JP2010523532A - プロトポルフィリン(ix)のようなポルフィリン誘導体の製造方法および合成中間体 - Google Patents
プロトポルフィリン(ix)のようなポルフィリン誘導体の製造方法および合成中間体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Ra = −CH=CH2、名称:プロトポルフィリンIX、
Ra = −CH2CH3、名称:メソポルフィリン、
Ra = −CH(OH)CH3、名称:ヘマトポルフィリン、
Ra = H、名称:ジュウテロポルフィリン、
Ra = −CH2CH2COORb(ここで、Rbは、水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である)、名称:コプロポルフィリンIII
Ra = −C(O)CH3、名称:ジアセチルジュウテロポルフィリン。
Rは、水素原子であるか、または−CH=CH2、−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3および−CH2CH2COOR'aから選択される基であり(ここで、R'aは水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である);
R'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、n−プロピルもしくはi−プロピルから選択される基R'bである]
で示されるポルフィリンの製造方法であって、
酸性媒体中において式(II):
で示されるジピロメタンおよび式(III):
で示されるジピロメタンの間で縮合させて、式(I'):
で示されるポルフィリンを形成する工程、
次いで、
R''がRの前駆体である基である場合、基R''を基Rに変換すること、
R'がHである場合、基R'bを脱離させて、塩の形態であってもよい−COOH基を形成すること
を含む方法に関する。
Rは、水素原子であるか、または−CH=CH2、−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3および−CH2CH2COOR'aから選択される基であり(ここで、R'aは、水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である)、
R'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、n−プロピルもしくはi−プロピルから選択される基R'bである]
で示されるポルフィリンおよびその塩でもある。
式(II):
で示されるジピロメタンおよび式(III):
で示されるジピロメタンの間の縮合工程、
次いで、基R''の基Rへの変換、
そして、R'がHである場合には、塩の形態であってもよい−COOH基を得るための基R'bの脱離
が使用される。
で示されるピロメタンおよび式(IIIa):
で示される化合物を得、
次いで、
−C(O)CH3官能基を還元して、式(Ib):
で示されるポルフィリンを形成し、
次いで、−CH(OH)CH3基を−CH=CH2基に変換する脱離反応を行い、
R'が水素原子である場合には、加水分解による−COOH官能基の脱保護工程を行うか、
または、形成するのが望まれる化合物(IC)がアルカリ金属との塩の形態である場合には、鹸化工程を行う。
で示される化合物の2つの−COOR'b基の鹸化からなる。この鹸化工程は、メタノールの存在下での水酸化ナトリウムの作用によって行うことができる。例えば、該鹸化工程は、還流下にてジクロロメタン中で行われる。好ましくない変法によると、この鹸化工程は、化合物(II)および(IIIa)の間のカップリングの後であるが、所望の−CH=CH2基が得られる前に行われることも予想される。
式(II):
で示されるピロメタンを式(IIIa):
R'が水素原子である場合には、次いで、加水分解による−COOH官能基の脱保護工程を行い、
および/または、所望により、化合物(Ia)をアルカリ金属との塩の形態で形成するのが望ましい場合には、鹸化工程を行う
ことによって、式(IA):
で示される化合物またはその塩(例えばアルカリ金属との塩)の製造のために行うことができる。
式(II):
で示されるピロメタンを式(IIIa):
で示される化合物を形成し、
次いで、−C(O)CH3官能基の還元を行って、−CH(OH)CH3官能基を形成し、
そして、R'が水素原子である場合には、加水分解により−COOH官能基の脱保護工程を行い、
および/または、化合物(IB)をアルカリ金属との塩の形態で形成するのが望まれる場合には、鹸化工程を行う
ことによって、式(IB):
で示される化合物またはその塩(例えばアルカリ金属との塩)の製造のために行うことができる。
で示されるピロメタンは、新規化合物であり、本発明に不可欠な要素である。
Rは、水素原子であるか、または−CH=CH2、−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3および−CH2CH2COOR'aから選択される基であり(ここで、R'aは、水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である);
R'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、n−プロピルもしくはi−プロピルから選択される基R'bである]
で示されるポルフィリンの金属(例えば、鉄、ガリウム、ニッケル、亜鉛、パラジウム、コバルト、カルシウムまたはマグネシウム)錯体の形態の製造方法に関する。
Rは、水素原子であるか、または−CH=CH2、−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3および−CH2CH2COOR'aから選択される基であり(ここで、R'aは、水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である)、
R'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、n−プロピルもしくはi−プロピルから選択される基R'bであり、
Metは、二価の金属M(II)、または三価の金属の金属塩M(III)Xである(ここで、Xは、ClまたはOHであり、Mは鉄、ガリウム、ニッケル、亜鉛、パラジウム、コバルト、カルシウムまたはマグネシウムである)。
Journal of Photochemistry and Photobiology, A: Chemistry, 172(1), 55-61, 2005:GaCl3の作用、次いで、メタノール中での水酸化カリウムの加水分解による下記錯体:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 1.34(t, CH3), 2.21(s, CH3), 2.27(s, CH3), 2.43(t, CH2), 2.70(t, CH2), 3.66(s, CH3), 4.29(q, CH2), 8.60(broad singlet, NH2)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.16(s, CH3), 2.27(s, CH3), 2.47(t, CH2), 2.71(t, CH2), 4.70(s, CH3), 5.08(s, CH2), 5.28(s, CH2), 7.40(m, 10H), 8.60(broad singlet, NH2)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.25(s, CH3), 2.31(s, CH3), 2.45(t, CH2), 2.71(t, CH2), 3.67(s, CH3), 5.30(s, CH2), 7.40(m, 5H), 8.60(broad singlet, NH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで2分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 8.53分(>98%)
式(VIII.1)で示される化合物の製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.34(s, CH3), 2.40(s, CH3), 2.52(s, CH3), 5.23(s, CH2), 7.85(m, 5H), 9.55(broad singlet, NH)。
式(VI.1)で示される化合物の製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.07(s, CH3), 2.41(s, CH3), 2.53(s, CH3), 5.27(s, CH2), 5.31(s, CH2), 7.32(m, 5H), 9.40(broad singlet, NH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで2分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 7.89分(>94%)
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 2.28(s, CH3), 3.90(s, CH2), 5.25(s, CH2), 7.15および7.39(AB, 4H), 7.37(m, 5H)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.12(d, CH2), 5.19(s, CH2), 6.33(broad singlet, NH), 8.23(s, CHO)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 4.22(s, CH2), 5.23(s, CH2), 7.38(s, 5H)。
式(IX.1)で示される化合物の製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.02(s, CH3), 2.31(s, CH3)。
式(VII.1)で示される化合物の製造:
該反応混合物は黒ずんできて、これを100℃で1時間加熱した。該変換後にHPLCを行った。揮発性生成物を減圧下にて除去した。茶色の粗油状物(209g)をシリカ(2.1kg)でのクロマトグラフィーによって精製し、トルエン/酢酸エチル(8/1)混合物で溶離した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性生成物を減圧下にて除去して、薄茶色のシロップ状油状物の形態で化合物(VII.1)を得た(73.49g、49%)。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.13(s, CH3), 2.54(s, CH3), 5.32(8s, CH2), 6.68(d, CH), 7.38(m, 5H), 9.20(broad singlet, NH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで2分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 7.55分(>91%)
式(2)で示されるピロメタンの製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.21(s, two CH3), 2.43(t, two CH2), 2.68(t, two CH2), 3.50(s, two CH3), 3.89(s, CH2), 5.17(s, two CH2), 7.20(m, 10H), 9.00(broad singlet, two NH)。
式(1)で示されるピロメタンの製造:
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 2.18(s, two CH3), 2.20(t, two CH2), 2.59(t, two CH2), 3.60(s, two CH3), 3.82(s, CH2)。
式(II.1)で示されるピロメタンの製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.30(s, two CH3), 2.53(t, two CH2), 2.81(t, two CH2), 3.72(s, two CH3), 4.06(s, CH2), 9.46(s, two CHO), 10.43(broad singlet, two NH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで2分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 6.78分(>96%)
式(V.1)で示されるピロメタンの製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 2.09(2.09, CH3), 2.49(s, CH3), 2.50(s, CH3), 2.58(s, CH3), 4.04(s, CH2), 5.27(s, CH2), 5.29(s, CH2), 7.35(m, 10H), 10.5(broad singlet, NH)。
式(IV.1)で示されるピロメタンの製造:
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 1.97(s, CH3), 2.38(s, CH3), 2.52(s, two CH3), 4.14(s, CH2)。
式(IIIa)で示されるピロメタンの製造:
1H NMR(300MHz, DMSO-D6): 2.06(s, CH3), 2.15(s, CH3), 2.33(s, CH39, 4.08(s, CH2)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで2分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 8.13分(>92%)
式(Ia.1)で示されるポルフィリンの製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 3.15(two t, two CH2), 3.17(s, CH3), 3.25(s, CH3), 3.39(s, CH3), 3.50(s, CH3), 3.60(s, CH3), 3.64(s, CH3), 3.65(s, CH3), 3.71(s, CH3), 4.22(two t, two CH2), 9.50(s, CH), 9.59(s, CH), 10.43(s, CH), 10.46(s, CH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで3分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 11.66分(>93%)
式(Ib.1)で示されるポルフィリンの製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 1.92(m, 6H, two CH3), 3.16(m, 4H, two CH2), 3.28, 3.30, 3.33および3.35(4s, 6H, two CH3), 3.43(s, 6H, two CH3), 3.66(s, 6H, two CH3), 4.20(m, 4H, two CH2), 6.05(m, 2H, two CH), 9.73, 9.74, 9.75, 9.76, 10.00, 10.02, 10.08および10.10(8s, total 4H, four CH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで3分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 7.90分、51%、および8.01分、49%
式(Ic.1)で示されるポルフィリンの製造:
1H NMR(300MHz, CDCl3): 3.23(t, two CH3), 3.52(s, CH3), 3.54(s, CH3), 3.58(s, CH3), 3.64(s, CH3), 3.64(s, CH3), 3.65(s, CH3), 3.66(s, CH3), 4.32(t, two CH2), 6.11-6.34(m, 4H, two CH2=), 8.10-8.23(m, 2H, two CH=), 9.85, 9.86, 9.97および9.98(4s, 4CH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
0.1%のTFAを含有する溶媒: アセトニトリル(ACN)−水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで6分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: ACN 1.5mLにつき1mg
収率: 12.43分(>97%)
式(IC.2、2Na)で示されるポルフィリンの製造:
1H NMR(300MHz, TFA-D1): 3.45(two t, two CH2), 3.82(s, CH3), 3.85(s, CH3), 3.88(s, CH3), 3.91(s, CH39, 4.73(two t, two CH2), 6.43-6.70(m, 4H, two CH2=), 8.28-8.40(m, 2H, two CH=), 11.08, 11.11, 11.15および11.27(4s, 4CH)。
RP−HPLC:
HP Hypersil BDS−C C18、125×4mm、25℃
溶媒: 0.1%のTFAを含有するアセトニトリル(ACN)−0.1%のTFAを含有する水: 1から100%までのACNで10分間、次いで、100%のACNで6分間
流速: 1mL/分、220nmで検出
試料: AcOH/DMF 1.5mLにつき0.1mg
収率: 9.85分(>98%)
Claims (36)
- 塩の形態であってもよい式(I):
Rは、水素原子であるか、または−CH=CH2、−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3および−CH2CH2COOR'aから選択される基であり(ここで、R'aは、水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である);
R'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、n−プロピルもしくはi−プロピルから選択される基R'bである]
で示されるポルフィリンの製造方法であって、
酸性媒体中において式(II):
で示されるジピロメタンおよび式(III):
で示されるジピロメタンの間で縮合させて、式(I'):
で示されるポルフィリンを形成する工程、
次いで、
R''がRの前駆体である基である場合、基R''を基Rに変換すること、
R'がHである場合、基R'bを脱離させて、塩の形態であってもよい−COOH基を形成すること
を含む方法。 - R''が水素原子であるか、または−CH=CH2、−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2Clおよび−CH2CH2OC(O)CH3、−CH2CH2COOR'aから選択される基である(ここで、R'aは水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である)、請求項1記載の方法。
- Rが水素原子であるか、または−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3および−CH2CH2COOR'aから選択される基である(ここで、R'aは、水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である)式(I)で示される化合物の製造のために行われることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- R''が−CH2CH2OH基、−CH2CH2Cl基、−CH2CH2OC(O)CH3基、−CH(OH)CH3基または−C(O)CH3基であることを特徴とする、請求項4記載の方法。
- R''が−CH(OH)CH3または−C(O)CH3基であることを特徴とする、請求項4または5記載の方法。
- R'bがメチル基であることを特徴とする、請求項7記載の方法。
- 式(II):
で示されるピロメタンおよび式(IIIa):
で示される化合物を形成すること、
次いで、−C(O)CH3基を−CH(OH)CH3基に還元すること、
そして、R'が水素原子である場合には、次いで、加水分解反応によりR'bを脱離させて、−COOH基を得ることからなる工程を行うこと、
または、形成しようとする化合物(IB)が塩の形態である場合には、鹸化工程を行うこと
による、式(IB):
で示される化合物またはその塩の製造のために行われることを特徴とする、請求項1または2記載の方法。 - −C(O)CH3基の還元が水素化物の存在下で行われることを特徴とする、請求項9記載の方法。
- −C(O)CH3基の還元がメタノールの存在下でジクロロメタン中にて行われることを特徴とする、請求項9または10記載の方法。
- 式(II):
で示されるピロメタンおよび式(IIIa):
で示される化合物を形成すること、
次いで、
−C(O)CH3基を還元して、式(Ib):
で示されるポルフィリンを形成すること、
次いで、基−CH(OH)CH3を基−CH=CH2に変換する脱離反応を行うこと、
そして、R'が水素原子である場合には、次いで、加水分解によりR'bを脱離させて、−COOH基を得ることからなる工程を行うこと、
または、形成しようとする化合物(IC)が塩の形態である場合には、鹸化工程を行うこと
による、式(IC):
で示される化合物またはその塩の製造のために行われることを特徴とする、請求項1、2および4〜6いずれか1項の記載の方法。 - 基−CH(OH)CH3を基−CH=CH2へ変換する脱離反応が酸ハロゲン化物の存在下で行われることを特徴とする、請求項12記載の方法。
- 基−CH(OH)CH3を基−CH=CH2へ変換する脱離反応が非プロトン性極性溶媒中にて行われることを特徴とする、請求項12または13記載の方法。
- −C(O)CH3基の還元が水素化物の存在下で行われることを特徴とする、請求項12〜14いずれか1項記載の方法。
- −C(O)CH3基の還元がメタノールの存在下にてジクロロメタン中で行われることを特徴とする、請求項12〜15いずれか1項記載の方法。
- R'bがメチル基であることを特徴とする、請求項1〜16いずれか1項記載の方法。
- 鹸化工程が還流下にてジクロロメタン中で行われることを特徴とする、請求項18記載の方法。
- 2つのピロメタン(II)および(III)または(IIIa)の間の縮合反応が、カルボン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、トリクロロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸から選択される酸の存在下で行われることを特徴とする、請求項1〜19いずれか1項記載の方法。
- 酸がトリフルオロ酢酸またはトリクロロメタンスルホン酸であることを特徴とする、請求項20記載の方法。
- 2つのピロメタン(II)および(III)または(IIIa)の間の縮合反応が乾燥剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項1〜21いずれか1項記載の方法。
- 乾燥剤が酸無水物、モレキュラーシーブおよび硫酸から選択される、請求項22記載の方法。
- 乾燥剤が無水酢酸である、請求項23記載の方法。
- 無水酢酸が、ピロメタン(II)に対して過剰に、好ましくは少なくとも10モル当量存在することを特徴とする、請求項24記載の方法。
- 2つのピロメタン(II)および(III)または(IIIa)の間の縮合反応がモル当量比1〜1.2で行われることを特徴とする、請求項1〜25いずれか1項記載の方法。
- 2つのピロメタン(II)および(III)または(IIIa)の間の縮合反応がプロトン性溶媒中にて10〜50℃の温度で行われることを特徴とする、請求項1〜26いずれか1項記載の方法。
- 塩の形態であってもよい式(I):
Rは、水素原子であるか、または−CH=CH2、−CH2−CH3、−CH(OH)CH3、−C(O)CH3および−CH2CH2COOR'aから選択される基であり(ここで、R'aは、水素原子、またはメチル基、エチル基、n−プロピル基もしくはi−プロピル基である);
R'は、水素原子であるか、またはメチル、エチル、n−プロピルもしくはi−プロピルから選択される基R'bである]
で示されるポルフィリンの金属錯体の製造方法であって、
化合物(II)および(III)または(IIIa)の間の縮合の工程の後に形成される式(I)で示されるポルフィリンの、金属、金属塩または金属水酸化物との錯体形成の工程を含む方法。 - 金属、金属塩の金属成分、または金属水酸化物の金属成分が鉄、ガリウム、ニッケル、亜鉛、パラジウム、コバルト、カルシウムまたはマグネシウムから選択される、請求項28記載の金属錯体の製造方法。
- 錯体形成工程が、最終工程で、塩の形態であってもよい式(I)で示されるポルフィリンに対して行われることを特徴とする、請求項29記載の方法。
- ヘム、ヘミンまたはヘマチンの形成のために行われることを特徴とする、請求項29または30記載の方法。
- R''が、−CH2CH2OC(O)CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2Cl、−CH(OH)CH3および−C(O)CH3から選択される−CH=CH2の前駆体である、請求項31記載のピロメタン。
- R''が−CH(OH)CH3基または−C(O)CH3基である、請求項32または33記載のピロメタン。
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