BRPI0713772A2 - estrutura multilocular de pelÍcula fina, membro para regeneraÇço de tecido contendo a mesma, e mÉtodo para produzir a mesma - Google Patents

Abstract

ESTRUTURA MULTILOCULAR DE PELÍCULA FINA, MEMBRO PARA REGENERAÇçO DE TECIDO CONTENDO A MESMA, E MÉTODO PARA PRODUZIR A MESMA. A presente invenção provê uma nova estrutura feita de colágeno para melhorar a promoção da regeneração de nervo de tecido, cura e regeneração de uma parte defeituosa de um tecido biológico mole e assim pordiante, sem usar laminina ou fator de crescimento de nervo (NGF), e um membro para regeneração de tecido incluindo o mesmo. A estrutura feita de colágeno de acordo com a presente invenção tem uma formação multiocular de película fina e, dessa maneira uma nova estrutura diferente de uma forma coloide, uma forma de gel e uma forma de fibra. Portanto, quando uma nova estrutura feita de colágeno de acordo com a presente invenção é usada como um membro para regeneração de tecido, surpreendentemente, a promoção da regeneração, diminuição do período de tratamento, recuperação funcional, ou os similares do tecido corporal tais como tecido nervoso, tecido hipodérmico, tecido submucosal, tecido da membrana, tecido gorduroso, tecido muscular, tecido da pele, e tecido da gengiva podem ser melhorados. Além disso, quando a estrutura de acordo com a presente invenção é usada para um paciente que tem dor neuropática, o membro tem um efeito sobre o desaparecimento da dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ESTRUTURA MULTILOCULAR DE PELÍCULA FINA, MEMBRO PARA REGENERAÇÃO DE TECIDO CONTENDO A MESMA, E MÉTODO PARA PRODUZIR A MESMA".

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a uma estrutura multilocular de película fina feita de colágeno, um membro para a regeneração de tecido contendo a mesma, vários suportes usados para o membro para a regene- ração de tecido, e um método para produzir a mesma. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um membro para regenerar um tecido ner- voso que contém a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno, e um método para produzir a mesma, incluindo a secagem por congelamento de uma solução de colágeno. Técnica Anterior

Nos Estados Unidos, um tubo para Iigartecidos nervosos usan-

do colágeno já se encontra comercialmente disponível como guia de nervos NeuraGen (nome comercial) de Integra NeuroCare LLC, Estado Unidos da América, e um tubo para conectar os tecidos nervosos, usando ácido poligli- cólico (PGA) que está comercialmente disponível como GEM Neurotube (nome comercial) das companhias Synovis Micro e Alliance1 EUA. Esses tu- bos de conexão de neurônios são tubos ocos dentro dos quais nada está ocupado, e podem ser usados para regenerar um nervo sensório periférico em que um comprimento de uma parte defeituosa do nervo é de até 2 cm. Quando os tubos ocos são implantados nas partes defeituosas dos nervos, as fibras de nervos são regeneradas nas partes defeituosas.

Entretanto, quando a parte defeituosa tem um comprimento maior do que 2 cm, o uso do tubo de conexão de nervo é limitado. Isto é porque no tubo oco, a força para promover a regeneração do nervo é pouca e a decomposição da mesma é rápida e, por isso, existem tais problemas como o do tubo oco que não pode ser usado por mais tempo nas partes de- feituosas. Além disso, nos tubos ocos que estão comercialmente disponíveis nos Estados Unidos, existe um problema em que, se houver uma diferença de abertura entre a abertura da extremidade do tubo oco e a abertura da extremida do neurônio, um intervalo é gerado entre ambas as aberturas e, dessa maneira, circunda o tecido inibindo o progresso do tecido nervoso que invade o intervalo e inibe o progresso da geração do nervo. Além do mais, existe um problema em que, quando a parte defituosa do nervo periférico se ramifica, um tubo oco não pode ser usado e a operação de implante é ino- portuna. Existe um problema adicional que a capacidade de sustentação do tubo oco é insuficiente. Dessa maneira, uma parte defeituosa longa não po- de ser reparada, o nervo não pode se estender e a regeneração para. Além do mais, existe um problema que, dependendo da região usada, ambas as extremidades não podem ser inseridas no tubo do nervo.

Recentemente, um tubo de nervo artificial contendo colágeno do tipo esponja ou do tipo gel em um tubo foi feito de um material absorvível biodegradável (tal como ácido poliláctico e ácido poliglicólico). Por exemplo, o Documento de Patente 1 (WO 98/22155) descreve um tubo de nervo artifi- cial contendo um gel consistindo em colágeno e Iaminina em um tubo feito de um material absorvível biodegradável (tal como ácido poliláctico e ácido poliglicólico).

O Documento de Patente 2 (Publicação de Patente Não exami-

nada Japonesa (Kokai) No. 2003-019196) descreve um tubo para regenerar o nervo, que é feito de um camada externa de um material bioabsorvível (tal com ácido poliláctico) e uma camada interna feita de uma substância tipo esponja de colágeno e um ácido láctico/ copolímero de ε-caprolactona. O Documento de Patente 3 (Publicação de Patente Não exami-

nada Japonesa (Kokai) No. 2004-208808) descreve um tubo indutor para regeneração do nervo, contendo um colágeno tipo esponja dentro de um corpo tubular feito de um materail biodegradável ou material bioabsorvível (tal como proteína, polissacarídeo, ácido poliláctico e ácido poliglicólico). O Documento de Patente 4 (Publicação de Patente Não exami-

nada Japonesa (Kokai) No. 2005-143979) descreve um tubo para regenerar nervo em que um polímero bioabsorvível sintético, do tipo fibra (tal como um ácido poliláctico e ácido poliglicólico) revestido com colágeno, é inserido dentro de um corpo tubular feito de polímero de material bioabsorvível (tal como ácido poliláctico e ácido poliglicólico).

O Documento Não-Patente 1 (Lee DY et al, Journal of Cranio- Maxillofacial Surgery (2006) 34, 50-56, "Nerve regeneration with the use of a poly-L-lactide-co-glycolic acid-coated collagen tube filled with collagen") des- creve um tubo de nervo artificial contendo um colágeno tipo gel em um corpo tubular feito de ácido poliláctico e ácido poliglicólico.

Nos Documentos de Patente 1 a 4 e no Documento Não - Patente 1, o colágeno que tem estrutura tipo esponja, tipo gel ou tipo fibra está incluído dentro de um material biodegradável de um corpo tubular, e dessa maneira, comparado a um corpo oco que não contém colágeno, o co- lágeno serve como a assim chamada estrutura para a regeneração do nervo, e desse modo, existe uma vantagem que a regeneração do nervo é mais estimulada.

Entretanto, adicionalmente existe uma necessidade cada vez maior de não só promover a regeneração de tecido do nervo e ajudar aa res- tauração de tecido, mas também de melhorar o desempenho clínico por ace- lerar a recuperação das funções fisiológicas do tecido do nervo. Além do mais, existem tais problemas em que a aplicação clínica não é possível por- que a Iaminina1 que é uma substância fisiologicamente ativa é usada, cuja segurança ainda não foi estabelecida, que os tubos não podem ser usados para partes defeituosas mais longas porque a decomposição das mesmas é rápida, que um intervalo é gerado se houver uma diferença de abertura entre o nervo artificial e a extremidade cortada do nervo, que os tubos não podem ser usados se existir uma ramificação, que a capacidade de sustentação do lúmen é também insuficiente, e que ocasionalmente ambas as extremidades não podem ser inseridas no tubo neural. Descrição da Invenção A presente invenção foi realizada para resolver os problemas

mencionados acima, e um objetivo da presente invenção é prover uma nova estrutura feita de colágeno para melhorar a promoção da regeneração do tecido do nervo, cura e regeneração de uma parte defeituosa de um tecido biológico mole, e assim por diante, sem usar a Iaminina ou o fator de cresci- mento de nervo (NGF).

Além do mais, um objetivo da presente invenção é prover um membro para a regeneração de tecido a fim de melhorar ou preferivelmente substancialmente eliminar pelo menos um de tais problemas, que os tubos não podem ser usados para as partes defeituosas mais longas porque a de- composição dos mesmos é rápida, que um intervalo é gerado se houver uma diferença de abertura entre o nervo artificial e a extremidade cortada do ner- vo, que os tubos não podem ser usados se existir uma ramificação, que a capacidade de sustentação do lúmen é também insuficiente e que, ocasio- nalmente, ambas as extremidades não podem ser inseridas no tubo neural.

Outro objetivo da presente invenção é prover um suporte usado para tal membro para a regeneração de tecido e um método para produzir o mesmo.

Além disso, ainda outro objetivo da presente invenção é prover uma nova estrutura feita de colágeno, um membro para a regeneração de tecido contendo o mesmo, um suporte usado para o membro para a regene- ração do tecido, e um método para produzir o membro descrito acima para a regeneração do tecido.

Os presentes inventores realizaram estudos intensivos para so- lucionar tais problemas, e como um resultado, fizeram a surpreendente des- coberta de que o colágeno que tem uma forma específica é útil para melho- rar a promoção da regeneração, diminuição do período de cura, recuperação funcional, ou os similares de tecidos corporais tais como tecido nervoso, te- cido hipodérmico, tecido submucosal, tecido de membrana, tecido gorduro- so, tecido muscular, tecido da pele, e tecido da gengiva, e os problemas descritos acima podem ser resolvidos usando colágeno que tem tal forma específica, e dessa maneira a presente invenção tem sido realizada. Isto é, em um aspecto, a presente invenção prove uma nova

estrutura feita de colágeno e a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno. Em outro aspecto da presente invenção, um membro para rege- neração de tecido, contendo a estrutura muitilocular de película fina descrita acima, é provido.

Em uma modalidade da presente invenção, um membro para regeneração de tecido, incluindo ainda um suporte biodegradável, é provido.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, um mem- bro para regeneração de tecido é provido, tendo a estrutura muitilocular de película fina descrita acima dentro de um suporte tubular biodegradável.

Além disso, os presentes inventores realizaram estudos intensi- vos, e como resultado, descobriram que usando um suporte biodegradável, que tem uma seção em formato de U ou em formato de C, (a saber, uma forma côncavo total), uma estrutura tubular não é requerida para a regene- ração do tecido do nervo em uma fáscia ou em um revestimento de órgão, ou os similares, e a operação de sutura no implante é facilitada e as vezes de operar podem ser diminuídas.

Isto é, em outra modalidade preferida da presente invenção, é provido um membro para regeneração de tecido que tem a estrutura muitilo- cular de película fina descrita acima, dentro de um suporte biodegradável que tem uma forma em formato côncavo, cuja seção tem um formato em U ou um formato em C.

Além do mais, os presentes inventores realizaram estudos in- tensivos e, como resultado, descobriram que usando um suporte biodegra- dável que tem um ramo, se houver um ramo na parte defeituosa do nervo periférico, o tubo oco é suficiente para a parte defeituosa. Isto é, em uma modalidade adicional da presente invenção, o

membro descrito acima para a regeneração de tecido no qual o suporte bio- degradável tem uma ramificação, é provido.

Além disso, os presentes inventores têm realizado estudos in- tensivos, e como resultado, descobriram que usando um suporte tubular ou em formato côncavo, tendo uma diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade do suporte biodegradável e a abertura da outra extremida- de da mesma, um intervalo entre o membro para a regeneração de tecido em que o suporte é usado e o tecido do nervo não é gerado.

Isto é, em uma modalidade adicional da presente invenção, o membro descrito acima para a regeneração de tecido que tem uma diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade do suporte biodegradável e a abertura da outra extremidade da mesma, é provido.

Além disso, os presentes inventores têm realizado estudos in- tensivos, e como resultado, descobriram que usando um suporte biodegra- dável em que a taxa de decomposição do suporte biodegradável que tem uma forma em formato tubular ou côncavo é trocada de tal maneira que a taxa de decomposição das extremidades seja maior do que a porção central, a parede externa ao redor da parte em que o tecido do nervo de tecido foi regenerado é seqüencialmente degradada e, dessa maneira, a nutrição en- tra no nervo regenerado a partir das adjacências, e a remoção do membro por cirurgia secundária não é requerida. Isto é, em uma modalidade adicional preferida da presente in-

venção, o membro descrito acima para regeneração de tecido, incluindo o suporte biodegradável em que a taxa de degradação do suporte biodegradá- vel que tem uma forma tubular ou um de formato côncavo é trocada de tal modo que a taxa de decomposição das extremidades seja mais alta do que a da porção central, é provido.

Além do mais, os presentes inventores têm realizado estudos intensivos, e como resultado descobriram que usando um suporte biodegra- dável em que a estrutura tendo um interior oco é mantida misturando maté- ria-prima que é degradada lentamente in vivo, com uma matéria-prima que é rapidamente degradada in vivo para retardar a degradação da mesma in vi- vo, a taxa de degradação do suporte biodegradável se torna lenta (ou inati- va) e a estrutura que tem um interior oco é mantida por um período longo, se a parte defeituosa do tecido for comprida.

Isto é, em uma modalidade preferida da presente invenção, o membro para regeneração de tecido, incluindo o suporte biodegradável em que a estrutura tendo um interior oco com o formato tubular ou côncavo, é mantida misturando uma matéria-prima degradada lentamente in vivo com uma matéria-prima degradada rapidamente in vivo para retardar a degrada- ção da mesma in vivo, é provido.

É mais preferível que o suporte biodegradável em que a estrutu- ra tendo um interior oco é mantida por retardar a degradação in vivo, seja usado em combinação com o suporte biodegradável descrito acima, cuja taxa de degradação é maior pois está mais perto de ambas as extremidades da porção central. Isto é, o membro para regeneração de tecido, incluindo o suporte biodegradável em que a velocidade degradável do suporte biode- gradável é maior do que a parte central para as extremidades, e em que a estrutura que tem um interior oco é mantida misturando a matéria-prima que é degradada lentamente in vivo com a matéria-prima que é degradada rapi- damente in vivo, a fim de retardar a degradação in vivo é mais preferível. Dessa maneira, é provido o membro para regeneração de tecido, incluindo o suporte biodegradável em que a estrutura que tem um interior oco é mantida na porção central com degradação do membro para a regeneração de tecido a partir das extremidades in vivo.

Isto é, em uma modalidade preferida adicional da presente in- venção, é provido o membro descrito acima para regeneração de tecido, em que a taxa de degradação do suporte biodegradável tendo uma forma em formato tubular ou côncavo, é trocada de tal maneira que a taxa de decom- posição das extremidades seja maior do que aquela da porção central in vi- vo, e em que a estrutura tendo o interior oco dentro de uma forma em forma- to tubular ou côncavo, é mantida misturando a matéria-prima que é degra- dada lentamente in vivo com a matéria-prima que é degradada rapidamente in vivo para retardar a degradação in vivo.

O membro para regeneração de tecido de acordo com a presen- te invenção não é particularmente limitado com respeito ao tecido a ser usa- do, desde que o membro possa ser usado para o tecido corporal e possa regenerar o tecido. O uso para regenerar o tecido do nervo é mais preferível. Em outro aspecto da presente invenção, um método para pro-

duzir a estrutura multilocular de película fina descrita acima, incluindo a se- cagem por congelamento de uma solução de colágeno, é provido. Em outro aspecto preferido da presente invenção, o método pa- ra produzir o membro para regeneração de tecido inclui a imersão do supor- te biodegradável, que apóia a estrutura multilocular de película fina descrita acima, na solução de colágeno e depois a secagem por congelamento da solução de colágeno.

A estrutura feita de colágeno de acordo com a presente inven- ção tem uma formação multilocular de película fina (constituição ou forma) e, dessa maneira, uma nova estrutura diferente de uma forma coloide, uma forma de gel, e uma forma de fibra. Desse modo, quando a nova estrutura feita de colágeno de acordo com a presente invenção for usada como um membro para regeneração de tecido, surpreendentemente, promoção de regeneração, diminuição do período de tratamento, recuperação funcional ou os similares de tecido corporal tais como tecido nervoso, tecido hipodérmico, tecido submucosal, tecido de membrana, tecido gorduroso, tecido muscular, tecido da pele e tecido da gengiva podem ser melhorados.

Além disso, quando o membro para regeneração de tecido des- crito acima inclui o suporte biodegradável, o tecido a ser regenerado pode ser protegido.

Quando o membro para regeneração de tecido, de acordo com a presente invenção, tem a estrutura multilocular de película fina descrita acima, dentro do suporte biodegradável tubular, um tecido linear filamentoso e longo pode ser regenerado mais vantajosamente.

Quando o membro para regeneração de tecido, de acordo com a presente invenção, tem a estrutura multilocular de película fina descrita acima dentro do suporte biodegradável, que tem uma forma côncavo cuja seção tem um formato de U ou formato em C, a regeneração do tecido exis- tente em uma parte plana, tal como em uma fáscia, ou em uma fáscia de um órgão pode ser mais facilmente executada.

Quando o suporte biodegradável tem uma ramificação no mem- bro para regeneração de tecido de acordo com a presente invenção, um te- cido tendo uma ramificação pode ser regenerado por um membro para rege- neração de tecido. Quando existe a diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade do suporte biodegradável e a abertura da outra extremidade no membro para regeneração de tecido de acordo com a presente invenção, a geração do intervalo de abertura entre a abertura do membro para regenera- ção de tecido e a abertura do tecido da parte defeituosa pode ser evitada.

Quando o membro para regeneração de tecido de acordo com a presente invenção inclui o suporte biodegradável que tem uma forma em formato tubular ou côncavo em que a taxa de degradação do suporte biode- gradável é trocada de tal modo que a taxa de decomposição das extremida- des é maior do que aquela da porção central, a regeneração do tecido é me- lhorada e não é necessário remover o membro por uma segunda operação.

É preferível para regenerar um tecido que tem uma parte defei- tuosa longa, que o membro para a regeneração do tecido, de acordo com a presente invenção, inclua o suporte biodegradável em que a estrutura tendo um interior oco dentro de uma forma tubular ou formato côncavo seja manti- da, misturando a matéria-prima que é degradada lentamente in vivo com uma matéria-prima que é degradada rapidamente in vivo, a fim de retardar a degradação in vivo porque a estrutura que tem um interior oco in vivo é man- tida por um período longo. O membro para a regeneração de tecido de acordo com a pre-

sente invenção pode ser apropriadamente usado para o tecido do nervo, te- cido hipodérmico, tecido submucosal, tecido da membrana, tecido gorduro- so, tecido muscular, tecido da pele, tecido da gengiva, e assim por diante, e em particular, sendo preferível usar o membro para a regeneração do tecido neural.

Além disso, de acordo com o método para produção da nova estrutura de colágeno descrita acima, de acordo com a presente invenção, a estrutura pode ser produzida secando por congelamento a solução de colá- geno e, dessa maneira, a nova estrutura de colágeno pode ser produzida muito simples e facilmente.

Além do mais, no método para produção do novo membro para regeneração de tecido de acordo com a presente invenção, a produção pode ser realizada muito simples e facilmente secando por congelamento uma solução de colágeno no estado em que o suporte descrito acima é imerso em uma solução de colágeno. Breve Descrição dos Desenhos Afigura 1(a) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em

uma ampliação baixa (cerca de x80) da estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção.

Afigura 1(b) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma amplitude média (cerca de x250) da estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção.

Afigura 1(c) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma amplitude alta (cerca de x5,000) da estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção.

Afigura 1(d) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma amplitude média (cerca de x400) da estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção.

Afigura 1(e) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma amplitude média (cerca de x300) da estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção. A figura 2(a) mostra uma micrografia eletrônica de varredura de

um corte transversal (cerca de x20) de um exemplo do membro tubular para regeneração de tecido, incluindo a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção.

A figura 2(b) mostra uma micrografia eletrônica de uma seção longitudinal (cerca de x100) de um exemplo do membro tubular para regene- ração de tecido, incluindo a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção.

A figura 3 mostra um exemplo do membro para regeneração de tecido em uma forma em formato côncavo que tem uma seção em forma de U.

A figura 4 mostra um exemplo de conexão da parte defeituosa (ou defeito) de 1 cm do nervo isquiático de um rato, usando o membro para regeneração de tecido que tem um corte transversal em forma de U.

Afigura 5 mostra um exemplo de um membro tubular para rege- neração de tecido tendo uma ramificação em forma de Y.

A figura 6 mostra um membro tubular estreito para regeneração de tecido como um exemplo do membro para regeneração de tecido que tem uma diferença entre a abertura de uma extremidade e a abertura da outra extremidade.

A figura 7 mostra uma vista esquemática apresentando o mem- bro tubular para regeneração de tecido que é degradado rapidamente em ambas as extremidades e lentamente na parte central, e uma ilustração es- quemática da regeneração de tecido usando o membro.

A figura 8 mostra uma potência (média) com respeito à tensão do membro PGA-PLApara regeneração de tecido (incluindo 50 de PLA).

A figura 9 mostra uma potência (média) com respeito à tensão do membro PGApara regeneração de tecido.

A figura 10 é uma vista esquemática para explicar a tensão e a potência exibidas nas figuras 8 e 9.

A figura 11 (a) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em ampliação baixa (cerca de x80) de um exemplo de colágeno formado de esponja.

Afigura 11 (b) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma ampliação média (cerca de x150) de um exemplo de colágeno for- mado de esponja.

Afigura 11 (c) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma ampliação alta (cerca de x3,000) de um exemplo de colágeno for- mado de esponja.

A figura 12(a) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma ampliação média (cerca de x400) de um exemplo de colágeno for- mado de esponja.

A figura 12(b) mostra uma micrografia eletrônica de varredura

em uma ampliação alta (cerca de x1,000) de um exemplo de colágeno for- mado de esponja. A figura 13(a) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma ampliação média (cerca de x125) de um exemplo de colágeno de fibra fina.

Afigura 13(b) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma ampliação média (cerca de x400) de um exemplo de colágeno de fibra fina.

A FIGURA 14(a) mostra uma micrografia eletrônica de varredura em uma ampliação baixa (cerca de x30) de um exemplo de colágeno de fibra fina.

Afigura 14(b) mostra uma micrografia eletrônica de varredura

em uma ampliação média (cerca de x300) de um exemplo de colágeno de fibra fina.

Melhor Maneira de Pôr em Prática a Invenção

Daqui em diante, a presente invenção será explicada mais es- pecificamente e em detalhes com referência aos desenhos anexados. Essas descrições são meramente para explicar a presente invenção, e deverá ficar entendido que as descrições não têm intenção de limitar a presente inven- ção.

A presente invenção provê uma estrutura feita de colágeno e essa é uma estrutura multilocular de película fina.

Na presente invenção, "colágeno" é geralmente chamado "colá- geno", e não está particularmente limitado desde que a "estrutura multilocu- lar de película fina" desejada pela presente invenção possa ser obtida. Tal "colágeno" inclui colágenos derivados de bovino, porco e ser humano, porém atelocolágeno que tem pouca antigenicidade é particularmente preferível.

Na presente invenção, a "estrutura multilocular de película fina" é substancialmente composta de um colágeno com formato de película fina e tem uma estrutura incluindo muitos lóculos (ou câmaras) entre as películas finas. As figuras 1(a) até 1(e) mostram micrografias eletrônicas de varredura da estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção. Para as figuras 1(a) a 1(c), a voltagem de aceleração do microscopia eletrônica de varredura é de 20 kV. A figura 1(a) mostra uma imagem em uma ampliação baixa (cerca de x80), e a figura 1(b) mostra uma imagem em uma ampliação média (cerca de x250), e a figura 1(c) mostra uma imagem em uma ampliação alta (cerca de x5.000). Além do mais, para as figuras 1(d) a 1(e), a voltagem de aceleração da microscopia eletrônica de varredura é 18 kV. Afigura 1(d) mostra uma imagem em uma ampliação média (cerca de x400), e a figura. 1(e) mostra uma imagem em uma amplia- ção média (cerca de x300). A "estrutura multilocular de película fina" feita de colágeno é feita de muitas películas finas cujas superfícies são planas tais como "torta de confeitaria ocidental", e entende-se que o colágeno formado por fibra não está incluído.

A espessura do filme de "película fina" é preferivelmente 0,01 a 200 μηι, e mais preferivelmente 0,1 a 50 μηι, e particularmente preferivel- mente 0,5 a 5 μηι. Além disso, intervalos de filmes da "estrutura multilocular de película fina" são, por exemplo, cerca de 50 μιτι a cerca de 3 mm, e prefe- rivelmente 300 μηι e 2.000 μηι. O espaço saliente composto pelas películas finas pode ser contínuo ou fechado.

Convencionalmente, como a "estrutura feita de colágeno", estru- tura formada de esponja, estrutura formada de gel, e estrutura formada de fibra são conhecidas, mas a "estrutura multilocular de película fina" descrita acima não é de todo conhecida e foi a primeira a ser encontrada pelos pre- sentes inventores.

Exemplos de estruturas formadas de esponja e estruturas for- madas de fibras filamentosas de colágeno, que são convencionalmente co- nhecidas, são mostrados nas figuras 11 a 14. A voltagem de aceleração de microscopia eletrônica de varredura das figuras. 11 (a) a 11(c) é 20 kV, e a voltagem de aceleração da figura. 12(a) é 8 kV e a voltagem de aceleração da figura. 12(b) é 9 kVe a voltagem de aceleração da figura. 14(b) é 18 kV, a voltagem de aceleração das figuras 13(a) e 13(b) e 14(a) é 25 kV.

As figuras 11 (a) a 11(c) são micrografias eletrônicas de colágeno formado de esponja que está sendo usado clinicamente, agora, como um derme artificial (PELNAC (nome comercial), fabricado por Gunze Co., Ltd. e distribuído por Johnson & Johnson Inc. Afigura 11 (a) é uma imagem em uma ampliação baixa (cerca de x80), e a figura. 11(b) é uma imagem em uma ampliação média (cerca de x150), e a figura. 11(c) é uma imagem em uma ampliação alta (cerca de x3.000).

Além disso, as figuras. 12(a) e 12(b) são micrografias eletrôni- cas de varredura de colágeno formado de esponja. A FIGURA 12(a) é uma imagem em uma ampliação média (cerca de x400), e a figura. 12(b) é uma imagem em uma ampliação alta (cerca de x1.000). O colágeno formado de esponja foi obtido como a seguir. Atelocolágeno (NMP colágeno PSN (nome comercial) fabricado poe Nippon Meat Packers, Inc. derivado de derme de porco) foi misturado em água (pH = cerca de 7,0) de tal maneira para ser 1 em peso, e agitado por cerca de 30 minutos a 12.000 revoluções por minuto, e depois injetado em uma estrutura e congelado a -196°C, e seco por 24 a 48 horas a -80°C por um secor por congelamento para evaporar a umidade, e depois, submetido a um tratamento de reticulação aquecendo por 24 horas a 140°C sob condições a vácuo, e dessa maneira, um colágeno formado de esponja foi obtido.

Deve ficar entendido que o colágeno tem uma estrutura oca for- mada de esponja por causa da fibra de colágeno filamentosa. Dessa forma, a unidade básica compondo o colágeno formado de esponja é fibra. As figuras 13(a) e 13(b) são micrografias eletrônicas de varredu-

ra de colágeno de fibra, comercialmente disponível como hemostático local (Aviten (nome comercial) fabricado por Alcon (Porto Rico) Inc1 Humacal, Por- to Rico, e importado e distribuído por Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.). A figu- ra 13(a) é uma imagem em uma ampliação média (cerca de x125), e a figu- ra. 13(b) é uma imagem em uma ampliação média (cerca de x400).

As figuras 14(a) e 14(b) são micrografias eletrônicas de varredu- ra de colágeno de fibra comercialmente disponível como hemostático local absorvível (Integran (nome comercial), fabricado por Koken Co., Ltd. e distri- buído por Nippon Zoki Pharmaeeutical Co., Ltd.). Afigura 14(a) é uma ima- gem em uma ampliação baixa (cerca de x30), e a figura. 14(b) é uma ima- gem em uma ampliação média (cerca de x300).

Em ambas, a fibra de colágeno fina forma uma estrutura como pano não tecido. Pode-se entender que a estrutura é formada de um pacote de fibras de colágeno e dispersando a fibra do mesmo. Aunidade básica que compõe o colágeno de fibra fina é fibra.

Quando as figuras. 1(a) a 1(e), 11(a) a 14(b) são comparadas, pode-se compreender que a "estrutura multilocular de película fina" feita de colágeno de acordo com a presente invenção é obviamente distinguida do colágeno formado de gel e do colágeno formado de fibra.

A estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de a- cordo com a presente invenção pode ser usada para regenerar o tecido. A-

qui, o tecido é um tecido corporal de um animal tal como ser humano, rato, cão, gato, macaco, cavalo, vaca, e carneiro, e particularmente, pode ser a- propriadamente usado para o tecido corporal de ser humano. Os tecidos de animais podem incluir tecido nervoso, tecido hipodérmico, tecido submuco- sal, tecido de membrana, tecido gorduro, tecido muscular, tecido da pele e

tecido da gengiva, e em particular pode ser apropriadamente usado para tecido nervoso. Dessa maneira, a presente invenção prove o membro para regeneração de tecido incluindo a estrutura multilocular de película feita de colágeno. Aqui, como o tecido corporal, os tecidos a seguir podem ser e- xemplif içados:

tecido nervoso (tal como nervo central, nervo periférico, nervo isquiádico, nervo mediano, nervo facial, nervo craniano, nervo do plexo braquial, nervo ulnar, nervo radial, nervo do fêmur, nervo isquiádico, nervo peroneal e nervo sural);

tecido hipodérmico;

tecido submucosal, tecido submucosal oral, tecido submucosal do tubo di- gestivo, tecido submucosal genital;

tecido da membrana (tal como dura mater cerebral, peritôneo, membrana

pleural, fáscia, membrana de órgão);

tecido gorduroso (tal como a assim chamada gordura);

tecido musculoso (tal como o assim chamado músculo); tecido da pele (tal como a assim chamada pele);

tecido da gengiva (tal como tecido periodontal, tecido do osso alveolar, teci- do alveolar dental);

órgão substancial (tal como fígado, rim, pulmão, pâncreas, glândula tiroide); e outros (tais como vasos sangüíneos, tendão, ligamento, cartilagem, e os- so).

Além disso, a presente invenção provê o membro para regene-

ração de tecido incluindo ainda o suporte biodegradável. Aqui, "suporte bio- degradável" tem a propriedade de ser degradado in vivo e pode formar uma estrutura de coluna vertebral do membro para regeneração de tecido, e não está particularmente limitada, uma vez que ela é capaz de aderir a e manter a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno, e o membro para regeneração de tecido desejado pela presente invenção pode ser obtido. Materiais para produzir tal suporte biodegradável incluem ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA)1 copolímero de lactaídico e glucorídico (tal como poliglactina 910), poli-s-caprolactona, e copolímero de ácido láctico e ε-caprolactona.

Nas figuras. 2(a) e 2(b), as micrografias eletrônicas de varredura da seção cruzada (cerca de x20) e das seções longitudinais (cerca de x100) de um exemplo do membro para regeneração de tecido, incluindo a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente in- venção, são mostradas. A voltagem de aceleração do microscópio eletrônico de varredura é de 20 kV. Esse é também um exemplo do membro para re- generação de tecido que tem a estrutura multilocular de película fina descrita acima feita de colágeno dentro de um suporte biodegradável tubular. Usando o suporte biodegradável tubular, o membro para regeneração de tecido que tem uma forma tubular pode ser obtido. No caso das figuras. 2(a) e 2(b), en- tende-se que dentro do suporte biodegradável tubular feito de PGA, a estru- tura que tem muitos lóculos (ou câmaras) é formada por uma película fina feita de colágeno. Como descrito acima, é mais preferível que a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno seja incluída dentro do suporte biodegradável tubular, e nesse caso, o membro pode ser apropriadamente usado para a regeneração de tecido nervoso, tecido hipodérmico, tecido submucosal, tecido de membrana, tecido gorduroso, tecido muscular, tecido da pele e tecido da gengiva.

Convencionalmente, a conexão do nervo que tem uma forma tubular foi usada. Os presentes inventores têm descoberto que os membros para regeneração de tecido que têm várias formas podem ser usados de acordo com o tecido, e que tais membros para regeneração de tecido que têm várias formas têm as respectivas vantagens características. Tais formas incluem uma forma que tem uma seção de formato em U ou formato em C (isto é, uma em com formato côncavo), uma forma de placa, uma forma ra- mificada, e uma forma tendo diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade e a abertura da outra extremidade (forma estreita).

Quando o suporte biodegradável que tem uma seção em forma- to de U ou formato de C é usado, o membro para regeneração de tecido que tem uma seção em formato de U ou formato de C (a saber, tendo uma forma côncava total) pode ser obtido. Afigura 3 mostra um exemplo de tal membro para regeneração de tecido que tem uma seção em formato de U ou formato de C. A figura 4 mostra um exemplo de como conectar 1 cm da parte defei- tuosa de nervo isquiádico de rato, usando tais membros para regeneração de tecido que tem uma seção em formato de U ou formato de C. Os mem- bros das figuras 3 e 4, ambos, têm todas as seções, tendo toda uma forma em formato côncavo. Quando o membro para regeneração de tecido que tem tal forma é usado, no caso em que o tecido a ser regenerado existe em uma forma de fáscia ou em, uma derme de um órgão, uma operação de su- tura pode ser realizada mais facilmente. No método operativo atual, o tubo de nervo é implantado através de operação com microscópio. Entretanto, é preferível usar o presente suporte porque implantar o mesmo pode ser reali- zado facilmente e com segurança sob um endoscópio, mesmo que seja pro- fundamente dentro em corpo em que a microcirurgia é impossível, e ainda o tempo da operação pode ser mais curto. É preferível que dentro de tal supor- te biodegradável que tem uma seção de formato em U ou formato em C, a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno, de acordo com a presente invenção, seja incluída, e o colágeno que tem outras diversas for- mas, tais como forma de gel e forma de fibra, possa ser incluído. Além disso, convencionalmente, no tubo de conexão neural, uma forma tubular tendo duas extremidades está sendo conhecida, mas os inventores acharam que o tubo que tem uma ramificação de acordo com o tecido a ser usado para, e que tem três ou mais extremidades, exerce exce- lente efeito. Quando o suporte biodegradável tubular ou em formato côncavo tendo uma ramificação é usado, o membro tubular ou em formato côncavo para regeneração de tecido que tem uma ramificação pode ser obtido. Afigu- ra 5 mostra um exemplo do membro tubular para regeneração de tecido ten- do uma ramificação em formato de Υ. O número de ramificações, a forma da ramificação (tal como formato em Y ou formato em T), e o formato da seção (tal como círculo, elipse, formato em U1 ou formato em C) (tal como uma forma toda em formato tubular ou côncavo) pode ser apropriadamente modi- ficado de acordo com o tecido a ser aplicado. O membro para regeneração de tecido tendo tal ramificação pode ser usado, por exemplo, para recons- trução de partes de ramificação de nervo mediano de uma parte da palma da mão ramificando para os nervos digitais apropriados, na periferia ou nervo isquiádico da parte que ramifica para o nervo peroneal e nervo tibial. Em par- ticular, o membro é útil porque o nervo periférico ramificando para a periferia pode ser regenerado por um membro para regeneração. É preferível que a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a pre- sente invenção, seja incluída dentro do suporte biodegradável que tem uma ramificação, mas o colágeno que tem outras várias formas tais como forma de gel ou forma de fibra pode ser incluído.

Além do mais, convencionalmente, para o tubo de conexão ao nervo, um tubo tubular tendo uma forma cujo diâmetro é constante, está sendo conhecido, mas os presentes inventores descobriram que, quando existe a diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade e a a- bertura da outra extremidade, de acordo com o tecido a ser usado para isso, um efeito excelente é exercido. Quando o suporte biodegradável que tem a diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade e a abertura da outra extremidade é usado, tal membro para regeneração de tecido pode ser obtido. A figura 6 mostra um membro tubular de formato estreito para rege- neração de tecido. O membro pode ter a seção de formato em U ou formato em Ci isto é,a forma toda em formato côncavo. Para as ampliações das a- berturas das duas extremidades e as diferenças das aberturas de ambas as extremidades, as aberturas das extremidades podem ser apropriadamente ajustadas de acordo com o tecido a ser aplicado e os diâmetros entre as a- berturas podem ser continuamente trocados. O membro para regeneração de tecido que tem tal diferença de abertura pode ser usado para, por exem- plo, nervo cramano tal como nervo facial, plexo braquial, nervo ulnar, nervo radial, nervo do mediano, nervo do fêmur, nervo isquiádico, ramificações dos mesmos, e regiões adicionais em que o nervo periférico se estende da me- dula espinhal do nervo central, e em particular, o membro é útil para a re- construção do nervo periférico que tem uma diferença de abertura entre a parte central e a parte periférica. É preferível que a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção seja inclu- ida dentro do suporte biodegradável que tem diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade e a abertura da outra extremidade, mas o co- lágeno que tem outras várias formas tais como forma de gel e forma de fibra pode ser incluído.

Além disso, convencionalmente, para o tubo de conexão de ner- vo, um membro de placa não é conhecido, mas os presentes inventores descobriram que o membro de placa para regeneração de tecido é também possível. Usando uma placa de suporte biodegradável, tal membro para re- generação de tecido pode ser obtido. Tal membro de placa para regeneração de tecido pode ser usado, por exemplo, para nervo peroneal, parte defeituo- as da pele, parte defeituosa da derme, tecido da gengiva, parte defeituosa do tecido mole, e substancialmente parte defeituosa de órgão. É preferível que na superfície principal de um lado do suporte biodegradável, uma estru- tura multilocular de película fina feita de colágeno, de acordo com a presente invenção seja incluída, porém o colágeno que tem outras formas diversas, tal como forma de gel ou forma de fibra, pode ser incluído.

Além do mais, dentro de um organismo, o membro para regene- ração de tecido que é decomposto a partir das extremidades do membro pa- ra regeneração de tecido é preferível, porque a parede externa em torno da parte em que o tecido é regenerado é seqüencialmente decomposta e, des- sa maneira, o nutriente entra no tecido regenerado a partir do que está ao redor. Além disso, o membro é preferível porque o membro para regenera- ção de tecido não necessita ser removido por uma segunda operação.

A figura 7 mostra uma visão esquemática mostrando o membro tubular para regeneração de tecido que está sendo rapidamente degradado em ambas as extremidades e lentamente na parte central, e uma ilustração esquemática da regeneração de tecido usando o membro. O tecido do nervo é ilustrado como o tecido, e existe um déficit a esse respeito. Um intervalo do déficit é conectado através do membro tubular para regeneração de teci- do. O tecido do nervo é regenerado a partir de ambos os lados para o cen- tro, e o membro para regeneração de tecido é decomposto a partir de ambas as extremidades e absorvido. Especificamente, a partir de ambas as extremidades do suporte

biodegradável tubular para o centro do mesmo, por exemplo, a taxa de de- gradação do polímero determinada (i) por aquecimento ou (ii) por irradiação com ultravioleta ou radiação, ou a taxa de degradação do membro para re- generação de tecido pode ser controlada (iii) por determinação da extensão da reticulação com o colágeno a ser descrito posteriormente, ou os simila- res, de tal modo para controlar a taxa de degradação do membro para rege- neração de tecido.

É preferível que a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno, de acordo com a presente invenção, seja incluída no lúmen de tal suporte biodegradável tubular, mas o colágeno que tem várias outras formas tais como forma de gel ou forma de fibra, pode ser incluído.

Além disso, os presentes inventores descobriram que é impor- tante para a regeneração do déficit longo do tecido, que a taxa de degrada- ção do membro inteiro para regeneração de tecido seja controlada usando um suporte biodegradável em que a estrutura, eu tem a forma tubular ou formato côncavo, seja mantida misturando uma matéria-prima que é degra- dada lentamente in vivo com uma matéria-prima degradada rapidamente in vivo, para retardar a degradação do mesmo in vivo.

Aqui, a "matéria-prima que é degradada rapidamente in vivo" é uma matéria-prima que é degradada e absorvida geralmente dentro de três meses após ser implantada no organismo, e pode incluir ácido poliglicólico (PGA) (sua pontência tênsil diminui pela metade em duas ou três semanas), poliglactina 910 (VicryI)1 polidioxano (PDS), e PGA + trimetilenocarbonato (TMC), que são convencionalmente usados como suportes.

Além do mais, uma "matéria-prima que é degradada lentamente in vivo" é uma matéria-prima que é degradada e absorvida geralmente em três meses ou mais depois de implantada no organismo, preferivelmente, degradada e absorvida em 6 meses a 36 meses, e mais preferivelmente, degradada e absorvida em 6 meses a 24 meses, e pode incluir ácido polilác- tico (PLA) e polibutilsuccinato(PBS).

Quando um déficit longo é regenerado, é preferível que a fibra do ácido poliláctico (PLA) seja degradada mais lentamente in vivo do que o PGA é misturado em PGA para produzir o suporte biodegradável. Existe um exemplo em que o PLA é usado unicamente como o suporte, mas o exemplo não é considerado para ser preferível, e o exemplo em que PGA e PLA são misturados e usados como o suporte não é conhecido. Quando o PLA é mis- turado, a taxa de degradação do suporte torna-se inativa, e o suporte biode- gradável, em que a estrutura tendo um interior oco (tal como estrutura de lúmen na forma tubular) pode ser mantida in vivo por um período, pode ser obtido.

A figura 8 mostra a potência (média) com respeito a forçar o tu- bo feito de PGA e PLA para regenerar o tecido (incluindo 50 de PLA). Afigu- ra 9 mostra a potência (média) com respeito à tensão do tubo geral feito de PGA para a regeneração de tecido. A figura 10 é uma vista esquemática pa- ra explicar a tensão e a potência descritas nas figuras. 8 e 9. Entende-se que em um tubo de PGA geral, depois do implante do tubo no organismo, a diminuição da potência dinâmica é imediatamente causada, porém a potên- cia é melhorada pela combinação de PLA e PGA. Nas figuras. 8 e 9, o es- quema (d0 - d/do) é plotado no eixo horizontal, e a força aplicada (f de com- primento da unidade) é plotada no eixo longitudinal, e pode se entender que a figura. 8 em que 50 de PLA é misturado tem uma potência maior que a da figura. 9 quando a mesma tensão é adicionada. Isto é, descobriu-se que mis- turando 50 de fibra de PLA1 a potência dinâmica do tubo é melhorada e a diminuição da potência, depois de implantar o tubo in vivo, é inativa. Dessa maneira, é preferível usar um suporte em que PGAe PLA estão combinados. É preferível que a relação de mistura de PGA e PLA (PGA/PLA) (relação do número de feixes de fibra) seja 10 a 90/ 90 a 10, e a relação de mistura de 50/50 seja particularmente preferível. Como tal combinação, adicionalmente, por exemplo, PGA e PBS

e assim por diante podem ser exemplificados. É preferível que a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno, de acordo com a presente in- venção, seja incluída dentro de tal suporte biodegradável, mas o colágeno que tem várias outras formas, tais como forma de gel e forma de fibra, pode ser incluído.

Para regenerar um longo déficit de tecido, é mais preferível usar o suporte biodegradável que tem uma forma em formato tubular ou côncavo no qual a taxa de degradação do suporte biodegradável é controlada de tal maneira que a taxa de decomposição das extremidades seja maior do que aquela da porção central in vivo, e em que a estrutura que tem um interior oco seja mantida misturando uma matéria-prima que é degradada lentamen- te in vivo com uma matéria-prima que é degradada rapidamente in vivo para retardar a degradação in vivo. Tal suporte biodegradável pode ser preparado combinando PLA com PGA para produzir, por exemplo, um tubo e depois usando os métodos descritos acima (i) até (iii) ou os similares, para determi- nar a taxa de degradação.

É mais preferível que a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno, de acordo com a presente invenção, seja incluída dentro de tal suporte biodegradável. Colágeno que tem outras formas diversas, tal como forma de gel ou forma de fibra, pode ser incluído.

A estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de a- cordo com the presente invenção pode ser produzida sem limitação pelo mé- todo de produção desde que a estrutura a ser desejada possa ser obtida, e, por exemplo, a estrutura pode ser produzida secando por congelamento uma solução de colágeno. Mais especialmente, por exemplo, a solução aquosa de atelocolágeno é congelada usando um congelador profundo, e depois, seca por secor de congelamento, e submetida ao tratamento de reticulação térmica sob condições de vácuo. É preferível que a concentração de uma solução de ácido clorídrico diluída diluída de atelocolágeno seja 0,5 a 3,5 em peso, e 1,0 a 3,0% em peso é mais preferível, e 1,0 a 2,0% em peso é parti- cularmente preferível. É preferível que a concentração do ácido clorídrico diluído seja de 0,0001 a 0,01 N, e 0,001 N é particularmente preferível. É preferível que o pH do ácido clorídrico diluído seja de 2 a 4, e 3 é particular- mente preferível. É preferível que a temperatura de congelamento seja -70 a -100°C, e -80 a -90°C é particularmente preferível. É preferível que a seca- gem por congelamento seja realizada durante 24 horas sob uma pressão reduzida de 5,0 Pa ou menos a -80°C até -90°C. É preferível que o tratamen- to por reticulação térmica seja realizado por 6 a 48 horas a 100 até 150°C sob uma pressão reduzida de 1 Torr ou menos, e é mais preferível realizar o tratamento durante 12 a 48 horas a 120 até 145°C, e é particularmente pre- ferível realizar o tratamento por 48 horas a 140°C. Em particular, para o teci- do nervoso, tal estrutura multilocular de película fina pode ser apropriada- mente usada.

O membro para regeneração de tecido, incluindo um suporte biodegradável suportando a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção, pode ser produzido sem ser particularmente limitado pelo método de produção, desde que o membro de- sejado para a regeneração de tecido possa ser obtido e, por exemplo, o membro seja produzido pelo método a seguir. Uma solução de colágeno é ligada ao suporte biodegradável, e depois, a solução de colágeno é seca por congelamento, e desse modo, o membro pode ser produzido. Mais especifi- camente, por exemplo, quando o suporte tem um formato tubular, um tubo que tem um tamanho apropriado é imerso em 70% de etanol por 24 horas, e depois, o etanol é seco completamente, e 1,0 a 3,0% em peso do colágeno da solução de ácido clorídrico diluída diluída (0,001 N) (pH 3,0) são aplica- dos na superfície do suporte biodegradável e secos no ar. E, a aplicação e processo de secagem no ar são repetidos em 20 vezes para formar o reves- timento de colágeno sobre a superfície de suporte. O membro é preliminar- mente resfriado até -85°C em um congelador, e depois, 1,0 a 3,0% em peso da solução de ácido clorídrico diluída de colágeno (pH 3,0) a +4°C são colo- cados, através de uma seringa fina, dentro do membro de tal modo a não gerar um intervalo, e imediatamente, o membro é colocado em um congela- dor profundo, e resfriado até -85°C para ser congelado. O membro é coloca- do em um secor por congelamento e seco por um dia (por 24 horas) a -80°C para evaporar a umidade. Depois, sob condições de vácuo (1 Torr ou me- nos), o tratamento por reticulação de desidração térmica é realizado por 24 a 48 horas a 120°C até 140°C, e desse modo, o membro para regeneração de tecido pode ser obtido. O suporte biodegradável tubular pode ser produzido por método

convencionalmente conhecido, por exemplo, formando uma parede tubular ao redor do meterial do núcleo tubular.

O suporte biodegradável tubular que tem uma ramificação pode ser produzido, formando uma parede tubular em torno do material de núcleo que tem uma estrutura de ramificação (o diâmetro externo de cada uma das ramificações é 5 mm). De agora em diante, a produção será explicada em detalhes.

Um tubo é feito usando um material de núcleo que tem uma ra- mificação que usa um aparelho de trançado. Como a fibra biodegradável a ser usada, a fibra de PGA pode ser usada. Como a fibra de PGA, por exem- plo, uma fibra de PGA obtida ao empacotar cinco muItifilamentos de PGA, cada um dos quais é obtido empacotando 28 filamentos, cada um tendo uma espessura de um fio único de 2,55 dtex/F pode ser usada. Por exemplo, u- sando um aparelho de trançado de 48 bobinas, a formação do tubo é inicia- da a partir de uma extremidade. Quando o aparelho de trançado alcança a parte de ramificação do material do núcleo, o ramo do material de núcleo de ramificação, no qual um tubo é formado mais tarde, é desviado para fora a- través do intervalo das fibras, e desse modo, o aparelho de trançado passa através da parte de ramificação e um tubo pode ser formado em um ramo de um material de núcleo de ramificação. Depois do tubo ser dobrado para a segunda extremidade, um tubo é repetidamente formado e superimposto a partir de uma extremidade. Quando o aparelho de trançado atinge a parte ramificada novamente, o ramo ramificado em torno do qual o tubo foi forma- do anteriormente é desviado para fora através de um intervalo de fibras. Um tubo é formado no outro ramo como um núcleo em torno do qual nenhum tubo é formado anteriormente. Formando o tubo para a terceira extremidade, o suporte tubular que tem uma estrutura ramificada integrada pode ser obti- do. Para o material de núcleo da estrutura ramificada, uma matéria-prima mole é requerida para ser usada porque o ramo da ramificação tem de ser passado através do intervalo de fibras da parede tubular.

Como um método de produção diferente desse, o método de produção a seguir pode ser exemplificado. Depois do tubo estar formado, a partir de uma extremidade da parte ramificada, por um aparelho de trançado, a parede tubular é produzida para a segunda extremidade no material de núcleo dos ramos de ramificação, usando a metade das fibras de PGA do aparelho de trançado. Depois, usando a metade residual das fibras de PGA1 a parede tubular é produzida para a terceira extremidade sobre o outro ma- terial de núcleo da parte ramificada.

Além do mais, o suporte biodegradável em formato de placa po- de ser produzido, por exemplo, tecendo simplemente a matéria-prima do suporte biodegradável ou através da produzindo de um material tubular que tem um diâmetro grande, e entalhando o material na direção longitudinal e depois expandindo o material.

O suporte biodegradável que tem uma forma em formato cônca- vo, cuja seção tem um formato em U ou um formato em C, pode ser produ- zido pela incisão da parede tubular do suporte tubular na direção longitudinal ou excisando uma parte da parede tubular do suporte tubular.

O suporte biodegradável que tem a diferença de abertura entre a abertura de uma extremidade e a abertura da extremidade externa pode ser produzido, por exemplo, por produzir preliminarmente um material de núcleo tendo a diferença de abertura entre as aberturas de ambas as extre- midades (material de núcleo estreito) e formando um tubo usando o material como o núcleo por, por exemplo, um aparelho de trançar.

O suporte biodegradável que tem uma forma em formato tubular

ou côncavo cuja taxa de degradação é maior como estando mais próximo das extremidades a partir da proção central in vivo, pode ser produzido pelo método descrito acima.

Além do mais, o suporte biodegradável em que a forma tem um interior oco, misturando a matéria-prima que é degradada lentamente in vivo com uma matéria-prima degradada rapidamente in vivo, para retardar a de- gradação do mesmo in vivo, pode ser produzido através da formação da pa- rede tubular usando tal matéria-prima como descrito previamente.

O suporte biodegradável, em que uma pluralidade de formas são combinadas, pode ser produzido combinando apropriadamente os mé- todos de produção descritos acima.

O membro para regeneração de tecido, incluindo a estrutura multilocular de película fina descrita acima feita de colágeno, pode ser prepa- rado produzindo "a estrutura multilocular de película fina" de colágeno no lúmen, preenchendo e secando por congelamento a solução de colágeno nos vários suportes biodegradáveis.

O membro para regeneração de tecido incluindo colágeno que tem várias formas, tais como forma de gel ou forma de fibra, pode ser produ- zido preenchendo os vários suportes biodegradáveis como colágeno em forma de esponja ou colágeno em forma de fibra, usando um método con- vencionalmente conhecido.

Os aspectos e as modalidades da presente invenção descritos acima podem ser apropriadamente combinados quando possível. Exemplos Exemplo 1

Produção de Estrutura Multilocular de Película Fina Feita de Co- lágeno 1 a 3% em peso de uma solução de ácido clorídrico diluída dilu- ído (0,001 N) (pH = cerca de 3,0) de atelocolágeno (NMP colágeno PSN (nome comercial) fabricado por Nippon Meat Packers, Inc. derivado de der- me de porco) foi produzido e despejado em uma forma e depois seco por congelamento em um congelador profundo a -80°C a -86°C. Esse foi seco por 24 a 48 horas a -80°C em um secor por congelamento para evaporar a umidade, e dessa maneira, a estrutura multilocular de película fina foi obtida. O tratamento de reticulação por aquecimento foi realizado durante 24 horas a 140°C sob condições a vácuo. Quando a estrutura foi observada sob um microscópio eletrônico de varredura de 20 kV de voltagem de aceleração, a estrutura multilocular de película fina foi observada. Isso é mostrado nas fi- guras. 1(a) até 1(c).

Além do mais, pelo mesmo método, uma estrutura multilocular de película fina adicional foi obtida. Quando isso foi observado por um mi- croscópio eletrônico de varredura, usando uma voltagem de aceleração de 18 kV, a estrutura multilocular de película fina apresentada nas figuras. 1(d) e 1 (e) foi observada.

Exemplo 2

Produção de Membro para Regeneração de Tecido em que a Estrutura Multilocular de Película Fina de Colágeno está Incluída Dentro do Suporte Biodegradável Tubular

O tubo de PGA produzido por um método conhecido foi cortado no comprimento apropriado. O tubo cortado foi imerso em 70% de etanol durante 24 horas. O tubo de PGA foi removido de 70% de ethanol e depois seco completamente. A parte externa do tubo de PGA foi revestida por cerca de 20 vezes usando 1 a 3% em peso de uma solução de ácido clorídrico di- luída diluído (0,001 N) (pH = cerca de 3,0) de atelocolágeno (NMP colágeno PSN (nome comercial) fabricado por Nippon Meat Packers, Inc. derivado de derme de porco), e depois seco. Ao remover o núcleo do tubo de PGA, o suporte tubular foi obtido. Através de uma seringa, 1 a 3% em peso de uma solução (pH = cerca de 3,0) de ácido clorídrico diluído (0,001 N) de ateloco- lágeno (NMP colágeno PSN (nome comercial) fabricado por Nippon Meat Packers, Inc. derivado de derme de porco) foi embalado dentro de um supor- te tubular. Esse foi congelado em um congelador profundo a -80°C até - 86°C. Esse foi seco durante 24 a 48 horas a -80°C através de secor por congelamento. O tratamento de ligação cruzada por aquecimento é realizado por 24 horas a 140°C sob vácuo de 1 Torr ou menos, e dessa maneira, o membro para regeneração de tecido foi obtido. Quando o membro foi obser- vado através do microscópio eletrônico de varredura de uma voltagem de aceleração de 20-kV, a estrutura multilocular de película fina foi observada dentro do suporte tubular. Isso é mostrado nas figuras. 2(a) e 2(b). Quando o membro para regeneração de tecido foi usado para a

regeneração do nervo peroneal de cachorro, não só a recuperação da fun- ção do nervo patológica- histologicamente, mas também a electrofisiologi- camente preferível, foi observada.

Exemplo 3

Um tubo de PGA, isto é, um suporte tubular biodegradável foi

produzido usando um aparelho de produção de trança, e o membro para re- generação de tecido (referido como "tubo A1") em que a estrutura multilocu- lar de película fina, como a nova estrutura feita de colágeno dentro do supor- te foi formada da mesma maneira como no Exemplo 2, foi produzido (diâme- tro: 2 mm, comprimento: 10 mm). Por outro lado, como controle do experi- mento, um tubo de PGA (referido como "tubo B1") que foi preenchido com o colágeno Microfibril, está comercialmente disponível como um dispositivo médico (Integran (nome comercial) fabricado por Koken Co., Ltd.) foi usado (diâmetro: 2 mm, comprimento: 10 mm). 5 mm da parte defeituosa do nervo isquiádico direito de rato

Wistar (n = 2) foram reconstruídos usando o tubo A1. Como controle, 5 mm da parte defeituosa do nervo isquiádico esquerdo do mesmo foram recons- truído usando o tubo B1.

Depois de um mês, os ratos Wistear foram abaixados, e o diâ- metro de filamento axial e espessura de bainha de mielina, na extremidade distai da parte de reconstrução do nervo, e o número de axônios de nervo mielinado foi medido. No tubo A1, as medidas foram 1,4 + 0,3 μηι/0,4 ± 0,08 pm/ 60 ± 25 contado por 100 χ 100 pm2, respectivamente, e no tubo B1, elas foram 1,0 ± 0,4 pm/ 0,2 ± 0,10 pm/ 92 ± 31 contado por 100 χ 100 pm2, res- pectivamente, e dessa maneira, uma melhor regeneração foi significantiva- mente observada no tubo A1.

Exemplo 4

Um tubo de PGA, isto é, um suporte tubular biodegradável foi produzido usando um aparelho de produção de trança, e o membro para re- generação de tecido (referido como "tubo A2") em que a estrutura multilocu- Iar de película fina, comoa nova estrutura feita de colágeno dentro do supor- te, foi formada da mesma maneira como foi produzida no Exemplo 2 (diâme- tro: 2 mm, comprimento: 10 mm). Por outro lado, como o controle experi- mental, um tubo de PGA (referido como "tubo C1") em que as fibras de colá- geno tendo um diâmetro de 400 pm eram empacotadas e preenchidas, foi produzido (diâmetro: 2 mm, comprimento: 10 mm). 5 mm da parte defeituosa do nervo isquiádico da direita de rato

Wistar (n = 2) foram reconstruídos usando o tubo A2. Como controle, 5 mm da parte defeituosa da esquerda do nervo isquiádico do mesmo foram re- construídos usando o tubo C1.

Depois de um mês, os ratos Wistear foram abaixados, e o diâ- metro do filamento axial e a espessura da bainha de mielina na extremidade distai da parte de reconstrução do nervo e o número de áxons do nervo mie- Iinado foram medidos. No tubo A2, a medição foi de 1,3 ± 0,5 pm/ 0,3 ± 0,07 pm/ 61 ± 22 contado por 100 χ 100 pm2, respectivamente, e no tubo C1, elas foram 0,9 ± 0,3 pm/ 0,2 + 0,05 pm/ 103 ± 30 contado por 100 χ 100 pm2, respectivamente, e dessa maneira, uma melhor regeneração foi significati- vamente observada no tubo A2. Exemplo 5

Produção de Membro para Regeneração de tecido em que a Es- trutura Multilocular de Película Fina Feita de Colágeno está Incluída dentro do Suporte Biodegradável tendo a forma em formato côncavo cuja seção tem um formato em U

Usando a fibra de PGA (A fibra de PGA foi obtida empacotando dois multi-filamentos de PGA1 cada um dos quais foi obtido empacotando 28 filamentos cada, que têm uma finura de fio único de 2,59 dtex/F), um tubo de PGA que tem um diâmetro interno de 2 mm (comprimento = 10 m) foi obtido usando um aparelho de produção de trança de 48 bobinas (carretei) de mo- do que o tubo de Teflon (marca registrada) que tem um diâmetro externo de 2 mm serviu como o material de núcleo. Depois de cortar esse dentro de um comprimento de 5 cm junto com o material do núcleo, o tratamento em 1,0 em peso de colágeno na solução de ácido clorídrico diluída diluído (0,001 N, pH cerca de 3,0) foi revestido no mesmo, e o tubo foi seco o que foi repetido por 20 vezes, e dessa maneira o suporte tubular foi obtido. Depois, o materi- al do núcleo foi extraído e removido, e uma solução de colágeno foi colocada dentro do suporte tubular, e seca por congelamento, e reticulada termica- mente para produzir o membro tubular para regeneração de tecido incluindo o colágeno que tem dentro a estrutura multilocular de película fina. 1/3 da parede externa do membro para regeneração de tecido foi amputada usando uma tesoura afiada para microcirurgia, sob um estereomicroscópio para pro- duzir o membro em formato de U para regeneração do tecido. Isso foi mos- trado nas figuras. 3 e 4. Na figura. 4, o membro para regeneração de tecido, incluindo o suporte biodegradável que tem uma forma total côncava, foi im- plantado em 1 cm da parte defeituosa de um nervo de fêmur isquiádico de rato que tem um peso corporal de 300 g, e o tempo de operação requerido para inserido foi cerca de 10 minutos. Ao contrário, quando o membro para regeneração de tecido incluindo o suporte tubular biodegradável que tem o mesmo tamanho é usado para realizar a conexão, o tempo requerido é ge- ralmente cerca de 20 minutos, e dessa maneira, o tempo de operação pode ser economizado em cerca de 50%.

Aqui, fazendo a incisão na parede externa do membro tubular para regeneração de tecido, o membro para regeneração de tecido tendo uma forma em formato côncavo foi produzido, mas o membro para regene- ração de tecido que tem uma forma em formato côncavo pode ser produzido formando uma estrutura multilocular de película fina feita colágeno dentro do suporte biodegradável que tem a forma em formato côncavo. Exemplo 6

Produção de Suporte Tubular Biodegradável Tendo Ramificação e Membro em forma de Y para Regeneração de Tecido Incluindo o Suporte

Primeiro, usando um polímero sintético de poliolefina termoplás- tica, que é mole à temperatura ambiente, foi moldado um material em forma- to de Y do núcleo. O diâmetro externo de cada um dos ramos do formato em Y foi de 5 mm e o comprimento do mesmo foi 10 cm. Usando isso como ma- terial do núcleo, o tubo com formato em Y foi produzido a partir da fibra de PGA (A fibra de PGA obtida empacotando cinco muItifilamentos de PGA, ca- da um dos quais foi obtido empacotando 28 filamentos, cada um tendo um finura de um fio único de 2,59 dtex/F enrolado) por um aparelho de trançar a 48 punções. Esse processo será explicado ainda especificamente. Um tubo foi formado no material do núcleo descrito acima a partir de uma extremida- de sob o formato de Y. Depois de uma ramificação de núcleo ter sido extraí- da para alcançar a parte ramificada do formato em Υ, o tubo foi seqüencial- mente produzido para a segunda extremidade de tal modo que o ramo resi- dual serve como o material do núcleo. Desse modo, o tubo de PGAque tem um formato em que um material de núcleo nu projetado como um ramo no centro foi produzido. Da mesma maneira que na produção anterior, de uma extremidade sob o formato de Υ, o tubo de PGAfoi produzido novamente de modo que o tubo anteriormente produido por si mesmo serve como o núcleo. Depois da produção para a parte do ramo, o ramo de ramificação (material do núcleo) tendo uma extremidade ao redor da qual o PGA foi formado foi extraído para fora. Formando o tubo para a terceira extremidade de modo que o ramo de ramificação no qual o tubo não é previamente formado serve como o material do núcleo, um tubo em formato de Y-integrado sem costura foi produzido.

Para o suporte biodegradável em formato de Y obtido, uma so- lução de colágeno é ligada e seca por congelamento, e desse modo, a "es- trutura multilocular de película fina" de colágeno é feita e contida, e desse modo, o membro tubular para regeneração de tecido ramificando em um formato em Y incluindo a estrutura multilocular de película fina feita de colá- geno pode ser produzido.

Exemplo 7

Experimento de Introdução de Célula Neural no Membro Tubular para Regeneração de Tecido Tendo um Ramo em formato de Y Um tubo de PGA em formato de Y1 a saber, um suporte biode-

gradável em formato de Y foi produzido usando um aparelho que produz trança, e o membro para regeneração de tecido em formato de Y dentro do qual a estrutura multilocular de película fina foi formada pelo mesmo método como no Exemplo 2, quando a nova estrutura feita de colágeno foi produzi- do. O diâmetro de cada um dos ramos foi de 4 mm, e o comprimento do mesmo foi 3 cm. Os ângulos dos três cantos formados pelos ramos foram todos de 60°.

O membro para regeneração de tecido em formato de Y foi co- locado em uma placa de petri de cultura e imerso em um meio de cultura de célula neural (MB-X9501D fabricado por Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.), e células neurais (MB-X032D fabricado por Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) de dois embriões foram divididas em três, e injetadas den- tro das três aberturas do membro em formato de Y. Depois de fazer a cultura dessa em uma incubadora por duas semanas, o interior do membro para regeneração de tecido em formato de Y foi observado. Foi confirmado que as células neurais se difundiram pela parte inteira da estrutura multilocular de película fina feita de colágeno colocada dentro do membro para regene- ração de tecido em formato de Y e proliferaram e avançaram. Acha-se que isso é devido ao membro para regeneração de tecido, que tem uma estrutu- ra de ramo, ter grande afinidade com as células derivadas do nervo quando o tubo guia o nervo.

Exemplo 8

Produção de Suporte Tubular Biodegradável Tendo Diferença entre a Abertura de Uma Extremidade e a Abertura da Outra Extremidade, e Membro para Regeneração de Tecido Incluindo o Suporte

Primeiro, aquecendo e processando um material de polímero sintético de poliolefina termoplástico tendo plasticidade à temperatura ambi- ente, 30 materiais de núcleos cada um tendo um comprimento de 10 cm, um diâmetro externo de uma extremidade de 3 mm, um diâmetro externo da ou- tra extremidade de 1 mm, e uma forma em afilamento cujo diâmetro da ex- tremidade externa diminuiu linearmente de uma extremidade para a outra extremidade foram produzidos. Em seguida, um material de núcleo comprido foi produzido conectando os 30 materiais de núcleos de modo que extremi- dades finas ficaram de frente umas para as outras, e de modo que as extre- midades espessas ficaram de frente umas para as outras. Usando esse ma- terial de núcleo comprido, o tubo de fibra de PGAfoi produzido por aparelho de produção de trança e cortado para produzir 30 suportes biodegradáveis, cada um tendo a diferença de abertura entre ambas as extremidades. Pro- duzindo o tubo de fibra de PGA1 ele foi desviado para estabelecer a veloci- dade de dobradura do tubo para ficar lenta na parte que tem a abertura es- pessa, e a velocidade de dobradura do tubo para mais rápida quando o ma- terial do núcleo tornou-se mais fino, a potência dinâmica do tubo não ficou fraca do lado espesso e, a saber, a força inteira foi feita para ser uniforme.

Para o suporte tubular biodegradável obtido, que tem a diferen- ça de abertura, uma solução de colágeno foi ligada e seca por congelamen- to, e dessa maneira, a "estrutura multilocular de película fina" de colágeno foi feita para conter, e desse modo, o membro tubular para regeneração de te- cido que tem a diferença de abertura incluindo a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno pode ser produzido.

Exemplo 9

Suporte Tubular Biodegradável cija Taxa de degradação é con- trolada de tal modo que a Taxa de decomposição das Extremidades é maior do que aquela da Porção Central In Vivo e na Propriedade de Degradação do Mesmo In Vivo

Usando um aparelho de produção de trança e usando uma fibra de ácido poliláctico (PLA), que é degradada lentamente, um tubo que tem um diâmetro de 5 mm e um comprimento de 4 cm foi produzido. Em seguida, no estado de cobrir a metade direita do tubo com um isolador, foi aplicado ar quente para a metade esquerda do tubo durante 30 minutos, usando um se- cor a 1.200 W e 105°C. Além disso, depois de cobrir a metade esquerda do tubo com um isolador frio, foi aplicado ar quente para a extremidade direita do tubo da mesma maneira. Desse modo, um tubo que foi exposto à tempe- ratura alta, ao estar mais perto de ambas as extremidades, foi produzido.

Quando o tubo foi implantando sob a pele das costas de um rato, ficou con- firmado que a degradação foi iniciada in vivo a partir das extremidades do tubo após a terceira semana depois da inserção. Através do tratamento de aquecimento, ambas as extremidades foram degradadas e absorvidas em cerca de um mês, e a porção central do mesmo foi degradada e absorvida em dois a três meses. Isto é, foi confirmado que o tubo, isto é, o suporte bio- degradável cuja taxa de degradação in vivo é maior quando está mais pró- ximo de ambas as extremidades, pode ser produzido.

Exemplo 10

Produção de Suporte Biodegradável em que a Estrutura Tubular é Mantida Misturando Matéria-prima que é degradada lentamente in vivo, com Matéria-prima que é Degradada Rapidamente in vivo para Retardar a Degradação do Mesmo in vivo, e Membro para Regeneração de tecido Inclu- indo o Suporte

O tubo de PGA-PLA foi preprado produzindo um tubo em que a fibra de ácido poliláctico (PLA), que é degradada lentamente, foi misturada com ácido poliglicólico (PGA) (PGA/PLA = 50/50 (relação de feixe de fibra)) usando um aparelho de produção de trança. Para a parte externa desse tu- bo, 1% em peso de uma solução aquosa de colágeno foi aplicada e seca. Esse processo foi repetido por 20 vezes para obter o suporte biodegradável acima. Depois, dentro do suporte biodegradável de PGA-PLA tubular, 1% em peso de uma solução aquosa de colágeno é ocupado, e imediatamente seco por congelamento para formar dentro dele o colágeno multilocular de pelícu- la fina. Depois, o tratamento de reticulação térmica foi realizado durante 24 horas a 140°C, e dessa maneira, o membro tubular para regeneração de tecido contendo dentro dele 1% em peso de colágeno multilocular de pelícu- la fina, e tendo um diâmetro de 5 mm e um comprimento de 40 mm (daqui em diante também referido como "membro de PGA-PLA para regeneração de tecido) foi produzido.

40 mm da parte defeituosa do nervo do nervo peroneal direito, de cão Iebreiro (n = 12) foram reconstruídos usando o membro de PGA-PLA para regeneração do tecido. Para controle, 40 mm da parte defeituosa do nervo do nervo peroneal direito de cão Iebreiro (n = 12) foram reconstruídos usando um membro tubular para regeneração de tecido (daqui em diante, esse é também "membro de PGA para regeneração de tecido") produzido pelo mesmo método exceto que nenhum PLA foi misturado, em vez do membro de PGA-PLA para regeneração de tecido.

No membro de PGA para regeneração de tecido, a estrutura tu- bular não pode ser mantida em duas semanas após a reconstrução e foi de- gradada e absorvida principalmente em um mês, e por contraste, no membro de PGA-PLA para regeneração de tecido, não houve quase nenhuma mu- dança da estrutura de lúmen mesmo quando dois meses se passaram, e a estrutura de lúmen foi mantida ainda na avaliação do tecido, depois de seis meses após a reconstrução.

A propriedade dinâmica do membro de PGA-PLA para regene- ração de tecido foi mostrada na figura. 8. A propriedade dinâmica foi medida usando Tensilon RTM-250 (nome comercial) fabricado por ORIENTEC Co., Ltd. Sob a condição de pressurização axial a 37°C em um pH 6,4 salino normal a uma taxa de cruzeta de 1 mm/min. A propriedade dinâmica do membro de PGA para regeneração de tecido foi medida da mesma maneira e é mostrada na figura. 9. Considerando o uso do membro para uma parte defeituosa comprida, retardando a taxa de degradação, é preferível que o membro tenha uma potência dinâmica maior. Quando as figuras. 8 e 9 são comparadas, como descrito acima, entende-se que o membro de PGA-PLA para regeneração de tecido tem uma força maior, no caso de adicionar o mesmo esforço e dessa maneira pode suportar o uso por um período mais longo.

Para o suporte biodegradável obtido, os membros para regene- ração de tecido incluindo o colágeno, que tem várias formas como forma de gel e forma de fibra, podem ser ainda produzidos. Além disso, os presentes inventores têm realizado estudos in- tensivos, e como resultado, descobriram que, quando o sítio do nervo perifé- rico lesionado, que está causando a dor, é reconstruído usando o membro para regeneração de tecido, includindo a estrutura multilocular de película feita de colágeno de acordo com a presente invenção, a dor desaparece de- pois da operação.

Isto é, convencionalmente, sabe-se que o tubo de conexão do nervo tem um efeito com respeito à perda de percepção ou paralisia motora do sítio defeituoso do nervo, mas os presentes inventores descobriram que, usando o membro para regeneração de tecido incluindo a estrutura multilo- cular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção no sítio do nervo defeituoso que causa a dor, a dor desaparece e ainda re- cupera o sentido normal.

Exemplo 11

Melhoramento da Dor através do Membro para Regeneração de tecido Incluindo a Estrutura Multilocularde Película Fina Feita de Colágeno

Um homem de quarenta e dois anos teve de modo incompleto seu primeiro dedo esquerdo mutilado por uma serra elétrica no trabalho, aci- dentalmente seis meses antes e submeteu-se a uma operação de religação. Entretanto, o primeiro dedo esquerdo religado causou uma dor intensa tor- nando a mão esquerda sem uso e tornando sua vida diária desagradável. Por causa disso, o sítio danificado do nervo digital foi extirpado e a operação de reconstrução foi realizada, na qual o sítio foi reticulado com o membro para regeneração de tecido, incluindo a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de acordo com a presente invenção, e dessa maneira, a dor desapareceu depois da operação e tornou possível usar a mão esquer- da, e no sexto mês depois disso, a sensação do primeiro dedo esquerdo es- tava completamente recuperada.

Exemplo 12

Melhoria 2 da Dor através do Membro para Regeneração de Te- cido Incluindo Estrutura Multilocular de Película Fina Feita de Colágeno

Um homem de trinta e sete anos caiu de uma altura de 2 m e o rádio distai direito foi fraturado de maneira complexa, e ele foi submetido a uma fixação interna e a fixação externa como o tratamento inicial. Após o tratamento inicial, uma dor intensa se expandiu do pulso para o membro su- perior direito, e o membro superior direito tornou-se um membro sem uso. A atrofia do osso da mão direita foi observada por imagem de raio-x, e foi di- agnosticada como síndrome de dor regional complexa (CRPS - tipo II). O paciente perdeu 12 kg de peso em quatro meses devido à dor intensa. Con- vencionalmente, existe uma suposição de que tal síndrome de dor regional complexa é difícil de ser tratada cirurgicamente. Os presentes inventores confirmaram que havia um distúrbio em um ramo cutâneo do nervo radial direito, e o nervo circundante estava delaminado, e depois, o sítio do distúr- bio desse nervo foi amputado por operação e reconstruído através de liga- ção cruzada com o membro para regeneração de tecido incluindo a estrutura multilocular de película fina feita de colágeno. Dessa maneira, a dor de antes da operação do paciente desapareceu imediatamente depois de acordar da anestesia. Na imagem de raio-x de 12 meses após a operação, foi confirma- do que a atrofia do osso foi recuperada e a temperatura cutânea voltou a ser normal. A função motora da mão direita, que tinha se tornado um membro sem utilidade, recuperou-se após a operação, e o paciente tornou-se capaz de abotoar e desabotoar os botões das camisas com sua mão do lado Iesio- nado, e retornou a uma vida normal.

Aplicabilidade Industrial

A estrutura multilocular de película fina feita de colágeno de a- cordo com a presente invenção tem uma nova estrutura diferente da forma coloidal, forma em gel e forma de fibra. Dessa maneira, quando a nova es- trutura feita de colágeno de acordo com a presente invenção é usada para o membro a fim de regenerar o tecido, promoção de regeneração, diminuição do período de tratamento, recuperação funcional, ou os similares do tecido corporal, tais como tecido do nervo, tecido hipodérmico, tecido submucosal, tecido da membrana, tecido gorduroso, tecido muscular, tecido da pele, e tecido da gengiva podem ser melhorados.

Além disso, quando o membro descrito acima para regeneração de tecido ainda inclui o suporte biodegradável, o tecido a ser regenerado pode ainda ser protegido.

Quando o membro para regeneração de tecido de acordo com a presente invenção compreende a estrutura multilocular de película fina aci- ma, dentro do suporte tubular biodegradável, um tecido fibroso comprido e fino pode ser regenerado mais vantajosamente.

Como descrito acima, o membro para regeneração de tecido de acordo com a presente invenção é extremamente útil para a regeneração de tecidos corporais e além disso, quando o paciente tem dor neuropática, o membro tem um efeito sobre o desaparecimento da dor, e assim por diante, e dessa maneira, o membro é extremamente útil clinicamente.

Claims (12)

1. Estrutura muItiIocular de película fina, caracterizada pelo fato de que é feita de colágeno obtido pelo congelamento de uma solução de colágeno de ácido clorídrico diluída, a uma temperatura de congelamento de -70 a -IOO0C e depois secando por congelamento a mesma.

2. Membro para regeneração de tecido, caracterizado pelo fato de que contém a estrutura multilocular de película fina como definida na rei- vindicação 1.

3. Membro para regeneração de tecido de acordo com a reivin- dicação 2, caracterizado pelo fato de que o membro inclui um suporte biode- gradável.

4. Membro para regeneração de tecido de acordo com a reivin- dicação 3, caracterizado pelo fato de que o membro tem a estrutura multilo- cular de película fina como definida na reivindicação 1, dentro de um suporte tubular biodegradável.

5. Membro para regeneração de tecido de acordo com a reivin- dicação 3, caracterizado pelo fato de que o membro tem a estrutura multilo- cular de película fina como definida na reivindicação 1, dentro de um suporte biodegradável que tem uma forma em formato de trança cuja seção tem um formato em U ou formato em C.

6. Membro para regeneração de tecido de acordo com a reivin- dicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o suporte biodegradável tem uma ramificação.

7. Membro para regeneração de tecido de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6, caracterizado pelo fato de que existe uma dife- rença de abertura entre a abertura de uma extremidade do suporte biode- gradável e a abertura da outra extremidade do mesmo.

8. Membro para a regeneração de tecido de acordo com qual- quer uma das reivindicações 4-7, caracterizado pelo fato de que a velocida- de de degradação do suporte biodegradável in vivo é trocada, de tal modo que a velocidade de decomposição das extremidades é maior do que a da porção central.

9. Membro para a regeneração de tecido de acordo com qual- quer uma das reivindicações 4-8, caracterizado pelo fato de que a estrutura que tem um interior oco é mantida através da mistura de uma matéria prima degradada lentamente in vivo com uma matéria prima degradada rapida- mente in vivo para retardar a degradação do mesmo in vivo.

10. Membro para a regeneração de tecido de acordo com qual- quer uma das reivindicações 2-9, caracterizado pelo fato de que o membro para a regeneração de tecido é usado como um membro para regeneração de tecido de nervo.

11. Método para produzir a estrutura multilocular de película fina como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreen- de o congelamento de uma solução de ácido clorídrico de colágeno diluído a uma temperatura de congelamento de -70 a -IOO0C e depois congelando a mesma.

12. Método para produzira estrutura multilocular fina como defi- nida em qualquer uma das reivindicações 3-10, caracterizado pelo fato de que compreende a imersão do suporte biodegradável em uma solução de ácido clorídrico de colágeno diluído em uma temperatura de -70 a -100°C e depois secando a mesma por congelamento.