TWI428341B - 製備諸如原紫質（ｉｘ）之紫質衍生物之方法及合成中間體 - Google Patents

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TWI428341B
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Description

製備諸如原紫質(IX)之紫質衍生物之方法及合成中間體
本發明係關於製備紫質衍生物(例如原紫質(IX))之新穎方法，且亦係關於合成該等化合物之中間體。
某些紫質因其生物學或醫學性質而為人所知並加以使用。舉例而言，可提及具有下式之以下紫質：
其中：Ra=-CH=CH2 ，則稱為原紫質IX，Ra=-CH2 CH3 ，則稱為中紫質，Ra=-CH(OH)CH3 ，則稱為血紫質，Ra=H，則稱為次紫質，Ra=-CH2 CH2 COORb，其中Rb為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基，則稱為糞紫質III，Ra=-C(O)CH3 ，則稱為二乙醯基次紫質。
該等紫質可以鹽形式使用，例如，在兩個酸官能團處具有鹼金屬之鹽，例如鈉鹽。
端視應用而定，該等紫質亦可以錯合形式使用，例如， 與金屬(例如Fe)或者與金屬鹽(例如FeCl或FeOH)錯合。原紫質IX與Fe之錯合物稱為血紅素，與FeOH之錯合物稱為血色素，且與FeCl之錯合物稱為血晶素。
該等紫質最常藉由半合成來製備，其尤其造成可能存在動物來源雜質的問題。對於某些應用而言，例如在可能用於細胞培養基中之原紫質(IX)或其鈉鹽之情況下，期望提供僅使用合成來源之產物的全合成製備方法。已經提出某些藉由化學合成製備該等化合物之方法。舉例而言，JCS Perkin I,1974,1771-1781及1188-1194中之公開案闡述原紫質IX之製備。該等公開案中所提及製備原紫質之方法稱為MacDonald方法且該方法在於在金屬陽離子M+ (例如Zn2+ 或Fe3+ )之存在下使以下兩種吡咯甲烷(A)與(B)偶合：
以獲得卟啉二甲烷結構(C)：
其必須隨後氧化以形成金屬化紫質(D)：
此一方法特別闡述於Science of Synthesis Houben-Weyl(第17卷，1081-1235)及The porphyrin Handbook(第1卷，synthesis and Chemistry,Academic Press,Boston,2000)中。
若必須使用該紫質之游離形式，則隨後需要在硫酸的存在下使該紫質脫金屬。該後一步驟尤其並非定量進行且所獲得紫質之純度不滿意。高-C(O)CH3 官能團亦必須轉化成-CH=CH2 。
在此上下文中，本發明建議提供一種無任何動物來源污染物之新合成製備方法，該方法僅使用合成來源之產物且 其尤其適用於合成視情況呈鹽形式之原紫質IX、中紫質、血紫質、次紫質、糞紫質III及二乙醯基次紫質。此方法尤其必須允許以高產率及高純度製備該等化合物。本發明之方法亦必須易於工業化且展示良好收益率。此外，本發明上下文中所研發之方法還可防止形成金屬化紫質之中間體。
在此上下文中，本發明係關於製備式(I)紫質之方法，該紫質視情況呈鹽形式：
其中：-R係氫原子或選自以下之基團：CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基，-R'係氫原子或選自甲基、乙基、正丙基或異丙基之基團R'b，該方法包含：-縮合步驟，其係於酸性介質中在以下兩種物質之間進行：式(II)二吡咯甲烷：
其中R'b如以上針對(I)所定義，與式(III)二吡咯甲烷： 其中R"係如以上針對(I)所定義之R或為R前體之基團，以形成式(I')紫質：
其中R"與R'b皆如針對(II)及(III)所定義，隨後：-當R"不為R時，將基團R"轉化成R，-當R'=H時，消去基團R'b以形成-COOH官能團，該官能團視情況呈鹽形式。
本發明之方法使獲得具有滿意溶解度、尤其為水溶液之紫質成為可能。本發明之標的物亦係式(I)之紫質：
其中：-R係氫原子或選自以下之基團：CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基，-R'係氫原子或選自甲基、乙基、正丙基或異丙基之基團R'b，以及其根據本發明方法可獲得之鹽。
就與式(I)紫質形成之鹽而言，可提及者(例如)係與有機或無機鹼形成之鹽。具體而言，該等鹽可與包含羧酸官能團之式(I)紫質形成；其較佳為鹼金屬鹽(尤其鈉、鉀或鋰鹽)、或銨鹽、有機胺鹽或胺基酸(例如精胺酸或離胺酸)之鹽。
亦可利用無機或有機酸形成能够(例如)使式(I)化合物適當分離或結晶之式(I)紫質之鹽、以及醫藥上可接受之鹽。就適宜酸而言，可提及者係：苦味酸、草酸或光學活性酸 (例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸或樟腦磺酸)、及彼等形成生理上可接受之鹽者(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、2-萘磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)。
式(I)化合物之鹽係根據彼等熟悉該項技術者習知之技術製備，其係在相應鹼或酸之作用下較佳在最後步驟中將形成期望鹽之相應步驟納入本發明步驟中來進行。
本發明之方法繪示於下文反應圖1 中，其中R、R"與R'b皆如針對式(II)、(III)及(I)之化合物所定義。
端視基團R之性質，可在化合物(II)與化合物(III)(其中R"=R)之間進行偶合：此係例如當R=H、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 或-CH2 CH2 COOR'a(其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基)之情況。
若基團R'b=R'，則縮合步驟後直接獲得之化合物(I')係期望化合物(I)，而不需任何額外步驟。若基團R'b不為R'，此係當R'=H之情況或者其中酸官能團呈(例如)與鹼金屬(例如Na+ 或K+ )之鹽形式的情況，則偶合之後藉由消去基團R'b使酸官能團去保護，以將化合物(I')轉化成化合物(I)。
該偶合亦可利用其中R"係作為R前體之基團的化合物(III)進行。表述「為R前體之基團」意欲指一或多個化學反應之後獲得期望基團R之基團。就該等前體基團、尤其對於-CH2 =CH2 基團之前體基團而言，可提及者係(例如)-C(O)CH3 、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OC(O)CH3 或-CH2 CH2 Cl基團，尤其較佳者係-C(O)CH3 與-CH(OH)CH3 基團。與化合物(III)之偶合獲得化合物(I')：
其中R"係作為R前體之基團。然後必須在一或多個步驟中將該為R前體之基團加以轉化以獲得期望基團R。此係(例如)製備式(I)其中R=-CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 或H之化合物的情況。就該等基團而言，一種方法在於與其中R"=-C(O)CH3 之化合物(III)偶合，其隨後在化合物(II)與(III)之間之縮合步驟之後進行轉化，以獲得期望基團R。
而且，端視基團R'之性質，可在化合物(III)與化合物(II)(其中R'=R'b)之間進行偶合。另一方面，在其中R'=H之情況下或者在其中該等酸官能團呈(例如)與鹼金屬(例如Na+ 或K+ )形成之鹽形式的情況，偶合之後藉由消去基團R'b使酸官能團去保護。
在化合物(II)與(III)之間之偶合步驟之後，當需要該兩個步驟(即將基團R"轉化成R及消去基團R'b)時，酸官能團之去保護可在基團R"轉化成R之前或之後進行。然而，較佳在基團R"轉化成R之後消去基團R'b，此乃因酯官能團改良於反應溶劑中之溶解性。
不像先前技術之MacDonald方法，化合物(II)與(III)之間 之縮合步驟係在不存在易於與所形成紫質(I')錯合之金屬、鹽或金屬衍生物的情況下進行。
在本發明之上下文中，為製備式(I)其中R係氫原子或選自以下之基團：-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a(其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基)之化合物，該偶合可利用其中R"係最終基團R之化合物(III)、或利用其中R"係作為最終基團R前體之基團的化合物(III)來進行。
為製備式(I)其中R為-CH=CH2 基團之化合物，較佳利用以下步驟：縮合步驟，其係於酸性介質中在以下兩種物質之間進行：式(II)二吡咯甲烷：其中R'b如以上針對(I)所定義，與式(III)二吡咯甲烷：其中R"係作為R前體之基團，例如-CH(OH)CH3 或-C(O)CH3 基團， 隨後將基團R"轉化成R，且當R'=H時，消去基團R'b以形成-COOH官能團，視情況呈鹽形式。
本發明之方法尤其適用於合成原紫質及其鹽、尤其其式(IC.2,2Na)之鈉鹽：
在製備式(IC)化合物： 其中R'係如針對(I)所定義，或其與例如鹼金屬形成之鹽的情況下，有利地在以下兩種物質之間進行偶合：式(II)吡咯甲烷： 其中R'b係如針對(I)所定義，且較佳為甲基，與式(IIIa)二吡咯甲烷： 以形成式(Ia)化合物： 其中R'b係如針對(I)所定義，且較佳為甲基，隨後-還原-C(O)CH3 官能團，以形成式(Ib)紫質： 其中R'b係如針對(I)所定義，且較佳為甲基，-隨後進行使基團-CH(OH)CH3 轉化成-CH=CH2 之消去反應，-且，在其中R'為氫原子之情況下，藉由水解進行該-COOH官能團之去保護步驟，或者，若需要與鹼金屬形成鹽形式之化合物(IC)時，則進行皂化步驟。
應注意到，在本發明上下文中，式(Ib)化合物包含兩個不對稱碳且可呈同分異構體混合物或純同分異構體之形式。
此製備式(IC)化合物之方法繪示於以下反應圖2 中，其中R'b係如針對式(II)化合物所定義： 其中R'=R'b
在製備呈式(IC.2,2Na)鈉鹽形式之原紫質IX的情況下： 該方法之最後步驟係由將下式化合物之兩個-COOR'b官能團皂化組成： 其中R'b係如針對(I)所定義，且較佳為甲基。此皂化步驟可在氫氧化鈉之作用下在甲醇之存在下進行。舉例而言，該皂化步驟係在二氯甲烷中於回流下進行。根據一個不佳變型方案，亦可考慮在化合物(II)與(IIIa)之間偶合之後、但在獲得期望-CH=CH2 基團之前進行此皂化步驟。
該兩種吡咯甲烷(II)與(III)或(IIIa)之間之縮合反應較佳在選自以下之酸的存在下進行：羧酸、三氟乙酸、氫氯酸、三氯甲烷磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、四氟硼酸、氫溴酸及氫碘酸。該酸較佳為强酸，較佳為三氟乙酸或三氯甲烷磺酸。該酸相對於該吡咯甲烷(II)較佳過量使用，例如2當量酸/當量吡咯甲烷(II)。
有利地，該兩種吡咯甲烷(II)與(III)或(IIIa)之間之縮合反應係在乾燥劑之存在下進行，此意欲吸收水分子。就乾燥劑而言，可提及者係酸酐、分子篩及硫酸，較佳為乙酸酐。在使用乙酸酐之情況下，後者相對於吡咯甲烷(II)較佳以過量(例如)至少10、較佳至少50當量之量存在。
進行該縮合法亦應有利之方式為相對於吡咯甲烷(III)或(IIIa)使用大體上1當量或稍過量之吡咯甲烷(II)。該兩種吡咯甲烷(II)與(III)或(II)與(IIIa)之間之縮合反應係(例如)在10至50℃、較佳20至25℃之溫度下，在質子溶劑(例如乙酸)中進行。
該偶合之後可能獲得期望基團R之反應係利用習知方法進行。
該將基團-CH(OH)CH3 轉化成-CH=CH2 之消去反應宜在醯基鹵化物、較佳醯基氯(例如苯甲醯氯)之存在下進行。舉例而言，該將基團-CH(OH)CH3 轉化成-CH=CH2 之消去反應係在非質子極性溶劑(例如DMSO、丙酮或較佳為DMF)中，較佳在80至200℃之溫度下進行30分鐘至3小時，且較佳在50至120℃之溫度下進行大約1小時。
該-C(O)CH3 官能團形成-CH(OH)CH3 之還原法宜在氫化物、較佳為硼氫化物(例如NaBH4 或BH3 )之存在下進行。較佳地，該-C(O)CH3 官能團之還原係在二氯甲烷中，在甲醇之存在下，在(例如)介於0與60℃之間、較佳介於20與30℃之間之溫度下進行。
隨後，式(I)其中R=-CH=CH2 之化合物可進行其他化學反應，以獲得其他基團R。舉例而言，式(I)其中R=-CH2 -CH3 之化合物可自式(I)其中R=-CH=CH2 之相應化合物藉由催化性氫化反應獲得。舉例而言，使用Tetrahedron Letters 2006,47(29),5119-22中闡述之技術，該技術係在約80℃之溫度下使用於AcNMe2 中之RuCl3 觸媒。
同樣，式(I)其中R=H之化合物可自式(I)其中R=-C(O)CH3 之相應化合物藉由中間形成式(I)其中R=-CH(OH)CH3 之化合物，隨後在BF3 之作用下，在HS-(CH2 )2 -SH之存在下進行去乙醯化(例如使用JOC,1983,48(24),4779-81或J.Chem.Soc,Chemical Communications,1981,(6),253-4中所闡述之方法)來獲得。
根據一種變化方案，因此可進行本發明之方法用以製備式(IA)之化合物： 其中R'係如針對(I)所定義，或其與例如鹼金屬形成之鹽，該方法係藉由使式(II)吡咯甲烷： 其中R'b如以上針對(I)所定義，且較佳為甲基，與式(IIIa)二吡咯甲烷偶合： 隨後，若其中R'為氫原子時，則進行水解脫除該-COOH官能團之保護基之步驟，及/或，視情況若需要與鹼金屬形成鹽形式的化合物(Ia)時，則進行皂化步驟。
亦可進行本發明之方法用以製備式(IB)化合物： 其中R'係如針對(I)所定義，或其與例如鹼金屬形成之鹽，該方法係藉由使式(II)吡咯甲烷： 其中R'b如以上針對(I)所定義，且較佳為甲基，與式(IIIa)二吡咯甲烷偶合： 以形成式(Ia)化合物： 其中R'b如以上針對(I)所定義，且較佳為甲基，隨後還原該-C(O)CH3 官能團以形成-CH(OH)CH3 官能團，且，在其中R'為氫原子之情況下，藉由水解使-COOH官能團去保護，及/或，若需要與鹼金屬形成鹽形式的化合物(IB)時，則進行皂化步驟。
其中R'b=Me之化合物(II)如同其中R'b為乙基或丙基之化合物(II)一樣係習知化合物(JCS Perkin I,1974,1188-1194及1771-1781)。對於其合成，可參考(例如)Austral.J.Chem.1969,22,229、JCS,Chem.Comm.1985,(8),470-1、Org.Bioorg.Chem.(1972-1999),1987,(2),265-76及J.Porphyrins and Phtalocyamines,2002,6(9+10),607-16。
另一方面，下式(III)吡咯甲烷： (其中R"為選自氫原子或選自以下基團之基團R：-CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基)係新化合物且係本發明之組成部分。
在式(III)化合物中，可提及彼等其中R"為選自以下之-CH=CH2 前體的基團者：-C(O)CH3 、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OC(O)CH3 及-CH2 CH2 Cl。
該-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OC(O)CH3 或-CH2 CH2 Cl基團至-CH=CH2 之轉化係根據熟悉該項技術者習知的常用消去法進行。舉例而言，該-CH2 CH2 Cl基團可在氫氧化鉀醇溶液之作用下處理，如闡述於J.C.S.Perkin I,1974,1771-1781中者。
就該等化合物而言，可提及式(IIIa)吡咯甲烷：
該化合物(III)可根據以下反應圖3 製備：
在其中R"為-C(O)CH3 基團之情況下，化合物(IX)係藉由(例如)三甲基甲矽烷基丙炔與乙醯氯在三氯化鋁之存在下反應來製備。
化合物(VII)與(VI)之間之偶合較佳係在酸性介質中(例如在TFA、HCl、MeSO3 H、SnCl4 或HBF4 之存在下且有利地在HBF4 或CF3 SO3 H之存在下)進行。舉例而言，該偶合 係在諸如乙酸、或較佳二氯乙烷之溶劑中在(例如)介於50與150℃之間、尤其約90至100℃之溫度下進行1至12小時。
藉由使化合物(V)脫苄基製備化合物(IV)係藉由(例如)催化氫化來進行。出於闡述之目的，可使用金屬觸媒，例如基於鎳、基於鉑或較佳基於鈀之觸媒。
以下式(VIIa)、(Va)、(IVa)之化合物(分別為化合物VII、V及IV，其中R"=-C(O)CH3 )：
亦係作為本發明組成部分之新穎中間體。
為製備其中R"=-CH2 CH2 COOR'a(其中R'a如針對(I)所定義)之化合物(IV)，可參考JCS,Perkin Trans 1 Org and Bioorg Chem.1987(2),299-305。用於其中R"=-CH2 CH3 之化合物(IV)的部分係闡述於Zhurnal Obshcheikhimii 1966,36(7),1208-10中。
本發明亦係關於製備式(I)紫質之方法，該紫質視情況呈鹽形式： 其中：-R係氫原子或選自以下之基團：CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基，-R'係氫原子或選自甲基、乙基、正丙基或異丙基之基團R'b，該紫質呈諸如鐵、鎵、鎳、鋅、鈀、鈷、鈣或鎂之金屬錯合物形式，其中化合物(II)與(III)或(IIIa)之間之縮合步驟後所形成之紫質的錯合係在所選金屬或金屬衍生物或該所選金屬之鹽的作用下進行。
該等錯合物尤其對應於以下式(I")： 其中：-R係氫原子或選自以下之基團：CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基，-R'係氫原子或選自甲基、乙基、正丙基或異丙基之基團R'b，及-Met係二價金屬M(II)或三價金屬之鹽M(III)X，其中X為Cl或OH且M為鐵、鎵、鎳、鋅、鈀、鈷、鈣或鎂。
本發明方法中所獲得之式(I)紫質或式(I')紫質可尤其與金屬或金屬鹽或氯化物、氫氧化物、乙酸鹽或硫酸鹽類型之衍生物反應，該金屬係選自(例如)鐵、鎵、鎳、鋅、鈀、鈷、鈣或鎂，以便獲得呈金屬錯合物形式之式(I)紫質。此金屬化需要在吡咯甲烷(II)與(III)或(IIIa)偶合之後進行。
該錯合步驟較佳作為最後步驟針對該視情況呈鹽形式之式(I)紫質進行。為形成該等錯合物，可參照以下闡述在其中R"為-CH=CH2 基團之情況下形成金屬錯合物之公開案、用於獲得血紅素、血晶素及血色素之習知錯合方法，該等方法可適用於如針對式I化合物所定義之各種基團R及R'：-Journal of Photochemistry and Photobiology,A：Chemistry,172(1),55-61,2005，其闡述錯合物之形成：
其係在GaCl3 之作用下形成，其隨後利用氫氧化鉀於甲醇中水解，此方法可適用於以類似方式在FeCl3 之作用下形成血色素，-Journal of Molecular Catalysis A：Chemical,235(1-2),185-193,2005，其闡述以下錯合物之形成：
其係在Ni(OAc)2 之作用下在DMF中形成。
-Journal of Molecular Catalysis A：Chemical,235(1-2),185-193,2005，其闡述錯合物C之形成：
其係在Zn(OAc)2 之作用下在甲醇/三氯甲烷混合物中形成。
-Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu,1418885，其闡述以下錯合物之形成： 其係藉由用硫酸處理、且然後用FeSO4 處理、隨後用氫氧化鈉處理來形成。
-Tetrahedron Letters,27(30),3521-4,1986，其闡述以下錯合物之形成：
其係在BF4 - 、Ph2 S+ (CH2 Ph)之作用下在二氯甲烷中、隨後在其中M=Pd之情況下在PdCl2 的作用下、在其中M=Ni之情況下在NiCl2 的作用下、或在其中M=Co之情況下在COCl2 的作用下在甲醇中形成。
-Journal of Organic Chemistry,51(24),4660-7,1986及Journal of Organic Chemistry,51(5),666-71,1986，其闡述以下錯合物之形成：
其係在FeCl2 之作用下在二氯甲烷/乙腈混合物中在惰性氣氛下形成。
下文實例及製備可描述本發明。
以下反應圖4 匯總了在該等製備及實例中所製得之各種化合物及所用方法步驟。
使用下述縮寫。
Bn=苄基，Et=乙基，Ac=-C(O)Me，Me=甲基
製備1 式(3)吡咯之合成：
a)式(6)化合物之合成：
向4.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶裝填乙醇(2升)。於周圍溫度下，將鈉(2.2克)逐漸溶解以獲得清澈溶液，將此溶液冷却至0℃。在10分鐘內逐滴添加乙醯丙酮酸鹽(500.0克，5.0莫耳)，此釋放出氣體。於0℃下在10分鐘內將430克丙烯酸甲酯逐滴添加於該淺黃色溶液中，此釋放出氣體。將反應混合物加熱至周圍溫度且然後回流1小時。藉由HPLC監視轉化率。使混合物冷却至周圍溫度。添加乙酸(3毫升)並藉由在減壓下蒸餾除去乙醇。將粗製混合物蒸餾(95-105℃，2.5毫巴)獲得淺黃色溶液(747.8克，80%)。1 H NMR分析展示，該粗產物係化合物(6)與5-氧代己酸甲酯的約1/1混合物。
b)式(5)化合物之製備：
向4.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶裝填乙酸(1.30升)並使其回流。於回流下在1小時內將化合物(6)(248.71克，1.34莫耳)與胺基丙二酸二甲酯鹽酸鹽(367.50克，1.74莫耳)之混合物於乙酸(0.85升)中之溶液逐滴添加於該混合物中。使該混合物再回流2.5小時。藉由HPLC監視轉化率。使該反應混合物冷却至周圍溫度並藉由在減壓下蒸餾除去乙酸。將黑色粗產物用水(4.5升)研磨，水係逐份緩慢添加。將該混合物再機械攪拌1小時且然後過濾，將濾餅用水(1升)洗滌。該深灰色粗產物之重結晶係自乙醇/水(350/350毫升)藉由回流且然後冷却至10℃來進行。藉由過濾分離沈澱物並用乙醇/水(4×100/100毫升)洗滌。將產物在減壓下於周圍溫度下乾燥，獲得呈淺紫色固體形式之化合物(5)(95.00克，28%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：1.34(t,CH3 ),2.21(s,CH3 ),2.27(s,CH3 ),2.43(t,CH2 ),2.70(t,CH2 ),3.66(s,CH3 ),4.29(q,CH2 ),8.60(寬單峰,NH2 )。
c)式(4)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器/蒸餾頭、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(5)(95.00克，0.38莫耳)於苯甲醇(685毫升)中之溶液並加熱至120℃，此使得共沸去除少量水。然後將混合物加熱至190℃。該滴液漏斗裝填有單獨製備之鈉(3克)於苯甲醇(70毫升)中之溶液。將此溶液以5毫升分批添加，此使得該反應混合物劇烈回流。藉由半連續蒸餾去除所得甲醇及乙醇。藉由HPLC監視轉化率。使該反應混合物冷却至150℃且然後轉移至甲醇(0.85升)、水(0.54升)及乙酸(10毫升)之混合物中。於30℃下迅速進行結晶。將混合物於周圍溫度下再攪拌1小時。藉由過濾分離產物。將產物在減壓下乾燥，獲得呈灰白色固體形式之化合物(4)(113.30克，77%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.16(s,CH3 ),2.27(s,CH3 ),2.47(t,CH2 ),2.71(t,CH2 ),4.70(s,CH3 ),5.08(s,CH2 ),5.28(s,CH2 ),7.40(m,10H),8.60(寬單峰,NH2 )。
d)式(3)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填鈉(2.8克)於甲醇(710毫升)中之溶液。於周圍溫度下，在10分鐘內逐滴添加化合物(4)(111.00克，0.28莫耳)於THF(430毫升)中之溶液。將混合物再攪拌1小時。藉由HPLC監視轉化率。添加乙酸(7毫升)後，在減壓下去除揮發性產物。將該粗製黏性產物溶於乙醇(490毫升)中並添加水(280毫升)。將所得混合物於0℃下攪拌1小時並藉由過濾分離所沈澱產物。將產物用乙醇/水(250/250毫升)洗滌並在減壓下乾燥，獲得呈白色固體形式之化合物(3)(53.31克，60%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.25(s,CH3 ),2.31(s,CH3 ),2.45(t,CH2 ),2.71(t,CH2 ),3.67(s,CH3 ),5.30(s,CH2 ),7.40(m,5H),8.60(寬單峰,NH)。
RP-HPLC：HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續2分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：8.53分鐘(>98%)
製備2 式(VIII.1)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器/蒸餾頭溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶裝填4-乙醯基-3,5-二甲基吡咯-2-甲酸乙酯(市售品，Alpha Aesar,Karlsruhe,Germany，產品編號A 17365)(146.00克，0.70莫耳)於苯甲醇(1.00升)中之溶液並加熱至120℃，此使得共沸去除少量水。然後將混合物加熱至190℃。該滴液漏斗裝填有單獨製備之鈉(2克)於苯甲醇(20毫升)中之溶液。將此溶液以5毫升分批添加，此使得該反應混合物劇烈回流。藉由蒸餾以半連續方式去除所得甲醇及乙醇。藉由HPLC監視轉化率。使該反應混合物冷却至150℃且然後轉移至甲醇(0.96升)、水(0.66升)及乙酸(12毫升)之混合物中。使混合物冷却至-10℃並於此溫度下再攪拌1.5小時。藉由過濾分離所沈澱產物。將產物在減壓下乾燥，獲得呈灰白色固體形式之化合物(VIII.1) (124.40克，65%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.34(s,CH3 ),2.40(s,CH3 ),2.52(s,CH3 ),5.23(s,CH2 ),7.85(m,5H),9.55(寬單峰,NH)。
製備3 式(VI.1)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(VIII.1) (66.84克，0.25莫耳)、乙酸(1.25升)及乙酸鈉(73.90克，1.51莫耳)。為獲得澄清溶液，將混合物加熱至約35℃且然後冷却至周圍溫度。在2小時內添加磺醯氯(32.4毫升，0.40莫耳)，同時在接近添加終點時仔細進行控制，以使因過反應而形成之副產物降至最低。於周圍溫度下添加額外量的乙酸鈉(50.0克)，並將混合物於周圍溫度下再過夜攪拌。添加水(500毫升)，獲得澄清溶液。添加9-1水-甲醇混合物(4.5升)，將反應混合物於周圍溫度下再攪拌1小時，同時產物沈澱。藉由過濾分離出產物並藉由回流溶於乙酸乙酯(220毫升)中。自油浴中取出該兩相混合物並在攪拌的同時添加甲醇(200毫升)。於周圍溫度下再攪拌1小時後，產物開始結晶。添加額外量的甲醇(500毫升)並將混合物攪拌並冷却至-10℃。藉由過濾分離產物。將產物在減壓下乾燥，獲得呈白色固體形式之化合物(VI.1)(37.14克，45%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.07(s,CH3 ),2.41(s,CH3 ),2.53(s,CH3 ),5.27(s,CH2 ),5.31(s,CH2 ),7.32(m,5H),9.40(寬單峰,NH)。
RP-HPLC： HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續2分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：7.89分鐘(>94%)
製備4 式(7)化合物之製備：
a)式(9)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填甘胺酸(80.00克，1.07莫耳)、苯甲醇(700毫升)及對-甲苯磺酸單水合物(241克，1.27莫耳)。將此濃稠白色混合物加熱至100℃，此使得形成澄清溶液。將混合物再於100℃下攪拌5小時。使混合物冷却至周圍溫度。緩慢添加乙醚(4升)，此使得產物沈澱。藉由過濾分離出產物，用乙醚(3×0.3升)洗滌並在減壓下於60℃下乾燥。由於轉化不完全，故使白色固體溶於甲苯(2.3升)，並添加苯甲醇(0.3升)及對-甲苯磺酸單水合物(20 克)。使混合物回流4小時，同時借助迪安-斯達克(Dean-Stark)裝置連續去除水。使混合物冷却至周圍溫度。緩慢添加乙醚(1升)並使混合物冷却至0℃，此使得產物沈澱。藉由過濾分離出產物，用乙醚(3×0.3升)洗滌並在減壓下於60℃下乾燥，獲得呈白色結晶產物形式之化合物(9)(303.20克，84%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-D6 )：2.28(s,CH3 ),3.90(s,CH2 ),5.25(s,CH2 ),7.15及7.39(AB,4H),7.37(m,5H)。
b)式(8)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填甲酸甲酯(700毫升)、化合物(9)(303.0克，898.0毫莫耳)及三乙胺(137毫升，1莫耳)。使混合物回流22小時。藉由HPLC監視轉化率。將此非均相混合物於減壓下濃縮，獲得油狀物(429克)。將產物溶於二氯甲烷(1.5升)中，用碳酸氫鹽(2×0.5升)及水(0.5升)洗滌。合併的水相用二氯甲烷(0.5升)再萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮(40毫巴，45℃，1小時)，獲得橙黃色油狀物形式之化合物(8)(149.2克，86%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：4.12(d,CH2 ),5.19(s,CH2 ), 6.33(寬單峰,NH),8.23(s,CHO)。
c)式(7)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(8)(129.7克，671.3毫莫耳)及二氯甲烷(1升)。將混合物冷却至0℃。添加三乙胺(234毫升，1678毫莫耳)獲得黃色溶液。在50分鐘內添加POCl3 (102.9克，671.3毫莫耳)，同時將溫度維持在0與5℃之間。將混合物再攪拌2小時，同時將其加熱至周圍溫度。在25與30℃之間緩慢並小心地以小批量小添加K2 CO3 (134克)於水(600毫升)中之溶液。添加完成後，將混合物再攪拌1小時。添加水(1升)且相分離。有機相用水(0.2升)洗滌。將合併的水相用二氯甲烷(0.5升)再萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮，獲得褐色油狀物(180克)。在二氧化矽(500克)上進行層析，用二氯甲烷進行溶析。將含產物之部分合併並在減壓下濃縮，獲得橙黃色油狀物。於-10℃下儲存使得化合物(7)結晶(101.9克，87%)以形成穩定產物。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：4,22(s,CH2 ),5.23(s,CH2 ),7.38(s,5H)。
製備5 式(IX.1)化合物之製備：
向4.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填三氯化鋁(297.00克，2.23莫耳)及二氯甲烷(2.3升)並冷却至0℃。在1.5小時內將三甲基甲矽烷基丙炔(250.00克，2.23莫耳)與乙醯氯(0.16升，2.23莫耳)於二氯甲烷(0.4升)中之溶液添加於淺黃色懸浮液中，將溫度維持在0與5℃之間。將具有一定量沈澱鹽之褐色溶液加熱至周圍溫度。將所得淡紅-褐色溶液傾倒於冰/水(2升)。將層分離並將水相用二氯甲烷(0.5升)萃取。將合併的有機相用水(0.5升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮，獲得淡綠-黑色液體(558克)。將產物於180毫巴下蒸餾，獲得沸點介於64與70℃之間之餾份(約160克)。將此產物於210毫巴下再次蒸餾，獲得無色液體形式之化合物(IX.1) (90.30克，49%)，其沸點介於81與85℃之間。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.02(s,CH3 ),2.31(s,CH3 )。
製備6 式(VII.1)化合物之製備：
向1升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中依次裝填化合物(7)(101.90克，0.58毫莫耳)、二氧雜環己烷(0.5升)及化合物(IX.1) (52.53克，0.64莫耳)。當添加甲基二苯基膦(38.4克，0.19莫耳)時，反應開始高度放熱。
反應混合物變成深色並將其於100℃下加熱1小時。藉由HPLC監視轉化率。在減壓下去除揮發性產物。粗製褐色油(209克)藉由於二氧化矽(2.1公斤)上層析純化，用甲苯/乙酸乙酯(8/1)混合物進行溶析。將含純產物之部分合併並在減壓下去除揮發性產物，獲得淺褐色糖漿狀油形式之化合物(VII.1) (73.49克，49%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.13(s,CH3 ),2.54(s,CH3 ),5.32(8s,CH2 ),6.68(d,CH),7.38(m,5H),9.20(寬單峰,NH)。
RP-HPLC：HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續2分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：7.55分鐘(>91%)
製備7 式(2)吡咯甲烷之製備：
向4.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(3)(52.0克，165.0毫莫耳)及乙醚(1.5升)。在20分鐘內於周圍溫度下逐滴添加新製備的溴(11.0毫升，214.0毫莫耳)於乙醚(0.5升)中之溶液，以產生橙褐色溶液。藉由HPLC監視轉化率。若需要，添加額外量的溴。將混合物於周圍溫度下再次攪拌。在減壓下去除揮發性產物並將淺灰色-褐色殘餘物溶於甲醇(364毫升)中。將溶液於約50℃下加熱直至獲得完全轉化(約11小時後藉由HPLC測定)。將深色反應混合物在減壓下濃縮直至產物開始結晶。藉由過濾分離所沈澱產物並用甲醇(0.2升)洗滌。藉由懸浮於乙醚(0.6升)中並回流使粗產物重結晶，同時添加庚烷(1.8升)並繼續加熱以將混合物在回流狀態下再維持15分鐘。使混合物冷却至周圍溫度並藉由過濾分離產物。將產物乾燥，獲得淺灰色粉末形式之化合物(2)(31.70克，63%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.21(s,兩個CH3 ),2.43(t,兩個CH2 ),2.68(t,兩個CH2 ),3.50(s,兩個CH3 ),3.89(s,CH2 ),5.17(s,兩個CH2 ),7.20(m,10H),9.00(寬單峰，兩個NH)。
製備8 式(1)吡咯甲烷之製備：
向低壓氫化裝置中裝填化合物(2)(30.7克，49.9毫莫耳)、THF(400毫升)及10%的觸媒Pd/C(1.5克，A027)。於周圍溫度下在氫氣壓力氣氛下進行氫化3小時。將2 N氨2 N(0.1升)添加於反應混合物中並藉由過濾去除觸媒。藉由添加乙酸(60毫升)將濾液調節至pH為約7。在減壓下去除溶劑。並藉由過濾去分離出沈澱產物，乾燥後獲得白色粉末形式之化合物(1)(21.7克，定量)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-D6 )：2.18(s,兩個CH3 ),2.20(t,兩個CH2 ),2.59(t,兩個CH2 ),3.60(s,兩個CH3 ),3.82 (s,CH2 )。
製備9 式(II.1)化合物之製備：
向1升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填三氟乙酸(190毫升)並冷却至0℃。在10分鐘內於0℃下以小批量添加化合物(1)(20.0克，46.0毫莫耳)。將混合物於0℃下再攪拌1小時。藉由HPLC監視轉化率。在30分鐘內逐滴添加原甲酸三甲酯(57毫升)，同時將溫度維持在0與5℃之間。將反應混合物於0℃下再攪拌1小時且然後傾倒於水(1.7升)中。將混合物劇烈攪拌10分鐘。藉由過濾分離出沈澱粗產物並用水(0.3升)洗滌所得橙色粉末。將粗產物在乙醇(0.2升)及氨(0.4升)中研磨。將混合物於周圍溫度下攪拌30分鐘並藉由過濾分離出產物並用水(0.3升)洗滌所得深黃色粉末。將產物在甲醇(0.4升)中回流10分鐘。使混合物冷却至周圍溫度並藉由過濾分離出產物並利用冷甲醇(0.1升)洗滌。將產物在減壓下乾燥，獲得淺黃色粉末形式之化合物(II.1)(15.30克，83%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.30(s,兩個CH3 ),2.53(t,兩個CH2 ),2.81(t,兩個CH2 ),3.72(s,兩個CH3 ),4.06(s,CH2 ),9.46(s,兩個CHO),10.43(寬單峰，兩個NH)。
RP-HPLC：HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續2分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：6.78分鐘(>96%)
製備10 式(V.1)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(VII.1) (50.0克，194.4毫莫耳)、化合物(VI.1) (51.3克，155.6毫莫耳)及二氯乙烷(1.1升)。將混合物加熱至40℃，獲得橙紅色溶液。添加HBF4 醚化物(2.35毫升(54%)，9.3毫莫耳)並將混合物迅速加熱至90℃。藉由HPLC監視轉化率。1小時後，將混合物迅速冷却至周圍溫度並傾倒於飽和碳酸氫鹽溶液(0.5升)中。將層分離水相用二氯乙烷(0.5升)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾，與Norrit C(2克)一起攪拌，過濾並在減壓下完全濃縮，獲得膠黏褐色糖漿狀物(96.5克)。將粗產物溶於甲醇(0.3升)中，在減壓下濃縮並再次溶於甲醇(150毫升)中。添加成核晶體並使混合物於周圍溫度下靜止15小時，同時產物結晶。去除上清液並將晶體(部分K1，34.3克)用甲醇洗滌。將合併的甲醇部分在減壓下完全濃縮並在二氧化矽(420克)上層析，用己烷/乙酸乙酯(2/1)進行溶析。將含產物之部分合併並在減壓下濃縮。 將產物如上在甲醇中重結晶，獲得部分K2(16.7克)。將上清液再次於二氧化矽(400克)上層析，用己烷/乙酸乙酯(2/1)進行溶析。將含產物之部分合併並在減壓下濃縮。將產物如上自甲醇重結晶，獲得部分K3(3.7克)。將該等產物部分(K1-K3)合併，溶於甲苯中並在減壓下完全濃縮。在減壓下於50℃下乾燥1小時後，回收呈灰白色晶體形式之化合物(V.1)(54.7克，68%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：2.09(2.09,CH3 ),2.49(s,CH3 ),2.50(s,CH3 ),2.58(s,CH3 ),4.04(s,CH2 ),5.27(s,CH2 ),5.29(s,CH2 ),7.35(m,10H),10.5(寬單峰,NH)。
製備11 式(IV.1)化合物之製備：
向低壓氫化裝置中裝填化合物(V.1) (54.3克，103.1毫莫耳)、四氫呋喃(700毫升)、三乙胺(20.8克，206.2毫莫耳)及10%的觸媒Pd/C(2.75克)。於周圍溫度下在氫氣壓力氣氛下進行氫化3小時。藉由過濾去除觸媒。將濾液於減壓下濃縮。在減壓下於45℃下乾燥0.5小時後，回收呈灰白色發泡體形式之化合物(IV.1) (54.7克，定量)，其係一種含殘餘量甲苯及THF之單三乙胺鹽之形式。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-D6 )：1.97(s,CH3 ),2.38(s, CH3 ),2.52(s,兩個CH3 ),4.14(s,CH2 )。
製備12 式(IIIa)化合物之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填固體NaHCO3 (55.6克，662.0毫莫耳)、水(900毫升)及乙醇(300毫升)。添加化合物(IV.1) (54.3克，101.9毫莫耳)於乙醇(300毫升)中之溶液。於周圍溫度下添加碘(64.7克，254.9毫莫耳)於乙醇(400毫升)中之溶液，獲得褐色非均相混合物。觀察到一定量的泡沫及放熱減少。藉由HPLC監視轉化率。將反應混合物於周圍溫度下再攪拌5小時。將反應混合物用水(0.1升)稀釋並藉由過濾分離所沈澱產物。將沈澱物用水(3×0.1升)、乙醇(2×0.1升)及乙醚(2×0.1升)洗滌。將晶體產物在減壓下於60℃下乾燥後，回收淺紅色晶體形式之化合物(III.a) (48.1克，92%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO-D6 )：2.06(s,CH3 ),2.15(s,CH3 ),2.33(s,CH3 ),4.08(s,CH2 )。
RP-HPLC：HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的 ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續2分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：8.13分鐘(>92%)
製備13 式(Ia.1)紫質之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填乙酸酐(290毫升)、乙酸(1.8升)及三氟甲烷磺酸(4.95毫升，56.77毫莫耳)。於周圍溫度下在5分鐘內添加化合物(II.1)(12.00克，29.82毫莫耳)及化合物(IIIa) (14.48克，28.40毫莫耳)於乙酸(400毫升)中之大體均相溶液，此獲得血紅色溶液。未觀察到放熱。將混合物於周圍溫度下再攪拌1小時，其中形成一些沈澱物。藉由HPLC監視轉化率。添加NaOAc(9.4克)於乙酸(100毫升)中之溶液，獲得深褐色溶液。10分鐘後，在減壓下去除揮發性產物並在減壓下於50℃下乾燥1.5小時。將深色殘餘物吸收與二氯甲烷(300毫升)、及水(500毫升)中，不進行 劇烈攪拌。分離出有機層並用二氯甲烷(0.3升)萃取水相。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮，獲得黑色結晶產物(31.3克)。將混合物溶於二氯甲烷中並施加於覆蓋有二氯甲烷/丙酮(95/5)之矽膠(1公斤)管柱。產物利用95/5至90/10之梯度溶析。將包含產物之部分合併並在減壓下完全濃縮。回收紫黑色晶體形式之化合物(Ia.1) (9.97克，55%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：3.15(兩個t,兩個CH2 ),3.17(s,CH3 ),3.25(s,CH3 ),3.39(s,CH3 ),3.50(s,CH3 ),3.60(s,CH3 ),3.64(s,CH3 ),3.65(s,CH3 ),3.71(s,CH3 ),4.22(兩個t,兩個CH2 ),9.50(s,CH),9.59(s,CH),10.43 (s,CH),10.46(s,CH)。
RP-HPLC：HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續3分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：11.66分鐘(>93%)
製備14 式(Ib.1)紫質之製備：
向1升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(Ia.1) (9.86克，15.84毫莫耳)、二氯甲烷(500毫升)及甲醇(24毫升)。向該淺紅色-褐色混合物中逐份添加NaBH4 (3.00克，79.32毫莫耳)。觀察到一定量泡沫。藉由HPLC密切監視該反應。80分鐘後，將混合物傾倒於水(500毫升)與4 N HCl(80毫升)之混合物中。看到有氣體釋放出。藉由添加固體NaHCO3 將混合物中和。將層分離並用二氯甲烷(2×300毫升)萃取水相。將合併的有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾並在減壓下濃縮。在減壓下於50℃下乾燥0.5小時後，回收呈紫黑色晶體形式之化合物(Ib.1) ，其為兩種立體異構體之混合物形式(9.58克，96%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：1.92(m,6H,兩個CH3 ),3.16(m,4H,兩個CH2 ),3.28,3.30,3.33及3.35(4s,6H,兩個CH3 ),3.43(s,6H,兩個CH3 ),3.66(s,6H,兩個CH3 ),4.20(m,4H,兩個CH2 ),6.05(m,2H,兩個CH),9.73,9.74,9.75,9.76,10.00,10.02,10.08及10.10(8s,總共4H,四個CH)。
RP-HPLC： HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續3分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：7.90分鐘，51%，且8.01分鐘，49%
製備15 式(Ic.1)紫質之製備：
向1升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(Ib.1) (9.48克，15.12毫莫耳)及DMF(400毫升)並利用氬氣使混合物脫氣。添加苯甲醯氯(45.0毫升，387.9毫莫耳)並將混合物迅速加熱至100℃。將混合物於100℃下再攪拌1小時。藉由HPLC監視轉化率。將反應混合物迅速冷却並在減壓下去除揮發性產物。將殘餘物溶於二氯甲烷(0.3升)中並與水/甲醇(0.3升)混合物一起劇烈攪拌。將層分離並用二氯甲烷(2×0.2升)萃取水相。將合併的有機萃取物用碳酸氫鹽(0.3升)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並過濾。將濾液用二氧化矽(20克)處理並過 濾。添加甲醇(50毫升)且然後將混合物在減壓下濃縮，快結束時出現結晶，獲得紫黑色產物(20克)。將產物用甲醇於50℃下研磨0.5小時。冷却至周圍溫度後，添加氯仿(2毫升)並藉由過濾分離產物。在減壓下於50℃下乾燥15小時，回收光亮的紫黑色晶體形式之化合物(Ic.1) (6.34克，77%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：3.23(t,兩個CH3 ),3.52(s,CH3 ),3.54(s,CH3 ),3.58(s,CH3 ),3.64(s,CH3 ),3.64(s,CH3 ),3.65(s,CH3 ),3.66(s,CH3 ),4.32(t,兩個CH2 ),6.11-6.34(m,4H,兩個CH2 =),8.10-8.23(m,2H,兩個CH=),9.85,9.86,9.97及9.98(4s,4CH)。
RP-HPLC：HP Hypersil BDS-C C18,125×4毫米，25℃
含有0.1% TFA之溶劑：乙腈(ACN)-水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% ACN持續6分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：1毫克/1.5毫升ACN
Rt：12.43分鐘(>97%)
製備16 式(IC.2 ,2Na)紫質之製備：
向2.5升配備有回流冷凝器、溫度計、滴液漏斗及氬氣導管之Keller圓底燒瓶中裝填化合物(Ic.1) (6.30克，10.67毫莫耳)及二氯甲烷(200毫升)。藉由於40℃下加熱將產物溶解。於40℃下，相繼添加甲醇(400毫升)隨後4 N NaOH(200毫升)。觀察到形成沈澱。使混合物回流。藉由HPLC監視轉化率。在減壓下去除有機揮發性產物。藉助玻璃纖維過濾器過濾懸浮液。將產物用水(3×0.1升)、甲醇(3×30毫升)及乙醚(2×30毫升)洗滌。在減壓下於70℃下乾燥2小時、然後於40℃下乾燥15小時後，回收紫黑色固體產物形式之化合物(Ic.2 ,2Na) (6.06克，94%)。
1 H NMR(300 MHz,TFA-D1 )：3.45(兩個t,兩個CH2 ),3.82(s,CH3 ),3.85(s,CH3 ),3.88(s,CH3 ),3.91(s,CH3 ),4.73(兩個t,兩個CH2 ),6.43-6.70(m,4H,兩個CH2 =),8.28-8.40(m,2H,兩個CH=),11.08,11.11,11.15及11.27 (4s,4CH)。
RP-HPLC：HP Hypersil BDS-C C18,125x4毫米，25℃
溶劑：含有0.1% TFA之乙腈(ACN)-含有0.1% TFA之水：自1至100%的ACN持續10分鐘，然後100% CAN持續6分鐘
流率：1毫升/分鐘，在220奈米處檢測
樣品：0.1毫克/1.5毫升AcOH/DMF
Rt：9.85分鐘(>98%)
元素分析
每莫耳產物添加1.24莫耳水(水的量藉由卡爾-費希爾滴定(Karl-Fischer titration)量測)之後校準量測值。

Claims (35)

  1. 一種製備式(I)化合物之方法，該化合物視情況呈鹽形式： 其中：- R係氫、-CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 或-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，- R'係氫或R'b，其中R'b係甲基、乙基、正丙基或異丙基，該方法包含：- 於酸性介質中，縮合式(II)二吡咯甲烷 其中R'b如上述(I)中所定義，與式(III)二吡咯甲烷： 其中R"係選自氫、-CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CH2 OC(O)CH3 或-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，以形成式(I')化合物： 其中R"與R'b皆如針對(II)及(III)所定義，且- 當R"不同於R時，進一步包含將R"轉化成R，且- 當R'=H時，進一步包含消去R'b，以形成-COOH基團，該基團視情況呈鹽形式。
  2. 如請求項1之方法，特徵在於進行該方法以製備式(I)化合物，其中R係氫原子或選自以下之基團：-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  3. 如請求項1之方法，特徵在於進行該方法以製備其中R為-CH=CH2 基團之式(I)化合物，該方法包含： 縮合步驟，其係於酸性介質中在以下兩種物質之間進行：式(II)二吡咯甲烷： 其中R'b如以上針對(I)所定義，與式(III)二吡咯甲烷： 其中R"係作為R前體之基團，隨後將基團R"轉化成R，且當R'=H時，消去基團R'b以獲得-COOH基團，該基團視情況呈鹽形式。
  4. 如請求項3之方法，特徵在於R"為-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 Cl、-CH2 CH2 OC(O)CH3 、-CH(OH)CH3 或-C(O)CH3 基團。
  5. 如請求項4之方法，特徵在於R"為-CH(OH)CH3 或-C(O)CH3 基團。
  6. 如請求項1之方法，特徵在於進行該方法以製備式(IA)化合物： 其中R'係如針對(I)所定義，或其鹽，其藉由使式(II)吡咯甲烷： 其中R'b如以上針對(I)所定義，與式(IIIa)二吡咯甲烷偶合： 隨後，若其中R'為氫原子時，則進行藉由水解反應消去基團R'b以獲得-COOH基團所組成之步驟，或者，視情況若需要形成鹽形式之化合物(IA)時，則進行皂化步驟。
  7. 如請求項6之方法，特徵在於R'b為甲基。
  8. 如請求項1之方法，特徵在於進行該方法以製備式(IB)化合物： 其中R'係如針對(I)所定義，或其鹽，其藉由使式(II)吡咯甲烷： 其中R'b如以上針對(I)所定義，與式(IIIa)二吡咯甲烷偶合： 以形成式(Ia)化合物： 其中R'b係如針對(I)所定義，隨後將-C(O)CH3 基團還原成-CH(OH)CH3 ，且若其中R'為氫原子時，進行藉由水解反應消去基團R'b以獲得-COOH基團所組成之步驟，或者，若需要形成鹽形式之化合物(IB)時，則進行皂化步驟。
  9. 如請求項8之方法，特徵在於該-C(O)CH3 基團之還原係在氫化物之存在下進行。
  10. 如請求項8或9之方法，特徵在於該-C(O)CH3 基團之還原係在二氯甲烷中，在甲醇之存在下進行。
  11. 3及4中任一項之方法，特徵在於進行該方法以製備式(IC)化合物： 其中R'係如針對(I)所定義，或其鹽，其藉由使式(II)吡咯甲烷： 其中R'b如以上針對(I)所定義，與式(IIIa)二吡咯甲烷偶合： 以形成式(Ia)化合物： 其中R'b係如針對(I)所定義，隨後：- 將-C(O)CH3 基團還原，以形成式(Ib)紫質： 其中R'b係如針對(I)所定義，- 隨後進行基團-CH(OH)CH3 轉化成-CH=CH2 之消去反應，- 且若其中R'為氫原子時，則進行藉由水解消去基團R'b以獲得-COOH基團所組成之步驟，或者，若需要形成鹽形式之化合物(IC)時，則進行皂化步驟。
  12. 如請求項11之方法，特徵在於該基團-CH(OH)CH3 轉化成-CH=CH2 之消去反應係在醯基鹵化物存在下進行。
  13. 如請求項12之方法，特徵在於該基團-CH(OH)CH3 轉化成-CH=CH2 之消去反應係在非質子極性溶劑中進行。
  14. 如請求項11之方法，特徵在於該-C(O)CH3 基團之還原係在氫化物的存在下進行。
  15. 如請求項14之方法，特徵在於該-C(O)CH3 官能團之還原係在二氯甲烷中，在甲醇之存在下進行。
  16. 如請求項11之方法，特徵在於R'b為甲基。
  17. 如請求項16之方法，其用於製備呈式(IC.2,2Na)鈉鹽形式之原紫質(IX)： 其中由式(Ic)化合物藉由在甲醇之存在下與氫氧化鈉作用進行皂化步驟： 其中R'b係如請求項1所定義。
  18. 如請求項17之方法，特徵在於該皂化步驟係在二氯甲烷中，於回流下進行。
  19. 如請求項1至4及6至8中任一項之方法，特徵在於該兩種二吡咯甲烷(II)與(III)或(IIIa)之間之縮合反應係在選自以下之酸的存在下進行：羧酸、三氟乙酸、氫氯酸、三氯甲烷磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、四氟硼酸、氫溴酸及氫碘酸。
  20. 如請求項19之方法，特徵在於該酸為三氟乙酸或三氯甲烷磺酸。
  21. 如請求項20之方法，特徵在於該兩種二吡咯甲烷(II)與 (III)或(IIIa)之間之縮合反應係在乾燥劑之存在下進行。
  22. 如請求項21之方法，特徵在於該乾燥劑係選自酸酐、分子篩及硫酸。
  23. 如請求項22之方法，特徵在於該乾燥劑係乙酸酐。
  24. 如請求項23之方法，特徵在於該乙酸酐相對於該二吡咯甲烷(II)之用量為過量。
  25. 如請求項24之方法，特徵在於該兩種二吡咯甲烷(II)與(III)或(IIIa)之間之縮合反應係依據1及1.2之間的莫爾當量進行。
  26. 如請求項24之方法，特徵在於該兩種二吡咯甲烷(II)與(III)或(IIIa)之間之縮合反應係在10至50℃之溫度下，在質子溶劑中進行。
  27. 如請求項24之方法，特徵在於該乙酸酐相對於該二吡咯甲烷(II)之用量為至少10莫爾當量。
  28. 一種製備式(I")化合物之金屬錯合物之方法，該化合物視情況呈鹽形式： 其中：- R係氫、-CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、- C(O)CH3 或-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，-R'係氫或R'b，其中R'b係甲基、乙基、正丙基或異丙基，該方法包含將式(II)化合物與式(III)化合物之縮合之產物與金屬、金屬鹽或金屬氫氧化物錯合，其中式(II)及式(III)化合物為： 其中R'b如上述針對(I")所定義， 其中R"係選自氫、-CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-C(O)CH3 、-CH(OH)CH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 OC(O)CH3 、-CH2 CH2 Cl或-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基，以形成式(I')化合物： 其中R"與R'b皆如針對(II)及(III)所定義，且- 當R"與R並非相同基團時，進一步包含將R"轉化成R，且- 當R'=H時，進一步包含消去R'b，以形成-COOH基團，該基團視情況呈鹽形式。
  29. 如請求項28之製備金屬錯合物之方法，其中該金屬、該金屬鹽之該金屬成份或該金屬氫氧化物之該金屬成份係選自鐵、鎵、鎳、鋅、鈀、鈷、鈣或鎂。
  30. 如請求項29之方法，特徵在於該錯合步驟係在最終步驟中，由視情況呈鹽形式之式(I')化合物進行。
  31. 如請求項29或30之方法，特徵在於進行該方法以形成血紅素、血晶素或血色素。
  32. 一種式(III)吡咯甲烷， 其中R"為氫原子或選自以下基團：-CH=CH2 、-CH2 -CH3 、-CH(OH)CH3 、-C(O)CH3 及-CH2 CH2 COOR'a，其中R'a為氫原子或甲基、乙基、正丙基或異丙基。
  33. 如請求項32之吡咯甲烷，其中R"係作為-CH=CH2 之前體之基團，其選自：-CH2 CH2 OC(O)CH3 、-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 Cl、-CH(OH)CH3 及-C(O)CH3 。
  34. 如請求項32或33之吡咯甲烷，其中R"為-CH(OH)CH3 或-C(O)CH3 基團。
  35. 一種化合物，其係選自式(VIIa)、(Va)及(IVa)之化合物，
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