 422
466 Pr 53 APCI/ESI+: 399 503 Pr 54 FAB-: 392
467 Pr 54 APCI/ESI+: 371 504 Pr 7 ESI+: 547
468 Pr 7 APCI/ESI+: 524 505 Pr 505 EI: 345
469 Pr 7 ESI+: 524 506 Pr 506 ESI+: 298
470 Pr 32 ESI+: 371 507 Pr 507 FAB+: 358
471 Pr 7 ESI+: 524 508 Pr 508 FAB-: 372
472 Pr 53 ESI+: 399 509 Pr 509 FAB-: 272
473 Pr 53 ESI+: 399 510 Pr 510 EI: 253
474 Pr 53 ESI+: 399 511 Pr 511 APCI/ESI+: 293
475 Pr 54 ESI+: 371 512 Pr 512 APCI/ESI+: 221
476 Pr 54 ESI+: 371 513 Pr 513 FAB+: 392
477 Pr 7 ESI+: 524 514 Pr 514 APCI/ESI+: 223
478 Pr 7 ESI+: 524 515 Pr 515 ESI+: 490
479 Pr 53 ESI+: 503 516 Pr 516 ESI+: 383
480 Pr 33 ESI+: 403 517 Pr 511 EI: 315
481 Pr 53 APCI/ESI+: 349 518 Pr 512 ESI+: 244
482 Pr 53 ESI+: 335 519 Pr 514 EI: 243
483 Pr 53 ESI+: 331 520 Pr 46 FAB+: 343
484 Pr 54 APCI/ESI+: 321 521 Pr 25 FAB+: 421
485 Pr 54 ESI+: 317 522 Pr 505 EI: 379
486 Pr 53 APCI/ESI+: 354 523 Pr 511 EI: 349
487 Pr 53 APCI/ESI+: 388 524 Pr 512 EI: 277
488 Pr 54 ESI+: 321 525 Pr 514 EI: 277
489 Pr 38 APCI/ESI+: 474 526 Pr 46 FAB+: 377
490 Pr 54 ESI+: 371 527 Pr 7 ESI+: 427
491 Pr 7 ESI+: 524 528 Pr 53 ESI+: 568
492 Pr 7 ESI+: 470 529 Pr 53 FAB-: 501
493 Pr 7 ESI+: 474 530 Pr 34 APCI/ESI-: 185
494 Pr 54 ESI+: 371 531 Pr 1 APCI/ESI+: 215
495 Pr 54 APCI/ESI+: 326 532 Pr 33 APCI/ESI+: 403
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 280/320
267
496 Pr 54 APCI/ESI-: 358 533 Pr 508 FAB+: 408
497 Pr 7 APCI/ESI+: 479 534 Pr 509 EI: 307
498 Pr 7 APCI/ESI+: 513 536 Pr 53 ESI+: 568
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 281/320
268 [Tabela 208]
Pr Sin Dados Pr Sin Dados
537 Pr 515 ESI+: 490 544 Pr 7 APCI/ESI+: 524
538 Pr 53 APCI/ESI+: 356 545 Pr 53 ESI+: 524
539 Pr 54 APCI/ESI+: 328 546 Pr 53 ESI+: 524
540 Pr 7 APCI/ESI+: 481 547 Pr 53 ESI-: 400
541 Pr 53 ESI+: 602 548 Pr 54 ESI-: 372
542 Pr 68 APCI/ESI+: 399 549 Pr 7 ESI+: 527
543 Pr 54 APCI/ESI+: 371
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 282/320
269 [Tabela 209]
Pr Sin Dados
8 Pr 8 NMR-C: 8,42-8,31 (1H, brs), 3,68 (3H, s), 2,33-2,23 (1H, m), 2,19-2,02 (3H, m), 1,97-1,89 (2H, m), 1,86 (3H, s), 1,58-1,25 (4H, m)
18 Pr 18 NMR-D: 7,97-7,93 (1H, m), 7,76-7,70 (1H, m), 7,67-7,62 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1 H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,37 (1H, s), 3,60 (3H, s), 3,47 (3H, s)
22 Pr 22 NMR-C: 7,55 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,26 (1H, s), 7,17 (1H, d, J = 7,7 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz)
26 Pr 26 NMR-C: 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,45 (2H, s)
28 Pr 28 NMR-C: 7,68-7,64 (1H, ddd, J = 1,5, 1,5, 7,8 Hz), 7,55-7,52 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,19-5,08 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,92 (3H, s), 2,53 (1 H, brs), 1,52-1,47 (3H, m)
29 Pr 29 NMR-C: 7,49-7,41 (2H, m), 7,25-7,15 (2H, m), 4,98 (1H, brs), 4,02 (1H, brs), 1,41 (9H, s), 1,10-0,97 (1H, m), 0,64-0,50 (2H, m), 0,46-0,28 (2H, m)
33/Cl Pr 33 NMR-D: 8,80 (2H, brs), 8,05-7,97 (2H, m), 7,76-7,66 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,74-3,64 (1H, m), 1,37-1,23 (1H, m), 0,74-0,58 (2H, m), 0,56-0,35 (2H, m)
45 Pr 45 NMR-C: 7,45-6,88 (7H, m), 5,75-5,5 (1H, m), 3,36-3,21 (1H, m), 3,05-2,94 (1H, m), 2,45-2,23 (2H, m)
58 Pr 58 NMR-D: 7,90 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,71-7,62 (3H, m), 7,46-7,37 (2H, m), 7,34-7,26 (1 H, m), 5,06 (2H, s)
59 Pr 59 NMR-C: 7,56-7,47 (2H, m), 7,40-7,25 (5H, m), 7,25-7,16 (2H, m), 7,13-7,06 (2H, m), 5,55 (2H, s), 3,80 (3H, m)
70 Pr 53 NMR-C: 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 4,3 Hz), 7,26-7,11 (3H, m), 6,98 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,80 (2H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz),
113 Pr 54 NMR-D: 7,94 (1H, dd, J = 1, 8 Hz), 7,68 (1H, dt, J = 1, 8 Hz), 7,64-7,57 (2H, m), 7,52-7,57 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 6,38 (1H, s), 3,48 (3H, s)
119 Pr 53 NMR-D: 8,27 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,64 (1H, d, J =
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 283/320
270
1,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,65 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz)
133 Pr 54 NMR-D: 13,42 (1H, brs), 8,27-8,19 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,77-7,67 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,91-6,82 (3H, m), 5,74 (2H, s)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 284/320
271 [Tabela 210]
Pr Sin Dados
142 Pr 16 NMR-C: 8,04-7,97 (2H, m), 7,45-7,35 (2H, m), 5,12 (1H, brs), 4,10 (1H, brs), 3,91 (3H, s), 1,41 (9H, s), 1,13-1,00 (1H, m), 0,66-0,50 (2H, m), 0,49-0,32 (2H, m)
255 Pr 20 NMR-C: 7,37-7,31 (1H, m), 7,22-7,08 (2H, m), 5,33 (1H, dd, J = 2,8, 7,0 Hz), 3,28-3,15 (1H, m), 2,94-2,82 (1H, m), 2,47-2,21 (2H, m), 2,17-2,06 (1H, m)
258 Pr 34 NMR-C: 7,98-7,94 (1H, m), 7,58-7,54 (1H, m), 7,47-7,42 (1H, m), 7,26-7,21 (2H, m), 6,92-6,86 (2H, m), 6,26 (1H, dd, J = 1,8, 5,7 Hz), 3,28-3,16 (1H, m), 3,01-2,90 (1H, m), 2,42-2,26 (2H, m)
259 Pr 7 NMR-C: 7,84-7,73 (3H, m), 7,50-7,41 (2H, m), 7,24-7,08 (5H, m), 6,67-6,59 (2H, m), 5,81-5,75 (1H, m), 4,67 (1H, dd, J = 6,5, 14,5 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 4,6, 14,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,23-3,11 (1 H, m), 2,98-2,87 (1 H, m), 2,32-2,20 (2H, m)
260 Pr 53 NMR-D: 7,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,81-6,71 (4H, m), 6,65 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,49 (2H, s), 4,01-3,96 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,62-3,57 (2H, m), 3,39-3,25 (3H, m)
264 Pr 54 NMR-D: 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,62 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,91 (2H, s), 4,01-3,96 (2H, m), 3,61-3,56 (2H, m), 3,26 (3H, s)
267 Pr 7 NMR-D: 8,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,20 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 6,9 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,43-5,31 (2H, m), 5,21-5,11 (1H, m), 4,01-3,94 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,63-3,57 (2H, m), 3,27 (3H, s), 1,34 (3H, d, J = 6,8 Hz)
329 Pr 53 NMR-D: 7,74-7,78 (1H, m), 7,54-7,48 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,23 (2H, d, J = 7,4 Hz), 3,96-3,79 (5H, m), 2,63-2,41 (2H, m), 1,721,57 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,23-1,14 (2H, m), 1,06-0,92 (2H, m)
330 Pr 53 NMR-C: 7,32-7,25 (2H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,98-6,96 (1H, m), 6,87-6,83 (1H, m), 5,47 (2H, s), 3,77 (3H, s)
332 Pr 54 NMR-D: 7,78-7,73 (1H, m), 7,55-7,49 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,32
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 285/320
272
(2H, d, J = 7,3 Hz), 3,96-3,77 (2H, m), 2,64-2,38 (2H, m), 1,82- 1,67 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,27-1,14 (2H, m), 1,08-0,93 (2H, m)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 286/320
273 [Tabela 211]
Pr Sin Dados
367 Pr 54 NMR-D: 12,4-12,3 (1H, brs), 7,77 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,42-7,31 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,217,13 (2H, m), 5,57 (2H, s)
394 Pr 54 NMR-D: 13,3-13,1 (1H, brs), 8,55 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 5,77 (2H, s)
535 Pr 7 NMR-C: 9,22-9,00 (1H, brs), 7,99 (1H, s), 7,39-7,34 (1H, m), 6,56-6,50 (1 H, m),5,96-5,85 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,40-3,29 (2H, m), 2,31-2,18 (1H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,92-1,79 (2H, m), 1,67-1,53 (1H, m), 1,52-1,35 (2H, m), 1,11-0,94 (2H, m)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 287/320
274 [Tabela 212]
Ex Sin Dados Ex Sin Dados
1/Cl Ex 1 ESI+: 449 42 Ex 3 ESI+: 518
2 Ex 2 FAB-: 451 43 Ex 3 ESI+: 433
3 Ex 3 FAB-: 473 44 Ex 3 ESI+: 417
4 Ex 4 ESI+: 476 45 Ex 3 ESI+: 467
5 Ex 5 ESI+: 444 46 Ex 3 ESI+: 463
6 Ex 6 FAB+: 554 47 Ex 3 ESI+: 514
7 Ex 3 ESI+: 433 48 Ex 3 FAB-: 421
8 Ex 3 ESI+: 442 49 Ex 3 ESI+: 459
9 Ex 3 ESI+: 408 50 Ex 3 ESI+: 439
10 Ex 3 ESI+: 437 51 Ex 3 FAB+: 409
11 Ex 3 ESI-: 468 52 Ex 3 ESI+: 459
12 Ex 3 ESI+: 471 53 Ex 3 ACPI+: 476
13 Ex 3 ESI+: 450 54 Ex 3 ESI+: 397
14 Pr 38 ESI+: 457 55 Ex 3 ESI+: 397
15 Ex 3 FAB+: 451 56 Ex 3 ESI+: 453
16 Ex 3 ESI+: 473 57 Ex 3 ESI+: 470
17 Ex 3 ESI+: 413 58 Ex 3 ESI+: 437
18 Ex 3 ESI+: 483 59 Ex 3 ESI+: 463
19 Ex 3 ESI+: 456 60 Ex 3 FAB+: 497
20 Ex 3 ESI+: 456 61 Ex 3 ESI+: 437
21/Cl Ex 3 ESI+: 449 62 Ex 3 ESI+: 451
22 Ex 3 FAB+: 399 63 Ex 3 ESI+: 443
23 Ex 3 ESI+: 464 64 Ex 3 ESI+: 457
24 Ex 3 ESI+: 479 65 Ex 3 ESI+: 490
25 Ex 3 ESI+: 434 66 Ex 3 ESI+: 450
26 Ex 3 ESI+: 468 67 Ex 3 ESI-: 454
27 Ex 3 ESI+: 453 68 Ex 3 FAB+: 507
28 Ex 3 ESI+: 425 69 Ex 3 FAB+: 493
29 Ex 3 FAB+: 399 70 Ex 3 ESI+: 451
30 Ex 3 FAB+: 433 71 Ex 3 ESI+: 443
31 Ex 3 ESI+: 463 72 Ex 3 ESI+: 457
32 Ex 3 ESI+: 425 73 Ex 3 ESI+: 451
33 Ex 3 ESI+: 447 74 Ex 3 ESI+: 502
34 Ex 3 ESI+: 434 75 Ex 3 ESI+: 450
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 288/320
275
35 Ex 3 ESI+: 468 76 Ex 3 ESI+: 439
36 Ex 3 ESI+: 484 77 Ex 3 APCI+: 468
37 Ex 3 ESI+: 490 78 Ex 3 APCI+: 474
38 Ex 3 FAB+: 451 79 Ex 3 FAB+: 449
39 Ex 3 FAB+: 419 80 Ex 3 APCI+: 468
40 Ex 3 FAB+: 468 81 Ex 3 APCI+: 474
41 Ex 3 ESI+: 501 82 Ex 3 FAB+: 433
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 289/320
276 [Tabela 213]
Ex Sin Dados Ex Sin Dados
83 Ex 3 FAB+: 440 125 Ex 3 ESI+: 476
84 Ex 3 FAB+: 446 126 Ex 3 ESI+: 411
85 Ex 3 FAB+: 481 127 Ex 3 ESI+: 467
86 Ex 3 ESI+: 449 128 Ex 3 FAB+: 461
87 Ex 3 ESI+: 469 129 Ex 3 ESI+: 480
88 Ex 3 ESI+: 455 130 Ex 3 ESI+: 466
89 Ex 3 ESI+: 447 131 Ex 3 ESI+: 472
90 Ex 3 ESI+: 447 132 Ex 3 ESI+: 483
91 Ex 3 ESI+: 453 133 Ex 3 ESI+: 434
92 Ex 3 ESI+: 433 134 Ex 3 ESI+: 476
93 Ex 3 ESI+: 439 135 Ex 3 ESI+: 482
94 Ex 3 ESI+: 464 136 Ex 3 ESI+: 450
95 Ex 3 ESI+: 470 137 Ex 3 FAB+: 425
96 Ex 3 ESI+: 456 138 Ex 3 FAB+: 420
97 Ex 3 ESI+: 443 139 Ex 3 ESI+: 420
98 Ex 3 ESI+: 411 140 Ex 3 ESI+: 466
99 Ex 3 ESI+: 411 141 Ex 3 ESI+: 486
100 Ex 3 ESI-: 435 142 Ex 3 ESI+: 436
101 Ex 3 ESI+: 457 143 Ex 3 ESI+: 470
102 Ex 3 ESI+: 443 144 Ex 3 FAB+: 476
103 Ex 3 ESI+: 450 145 Ex 3 FAB+: 442
104 Ex 3 ESI+: 440 146 Ex 3 FAB+: 476
105 Ex 3 FAB+: 434 147 Ex 3 ESI+: 482
106 Ex 3 ESI+: 454 148 Ex 3 ESI+: 482
107 Ex 3 ESI+: 474 149 Ex 3 ESI+: 474
108 Ex 3 ESI+: 460 150 Ex 3 ESI+: 475
109 Ex 3 ESI+: 422 151 Ex 3 ESI+: 481
110 Ex 3 ESI+: 449 152 Ex 3 ESI+: 482
112 Ex 3 ESI+: 473 153 Ex 3 FAB+: 484
113 Ex 3 ESI+: 479 154 Ex 3 FAB+: 452
114 Ex 3 ESI+: 434 155 Ex 3 FAB+: 458
115 Ex 4 ESI+: 476 156 Ex 3 ESI+: 496
116 Ex 3 ESI+: 476 157 Ex 3 ESI+: 518
117 Ex 3 ESI+: 434 158 Ex 3 ESI+: 504
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 290/320
277
118 Ex 3 ESI+: 511 159 Ex 3 ESI+: 510
119 Ex 3 ESI+: 476 160 Ex 3 FAB+: 419
120 Ex 3 ESI+: 509 161 Ex 3 ESI+: 407
121 Ex 3 FAB+: 487 162 Ex 3 ESI+: 458
122 Ex 3 FAB+: 504 163 Ex 3 ESI+: 439
123 Ex 3 FAB+: 524 164 Ex 3 ESI+: 435
124 Ex 3 FAB+: 510 165 Ex 3 ESI+: 440
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 291/320
278 [Tabela 214]
Ex Sin Dados Ex Sin Dados
166 Ex 3 ESI+: 436 204 Ex 3 FAB+: 466
167 Ex 3 ESI+: 459 205 Ex 3 FAB+: 398
168 Ex 3 ESI+: 420 206 Ex 3 ESI+: 447
169 Ex 3 ESI+: 416 207 Ex 3 ESI+: 483
170 Ex 3 ESI+: 402 208 Ex 3 ESI+: 502
171 Ex 3 ESI+: 408 209 Ex 3 ESI+: 508
172 Ex 3 ESI+: 441 210 Ex 3 ESI+: 489
173 Ex 3 ESI+: 437 211 Ex 3 ESI+: 483
174 Ex 3 ESI+: 468 212 Ex 3 ESI+: 536
175 Ex 3 ESI+: 462 213 Ex 3 ESI+: 542
176 Ex 3 ESI+: 442 214 Ex 3 APCI/ESI+: 536
177 Ex 3 ESI+: 465 215 Ex 3 APCI/ESI+: 517
178 Ex 3 ESI+: 420 216 Ex 3 ESI+: 494
179 Ex 3 ESI+: 502 217 Ex 3 APCI/ESI+: 510
180 Ex 3 ESI+: 503 218 Ex 3 ESI+: 510
181 Ex 3 ESI+: 448 219 Ex 3 ESI+: 510
182 Ex 3 ESI+: 456 220 Ex 3 ESI+: 510
183 Ex 3 ESI+: 423 221 Ex 3 ESI+: 510
184 Ex 3 ESI+: 509 222 Ex 3 ESI+: 510
185/Cl Ex 1 ESI+: 496 223 Ex 3 ESI+: 510
186 Ex 3 ESI+: 429 224 Ex 3 ESI+: 456
187 Ex 3 ESI+: 425 225 Ex 3 ESI+: 460
188 Ex 3 ESI+: 431 226 Ex 3 APCI/ESI+: 460
189 Ex 3 ESI+: 437 227 Ex 3 APCI/ESI+: 465
190 Ex 3 FAB+: 473 228 Ex 3 APCI/ESI+: 499
191 Ex 3 FAB+: 439 229 Ex 3 ESI+: 494
192 Ex 3 ESI+: 455 230 Ex 3 ESI+: 510
193 Ex 3 ESI+: 461 231 Ex 3 ESI+: 533
194 Ex 3 ESI+: 497 232 Ex 3 ESI+: 554
195 Ex 3 ESI+: 503 233 Ex 3 ESI+: 476
196 Ex 3 ESI+: 445 234 Ex 3 ESI+: 554
197 Ex 3 ESI+: 425 235 Ex 3 ESI+: 476
198 Ex 3 ESI+: 442 236 Ex 3 APCI/ESI+: 467
199 Ex 3 ESI+: 383 237 Ex 3 APCI/ESI+: 510
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 292/320
279
200 Ex 3 ESI+: 389 238 Ex 3 ESI+: 588
201 Ex 3 ESI+: 398 239 Ex 3 ESI+: 510
202 Ex 3 ESI+: 452 240 Ex 3 ESI+: 510
203 Ex 3 ESI+: 458 241 Ex 3 ESI+: 513
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 293/320
280 [Tabela 215]
Ex Sin Dados
3 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,8 (1H, brs), 8,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73-7,68 (1H, m), 7,59-7,52 (3H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,45-7,38 (4H, m), 7,36-7,29 (1H, m), 7,24-7,19 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,60-5,48 (2H, m), 5,20-5,10 (1H, m), 1,28 (3H, d, J = 7,1 Hz)
4 Ex 4 NMR-D: 8,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,027,95 (2H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,75-7,67 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,50-7,36 (5H, m), 7,27-7,18 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 6,65 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,67-5,49 (2H, m), 5,18-5,07 (1H, m), 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz)
6 Ex 6 NMR-D: 12,06-11,94 (1H, brs), 8,83 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23-7,15 (3H, m), 7,12-7,05 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 5,52 (1 H, d, J = 18,0 Hz), 5,46 (1H, d, J = 18,0 Hz), 5,11-5,00 (1H, m), 4,75-4,62 (1H, br), 3,62-3,41 (4H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 1,25 (3H, d, J = 7,1 Hz)
23 Ex 3 NMR-D: 12,4-12,3 (1H, brs), 10,9 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,76-7,73 (1H, m), 7,52-7,46 (2H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J = 7,4, 7,4 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,926,87 (2H, m), 6,60 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,68 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,21 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,31 (3H, s)
53 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,8 (1H, brs), 8,31-8,25 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92-7,85 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,73-7,67 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,56-7,49 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,69-6,62 (2H, m), 5,84 (2H, s), 2,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,96-1,84 (1H, m), 1,67-1,56 (2H, m), 1,48-1,35 (2H, m), 1,14-0,87 (3H, m), 0,72-0,57 (2H, m)
54 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,7 (1H, brs), 8,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, s), 6,79 (1H, s), 5,47-5,36 (2H, m), 5,11-5,01 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,41 (2H, d, J = 7,0 Hz)
57 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,7 (1H, brs), 8,98-8,90 (1H, m), 8,18 (1H, d, J =
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 294/320
281
8,6 Hz), 7,93-7,86 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,75-7,62 (4H, m), 7,59-7,53 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 5,83 (2H, s), 4,25 (2H, d, J = 5,7 Hz) mp: 243-244 (dec)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 295/320
282 [Tabela 216]
Ex Sin Dados
96 Ex 3 NMR-D: 11,9-11,8 (1H, brs), 8,17-8,10 (2H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73-7,67 (1H, m), 7,55-7,45 (3H, m), 6,97-6,93 (1H, m), 6,58-6,50 (2H, m), 5,81 (2H, s), 2,84-2,76 (2H, m), 2,39 (3H, s), 1,95-1,84 (1H, m), 1,65-1,54 (2H, m), 1,47-1,38 (2H, m), 1,19-0,87 (3H, m), 0,73-0,56 (2H, m) mp: 244-245 (dec)
115 Ex 4 NMR-D: 13,1-12,6 (1H, brs), 8,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,76-7,70 (1H, m), 7,63 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,54-7,35 (6H, m), 7,24-7,18 (1H, m), 7,13-7,06 (1 H, m), 6,64 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,57 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 5,725,58 (2H, m), 5,12-5,01 (1H, m), 1,21 (3H, d, J = 7,1 Hz)
124 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,8 (1H, brs), 8,41-8,34 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, s), 7,92-7,83 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,73-7,76 (1H, m), 7,56-7,49 (1H, m), 7,37-7,31 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,91 (2H, s), 2,88-2,76 (2H, m), 1,96-1,82 (1H, m), 1,67-1,53 (2H, m), 1,481,34 (2H, m), 1,16-1,02 (1H, m), 1,02-0,85 (2H, m), 0,74-0,57 (2H, m) mp: 242 (dec)
132 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,7 (1H, brs), 8,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73-7,65 (2H, m), 7,54-7,48 (3H, m), 7,24-7,18 (1H, m), 7,09-6,98 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,56-6,49 (1H, m), 5,39-5,14 (3H, m), 3,46-3,36 (4H, m), 1,59-1,43 (6H, m), 1,39 (3H, d, J = 7,0 Hz)
137 Ex 3 NMR-D: 12,1-11,9 (1H, brs), 8,31-8,22 (1H, m), 7,71-7,64 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16-7,09 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,61 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,56 (2H, s), 3,06-2,94 (2H, m), 2,44-2,37 (1H, m), 1,90-1,76 (2H, m), 1,57-1,33 (5H, m), 1,21-1,06 (2H, m)
140 Ex 3 NMR-D: 12,85-12,75 (1H, br), 9,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,917,83 (3H, m), 7,68 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,51-7,43 (6H, m), 7,26 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,11-7,05 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,46 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,39 (1H, d,
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283
J = 15,7 Hz), 5,27-5,17 (1H, m), 1,38 (3H, d, J = 7,0 Hz)
143 Ex 3 NMR-D: 12,85-12,77 (1H, brs), 9,17 (1H, s), 8,99-8,93 (1H, m), 8,06 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77-7,59 (6H, m), 7,21-7,16 (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,79 (2H, s), 4,36-4,30 (2H, m)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 297/320
284 [Tabela 217]
Ex Sin Dados
146 Ex 3 NMR-D: 11,92 (1H, s), 9,20 (1H, s), 8,36-8,27 (1H, m), 8,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,75-7,66 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,63-7,56 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,96 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,80 (2H, s), 2,902,82 (2H, m), 2,00-1,90 (1H, m), 1,71-1,62 (2H, m), 1,50-1,41 (2H, m), 1,20-0,94 (3H, m), 0,76-0,62 (2H, m) mp: 221
149 Ex 3 NMR-D: 11,9 (1H, s), 8,38-8,31 (1H, m), 7,89-7,82 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 7,7, 1,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,497,41 (3H, m), 7,19-7,15 (1H, m), 7,09-7,03 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,71 (2H, s), 3,05-2,97 (2H, m), 2,06-1,95 (1H, m), 1,82-1,62 (4H, m), 1,42-1,06 (3H, m), 0,920,77 (2H, m)
155 Ex 3 NMR-D: 11,98-11,88 (1H, brs), 8,48-8,41 (1H, m), 7,92-7,84 (2H, m), 7,66 (1H, dd, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,63 (1H, s), 7,52-7,44 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,08-7,02 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,52 (2H, s), 3,13-3,05 (2H, m), 2,11-2,00 (1H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 1,51-1,38 (1H, m), 1,25-1,10 (2H, m), 0,98-0,84 (2H, m),
159 Ex 3 NMR-D: 11,97-11,90 (1H, brs), 9,20 (1H, s), 8,45-8,39 (1H, m), 8,14-8,11 (1H, brs), 8,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,78-7,57 (4H, m), 7,33 (1 H, s), 7,03 (1H, s), 6,83 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,87 (2H, s), 2,93-2,86 (2H, m), 2,00-1,89 (1H, m), 1,70-1,62 (2H, m), 1,501,42 (2H, m), 1,20-0,92 (3H, m), 0,77-0,66 (2H, m) mp: 260
164 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,8 (1H, brs), 9,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66-7,61 (1H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,21-7,15 (1H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,28-5,15 (1H, m), 4,29-4,06 (2H, m), 3,293,13 (2H, m), 2,96-2,84 (1H, m), 1,61-0,94 (13H, m)
169 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,7 (1H, brs), 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,93-7,85 (5H, m), 7,74 (1H, s), 7,54-7,49 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,10-7,06 (1H, m), 6,95-6,90 (1H, m), 6,10-6,06 (1H, m), 5,47 (2H, s), 5,18-5,09 (1 H, m), 1,45 (3H, d, J = 7,1 Hz)
174 Ex 3 NMR-D: 11,9 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,29-8,22 (1H,
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285
m), 7,89 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 7,73-7,59 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,49-7,34 (3H, m), 7,17-7,02 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,72 (2H, s), 2,96-2,87 (2H, m), 2,09-1,97 (1H, m), 1,81-1,52 (4H, m), 1,37-1,04 (3H, m), 0,90-0,73 (2H, m)
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286 [Tabela 218]
Ex Sin Dados
182 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,8 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,93-7,83 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,56-7,42 (5H, m), 6,99 (1H, s), 6,72-6,69 (1H, m), 5,59 (2H, s), 5,24-5,09 (1H, m), 1,48 (3H, d, J = 7,1 Hz)
187 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,8 (1H, brs), 9,15-9,08 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,74-7,69 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,48-7,39 (4H, m), 7,34-7,30 (1H, m), 7,24-7,06 (3H, m), 6,62 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6,22 (1H, s), 5,76 (2H, s), 4,54 (2H, d, J = 6,0 Hz)
188 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,9 (1H, brs), 8,50-8,41 (1H, m), 7,72-7,66 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 3,4 Hz), 7,51-7,46 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24-7,03 (4H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,35 (1H, s), 5,78 (2H, s), 3,13-3,06 (2H, m), 2,12-2,01 (1H, m), 1,85-1,68 (4H, m), 1,50-1,36 (1H, m), 1,25-1,09 (2H, m), 0,99-0,84 (2H, m)
201 Ex 3 NMR-D: 12,3 (1H, s), 10,3 (1H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, s), 6,77 (1 H, s), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,43 (2H, s), 3,17 (3H, s), 2,04 (3H, s)
202 Ex 3 NMR-D: 12,94-12,78 (1H, brs), 9,28-9,18 (1H, m), 7,94-7,87 (3H, m), 7,86-7,80 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,53-7,43 (5H, m), 7,32-7,25 (1H, m), 7,19 (1H, s), 7,14-7,09 (1H, m), 5,81 (2H, s), 4,58 (2H, d, J = 6,0 Hz),
204 Ex 3 NMR-D: 12,93-12,76 (1H, brs), 9,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,86-7,78 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,51-7,44 (3H, m), 7,31-7,25 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,14-7,08 (1H, m), 5,75 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,71 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,29-5,19 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 7,0 Hz),
206 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,9 (1 H, brs), 8,40 (1 H, t, J = 5,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,68 (2H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,33-7,15 (3H, m), 7,08-7,01 (1H, m), 6,95 (1H, s), 6,63 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,89 (2H, s), 3,14-3,03 (2H, m), 2,131,99 (1H, m), 1,86-1,64 (4H, m), 1,49-1,33 (1H, m), 1,25-0,82 (4H, m)
207 Ex 3 NMR-D: 12,3-12,2 (1H, brs), 10,8 (1H, s), 7,93-7,87 (2H, m),
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287
7,83-7,80 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,54-7,50 (1H, m), 7,49-7,44 (3H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,79 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 3,3 Hz), 5,75 (2H, s), 3,08 (3H, s)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 301/320
288 [Tabela 219]
Ex Sin Dados
208 Ex 3 NMR-D: 12,9-12,7 (1H, brs), 9,16 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,90-7,79 (4H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 7,497,42 (3H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,89 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 3,4 Hz), 5,67 (2H, s), 4,46 (2H, d, J = 5,9 Hz)
209 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,8 (1H, brs), 8,48 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,91-7,80 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,507,40 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,70 (2H, s), 3,04-2,94 (2H, m), 2,08-1,90 (1H, m), 1,82-1,57 (4H, m), 1,41-1,03 (3H, m), 0,90-0,73 (2H, m) mp: 237
210 Ex 3 NMR-D: 12,1-11,9 (1H, brs), 8,77 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,30-7,22 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,89-6,81 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,15 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,14-3,06 (2H, m), 2,19-2,04 (1H, m), 1,95-1,73 (4H, m), 1,60-1,43 (1H, m), 1,34-1,14 (2H, m), 1,04-0,88 (2H, m)
211 Ex 3 NMR-D: 13,0-12,8 (1H, brs), 9,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56-7,46 (3H, m), 7,277,19 (3H, m), 6,73-6,65 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 3,1 Hz), 4,614,50 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 5,1 Hz)
212 Ex 3 NMR-D: 9,26 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,13 (1H, s), 7,87-7,79 (4H, m), 7,75 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,54-7,50 (1H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,73 (2H, s), 4,50 (2H, d, J = 5,8 Hz) mp: 248
213 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,7 (1H, brs), 8,57 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,10 (1H, s), 7,90-7,82 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,49-7,42 (3H, m), 7,40 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,76 (2H, s), 3,03 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,05-1,93 (1H, m), 1,82-1,71 (2H, m), 1,71-1,60 (2H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 1,20-1,04 (2H, m), 0,91-0,77 (2H, m) mp: 241
214 Ex 3 NMR-D: 12,07-11,83 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,46 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,12 (1H, s), 7,97-7,90 (1H, m), 7,72 (1H, d,
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289
J = 3,1 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,50-7,42 (2H, m), 7,427,33 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,77 (2H, s), 2,98-2,89 (2H, m), 2,07-1,96 (1H, m), 1,79-1,69 (2H, m), 1,63-1,51 (2H, m), 1,36-1,22 (1H, m), 1,17-1,04 (2H, m), 0,88-0,73 (2H, m) mp: 235 (dec)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 303/320
290 [Tabela 220]
Ex Sin Dados
215 Ex 3 NMR-D: 9,42 (1H, t, J = 6,0 Hz), 8,07 (1H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,54-7,45 (3H, m), 7,21 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,66-4,50 (4H, m), 3,92 (2H, t, J = 5,0 Hz) mp: 208-210
216 Ex 3 NMR-D: 12,2-11,7 (1H, brs), 8,51-8,40 (1H, m), 8,13 (1H, s), 7,75-7,64 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,83 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,45 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 5,71 (2H, s), 3,022,85 (2H, m), 2,14-1,98 (1H, m), 1,91-1,78 (2H, m), 1,67-1,51 (2H, m), 1,36-1,10 (3H, m), 0,92-0,73 (2H, m)
217 Ex 3 NMR-D: 12,1-11,7 (1H, brs), 8,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,43 (1H, t, J = 5,3 Hz), 8,14 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73-7,65 (2H, m), 7,577,51 (1H, m), 7,35 (1H, s), 6,87 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,86 (2H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,04-1,92 (1H, m), 1,79-1,64 (2H, m), 1,58-1,44 (2H, m), 1,26-0,98 (3H, m), 0,82-0,66 (2H, m)
218 Ex 3 NMR-D: 12,3-11,5 (1H, brs), 8,91-8,80 (1H, m), 8,45-8,34 (2H, m), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,58-7,48 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,89 (2H, s), 2,95-2,81 (2H, m), 2,00-1,87 (1H, m), 1,72-1,60 (2H, m), 1,51-1,38 (2H, m), 1,16-0,92 (3H, m), 0,77-0,60 (2H, m)
219 Ex 3 NMR-D: 12,4-11,4 (1H, brs), 9,04-8,97 (1H, m), 8,46-8,31 (2H, m), 8,14 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 4,2, 8,3 Hz), 7,42-7,28 (2H, m), 6,85 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,27 (2H, s), 2,70-2,59 (2H, m), 1,88-1,76 (1H, m), 1,63-1,47 (2H, m), 1,33-1,21 (2H, m), 0,98-0,76 (3H, m), 0,58-0,42 (2H, m)
220 Ex 3 NMR-D: 9,64 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,39-8,27 (2H, m), 8,25-8,14 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,65-7,57 (1H, m), 7,39-7,35 (1H, m), 6,90 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,60 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 6,21 (2H, s), 2,57-2,50 (2H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,65-1,54 (2H, m), 1,31-1,18 (2H, m), 0,96-0,78 (3H, m), 0,560,40 (2H, m)
221 Ex 3 NMR-D: 9,07 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,37-
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 304/320
291
8,29 (1H, m), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,85-7,78 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,65-7,58 (1H, m), 7,39-7,36 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 3,1 Hz), 6,32 (1H, d, J = 7,1 Hz), 6,23 (2H, s), 2,55-2,50 (2H, m), 1,92-1,74 (1H, m), 1,65-1,51 (2H, m), 1,27-1,15 (2H, m), 0,95-0,75 (3H, m), 0,56-0,36 (2H, m)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 305/320
292 [Tabela 221]
Ex Sin Dados
222 Ex 3 NMR-D: 12,6-11,2 (1H, brs), 8,93-8,85 (1H, m), 8,42-8,35 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,14 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 4,3, 8,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,39-7,30 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,85 (2H, s), 2,95-2,81 (2H, m), 2,01-1,91 (1H, m), 1,76-1,64 (2H, m), 1,56-1,42 (2H, m), 1,21-1,09 (1H, m), 1,09-0,95 (2H, m), 0,81-0,66 (2H, m)
223 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,7 (1H, brs), 9,13 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,41-8,34 (1H, m), 8,16-8,11 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 5,7 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,39-7,31 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,84 (2H, s), 2,94-2,84 (2H, m), 2,02-1,90 (1H, m), 1,75-1,63 (2H, m), 1,551,44 (2H, m), 1,21 -0,95 (3H, m), 0,80-0,65 (2H, m)
224 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,8 (1H, brs), 9,20 (1H, s), 8,20-8,11 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,69-7,65 (2H, m), 7,61-7,56 (1H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 6,96-6,93 (1H, m), 6,88 (1H, s), 6,54 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,78 (2H, s), 2,92-2,82 (2H, m), 2,38 (3H, s), 1,981,88 (1H, m), 1,73-1,60 (2H, m), 1,53-1,40 (2H, m), 1,20-1,08 (1H, m), 1,08-0,93 (2H, m), 0,80-0,60 (2H, m) mp: 251-252 (dec)
225 Ex 3 NMR-D: 12,2-11,5 (1H, brs), 9,22 (1H, s), 8,30-8,21 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76-7,56 (4H, m), 7,50 (1H, dd, J = 2,6, 9,3 Hz), 6,97 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,6, 9,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,1 Hz), 5,80 (2H, s), 2,91-2,81 (2H, m), 2,02-1,89 (1H, m), 1,74-1,60 (2H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,20-0,94 (3H, m), 0,79-0,61 (2H, m) mp: 233
226 Ex 3 NMR-D: 12,1-11,7 (1H, brs), 9,25 (1H, s), 8,45-8,37 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,77-7,58 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,03 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,7, 10 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,66 (2H, s), 2,86-2,77 (2H, m), 2,02-1,90 (1H, m), 1,74-1,63 (2H, m), 1,57-1,46 (2H, m), 1,19-0,95 (3H, m), 0,800,64 (2H, m) mp: 197
227 Ex 3 NMR-D: 8,59 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,64
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 306/320
293
(1H, d, J = 3,2 Hz), 7,52-7,46 (1H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,257,12 (3H, m), 6,61 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,39-6,34 (1H, m), 5,77 (2H, s), 3,13-3,03 (2H, m), 2,08-1,96 (1H, m), 1,84-1,65 (4H, m), 1,48-1,33 (1H, m), 1,22-1,11 (2H, m), 0,96-0,81 (2H, m) mp: 228-230
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 307/320
294 [Tabela 222]
Ex Sin Dados
228 Ex 3 NMR-D: 12,1-11,8 (1H, brs), 8,70 (1H, t, J = 5,5 Hz), 8,14-8,09 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,53-7,47 (1H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,26-7,13 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,42-6,37 (1H, m), 5,84 (2H, s), 3,16-3,06 (2H, m), 2,10-1,99 (1H, m), 1,83-1,64 (4H, m), 1,48-1,33 (1H, m), 1,22-1,07 (2H, m), 0,980,83 (2H, m) mp: 209
229 Ex 3 NMR-D: 12,2-11,7 (1H, brs), 8,49-8,36 (2H, m), 8,14-8,07 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,37-7,33 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,73 (2H, s), 2,97-2,83 (2H, m), 2,13-2,00 (1H, m), 1,891,78 (2H, m), 1,64-1,51 (2H, m), 1,34-1,10 (3H, m), 0,91-0,73 (2H, m) mp: 224-226 (dec)
230 Ex 3 NMR-D: 12,3-11,4 (1H, brs), 8,32-8,28 (1H, m), 8,27-8,22 (1H, m), 8,13-8,06 (2H, m), 8,00-7,93 (1H, m), 7,84-7,72 (2H, m), 7,66 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 7,62 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,38 (2H, s), 2,49-2,41 (2H, m), 1,88-1,73 (1H, m), 1,60-1,48 (2H, m), 1,27-1,13 (2H, m), 0,920,71 (3H, m), 0,51-0,34 (2H, m)
231 Ex 3 NMR-D: 8,71-8,60 (1H, m), 8,14-8,10 (1H, m), 7,75 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,457,42 (1H, m), 7,24 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 3,3 Hz), 6,35-6,32 (1H, m), 5,85 (2H, s), 3,11-3,00 (2H, m), 2,061,94 (1H, m), 1,84-1,59 (4H, m), 1,44-1,29 (1H, m), 1,19-1,03 (2H, m), 0,95-0,77 (2H, m) mp: 211-213
232 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,8 (1H, brs), 9,26 (1H, s), 8,51-8,40 (1H, m), 8,13-8,05 (2H, m), 7,79-7,55 (4H, m), 6,97 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,71-5,51 (2H, m), 3,13-2,95 (1H, m), 2,47-2,35 (1H, m), 2,03-1,80 (1H, m), 1,75-1,36 (4H, m), 1,13-0,90 (3H, m), 0,82-0,58 (2H, m)
233 Ex 3 NMR-D: 12,2-11,7 (1H, brs), 9,31 (1H, s), 8,53-8,41 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,83-7,52 (5H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,78-5,56 (2H, brs),
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 308/320
295
3,21-2,76 (2H, brs), 2,08-1,95 (1H, m), 1,87-1,47 (4H, m), 1,21 - 1,00 (3H, m), 0,89-0,68 (2H, m)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 309/320
296 [Tabela 223]
Ex Sin Dados
234 Ex 3 NMR-D: 12,0-11,8 (1 H, brs), 8,48-8,40 (1H, m), 8,23 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,09 (1H, s), 7,97-7,90 (2H, m), 7,78-7,70 (1H, m),7,62 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 7,59-7,52 (1 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,66 (2H, s), 3,08-2,89 (1H, brs), 2,482,34 (1H, brs), 2,01-1,88 (1H, m), 1,79-1,30 (4H, m), 1,13-0,91 (3H, m), 0,84-0,56 (2H, brs)
235 Ex 3 NMR-D: 12,1-11,7 (1H, brs), 8,43-8,35 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00-7,88 (2H, m), 7,79-7,49 (4H, m),7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,69 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,67 (2H, s), 3,14-2,34 (2H, brs), 2,04-1,88 (1H, m), 1,80-1,40 (4H, m), 1,18-0,95 (3H, m), 0,83-0,60 (2H, m)
236 Ex 3 NMR-D: 12,5-11,8 (1H, brs), 9,18 (1H, s), 8,38-8,32 (1H, m), 8,25 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,75 (1H, s), 7,73-7,67 (1H, m), 7,64-7,58 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,08 (1H, s), 6,81 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,86 (2H, s), 2,94-2,82 (2H, m), 2,01-1,90 (1H, m), 1,74-1,61 (2H, m), 1,55-1,43 (2H, m), 1,21-0,94 (3H, m), 0,80-0,62 (2H, m)
237 Ex 3 NMR-D: 11,95-11,84 (1H, brs), 9,22 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 5,7 Hz), 8,40-8,34 (1H, m), 8,16-8,12 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 7,377,33 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,26-7,23 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,86 (2H, s), 2,95-2,82 (2H, m), 2,01-1,88 (1H, m), 1,72-1,61 (2H, m), 1,52-1,41 (2H, m), 1,210,94 (3H, m), 0,78-0,63 (2H, m)
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 310/320
297 [Tabela 224] rA
R1
O
Ν' X
No RA RB X Y
1 H CH3 A HZ»co2h
2 H CH3 A Hx','»co2H
3 H CH3 A Hx','»co2H
4 H CH3 Cl A Hx','»co2H
5 H CH3
6 H CH3 XX
7 H CH3 χχ
8 H CH3 Cl χχ
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 311/320
298 [Tabela 225]
No RA RB X Y
9 H F Ά <''->CO2H
10 H F A) <x/>''co2h
11 H F A) <x/>''co2h
12 H F Cl Xo,
13 H F X02H
14 H F X02H
15 H F X02H
16 H F Cl Xh
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 312/320
299 [Tabela 226] rA o R' nY
H
N' X
No RA RB X Y
17 H CN A <'s-x>co2h
18 H CN A <x/>''co2h
19 H CN A <'->CO2H
20 H CN A A <x/>''co2h
21 H CN Cl XcO,H
22 H CN Xo,
23 H CN Xo2H
24 H CN Xco2H
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 313/320
300 [Tabela 227] rA
R1
O
N Y
H
N' X
No RA RB X Y
25 H CN Χχ
26 H CN χχ
27 H CN Cl
28 F H XX
29 F H A) <x/>''co2h
30 F H A) <x/>''co2h
31 F H Ά A) <x/>''co2h
32 F H Cl n <S'-X>CO2H
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 314/320
301 [Tabela 228] rA
R1
O
N Y
H
N' X
No RA RB X Y
33 F H Xo2H
34 F H XO,
35 F H Xo2H
36 F H Xo2H
37 F H Xo2H
38 F H Cl Xo2H
39 CF3 Br X.CO2H
Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 315/320
302
Aplicação industrial
O composto da fórmula (I) ou um sal deste possui atividade antagonista ao receptor EP4 e pode ser utilizado como ingrediente ativo de uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar insuficiência renal crônica e/ou nefropatia diabética.
Texto livre de listagem de sequência
A lista <400> em sequência numérica descreve a sequência de nucleóticos do EP4 de rato (Número de Sequência 1).

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula (I) ou um sal deste:
    (I)
    CARACTERIZADO pelo fato de que: o Anel D é um grupo da fórmula (II):
    ifh em que:
    R45 é -X1-B5,
    R46 é -H, halogênio, alquila C1-6 que pode ser substituída com um ou mais halogênios ou -O-alquila C1-6,
    V e W são CH,
    X1 é metileno,
    B5 representa um hetero anel bicíclico que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio e alquila C1-6, o anel E é ciclohexano-1,4-diila,
    R1 e R2 são H,
    Y é CH,
    Z é uma ligação, e
    R3 é -CO2H.
  2. 2. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que B5 é quinolila, isoquinolila, benzofurila ou benzotienila, cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro e metila.
  3. 3. Composto ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    ácido trans-4-[({[5-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-flúor-1-(quinolin-2-ilmetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1 -(quinolin-2-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1 H-indol-7Petição 870180154316, de 23/11/2018, pág. 317/320 il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-cloro-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1 -(isoquinolin-3-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(isoquinolin-3-ilmetil)-5-metil-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[5-flúor-1-(isoquinolin-3-ilmetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[6-flúor-1 -(isoquinolin-3-ilmetil)-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1 -(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-cloro-1 H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ácido trans-4-[({[1-(1-benzofuran-2-ilmetil)-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ou ácido trans-4-{[({1-[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)metil]-5-(trifluormetil)-1H-indol-7il]carbonil}amino)metil]ciclohexano carboxílico, ou um sal destes, dentre o composto ou um sal deste conforme definido na reivindicação 1.
  4. 4. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal deste, conforme definido na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição farmacêutica para tratar insuficiência renal crônica ou nefropatia diabética, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal deste conforme definido na reivindicação 1.
  6. 6. Uso do composto ou de um sal deste conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar insuficiência renal crônica ou nefropatia diabética.
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