BRPI0809942B1

BRPI0809942B1 - Processos de preparação de porfirinas, pirrometanos e compostos intermediários

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Publication number: BRPI0809942B1
Application number: BRPI0809942-1A
Authority: BR
Inventors: Pierre Martin; Markus Müller; Dirk Spiel Vogel; Dietmar Flubacher; Andreas Boudier
Original assignee: Sanofi Pasteur
Priority date: 2007-03-30
Filing date: 2008-03-31
Publication date: 2020-09-24
Also published as: AU2008252764B2; CN101657420A; CN101657420B; BRPI0809942B8; EP2142501A2; CN103641763A; US8026358B2; WO2008142250A2; WO2008142250A3; KR101496216B1; US20080242857A1; IL200214A; KR20090127139A; TW200902536A; CA2680264C; FR2914302A1; JP2010523532A; ZA200905953B; US20110306761A1; AU2008252764A1

Abstract

processos de preparação de porfirinas, porfirinas e pirrometanos. a presente invenção refere-se a um processo de preparação de uma porfirina de fórmula (i) eventualmente sob a forma de um sal com um metal alcalino e/ou sob a forma de um complexo metálico, na qual: r e r' são tais como definidos na reivindicações 1, compreendendo uma etapa de condensação, em meio ácido, entre um dipirrometano de fórmula (ii) na qual r'b é tal como definido anteriormente para (i), e um dipirrometano de fómula (iii) na qual r'' é tal como definido na reivindicação 1, assim como os compostos de fórmula (iii)

Description

PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE PORFIRINAS, PIRROMETANOS E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS

[0001] A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de derivados de porfirina, tal como a protoporfirina (IX), assim como intermediários para a síntese desses compostos.

[0002] Certas porfirinas são conhecidas e utilizadas por suas propriedades biológicas ou médicas. A título de exemplo, podem-se citar as seguintes porfirinas de fórmula:

na qual :
Ra = -CH=CH2, então nomeada protoporfirina IX;
Ra = -CH2 CH3, então nomeada mesoporfirina
Ra = -CH(OH) CH3, então nomeada hematoporfirina;
Ra = H, então nomeada deuteroporfirina;
Ra = -CH2 CH2COORB com Rb que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila, então nomeadas coproporfirina III,

[0003] Ra = -C(O)CH3, então nomeada diacetil deuteroporfirina.

[0004] Essas porfirinas podem ser utilizadas sob a forma de sais, por exemplo, de um sal com um metal alcalino a nível das duas funções de ácido, tal como um sal de sódio.

[0005] É também possível, em função das aplicações, que essas porfirinas sejam utilizadas sob uma forma complexada, por exemplo, com um metal, tal como Fe, ou ainda um sal metálico, tal como FeCl ou FeOH. O complexo da protoporfirina IX com Fe é nomeado Hèma aquele com FeOH é nomeado Hematina e aquele com FeCl Hemina.

[0006] Essas porfirinas são mais freqüentemente preparadas por hemissíntese, o que apresenta o problema de impurezas de origem animal, notadamente, que podem estar presentes. Para certas aplicações, por exemplo, no caso da protoporfirinas (IX) ou de seu sal de sódio, que pode ser utilizado em meios de cultura celular, é desejado dispor de um processo de preparação totalmente sintético que utiliza apenas produtos de origem sintética. Certos processos de preparação por síntese química desses compostos foram propostos. As publicações de JCS Perkin I, 1974, 1711-1781 e 1188-1194, por exemplo, descrevem a preparação da protoporfirinas IX. Um método conhecido para preparar a protoporfirina, à qual é feita referência nessas publicações, é nomeada a via MacDonald e consiste em acoplar, em presença de um cátion metálico M+, tal como Zn2+ ou Fe3+, os seguintes dois pirrometanos (A) e (B):

para levar a uma estrutura porfodimetano (C):

que deve em seguida ser oxidada para formar a porfirina metalada (D):

[0007] Esse método é notadamente descrito em Science of Synthesis Houben-Weyl, vol 17, 1081-1235 e em The porphyrin Handbook, vol.1, synthesis and Chemistry, Academic Press, Boston, 2000.

[0008] Em seguida, é necessário desmetalar a porfirina, em presença de ácido sulfúrico, se esta tiver de ser utilizada sob a forma livre. Esta última etapa notadamente não é quantitativa e a porfirina obtida não apresenta um grau de pureza satisfatório. A função -C(O)CH3 deve também ser transformada em -CH=CH2.

[0009] Nesse contexto, a presente invenção se propõe a fornecer um novo processo de preparação sintética isento de qualquer conta-minador de origem animal, fazendo apelo apenas a produtos de origem sintética, que seja adaptado, em particular, à síntese da protopor-firina IX, da mesoporfirina, da hematoporfirina, da deuteroporfirina, da coproporfirina III, da diacetil deuteroporfirina, eventualmente sob a forma de sais. Esse processo deve notadamente permitir sua produção com elevados rendimentos e um grau de pureza elevado. O processo, de acordo com a invenção, deve também ser facilmente indus-trializável e apresentar uma boa rentabilidade. O processo desenvolvido no âmbito da invenção permite, também, evitar a formação intermediária de uma porfirina metalada.

[00010] Nesse contexto, a invenção refere-se a um processo de preparação de uma porfirina de fórmula (I), eventualmente sob a forma de um sal:

na qual:
- R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2 CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila,
- R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R'b escolhido dentre metila, etila, n-propila ou i-propila, compreendendo:
- uma etapa de condensação, em meio ácido, entre um di-pirrometano de fórmula (II):

na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e um dipirrometano de fórmula (III):

na qual R" é idêntico a R, tal como definido anteriormente para (I) ou é um grupo precursor de R, para formar a porfirina de fórmula (I'):

na qual R" e R'b são tais como definidos anteriormente para (II) e (III), seguida:

- quando R" é um grupo precursor de R, da transformação dos grupos R"em R,
- quando R'= H, de uma eliminação do grupo R'b para formar grupos -COOH, eventualmente sob a forma de sal.

[00011] O processo, de acordo com a invenção, permite obter porfi-rinas que apresentam uma solubilidade satisfeita, notadamente em solução aquosa. A presente invenção tem também por objeto as porfi-rinas de fórmula (I):

na qual:

- R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila,
- R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R'b escolhido dentre metila, etila, n-propila ou i-propila,

[00012] assim como seus sais, capazes de serem obtidos, segundo o processo da invenção.

[00013] A título de exemplo de sais com porfirinas de fórmula (I), pode-se, por exemplo, citar os sais com uma base orgânica ou mineral. Em particular, esses sais podem ser formados com as porfirinas de fórmula (I) que compreendem uma função ácido carboxílico, trata-se, de preferência, de um sal de metal alcalino, em particular um sal de sódio, potássio ou lítio, ou de um sal de amônio, de um sal de amina orgânica, ou de um sal de ácido aminado, tais como a arginina ou a lisina.

[00014] Também é possível formar sais das porfirinas de fórmula (I) com um ácido mineral ou orgânico que permitem, por exemplo, uma separação ou uma cristalização conveniente dos compostos de fórmula (I), assim como sais farmaceuticamente aceitáveis. Como ácido apropriado, podem-se citar: o ácido pícrico, o ácido oxálico ou um ácido oticamente ativo, por exemplo, um ácido tártrico, um ácido dibenzoiltártrico, um ácido mandélico ou um ácido canfossulfônico, e aqueles que formam sais fisiologicamente aceitáveis, tais como o cloridrato, o bromidrato, o sulfato, o hidrogenossulfato, o di-hidroge-nofosfato, o maleato, o fumarato, o 2-naftalenossulfonato, o paratolu-enossulfonato.

[00015] Os sais dos compostos de fórmula (I) são preparados segundo técnicas bem conhecidas do versado na técnica, incorporando a etapa correspondente de formação do sal desejado, por ação da base ou do ácido correspondente, de preferência na etapa final, ao processo, de acordo com a invenção.

[00016] O processo, de acordo com a invenção, é ilustrado no Esquema 1 a seguir no qual R, R" e R'b são tais como definidos para os compostos de fórmula (II), (III) e (I).
ESQUEMA 1

[00017] Geralmente, R" é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2 escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2Cl, -CH2CH2OC(O)CH3 -CH2 CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila.

[00018] Em função da natureza do grupamento R, o acoplamento pode ser realizado entre um composto (II) e um composto (III), no qual R"= R: é, por exemplo, o caso quando R = H, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3,

-CH2CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila.

[00019] Se o grupo R'b = R', o composto (I') diretamente obtido após a etapa de condensação é o composto (I) desejado, sem que nenhuma etapa suplementar seja necessária. Se o composto R'b é diferente de R', o que é o caso quando R'= H, ou nos casos em que as funções de ácido estão sob a forma de um sal, por exemplo, com um metal alcalino, tal como Na+ ou K+, o acoplamento é seguido da desproteção da função de ácido por eliminação do grupo R'b, a fim de transformar o composto (I'), em composto (I).

[00020] O acoplamento pode também ser feito com um composto (III), no qual R" é um grupo precursor de R. Por grupo precursor de R, entende-se um grupo que, após uma ou várias reações químicas, leva ao grupo R desejado. A título de exemplo desses grupos precursores, notadamente para o grupo -CH2=CH2, podem-se, por exemplo, citar os grupos -C(O)CH3, -CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OC(O)CH3 ou -CH2CH2Cl, os grupos -C(O)CH3 e -CH(OH)CH3 sendo particularmente preferidos. O acoplamento com o composto (III) leva a um compos-to(I'):

no qual R" representa um grupo precursor de R. O grupo precursor de R deve, então, ser transformado para levar ao grupo R desejado, em uma ou várias etapas. É, por exemplo, o caso para a preparação dos compostos de fórmula (I), nos quais R = -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3 ou H. No caso desses grupamentos, um dos métodos consiste em efetuar o acoplamento com um composto (III), no qual R"=-C(O)CH3 que é em seguida transformado, após a etapa de condensação entre os compostos (II) e (III), para se obter o grupamento R desejado.

[00021] Por outro lado, em função da natureza do grupamento R', o acoplamento pode ser realizado entre um composto (III) e um composto (II), no qual R' = R'b. Ao contrário, no caso em que R'= H, ou nos casos em que as funções de ácido estão sob a forma de um sal, por exemplo, com um metal alcalino, tal como Na+ ou K+, o acoplamento é seguido da desproteção da função de ácido por eliminação do grupo R'b.

[00022] Quando após a etapa de acoplamento entre os compostos (II) e (III), as duas etapas, a saber a transformação do grupo R" em R e a eliminação do grupo R'b, são necessárias, a desproteção da função de ácido pode intervir, antes ou depois da transformação do grupo R" em R. É, todavia, preferido eliminar o grupo R'b, após a transformação do grupo R" em R, as funções ésteres melhorando a solubilidade nos solventes de reação.

[00023] Diferentemente do método de MacDonald da técnica anterior, a etapa de condensação entre os compostos (II) e (III) é realizada na ausência de metal, sal ou derivado metálico, capaz de se comple-xar com a porfirina (I') formada.

[00024] No âmbito da invenção, para a preparação de um composto de fórmula (I), na qual R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila, poder-se-á operar o acoplamento, seja com um composto (III), no qual R" representa o grupo R final, seja com um composto (III), no qual R" representa um grupo precursor do grupamento R final.

[00025] Para a preparação de um composto de fórmula (I), na qual R representa um grupo -CH=CH2, preferir-se-á utilizar:
uma etapa de condensação, em meio ácido, entre um dipirrometano de fórmula (II):

na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e um dipirrome-tano de fórmula (III):

na qual R" é um grupo precursor de R, por exemplo um grupo -CH(OH)CH3 ou -C(O)CH3,
seguida da transformação dos grupos R" e R,
e, quando R'= H, da eliminação dos grupos R'b para se obterem os grupos -COOH, eventualmente sob a forma de sal.

[00026] O processo, de acordo com a invenção, é particularmente adaptado à síntese da protoporfirina e de seus sais, em particular seu sal de sódio de fórmula (IC.2, 2Na):

[00027] No caso da preparação de um composto de fórmula (IC):

na qual R' é tal como definido para (I), ou um de seus sais, por exemplo, com um metal alcalino, realiza-se, de forma vantajosa, um acoplamento entre um pirrometano de fórmula (II):

na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e representa, de preferência, um grupo metila, e um dipirrometano de fórmula (IIIa):

para formar o composto de fórmula (Ia):

na qual R'b é tal como definido para (I), e representa, de preferência, um grupo metila,
seguido:

- de uma redução da função -C(O)CH3, levando à formação da porfirina de fórmula (Ib):

na qual R'b é tal como definido para (I) e representa, de preferência, um grupo metila,
- seguido de uma reação de eliminação, transformando os grupos -CH(OH)CH3 em -CH= CH2,
- e, no caso em que R' representa um átomo de hidrogênio, de uma etapa de desproteção da função -COOH por hidrólise, ou, no caso em que o composto (IC) que se deseja formar está sob a forma de um sal com um metal alcalino, de uma etapa de saponifica-ção.

[00028] Deve ser observado que, no âmbito da invenção, o composto de fórmula (IB) compreende dois carbonos assimétricos e pode se achar sob a forma de uma mistura de isômeros ou de um isômero puro.

[00029] Esse processo de preparação dos compostos de fórmula (IC) é ilustrado no ESQUEMA 2 abaixo, no qual R'b é tal como definido para os compostos de fórmula (II):
ESQUEMA 2

[00030] No caso da preparação da protoporfirina IX sob a forma do sal de sódio de fórmula (IC.2,2Na):

a última etapa do processo consiste na saponificação dos dois grupos -COOR'b do composto de fórmula:

na qual R'b é tal como definido para (I), e representa, de preferência, um grupo metila. Essa etapa de saponificação pode ser realizada por ação de soda, em presença de metanol. Por exemplo, a etapa de sa-ponificação é realizada no dicloro metano ao refluxo. Segundo uma variante não preferida, poderia também ser previsto que essa etapa de saponificação seja realizada, após o acoplamento entre os compostos (II) e (IIIa), mas antes da obtenção do grupo -CH=CH2 desejado.

[00031] A reação de condensação entre os dois pirrometanos (II) e (III) ou (IIIa) é realizada, de preferência, em presença de um ácido escolhido dentre os ácidos carboxílicos, o ácido tri-flúor acético, o ácido clorídrico, o ácido tricloro metanossulfônico, o ácido metanossulfônico, o ácido tri-flúor metanossulfônico, o ácido tetra-flúor bórico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico. O ácido é, preferencialmente, um ácido forte, de preferência o ácido tri-flúor acético ou o ácido tricloro metanossulfônico. O ácido é, de preferência, utilizado em excesso em relação ao pirrometano (II), por exemplo, 2 equivalentes molares de ácido por equivalente molar de pirrometano (II).

[00032] De forma vantajosa, a reação de condensação entre os dois pirrometanos (II) e (III) ou (IIIa) é realizada em presença de um agente dessicador, destinado a captar as moléculas de água. A título de agente dessicador, podem-se citar os anidridos, as peneiras moleculares, o ácido sulfúrico, o anidrido acético sendo preferido. No caso da utilização de anidrido acético, este está, de preferência, presente em excesso, por exemplo, de pelo menos 10, preferencialmente de pelo menos 50 equivalentes molares em relação ao pirrometano (II) (isto é, por equivalente molar de pirrometano II).

[00033] Será também vantajoso realizar a condensação com sensivelmente um equivalente ou um ligeiro excesso de pirrometano (II), em relação ao pirrometano (III) ou (IIIa). Geralmente, a reação de condensação entre os dois pirrometanos é feita segundo uma razão em equivalente molar compreendido entre 1 e 1,2. A reação de condensação entre os dois pirrometanos (II) e (III) ou (II) e (IIIa) é, por exemplo, feita a uma temperatura de 10 a 50°C, de preferência de 20 a 25°C, em um solvente prótico, tal como o ácido acético.

[00034] Nas reações seguintes o acoplamento, permitindo obter o grupo R desejado, recorre a métodos conhecidos.

[00035] A reação de eliminação que transforma os grupos -CH(OH)CH3 em -CH=CH2 é realizada, vantajosamente, em presença de um halogeneto de ácido, de preferência um cloreto de ácido tal como o cloreto de benzoila. Por exemplo, a reação de eliminação, que transforma os grupos -CH(OH)CH3 em -CH=CH2, é realizada em um solvente polar aprótico, tal como DMSO (dimetil sulfóxido), a acetona ou, de preferência, o DMF (dimetil formamida), de preferência a uma temperatura de 50 a 200°C, por um período de 30 minutos a 3 horas, e preferencialmente a uma temperatura de 80 a 120°C, durante um período da ordem de uma hora.

[00036] A redução da função -C(O)CH3 em -CH(OH)CH3 é, vantajosamente, realizada em presença de um hidreto, de preferência, um boro-hidreto, tal como NaBH4 ou BH3. De preferência, a redução da função -C(O)CH3 é realizada no dicloro metano em presença de metanol, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C, preferencialmente entre 20 e 30°C.

[00037] Na seqüência, o composto de fórmula (I), no qual R = -CH=CH2 pode ser submetido a outras reações químicas, a fim de obter outros grupos R. O composto de fórmula (I), no qual R = -CH2-CH3, por exemplo, pode ser obtido a partir do composto de fórmula (I) correspondente no qual R = -CH=CH2 por hidrogenação catalítica. Por exemplo, poder-se-á aplicar a técnica descrita em Tetrahedron Letters 2006, 47(29), 5119-22, que utiliza um catalisador RuCl3 em AcNMe2 a uma temperatura da ordem de 80o.

[00038] Da mesma forma, o composto de fórmula (I), no qual R=H pode ser obtido a partir do composto de fórmula composto de fórmula (I) correspondente no qual R = -C(O)CH3, formando intermediariamen-te o composto de fórmula (I), no qual R = -CH(OH)CH3 que é em seguida desacetilado por ação de BF3 em presença de HS-(CH2)2-SH, por exemplo, aplicando-se o método descrito em JOC, 1983, 48(24), 4779-81 ou J.Chem Soc, Chemical Communications, 1981, (6), 253-4.

[00039] De acordo com uma de suas variantes, o processo, de acordo com a invenção, pode, portanto, ser utilizado para a preparação dos compostos de fórmula (IA):

na qual R' é tal como definido para (I), ou um de seus sais, por exemplo, com um metal alcalino,
por acoplamento do pirrometano de fórmula (II):

na qual R'b é tal como definido para (I), e representa, de preferência, um grupo metila, com um dipirrometano de fórmula (IIIa):

seguido no caso em que R' representa um átomo de hidrogênio, de uma etapa de desproteção da função -COOH por hidrólise, e/ou eventualmente no caso em que se deseja formar o composto (Ia) sob a forma de um sal com um metal alcalino, de uma etapa de sapo-nificação.

[00040] O processo, de acordo com a invenção, pode também ser aplicado para a preparação do composto de fórmula (IB):"

na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e representa, de preferência, um grupo metila, com um dipirrometano de fórmula(IIIa):

para formar um composto de fórmula (Ia):

na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I) e representa, de preferência, um grupo metila,
seguido, de uma redução da função -C(O)CH3, para formar a função -CH(OH)CH3
e, no caso em que R' representa um átomo de hidrogênio, de uma etapa de desproteção da função -COOH, por hidrólise,
e/ou, no caso em que se deseja formar um composto (IB) sob a forma de um sal com um metal alcalino, de uma etapa de sapo-nificação.

[00041] O composto (II), no qual R'b = Me é um composto conhecido, como os compostos (II), nos quais R'b é um grupo etila ou propila (JCS Perkin I, 1974, 1188-1194 e 1771-1781). Poder-se-á fazer referência para sua síntese, por exemplo, a Austral. J. Chem. 1969, 22, 229, JCS, Chem. Comm. 1985, (8), 470-1', Org. Bioorg. Chem. (19721999), 1987, (2), 265-76, e J. Porphyrins and Phtalocyamines, 2002, 6 (9+10), 607-16.

[00042] Ao contrário, os pirrometanos de fórmula (III):

na qual R" representa um grupo R escolhido dentre um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila, ou um grupo precursor de R, são compostos novos e fazem parte integrante da invenção.

[00043] Dentre os compostos de fórmula (III), podem-se citar aqueles nos quais R" representa um grupo precursor de -CH=c2 escolhido dentre: -C(O)CH3, -CH(OH)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OC(O)CH3 ou -CH2CH2Cl.

[00044] A transformação do grupo -CH2CH2OH, -CH2 CH2OC(O) CH3 ou -CH2CH2Cl em -CH=CH2 é feita segundo os métodos clássicos de eliminação bem conhecidos do versado na técnica. Por exemplo, o grupo -CH2CH2Cl pode ser tratado por ação de potassa alcoólica conforme descrito em J.C.S. Perkin I, 1974, 1771-1781.

[00045] A título de exemplo desses compostos, pode-se citar o pir-rometano de fórmula (IIIa):

[00046] Os compostos (III) podem ser preparados segundo o ESQUEMA 3 a seguir:
ESQUEMA 3

[00047] No caso em que R" representa um grupo -C(O)CH3, o composto (IX) é, por exemplo, preparado por reação do trimetilsilil propina e de cloreto de acetila, em presença de tricloreto de alumínio.

[00048] O acoplamento entre os compostos (VII) e (VI) é, de preferência, feito em meio ácido, por exemplo, em presença de TFA, HCl, MeSO3H, SnCl4, HBF4 e, vantajosamente, em presença de HBF4 ou de CF3SO3H. Por exemplo, o acoplamento é realizado em um solvente, tal como o ácido acético, ou, de preferência, o dicloro metano, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 50 e 150°C, notadamente da ordem de 90 a 100°C, durante de 1 a 12 horas.

[00049] A obtenção do composto (IV) por desbenzilação do composto (V) é, por exemplo, realizada por hidrogenação catalítica. A título ilustrativo, um catalisador metálico, tal como um catalisador à base de níquel, platina ou, de preferência, paládio, pode ser utilizado.

[00050] Os seguintes compostos de fórmula (VIIa), (Va), (IVa), (compostos VII, V, IV respectivamente, nos quais R"= -C(O)CH3):

são também intermediários novos que fazem parte integrante da invenção.

[00051] Para a preparação do composto (IV), no qual R"= -CH2CH2COOR'a com R'a, tal como definido para (I), será possível fazer referência a JCS, Perkin Trans 1 Org and Bioorg Chem. 1987 (2), 299-305. O composto (IV) no qual R"= -CH2 CH3 é descrito em Zhurnal Obshcheikhimii 1966, 36(7), 1208-10.

[00052] A presente invenção refere-se também a um processo de preparação de uma porfirina de fórmula (I), eventualmente sob a forma de um sal:

na qual:

- R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila;
- R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R'b escolhido dentre metila, etila, n-propila ou i-propila, sob a forma de um complexo metálico, por exemplo, ferro, gálio, níquel, zinco, paládio, cobalto, cálcio ou magnésio, no qual uma etapa de complexação de uma porfirina, formada após a etapa de condensação entre os compostos (II) e (III) e (IIIa), é utilizada, por ação do metal selecionado ou de um sal ou derivado metálico do metal selecionado.

[00053] Esses complexos correspondem, notadamente, à seguinte fórmula (I"):

na qual:

- R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2COOR'a com R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila,
- R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R'b escolhido dentre metila, etila, n-propila ou i-propila; e
- Met representa um metal bivalente M(II) ou um sal metálico de um metal trivalente M(III)X, com X que representa Cl ou OH e M que representa o ferro, o gálio, o níquel, o zinco, o paládio, o cobalto, o cálcio ou o magnésio.

[00054] A porfirina de fórmula (I) ou a porfirina de fórmula (I') obtida, no processo, de acordo com a invenção, pode ser colocada para reagir com um metal, um sal de metal ou um hidróxido de metal, do tipo cloreto, hidróxido, acetato, sulfato notadamente, o metal sendo, por exemplo, escolhido dentre o ferro, o gálio, o níquel, o zinco, o paládio, o cobalto, o cálcio ou o magnésio, de maneira a se obter a porfirina de fórmula (I) sob a forma de um complexo metálico. Essa metalação intervém, necessariamente, após o acoplamento dos pirrometanos (II) e (III) ou (IIIa).

[00055] A etapa de complexação é, de preferência, realizada, na etapa final, sobre a porfirina de fórmula (I), eventualmente sob a forma de um sal. Para a formação desses complexos, poder-se-á se referir às seguintes publicações, descrevendo a formação de complexos metálicos no caso em que R" representa um grupo -CH= CH2, ou aos métodos conhecidos de complexação para a obtenção da hema, da he-mina ou da hematina, esses métodos sendo adaptados aos diferentes grupos R e R', tais como definidos para o conjunto dos compostos de fórmula I:

- Journal of Photochemistry and Photobiology, A: Chemistry, 172(1), 55-61, 2005, que descreve a formação do seguinte complexo:

por ação de GaCl3, seguido de uma hidrólise com a potassa no metanol, esse método podendo ser adaptada de forma análoga à formação da Hematina, por ação de FeCl3,

- Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 235(1-2), 185193, 2005, que descreve a formação do seguinte complexo:

por ação de Ni(OAc)2, no DMF.

- Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 235(1-2), 185193, 2005, que descreve a formação do complexo C:

por ação de Zn(OAc)2, em uma mistura metanol/triclorometano.
- Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 1418885, que descreve a formação do seguinte complexo:

por tratamento com ácido sulfúrico, depois de um tratamento com Fe-SO4, seguido de um tratamento com soda.

- Tetrahedron Letters, 27(30), 3521-4, 1986, que descreve a formação do seguinte complexo:

por ação de BF4, Ph2S+ (CH2Ph) no dicloro metano, seguido da ação de PdCl2 no caso em que M = Pd, de NiCl2 no caso em que M = Ni, ou de COCl2, no caso em que M = Co no metanol.

- Journal of Organic Chemistry, 51(24), 4660-7, 1986 e Journal of Organic Chemistry, 51(5), 666-71, 1986 que descrevem a formação do seguinte complexo:

por ação de FeCl2, em uma mistura dicloro metano/ acetonitrila sob atmosfera inerte.

[00056] Os exemplos e preparações a seguir permitem ilustrar a invenção.

[00057] O esquema 4 a seguir sumariza os diferentes compostos preparados e as etapas do processo aplicado nas preparações e exemplos.

[00058] As abreviações seguintes são utilizadas:
BN = benzila, Et = etila, AC = -C(O)Me, Me = metila

PREPARAÇÃO 1

[00059] Um balão Keller de 4,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o etanol (2L). À temperatura ambiente, sódio (2,2 g) é dissolvido progressivamente para dar uma solução límpida que é resfriada a 0°C. Acetona de acetil (500,0 g, 5,0 mol) é acrescentada gota a gota em 10 minutos, o que leva a um desprendimento gasoso. 430 g de acrilato de metila são acrescentados gota a gota à solução amarelo clara a 0°C em 10 minutos, o que leva a um desprendimento gasoso. A mistura reacional é colocada para aquecer à temperatura ambiente, depois é aquecida ao refluxo durante 1 hora. A conversão é seguida por HPLC. A mistura é colocada para resfriar à temperatura ambiente. Ácido acético (3 ml) é acrescentado e o etanol é eliminado por destilação sob pressão reduzida. A destilação da mistura bruta (de 95 a 105°C, 250 Pa (2,5 mbar)) dá uma solução amarelo claro (747,8 g, 80 %). A análise por RMN 1H mostra que o produto bruto é uma mistura ~1/1 de composto (6) e de 5-oxo-hexanoato de metila.
b) Preparação do composto de fórmula (5):

[00060] Um balão Keller de 4,5 l equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o ácido acético (1,30 L) e aquecido ao refluxo. Uma solução de uma mistura do composto (6) (248,71 g, 1,34 mol) e de cloridrato de amino malonato de dimetila (367,50 g, 1,74 mol) no ácido acético (0,85 L) é acrescentada gota a gota à mistura ao refluxo em 1 h. A mistura é aquecida ainda ao refluxo durante 2,5 h. A conversão é seguida por HPLC. A mistura reacional é colocada para resfriar à temperatura ambiente e o ácido acético é eliminado por destilação sob pressão reduzida. O produto escuro bruto é triturado com água (4,5 L) que acrescentado lentamente por partes. A mistura é agitada mecanicamente durante 1 hora ainda, depois filtrado e o bolo de filtragem é lavado com água (1L). A recristalização do produto bruto cinza escuro é realizada no etanol / água (350 / 350 ml) por aquecimento ao refluxo, depois de resfriamento a 10°C. O precipitado é isolado por filtragem e lavado com o etanol / água (4 x 100/100 ml). O produto é secado sob pressão reduzida à temperatura ambiente para dar o composto (5) (95,00 g, 28 %) sob a forma de um sólido colorido púrpura claro.

[00061] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 1,34 (r, CH3), 2,21 (s, CH3), 2,27 (s, CH3), 2,43 (t, CH2), 2,70 (t, CH2), 3,66 (s, CH3), 4,29 (q, CH2), 8,60 (signular ammplo, NH2).

[00062] Um balão Keller de 2,5 l equipado com um refrigerante ao refluxo de destilação, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com uma solução de composto (5) (95,00 g, 0,38 mol) no álcool benzílico (685 ml) e aquecido a 120°C, o que leva à retirada azeotrópica de quantidades menores de água. A mistura é em seguida aquecida a 190°C. A ampola com bromo é carregada com uma solução preparada separadamente de sódio (3 g) no álcool benzílico (70 ml). Essa solução é acrescentada por partes de 5 ml, o que leva a um refluxo vigoroso da mistura reacional. O metanol e o etanol resultante são retirados por destilação, de maneira semicontínua. A conversão é seguida por HPLC. A mistura reacional é colocada para resfriar a 150°C, depois transferida sobre uma mistura de metanol (0,85 L), de água (0,54 L) e de ácido acético (10 ml). A 30°C, a cristalização ocorre rapidamente. A mistura é agitada ainda à temperatura ambiente durante 1 hora. O produto é isolado por filtragem. O produto é secado sob pressão reduzida para dar o composto (4) (113,30 g, 77 %) sob a forma de um sólido branco partido.

[00063] RMN 1H (300 MHz, CDCls): 2,16 (s, CH3), 2,27 (s, CH3), 2,47 (t, CH2), 2,71 (t, CH2), 4,70 (s, CH3), 5,08 (s, CH2), 5,28 (s, CH2), 7,40 (m, 10H), 8,60 (singular amplo, NH2).

[00064] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, de um termômetro, de uma ampola com bromo e de um conduto com argônio é carregado com uma solução de sódio (2,8 g) no metanol (710 ml). À temperatura ambiente, uma solução de composto (4) (111,00 g, 0,28 mol) no THF (430 ml) é acrescentada gota a gota em 10 minutos. A mistura é agitada ainda durante 1 hora. A conversão é seguida por HPLC. Após adição de ácido acético (7 ml), os produtos voláteis são retirados sob pressão reduzida. O produto viscoso bruto é dissolvido no etanol (490 ml) e água (280 ml) é acrescentada. A mistura resultante é agitada durante 1 hora a 0°C e o produto precipitado é isolado por filtragem. O produto é lavado como etanol / água (250 / 250 ml) e secado sob pressão reduzida para dar o composto (3) (53,31 g, 60 %) sob a forma de um sólido branco.

[00065] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 2,25 (s, CH3), 2,31 (s, CH3), 2,45 (t, CH2), 2,71 (t, CH2), 3,67 (s, CH3), 5,30 (s, CH2), 7,40 (m, 5H), 8,60 (singular amplo, NH).

[00066] RP-HPLC:

[00067] HP Hypersil BDS-C C18, 125 x 4 mm, 25 °C.

[00068] Solventes com 0,1 % de TFA: acetonitrila (ACN)-Água: de 1 a 100 % de ACN, durante 1 minutos, depois 2 minutos com: 100 % de ACN
Vazão: 1mL/min, detecção a 220 nm.
Amostra: 1 mg/1,5 ml de ACN.
Rendimento: 8,53 min (> 98 %).
PREPARAÇÃO 2

[00069] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo/ cabeça de destilação, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com uma solução de 4-acetil -3,5-dimetil-pirrol-2-carboxilato de etila (produto comercial, Alpha Aesar, Karlsrube, DE, product no A 17365) (146,00 g, 0,70 mol) no álcool benzílico (1,00 L) e aquecido a 120°C, o que leva à retirada azeotrópico de quantidades menores de água. A mistura é, em seguida, aquecida a 190°C. A ampola com bromo é carregada com uma solução preparada separadamente de sódio (2 g) no álcool benzílico (20 ml). Essa solução é acrescentada por partes de 5 ml, o que leva a um refluxo viscoso da mistura reacional. O metanol e o etanol resultantes são retirados de maneira semicontínua por destilação. A conversão é seguida por HPLC. A mistura reacional é colocada para resfriar a 150°C, depois transferida sobre uma mistura de metanol (0,96 L), de água (0,66 L) e de ácido acético (12 ml). A mistura é resfriada a -10°C e agitada ainda a essa temperatura durante 1,5 h. O produto precipitado é isolado por filtragem. O produto é secado sob pressão reduzida para dar o composto (VIII.1) (124,40 G, 65 %) sob a forma de um sólido branco partido.

[00070] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 2,34 (s, CH3), 2,40 (s, CH3), 2,52 (s, CH3), 5,23 (s, CH2), 7,85 (m, 5H), 9,55 (singular amplo, NH).
PREPARAÇÃO 3

[00071] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o composto (VIII.1) (66,84 g, 0,25 mol), ácido acético (1,25 L) e acetato de sódio (73,90 g, 1,51 mol). Para se obter uma solução límpida, a mistura é aquecida a ~35 °C, depois colocado para resfriar à temperatura ambiente. Em 2 horas, cloreto de sulfurila (32,4 ml, 0,40 mol) é acrescentado, enquanto que a reação é controlada cuidadosamente para o fim da adição, para minimizar a formação de subproduto por super-reação. À temperatura ambiente, quantidades suplementares de acetato de sódio (50,0 g) são acrescentados e a mistura é agitada ainda à temperatura ambiente durante uma noite. Água (500 ml) é acrescentada para dar uma solução límpida. Após adição de uma mistura água-metanol 9-1 (4,5 L), a mistura reacional é agitada ainda à temperatura ambiente, durante 1 hora com precipitação do produto. O produto é isolado por filtragem e dissolvido por aquecimento ao refluxo no acetato de etila (220 ml). A mistura bifásica é retirada do banho de óleo e do metanol (200 ml) é acrescentada sob agitação. Após agitação ainda durante 1 hora à temperatura ambiente, o produto começa a se cristalizar. Quantidades suplementares de metanol (500 ml) são acrescentadas e a mistura agitada é resfriada a -10°C. O produto é secado sob pressão reduzida para dar o composto (VI.1) (37,14 g, 45 %) sob a forma de um sólido branco.

[00072] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 2,07 (s, CH3), 2,41 (s, CH3), 2,53 (s, CH3), 5,27 (s, CH2), 5,31 (s, CH2), 7,32 (m, 5H), 9,40 (singular amplo, NH).

[00073] RP-HPLC: HP Hyspersil BDS-C C18, 125 x 4 mm, 25 °C Solventes com 0,1 % de TFA: acetonitrila (ACN)-Água: de 1 a 100 % de ACN durante 10 minutos, depois 2 minutos com 100 % de ACN
Vazão: 1 ml/min, detecção a 220 nm
Amostra: 1 mg/1,5 ml de ACN
Rendimento: 7,89 min (> 94 %)
PREPARAÇÃO 4

[00074] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e de um conduto com argônio é carregado com a glicina (80,00 g, 1,07 mol), álcool benzílico (700 ml) e ácido p-toluneo-sulfônico mono-hidratado (241 g, 1,27 mol). A mistura branca espessa é aquecida a 100°C, o que leva à formação de uma solução límpida. A mistura é agitada ainda a 100°C durante 5 horas. A mistura é colocada para resfriar à temperatura ambiente. Éter de dietila (4L) é acrescentada lentamente, o que leva à precipitação do produto. O produto é isolado por filtragem, lavado com éter (3 x 0,3 L) e secado sob pressão reduzida a 60°C. Devido à conversão incompleta, o sólido branco é retomado no tolueno (2,3 L), álcool benzílico (0,3 L) e ácido p-toluenossulfônico monohidratado 20 g) é acrescentado. A mistura é aquecida ao refluxo durante 4 horas, enquanto que a água é retirada em contínuo obliquamente por um aparelho de Dean-Stark. A mistura é colocada para resfriar à temperatura ambiente. Éter de dietila (1 L) é acrescentado lentamente e a mistura é resfriada a 0°C, o que leva à precipitação do produto. O primeiro é isolado por filtragem, lavado com éter (3 x 0,3 L) e secado sob pressão reduzida a 60°C para dar o composto (9) (303,20 g, 84 %) sob a forma de um produto cristalino branco.

[00075] RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6): 2,28 (s, CH3), 3,90 (s, CH2), 5,25 (s, CH2), 7,15 e 7,39 (AB, 4H), 7,37 (m, 5H).

[00076] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregada com formiato de metila (700 ml)m composto (9) (303,0 g, 898,0 mmols) e trietil amina (137 ml, 1 mol). A mistura é aquecida ao refluxo durante 22 horas. A conversão é seguida por HPLC. A mistura heterogênea é concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo (429 g). O produto é dissolvido no dicloro metano (1,5 L), lavado com bicarbonato (2 x 0,5 L) e água (0,5 L). A fase aquosa combinada é re-extraída com dicloro metano (0,5 L). A fase orgânica combinada é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida (4 mPa (40 mbar), 45 °C, 1 hora) para dar o composto (8) (149,2 g, 86 %) sob a forma de um óleo amarelo-laranja.

[00077] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 4,12 (d, CH2), 5,19 (s, CH2), 6,33 (singular amplo, NH), 8,23 (s, CHO).

[00078] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregada com o composto (8) (129,7 g, 671,3 mmol) e diclorometano (1 L). A mistura é resfriada a 0°C. A trietil amina (234 ml, 1678 mmol) é acrescentada para dar uma solução amarela. POCl3 (102,9 g, 671,3 mmol) é acrescentado em 50 minutos, enquanto que a temperatura é mantida entre 0 e 5 °C. A mistura é agitada ainda durante 2 horas, enquanto que é aquecido à temperatura ambiente. Uma solução de K2CO3 (134 g) na água (600 ml) é acrescentada lentamente e com precaução por pequenas partes entre 25 e 30°C. Após a adição completa, a mistura é agitada ainda durante 1 hora. Água (1 L) é acrescentada e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água (0,2 L). A fase aquosa combinada é re-extraída com dicloro metano (0,5 L). A fase orgânica combinada é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo castanho (180 g). A cromatografia é realizada sobre sílica (500 g), com purificação com dicloro metano. As frações contendo o produto são agrupados e concentrados sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo-laranja. A estocagem a -10°C permite a cristalização do composto (7) (101,9 g, 87 %) para formar um produto estável.

[00079] RMN 1H (200 MHz, CDCl3): 4,22 (s, CH2), 5,23 (s, CH2), 7,38 (s,5H).
PREPARAÇÃO 5

[00080] Um balão Keller de 4,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com tricloreto de alumínio (297,00 g, 2,23 mols) e dicloro metano (2,3 L) e resfriado a 0°C. Uma solução de trimetil silil propina (250,00 g, 2,23 mmols) e de cloreto de acetila (0,16 L, 2,23 mols) no dicloro metano (0,4 L) foi acrescentada à suspensão amarelo-claro em 1 hora e 30 minutos, mantendo-se a temperatura entre 0 e 5 °C. A solução castanha com uma certa quantidade de sal precipitado é colocada para aquecer à temperatura ambiente. A solução castanha vermelha resultante é derramada no gelo/água (2 L). As camadas são separadas e a fase aquosa extraída com dicloro metano (0,5 L). A fase orgânica combinada é lavada com água (0,5 L), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um líquido verde-escuro (558 g). O produto é destilado a 18 mPa (180 mbar) para dar uma fração (~160 g) que ferve entre 64 e 70°C. Esse produto é destilado de novo a 21 mPa (210 mbar) para dar o composto (IX.1) (90,30 g, 49 %) sob a forma de um líquido incolor que apresenta um ponto de ebulição entre 81 e 85 °C.

[00081] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 2,02 (s, CH3), 2,31 (s, CH3).
PREPARAÇÃO 6
Preparação do composto de fórmula (VII.1):

[00082] Um balão Keller de 1 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado sucessivamente com o composto (7) (101,90 g, 0,58 mmol), dioxano (0,5 L) e o composto IX-1 (52,53 g, 0,64 mol). Por adição de metil difenil fosfina (38,4 g, 0,19 mol), a reação se torna muito exotérmica.

[00083] A mistura reacional se torna escura e é aquecida a 100°C durante 1 hora. A conversão é seguida por HPLC. Os produtos voláteis são retirados sob pressão reduzida. O óleo castanho bruto (209 g) é purificada por cromatografia sobre sílica (2,1 kg), purificando-se com uma mistura tolueno/acetato de etila (8/1). As frações contendo o produto puro são combinadas e os produtos voláteis são retirados são obtidos pressão reduzida para dar o composto (VII.1) (73,49 g, 49 %) sob a forma de um óleo espesso castanho claro.

[00084] RMN 1H (300MHz, CDCl3) : 2,13 (s,CH3), 2,54 (s,CH3), 5,32 (s,CH2), 6,68 (d, CH), 7,38 (m,5H), 9,20 (singular amplo, NH).

[00085] RP-HPLC:

[00086] HP Hypersil BDS-C C18, 125 x 4 mm, 25 °C.

[00087] Solventes com 0,1 % de TFA: acetonitrila (ACN)-Água: de 1 a 100 % de ACN durante 10 minutos, depois 2 minutos com 100 % de ACN.
Vazão: 1 ml/min, detecção a 220 nm
Amostra: 1 mg/1,5 ml de ACN
Rendimento: 7,55 min (> 91 %).
PREPARAÇÃO 7
Preparação do pirrometano de fórmula (2):

[00088] Um balão Keller de 4,5 L equipado com um refrigerador ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o composto (3) (52,0 g, 165,0 mmols) e éter de dietila (1,5 L). Uma solução de bromo (11,0 ml, 214,0 mmols) no éter de dietila (0,5 L) recentemente preparado é acrescentada gota a gota em 20 minutos à temperatura ambiente para produzir uma solução laranja-castanho. A conversão é seguida por HPLC. Se necessário, quantidades suplementares de bromo são acrescentadas. A mistura é agitada ainda à temperatura ambiente. Os produtos voláteis são retirados sob pressão reduzida e o resíduo cinza castanho é dissolvido no metanol (364 ml). A solução é aquecida a ~50°C até que a conversão completa seja obtida, (determinada por HPLC, após aproximadamente 11 horas). A mistura reacional escura é concentrada sob pressão reduzida até que o produto comece a se cristalizar. O produto precipitado é isolado por filtragem e lavado com metanol (0,2 L). O produto bruto é recristalizado por colocação em suspensão no éter de dietila (0,6 L) e aquecimento ao refluxo, enquanto que o heptano (1,8 L) é acrescentado e o aquecimento é continuado para manter a mistura ao refluxo durante 15 minutos suplementares. A mistura é colocada para resfriar à temperatura ambiente e o produto é isolado por filtragem. O produto é secado para dar o composto (2) (31,70 g, 63 %) sob a forma de um pó cinza-claro.

[00089] RMN 1H (300MHz, CDCl3) : 2,21 (s, dois CH3), 2,43 (t, dois CH2), 2,68 (t, dois CH2), 3,50 (s, dois CH3), 3,89 (s,CH2), 5,17(s, dois CH2), 7,20 (m, 10H), 9,00 (singular amplo, dois NH).
PREPARAÇÃO 8

[00090] Um aparelho de hidrogenação baixa pressão é carregado com o composto (2) (30,7 g, 49,9 mmols), THF (400 ml© e catalisador Pd/C a 10 % (1,5 g, A027). A hidrogenação ocorre à temperatura ambiente sob uma atmosfera de pressão de hidrogênio em 3 horas. Amoníaco a 2N (0,1 L) é acrescentado à mistura reacional e o catalisador é retirado pela filtragem. O filtrado é ajustado com pH ~7 por adição de ácido acético (60 ml). O solvente é retirado sob pressão reduzida. O produto precipitado é isolado por filtragem para dar após secagem o composto (1) (21,7 g, quantidade) sob a forma de um pó branco.

[00091] RMN 1H (300MHz, DMSO-D6) : 2,18 (s, dois CH3), 2,20 (t, dois CH2), 2,59 (t, dois CH2), 3,60 (s, dois CH3), 3,82 (s,CH2)
PREPARAÇÃO 9

[00092] Um balão Keller de 1 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o ácido tri-flúor acético (190 ml) e resfriado a 0°C. O composto (I) (20,0 g, 46,0 mmols) é acrescentado por pequenas partes em 10 minutos a 0°C. A mistura é agitada ainda a 0°C durante 1 hora. A conversão é seguida por HPLC. Ortoformiato de trimetila (57 ml) é acrescentado gota a gota em 30 minutos, enquanto que a temperatura é mantida entre 0 e 5 °C. A mistura reacional é agi-tada ainda durante 1 hora a 0°C, depois derramada sobre a água (1,7 L). A mistura é agitada vigorosamente durante 10 minutos. O produto bruto precipitado é isolado por filtragem e lavado com água (0,3 L) sob a forma de um pó laranja. O produto bruto é triturado no etanol (0,2 L) e no amoníaco (0,4 L). A mistura é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e o produto é isolado por filtragem e lavado com água (0,3 L) sob a forma de um pó amarelo escuro. O produto é aquecido ao refluxo no metanol (0,4 L) durante 10 minutos. A mistura é colocada para resfriar à temperatura ambiente e o produto é isolado por filtragem e lavado com metanol frio (0,1 L). O produto é secado sob pressão reduzida para dar o composto (II.1) (15,30 g, 83 %) sob a forma de um pó amarelo-claro.

[00093] RMN 1H (300MHz, CDCl3) : 2,30 (s, dois CH3), 2,53 (t, dois CH2), 2,81 (t, dois CH2), 3,72 (s, dois CH3), 4,06 (s, CH2), 9,46 (s, dois CHO), 10,43 (singular amplo, dois NH).

[00094] RP-HPLC:

[00095] HP Hypersil BDS-C C18, 125 x 4 mm, 25 °C

[00096] Solventes com 0,1 % de TFA: acetonitrila (ACN)-Água: de 1 a 100 % de ACN, durante 10 minutos, depois 2 minutos com 100 % de ACN.
Vazão: 1 ml/Min, detecção a 220 nm.
Amostra: 1 mg/1,5 ml de ACN
Rendimento: 6,78 min (> 96 %).
PREPARAÇÃO 10

[00097] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o composto (VII.1) (50,0 g, 194,4 mmols), o composto (VI.1) (51,3 g, 155,6 mmols) e dicloro etano (1,1 L). A mistura é aquecida a 40°C para dar uma solução vermelho-laranja. Eterato de HBF4 (2,35 ml (54 %), 9,3 mmols) é acrescentado e a mistura é aquecida rapidamente a 90°C. A conversão é seguida por HPLC. Ao cabo de 1 hora, a mistura é resfriada rapidamente à temperatura ambiente e derramada sobre uma solução de bicarbonato saturado (0,5 L). As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com dicloro etano (0,5 L). Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4), filtrados, agitados com Norrit C (2g), filtrados e concentrados totalmente sob pressão reduzida para dar um xarope colante castanho (96,5 g). O produto bruto é dissolvido em metanol (0,3 L), concentrado sob pressão reduzida e dissolvido de novo no metanol (150 ml). Cristais de germinação são acrescentados e a mistura é deixada em repouso durante 15 horas à temperatura ambiente, enquanto que o produto se cristaliza. O que flutua é retirado e os cristais (fração K1, 34,3 g) são lavados com metanol. As frações de metanol combinadas são concentradas totalmente sob pressão reduzida e cromato-grafadas sobre sílica (420 g) com purificação com o hexano /acetato de etila (2/l). As frações contendo o produto são agrupadas e concentradas sob pressão reduzida. O produto é recristalizado conforme anteriormente no metanol para dar uma fração K2 (16,7 g). O que flutua é de novo cromatografado sobre sílica (400 g) com purificação com o hexano/acetato de etila Σ (2/1). As frações contendo o produto são agrupados e concentradas sob pressão reduzida. O produto é recristalizado, conforme anteriormente, no metanol para dar uma fração K3 (3,7 g). As frações de produto (K1 - K3) são combinadas, dissolvidas no tolueno e totalmente concentradas sob pressão reduzida. Após secagem sob pressão reduzida a 50°C durante 1 hora, o composto (V.1) (54,7 g, 68 %) é recuperado sob a forma de cristais branco partido.

[00098] RMN 1H (300MHz, CDCl3) : 2,09 (2,09,CH3), 2,49 (s, CH3), 2,50 (s,CH3), 2,58 (s,CH3), 4,04 (s, CH2), 5,27 (s,CH2), 5,29 (s, CH2), 7,35 (m, 10H), 10,5 (singular amplo, NH).
PREPARAÇÃO 11

[00099] Um aparelho de hidrogenação baixa pressão é carregado com o composto (V.1) (54,3 g, 103,1 mmols), tetra-hidro furano (700 ml), a trietil amina (20,8 g, 206,2 mmols) e catalisador Pd/C a 10 % (2,75 g). A hidrogenação ocorre à temperatura ambiente sob uma atmosfera de pressão de hidrogênio em 3 horas. O catalisador é retirado por filtragem. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Após secagem sob pressão reduzida a 45 °C, durante meia hora, o composto (IV.1) (54,7 g, quantidade) é recuperado sob a forma de uma espuma branca partida sob a foram de um sal de mono-trietil amina, contendo quantidades residuais de tolueno e de THF.

[000100] RMN 1H (300MHz, DMSO-D6) : 1,97 (s,CH3), 2,38 (s, CH3), 2,52 (s, dois CH3), 4,14 (s, CH2)
PREPARAÇÃO 12

[000101] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com NaHCO3 sólido (55,6 g, 662,0 mmols), água (900 ml) e etanol (300 ml). Uma solução do composto (IV. 1) (54,3 g, 101,9 mmols) no etanol (300 ml) é acrescentada. À temperatura ambiente, uma solução de iodo (64,7 g, 254,9 mmols) no etanol (400 ml) é acrescentada para dar uma mistura heterogênea castanha. Uma certa espuma e uma exotermia atenuada são observadas. A conversão é seguida por HPLC. A mistura reacional é agitada ainda à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura é diluída na água (0,1 L) e o produto precipitado é isolado por filtragem. O precipitado é lavado com água (3 x0,1 L), o etanol (2 x 0,1 L) e éter (2 x 0,1 L). Após secagem dos cristais de produto sob pressão reduzida a 60°C, o composto (III.a) (48,1 g, 92 %) é recuperado sob a forma de cristais vermelho-claro.

[000102] RMN 1H (300MHz, DMSO-D6) : 2,06 (s, CH3), 2,15 (s, CH3), 2,33 (s, CH39, 4,08 (s, CH2)

[000103] RP-HPLC:

[000104] HP Hypersil BDS-C C18, 125 x 4 mm, 25 °C.

[000105] Solventes com 0,1 % de TFA: acetonitrila (ACN)-Água: de 1 a 100 % de ACN durante 10 minutos depois 2 minutos com 100 % de ACN.
Vazão: 1 ml/min, detecção a 220 nm.
Amostra: 1 mg / 1,5 ml de ACN
Rendimento: 8,13 min (> 92 %).
PREPARAÇÃO 13

[000106] Um balão Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o anidrido de ácido acético (290 ml), com ácido acético (1,8 L) e com o ácido tri-flúor metanossulfônico (4,95 ml, 56,77 mmols). À temperatura ambiente, uma solução sensivelmente homogêneo do composto (II.1) (12,00 g, 29,82 mmols) e do composto (IIIa) (14,48 g, 28,40 mmols) no ácido acético (400 ml) é acrescentada em 5 minutos, o que leva a uma solução vermelho sangue. Nenhuma exotermia é observada. A mistura é agitada ainda à temperatura ambiente durante 1 hora com a formação de um certo precipitado. A conversão é seguida por HPLC. Uma solução de NaOAc (9,4 g) no ácido acético (100 ml) é acrescentada para dar uma solução castanho escuro. Ao cabo de 10 minutos, os produtos voláteis são retirados sob pressão reduzida e secados sob pressão reduzida durante 1,5 h a 50°C. O resíduo escuro é retomado no dicloro metano (300 ml), a água (500 ml) sem mistura vigorosa. A camada orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com, dicloro metano (0,3 L). A fase orgânica combinada é secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar um produto cristalino escuro (31,3 g). A mistura é dissolvida no dicloro metano e aplicada sobre uma coluna de sílica gel (1 kg) guarnecida de dicloro metano/acetona (95 / 5). O produto é purificado com um gradiente de 95/5 a 90/10. As frações contendo o produto são agrupadas e concentradas totalmente sob pressão reduzida. O composto (Ia.1) (9,97 g , 55 %) é recuperado sob a forma de cristais violeta-escuro.

[000107] RMN 1H (300MHz, CDCl3): 3,15 (dois t, dois CH2), 3,17 (s,CH3), 3,25 (s,CH3), 3,39 (s,CH3), 3,50 (s,CH3), 3,60 (s, CH3), 3,64 (s,CH3), 3,65 (s,CH3), 3,71 (s,CH3), 4,22 (dois t, dois CH2), 9,50 (s, CH), 9,59 (s, CH), 10,43 (s, CH), 10,46 (s, CH).

[000108] RP-HPLC:

[000109] HP Hypersil BDS-C C18, 125 c 4 mm, 25 °C.

[000110] Solventes com 0,1 % de TFA : acetonitrila (ACN)-Água: de 1a 100 % de ACN durante 10 minutos, depois 3 minutos com 100 % de ACN
Vazão: 1 ml/min, detecção a 220 nm
Amostra: 1 mg / 1,5 ml de ACN
Rendimento: 11,66 min (> 93 %).
PREPARAÇÃO 14

[000111] Um balão Keller de 1 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o composto (Ia. 1) (9,86 g, 15,84 mmols), com diclorometano (500 ml) e com metanol (24 ml). NaBH4 (3,00 g, 79,32 mmols) é acrescentado por parte à mistura castanho vermelho. Uma certa espuma é observada. A reação é seguida estreitamente por HPLC. Ao cabo de 80 minutos, a mistura é derramada sobre uma mistura de água (500 ml) e de HCl a 4N(80 ml). Um desprendimento gasoso é observado. A mistura é neutralizada por adição de NaHCO3 sólida. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída como diclorometano (2 x 300 ml). Os extratos orgânicos combinados são secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Após secagem sob pressão reduzida a 50°C durante 0,5 h, o composto (IB.1) sob a forma de uma mistura de dois estereoisômeros (9,58 g, 96 %) é recuperado sob a forma de cristais violeta-escuro.

[000112] RMN 1H (300MHz, CDCl3): 1,92 (m, 6H, dois CH3), 3,16 (m, 4H, dois CH2), 3,28, 3,30, 3,33 e 3,35 (4s, 6H, dois CH3), 3,43 (s, 6H, dois CH3), 3,66 (s, 6H, dois CH3), 4,20 (m, 4H, dois CH2), 6,05 (m, 2H, dois CH), 9,73, 9,74, 9,75, 9,76, 10,00, 10,02, 10,08 e 10,10 (8s, total 4H, quatro CH).

[000113] RP-HPLC:

[000114] HP HYPERSIL BDS-C C18, 125 x 4mm, 25 °C.

[000115] Solventes com 0,1 % de TFA: acetonitrila (ACN)_Água: de 1 a 100 % de ACN durante 10 minutos, depois 3 minutos com 100 % de ACN.
Vazão: 1 ml/min, detecção a 220 nm.
Amostra: 1 mg/1,5 ml de ACN
Rendimento: 7,90 min, 51 % e 8,01 min, 49 %.
PREPARAÇÃO 15

[000116] Um balão de Keller de 1 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o composto (IB.1) (9,48 g, 15,12 mmols) e com DMF (400 ml) e a mistura é desgaseificada com o argônio. Cloreto de benzoíla (45,0 ml, 387,9 mmols) é acrescentado e a mistura é aquecida rapidamente a 100°C. A mistura é agitada ainda a 100°C durante 1 hora. A conversão é seguida por HPLC. A mistura reacional é resfriada rapidamente e os produtos voláteis são retirados sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido no dicloro metano (0,3 L) e agitado vigorosamente com uma mistura de água / metanol (0,3 L). As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com o dicloro metano (2 x 0,2 L). Os extratos orgânicos combinados são lavados com bicarbonato (0,3 L), secados (Na2SO4) e filtrados. O filtrado é tra-tado com a sílica (20 g) e filtrado. Metanol (50 ml) é acrescentado e a mistura é em seguida concentrada sob pressão reduzida, enquanto que uma cristalização ocorre para o fim, para dar um produto violeta-escuro (20 g). O produto é triturado com metanol a 50°C durante 0,5 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, clorofórmio (2 ml) é acrescentado e o produto é isolado por filtragem. Após secagem sob pressão reduzida a 50°C durante 15 horas, o composto (Ic.1) (6,34 g, 77 %) é recuperado sob a forma de cristais brilhantes violeta-escuro.

[000117] RMN 1H (300MHz, CDCl3): 3,23 (t, dois CH3), 3,52 (s,CH3), 3,54 (s,CH3), 3,58 (s,CH3), 3,64 (s,CH3), 3,64 (s,CH3), 3,65 (s, CH3), 3,66 (s,CH3), 4,32 (t, dois CH2), 6,11-6,34 (m, 4H, dois CH2=), 8,108,23 (m, 2H, dois CH=), 9,85, 9,86, 9,97 e 9,98 (4s,4CH).

[000118] RP-HPLC:

[000119] HP HYpersil BDS-C C18, 125x4 mm, 25 °C

[000120] Solventes com 0,1% de TFA: acetonitrila (ACN)-Água: de 1 a 100 % de ACN durante 10 minutos, depois 6 minutos com 100 % de ACN.
Vazão: 1 ml/min, detecção a 220 nm
Amostra: 1 mg/1,5 ml de ACN
Rendimento: 12,43 min (> 97 %)
PREPARAÇÃO 16

[000121] Um balão de Keller de 2,5 L equipado com um refrigerante ao refluxo, com um termômetro, com uma ampola com bromo e com um conduto com argônio é carregado com o composto (Ic.1) (6,30 g, 10,67 mmols) e com dicloro metano (200 ml). O produto é dissolvido por aquecimento a 40°C. A 40°C, sucessivamente, metanol (400 ml) é acrescentado, depois NaOH a 4N (200 ml). A formação de um precipitado é observada. A mistura é aquecida ao refluxo. A conversão é seguida por HPLC. Os produtos voláteis orgânicos são retirados sob pressão reduzida. A suspensão é filtrada sobre um filtro em fibra de vidro. O produto é lavado com água (3 x 0,1 L), metanol (3 x 30 ml) e éter de dietila (2 x 30 ml). Após secagem sob pressão reduzida a 70°C durante 2 horas, depois a 40°C durante 15 horas, o composto (Ic.2, 2Na) (6,06 g, 94 %) é recuperado sob a forma de um produto sólido violeta-escuro).

[000122] RMN 1H (300MHz, TFA-D1) : 3,45 (dois t, dois CH2), 3,82 (s,CH3), 3,85 (s,CH3), 3,88 (s,CH3), 3,91 (s,CH39, 4,73 (dois t, dois CH2), 6,43-6,70 (m, 4H, dois CH2=), 8,28-8,40 (m, 2H, dois CH=), 11,08, 11,11, 11,15, e 11,27 (4s,4CH).

[000123] RP-HPLC:

[000124] HP HYPERSIL BDS-C C18, 125 x 4 mm, 25 °C

[000125] Solventes: acetonitrila (ACN) com 0,1 % de TFA - Água com 0,1 % de TFA: de 1 a 100 % de ACN durante 10 minutos, depois 6 minutos com 100 % de ACN
Vazão: 1 ml/min, detecção a 220 nm
Amostra: 0,1 mg/1,5 ml de AcOH/DMF
Rendimento: 9,85 min (> 98 %).

[000126] Com medidas ajustadas após acréscimo de 1,24 mol de água (quantidade de água medida por titulação Karl-Fisher) por mol de produto.

Claims

Processo de preparação de uma porfirina de fórmula (I), opcionalmente sob a forma de um sal:
na qual:
- - R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH e -CH2CH2COOR'a, em que R'a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila,
- - R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R'b selecionado dentre metila, etila, n-propila ou i-propila,
caracterizado pelo fato de que compreende:
- - uma etapa de condensação, em meio ácido, entre um dipirrometano de fórmula (II):
na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e um dipirrometano de fórmula (III):
na qual R" é idêntico a R, tal como definido anteriormente para (I) ou é um grupo precursor de R, para formar a porfirina de fórmula (I'):
na qual R" e R'b são tais como definidos anteriormente para (II) e (III), seguida de:
- - transformação dos grupos R" em R, quando R" é um grupo precursor de R,
- - eliminação do grupo R'b para formar grupos -COOH, opcionalmente sob a forma de sal, quando R'= H.
Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R" é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2Cl, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2CH2COOR'a, em que R'a que representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila.
Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é aplicado na preparação de um composto de fórmula (I), na qual R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado dentre: -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3 e -CH2CH2COOR'a com R'a sendo um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila.
Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é aplicado para a preparação de um composto de fórmula (I), na qual R representa um grupo -CH=CH2, compreendendo:
uma etapa de condensação, em meio ácido, entre um dipir-rometano de fórmula (II):
na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e um dipirrometano de fórmula (III):
na qual R" é um grupo precursor de R, seguida da transformação dos grupos R" em R, e quando R'= H, da eliminação dos grupos R'b para serem obtidos os grupos -COOH, opcionalmente na forma de sal.
Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R" é um grupo -CH2CH2OH, -CH2CH2Cl, -CH2CH2OC(O)CH3, -CH(OH)CH3 ou -C(O)CH3.
Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R" é um grupo -CH(OH)CH3 ou -C(O)CH3.
Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é aplicado para a preparação de um composto de fórmula (IA):
na qual R' é tal como definido para (I), ou um de seus sais, por acoplamento do pirrometano de fórmula (II):
na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e um dipirrometano de fórmula (IIIa):
seguido, no caso em que R' representa um átomo de hidrogênio, de uma etapa de eliminação de R'b por uma reação de hidrólise para serem obtidos os grupos -COOH,
ou, opcionalmente, no caso em que o composto (IA) a ser formado esteja na forma de um sal, de uma etapa de saponificação.
Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R'b é um grupo metila.
Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é aplicado para a preparação de um composto de fórmula (IB):
na qual R' é tal como definido para (I), ou um de seus sais, por acoplamento do pirrometano de fórmula (II):
na qual R'b é tal como definido anteriormente para (I), e um dipirrometano de fórmula (IIIa):
para formar o composto de fórmula (Ia):
na qual R'b é tal como definido para (I),
seguido de uma redução dos grupos -C(O)CH3 em -CH(OH)CH3,
e, no caso em que R" represente um átomo de hidrogênio, de uma etapa de eliminação de R'b por uma reação de hidrólise para serem obtidos os grupos -COOH,
ou, no caso em que o composto (IB) a ser formado esteja sob a forma de um sal, de uma etapa de saponificação.
Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a redução dos grupos -C(O)CH3 é realizada em presença de um hidreto.
Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a redução dos grupos -C(O)CH3 é realizada no dicloro metano em presença de metanol.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 6, caracterizado pelo fato de que é aplicado para a preparação do composto de fórmula (IC):
na qual R' é tal como definido para (I), ou um de seus sais, por acoplamento do pirrometano de fórmula (II):
na qual R"b é tal como definido anteriormente para (I), e um dipirrometano de fórmula (IIIa):
para formar o composto de fórmula (Ia):
na qual R'b é tal como definido para (I), seguido:
- - de uma redução dos grupos -C(O)CH3, levando à formação da porfirina de fórmula (IB):
na qual R'b é tal como definido para (I),
- - seguido de uma reação de eliminação que converte os grupos -CH(OH)CH3 em -CH=CH2,
- - e, no caso em que R' representa um átomo de hidrogênio, de uma etapa que consiste em eliminação de R'b por hidrólise para serem obtidos os grupos -COOH,
ou, no caso sem que o composto (IC) a ser formado está sob a forma de um sal, de uma etapa de saponificação.
Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a reação de eliminação que converte os grupos -CH(OH)CH3 em CH=CH2 é realizada em presença de um halogeneto de ácido.
Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a reação de eliminação que converte os grupos -CH(OH)CH3 em -CH=CH2 é realizada em um solvente polar aprótico.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a redução dos grupos -C(O)CH3 é realizada em presença de um hidreto.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado pelo fato de que a redução dos grupos -C(O)CH3 é realizada no dicloro metano em presença de metanol.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R'b é um grupo metila.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de protoporfirina (IX) na forma de sal de sódio de fórmula (IC.2,2Na):
no qual uma etapa de saponificação é realizada no composto de fórmula (Ic):
na qual R'b é tal como definido na reivindicação 1, por ação de soda em presença de metanol.
Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a etapa de saponificação é realizada em dicloro metano sob refluxo.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a reação de condensação entre os dois pirrometanos (II) e (III) ou (IIIa) é realizada em presença de um ácido escolhido dentre os ácidos carboxílicos, o ácido triflúoracético, o ácido clorídrico, o ácido tricloro metanossulfônico, o áci-do metanossulfônico, o ácido tri-flúor metanossulfônico, o ácido tetra-flúor bórico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico.
Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o ácido é o ácido tri-flúor acético ou o ácido tricloro metanossulfônico.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a reação de condensação entre os dois pirrometanos (II) e (III) ou (IIIa) é realizada em presença de um agente dissecador.
Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o agente dissecador é escolhido dentre os anidridos, as peneiras moleculares e o ácido sulfúrico.
Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o agente dissecador é o anidrido acético.
Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o anidrido acético está presente em excesso, de preferência, de pelo menos 10 equivalentes molares em relação ao pirrometano (II).
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a reação de condensação entre os dois pirrometanos (II) e (III) ou (IIIa) é realizada segundo uma razão em equivalente molar compreendida entre 1 e 1,2.
Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a reação de condensação entre os dois pirrometanos (II) e (III) ou (IIIa) é realizada a uma temperatura de 10 a 50°C em um solvente prótico.
Processo de preparação de um complexo metálico de uma porfirina de fórmula (I), opcionalmente sob a forma de um sal:
na qual:
- - R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre: -CH = CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2COOR'a, com R'a representando um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila;
- - R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo R'b escolhido dentre metila, etila, n-propila ou i-propila,
caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de:
complexação de uma porfirina de fórmula (I) formada após a etapa de condensação entre os compostos (II) e (III) ou (IIIa) com um metal, um sal de metal ou um hidróxido de metal.
Processo de preparação de um complexo metálico de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o metal, o componente metálico do sal de metal, ou o componente metálico do hidróxido de metal é escolhido dentre o ferro, o gálio, o níquel, o zinco, o paládio, o cobalto, o cálcio ou o magnésio.
Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a etapa de complexação é realizada, em etapa final, sobre a porfirina de fórmula (I), opcionalmente sob a forma de um sal.
Processo de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que é aplicado para a formação da hema, da hemina ou a hematina.
Pirrometano caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula (III):
em que R" é um átomo de hidrogênio ou um grupo escolhido dentre:
- -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3 e-CH2CH2COOR'a, em que R'a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, etila, n-propila ou i-propila.
Pirrometano de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que R" é um grupo precursor de -CH=CH2, escolhido dentre: -CH2CH2OC(O)CH3, -CH2-CH2OH, -CH2CH2C -CH(OH)CH3 e -C(O)CH3.
Pirrometano de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que R" é um grupo -CH(OH)CH3 ou -C(O)CH3.
Compostos, caracterizados pelo fato de que são escolhidos dentre os compostos de fórmula (VIIa), (Va) e (IVa):