KR20090037439A - 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체, 그것을 포함하는 조직 재생용 부재, 및 그들의 제조 방법 - Google Patents

콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체, 그것을 포함하는 조직 재생용 부재, 및 그들의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경 조직 재생의 촉진, 생체 연조직 결손부의 치유 재생 등을, 라미닌이나 신경 증식 인자(NGF)를 병용하지 않고 향상시키는, 콜라겐으로 이루어지는 신규 구조체 및 그것을 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 제공한다. 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 구조체는, 박 필름 다방상 구조를 가지고, 콜로이드상, 겔상 및 섬유상과도 상이하다. 그 때문에, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 신규한 구조체를 조직 재생용 부재에 사용하면, 놀랍게도 신경 조직, 피하 조직, 점막하 조직, 생체막 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 치육 조직 등의 체조직의 재생의 촉진, 치유 기간의 단축, 기능적 회복 등을 향상시킬 수 있다. 또한, 신경인성 동통을 가지는 환자에 이용하면, 그 동통을 소실시킬 수 있다.
콜라겐, 박 필름 다방상 구조체, 조직 재생용 부재

Description

콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체, 그것을 포함하는 조직 재생용 부재, 및 그들의 제조 방법{THIN FILM MULTILOCULAR STRUCTURE COMPRISING COLLAGEN, MATERIAL FOR TISSUE REGENERATION CONTAINING THE SAME AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은, 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체, 그것을 포함하는 조직 재생용 부재, 조직 재생용 부재에 사용되는 다양한 지지체 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 신경 조직 재생용 재료 및 콜라겐 용액을 동결 건조하는 것을 포함하는, 그의 제조 방법에 관한 것이다.
콜라겐을 이용한 신경 조직을 연결하기 위한 관은 뉴라젠 너브 가이드(NeuraGen nerve guide(상품명))로서 인티그라 뉴로케어 엘엘씨(Integra NeuroCare LLC, USA)에서, 및 폴리글리콜산(PGA)을 이용한 신경 조직을 연결하기 위한 관은 젠 뉴로튜브(GEN Neurotube(상품명))로서 시노비스 마이크로 캄파니즈 얼라이언스(Synovis Micro companies Alliance, USA)에서 이미 미국에서 시판되고 있다. 이들 신경 연결관은, 모두 내부에 아무것도 충전되어 있지 않은 중공의 관으로서, 신경의 결손부의 길이가 2㎝까지인 말초 감각 신경의 재생에 사용할 수 있 다. 신경의 결손부에 이들 중공관을 매설하면 결손부에 신경 섬유가 재생된다.
그러나, 말초 감각 신경의 결손부가 2㎝보다 긴 경우, 이들 신경 연결관의 사용은 제한된다. 이는, 중공관의 경우, 신경의 재생을 촉진하는 힘이 부족하고, 분해가 빠르기 때문에, 더 긴 결손에는 사용할 수 없다는 것 등의 문제가 있기 때문이다. 또한, 이들 미국에서 시판되고 있는 중공관에는 중공관의 단부의 구경과 신경 세포의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 경우, 양자의 사이에 극간이 생기기 때문에, 여기에 신경 조직의 신전(伸展)을 저해하는 주위의 조직이 침입하여 신경의 재생 신전을 저해한다고 하는 과제가 있다. 또한, 말초 신경의 결손부에 분기가 있는 경우, 하나의 중공관에서는 사용할 수 없기 때문에 매설이 번잡하다고 하는 과제가 있다. 또한, 중공관의 내강의 유지력이 불충분하기 때문에 긴 결손을 보전할 수 없고, 신경이 신장할 수 없어 재생이 멈춘다고 하는 과제가 있다. 또한, 사용 부위에 따라서는 양단을 신경관 내에 삽입할 없는 경우가 있다는 것 등의 과제가 있다.
근년, 생체 분해 흡수 재료(폴리유산 및 폴리글리콜산 등)로 이루어지는 튜브 내에 스펀지상 및 겔상의 콜라겐을 포함하는 인공 신경관이 보고되어 있다. 예를 들면, 특허 문헌 1(WO98/22155)은, 생체 분해 흡수 재료(폴리유산 및 폴리글리콜산 등)로 이루어지는 튜브 내에 콜라겐 및 라미닌으로 이루어지는 겔을 포함하는 인공 신경관을 개시한다.
특허 문헌 2(일본 특개 2003-019196)는, 생체 흡수성 고분자(폴리유산)의 외층과, 유산/ε-카프롤락톤 공중합체 및 콜라겐으로 이루어지는 스펀지상 물질의 내 층으로 이루어지는 신경을 재생시키는 튜브를 개시한다.
특허 문헌 3(일본 특개 2004-208808)은, 생체 분해성 재료 또는 생체 흡수성 재료(단백질, 다당류, 폴리유산 및 폴리글리콜산 등)로 이루어지는 관상체의 내부에 스펀지상 콜라겐을 포함하는 신경 재생용 유도관을 개시한다.
특허 문헌 4(일본 특개 2005-143979)는, 생체 흡수성 고분자(폴리유산 및 폴리글리콜산 등)로 이루어지는 관상체의 내부에 콜라겐으로 코팅한 파이버상의 합성 생체 흡수성 고분자(폴리유산 및 폴리글리콜산 등)를 충전한 신경 재생 튜브를 개시한다.
비특허 문헌 1(Lee DY et al, Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery(2006) 34, 50-56, "Nerve regeneration with the use of a poly-L-lactide-co-glycolic acid-coated collagen tube filled with collagen gel")은, 폴리유산과 폴리글리콜산으로 이루어지는 관상체에 겔상의 콜라겐을 내부에 포함하는 인공 신경관을 개시한다.
이들 특허 문헌 1∼4 및 비특허 문헌 1은, 모두 관상체의 생체 분해성 재료의 내부에 스펀지상, 겔상 또는 섬유상의 구조를 가지는 콜라겐을 포함하여 이루어지고, 그 때문에 콜라겐을 포함하지 않는 중공체와 비교하여, 콜라겐이 신경 재생의 소위 발판으로 되고, 보다 신경 재생이 촉진된다고 하는 장점이 있다는 것이 알려져 있다.
그러나, 신경 조직 재생의 촉진, 조직 수복을 보조할 뿐만 아니라, 신경 조직의 생리학적 기능의 회복을 앞당겨서 임상 성적을 향상시킬 것이 점점 더 요구되 고 있다. 또한, 안전성이 확립되어 있지 않은 생리 활성 물질인 라미닌을 포함하고 있기 때문에 임상 응용을 할 수 없다는 것, 분해가 빠르기 때문에 더 긴 결손에는 사용할 수 없다는 것, 인공 신경과 절단단의 신경에 구경 차가 있으면 극간이 생긴다는 것, 분기가 있으면 사용할 수 없다는 것, 내강의 유지력도 불충분하다는 것, 양단을 신경관 내에 내삽할 수 없는 경우가 있다는 것 등의 과제도 있다.
<발명의 개시>
본 발명은, 상기 과제를 해결하기 위해서 이루어진 것으로, 신경 조직 재생의 촉진, 생체 연조직 결손부의 치유 재생 등을, 라미닌이나 신경 증식 인자(NGF)를 병용하지 않고 향상시키기 위해서, 콜라겐으로 이루어지는 신규한 구조체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 분해가 빠르기 때문에 더 긴 결손에는 사용할 수 없다는 것, 인공 신경과 절단단의 신경에 구경 차가 있으면 극간이 생긴다는 것, 분기가 있으면 사용할 수 없다는 것, 내강의 유지력도 불충분하다는 것, 양단을 신경관 내에 내장할 수 없는 경우가 있다는 것 등의 과제 중 적어도 하나를 완화하고, 바람직하게는 실질적으로 해소하는 조직 재생용 부재를 제공하는 것을 목적으로 한다.
그와 같은 조직 재생용 부재에 사용되는 지지체 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 콜라겐으로 이루어지는 신규한 구조체, 그것을 포함하는 조직 재생용 부재, 조직 재생용 부재에 사용되는 지지체 및 전술한 조직 재생용 부재의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 이러한 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 특정의 형태를 가지는 콜라겐이, 놀랍게도 예를 들면 신경 조직, 피하 조직, 점막하 조직, 생체막 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 치육 조직 등의 체조직의 재생의 촉진, 치유 기간의 단축, 기능적 회복 등을 향상시키기 위해서 유용하고, 그와 같은 특정의 형태를 가지는 콜라겐을 이용함으로써, 전술한 과제를 해결할 수 있다는 것에 착안하여, 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.
즉, 본 발명은, 하나의 요지에서, 콜라겐으로 이루어지는 새로운 구조체를 제공하고, 그것은 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체이다.
본 발명의 다른 요지에서, 전술한 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 제공한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 생분해성 지지체를 더 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 관상의 생분해성 지지체의 내측에 전술한 박 필름 다방상 구조체를 가지는 조직 재생용 부재를 제공한다.
또한, 본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, U자상 또는 C자상의 단면을 가지는 생분해성 지지체(즉, 전체적으로는, 홈통상)를 이용하면, 근막 상이나 장기 등의 피막 상의 신경 조직의 재생에서 관상 구조는 불필요하고, 매설시의 봉합 조작이 용이해지고, 수술 시간을 단축할 수 있다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 단면이 U자상 또는 C자상인 홈통상의 형태를 가지는 생분해성 지지체의 내측에 전술한 박 필름 다방상 구조체를 가지는 조직 재생용 부재를 제공한다.
또한, 본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 분기를 가지는 생분해성 지지체를 이용하면, 말초 신경의 결손부에 분기가 있는 경우, 하나의 중공관으로 대응 가능하다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 다른 양태에서, 생분해성 지지체는 분기를 가지는 전술한 조직 재생용 부재를 제공한다.
또한, 본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 생분해성 지지체의 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 관상 또는 홈통상의 지지체를 이용하면, 그것을 이용한 조직 재생용 부재와 신경 조직의 사이에 극간을 발생시키지 않는다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 또 다른 양태에서, 생분해성 지지체의 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 전술한 조직 재생용 부재를 제공한다.
또한 본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 관상의 또는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체의 분해 속도가 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지는 생분해성 지지체를 이용하면, 신경 조직이 재생한 부분의 주위의 외벽은 순차 분해하기 때문에, 재생한 신경은 주위로부터 영양이 들어오고, 또한 이차 수술로 부재를 제거할 필요가 없다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 관상의 또는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체의 분해 속도가 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지는 생분해성 지지체를 포함하여 이루어지는 전술한 조직 재생용 부재를 제공한다.
또한, 본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 생분해성 지지체를 이용하면, 생분해성 지지체의 분해 속도가 완만해지기 때문에, 조직의 결손부가 긴 경우, 내측에 공동을 가지는 구조가 장기간 유지된다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명의 바람직한 양태에서, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 관상의 또는 홈통상의 형태의 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 생분해성 지지체를 포함하여 이루어지는 전술한 조직 재생용 부재를 제공한다.
이 생체 내에서의 분해를 늦춰 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 생분해성 지지체는, 전술한 생분해성 지지체의 분해 속도가 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지는 생분해성 지지체와 조합하는 것이 더 바람직하다. 즉, 생분해성 지지체의 분해 속도가 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지고, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 생분해성 지지체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재가 더 바람직하다. 이에 의해, 생체 내에서 조직 재생용 부재의 단부로부터 분해시키면서, 중앙부에서는 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 생분해성 지지체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 제공한다.
즉, 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 관상의 또는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체의 분해 속도는, 생체 내에서 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지고, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생분해성 지지체의 생체 내에서의 분해를 늦춰 관상의 또는 홈통상의 형태의 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 전술한 조직 재생용 부재를 제공한다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 체조직에 사용할 수 있고, 조직을 재생할 수 있는 한, 그 사용할 수 있는 조직에 관하여 특별히 제한되는 것은 아니다. 신경 조직 재생용인 것이 더 바람직하다.
본 발명의 다른 요지에서, 콜라겐 용액을 동결 건조하는 것을 포함하여 이루어지는 전술한 박 필름 다방상 구조체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 별도의 바람직한 요지에서, 전술한 박 필름 다방상 구조체를 지지하는 생분해성 지지체를 콜라겐 용액에 담근 후, 콜라겐 용액을 동결 건조하는 것을 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 구조체는, 박 필름 다방상 구조를 가지기 때문에, 콜로이드상, 겔상 및 섬유상과도 상이한 신규한 구조를 가진다. 그 때문에, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 신규한 구조체를 조직 재생용 부재에 사용하면, 놀랍게도 신경 조직, 피하 조직, 점막하 조직, 생체막 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 치육 조직 등의 체조직의 재생의 촉진, 치유 기간의 단축, 기능적 회복 등을 향상시킬 수 있다.
또한, 전술한 조직 재생용 부재가, 생분해성 지지체를 더 포함하여 이루어지는 경우, 재생되는 조직을 더 보호할 수 있다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 관상의 생분해성 지지체의 내측에 전술한 박 필름 다방상 구조체를 가지는 경우, 가늘고 긴 선상 조직을 더 유리하게 재생할 수 있다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 단면이 U자상 또는 C자상인 홈통상의 형태를 가지는 생분해성 지지체의 내측에 전술한 박 필름 다방상 구조체를 가지는 경우, 근막 상이나 장기의 근막 상 등의 평탄한 부분의 위에 존재하는 조직의 재생을 더 용이하게 행할 수 있다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 생분해성 지지체가 분기를 가지는 경우, 분기를 가지는 조직을 하나의 조직 재생용 부재로 재생할 수 있다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 생분해성 지지체의 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 경우, 조직 재생용 부재와 결손부의 조직의 사이에 극간을 발생시키기 않게 할 수 있다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 관상의 또는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체의 분해 속도가 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지는 생분해성 지지체를 포함하는 경우, 조직의 재생이 더 양호해지고, 이차 수술로 부재를 제거할 필요가 없다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 관상의 또는 홈통상의 형태의 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 생분해성 지지체를 포함하는 경우, 장기간에 걸쳐 생체 내에서 내측에 공동을 가지는 구조가 유지되기 때문에, 긴 결손부를 가지는 조직 재생에 바람직하다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 신경 조직, 피하 조직, 점막하 조직, 생체막 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 치육 조직 등에 바람직하게 사용할 수 있고, 특히 신경 조직의 재생에 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 관한 전술한 콜라겐의 신규한 구조체의 제조 방법에 의하면, 콜라겐 용액을 동결 건조함으로써 제조할 수 있기 때문에, 매우 간단하면서 용이하게 콜라겐의 신규한 구조체를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 관한 신규한 조직 재생용 부재의 제조 방법은, 전술한 지지체를 콜라겐 용액에 담근 상태에서, 콜라겐 용액을 동결 건조함으로써, 매우 간단하면서 용이하게 제조할 수 있다.
도 1(a)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의, 저배율(약 80배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 1(b)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의, 중배율(약 250배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 1(c)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의, 고배율(약 5000배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 1(d)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의, 중배율(약 400배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 1(e)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의, 중배율(약 300배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 2(a)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 관상의 조직 재생용 부재의 일례의, 횡단면(약 20배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 2(b)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 관상의 조직 재생용 부재의 일례의, 종방향의 단면(약 100배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 3은, U자상의 단면을 가지는 홈통상의 형태의 조직 재생용 부재의 일례를 나타낸다.
도 4는, 횡단면이 U자 형상인 조직 재생용 부재를 이용하여, 래트의 좌골 신경의 1㎝의 결손부를 연결한 일례를 나타낸다.
도 5는, Y자형의 분기를 가지는 관상의 조직 재생용 부재의 일례를 나타낸다.
도 6은, 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 차가 있는 조직 재생용 부재의 일례로서, 끝이 가늘어진 튜브상의 조직 재생용 부재를 나타낸다.
도 7은, 양단이 빠르고, 중앙이 느리게 분해하는 관상의 조직 재생용 부재와, 그것을 이용한 조직 재생의 모습을 나타내는 모식도를 나타낸다.
도 8은, PGA-PLA 조직 재생용 부재(PLA를 50％ 포함함)의 변형에 대한 강도 (평균)를 나타낸다.
도 9는, PGA 조직 재생용 부재의 변형에 대한 강도(평균)를 나타낸다.
도 10은, 도 8 및 도 9에 기재한 변형과 강도를 설명하는 모식도이다.
도 11(a)는, 스펀지상 콜라겐의 일례의, 저배율(약 80배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 11(b)는, 스펀지상 콜라겐의 일례의, 중배율(약 150배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 11(c)는, 스펀지상 콜라겐의 일례의, 고배율(약 3000배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 12(a)는, 스펀지상 콜라겐의 일례의, 중배율(약 400배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 12(b)는, 스펀지상 콜라겐의 일례의, 고배율(약 1000배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 13(a)는, 미세 섬유화 콜라겐의 일례의, 중배율(약 125배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 13(b)는, 미세 섬유화 콜라겐의 일례의, 중배율(약 400배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 14(a)는, 미세 섬유화 콜라겐의 일례의, 저배율(약 30배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
도 14(b)는, 미세 섬유화 콜라겐의 일례의, 중배율(약 300배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 첨부한 도면을 참조하면서, 더 구체적으로 또한 상세하게 본 발명을 설명하는데, 이들 설명은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한한다는 것을 의미하는 것은 전혀 아님이 이해되어야 한다.
본 발명은 콜라겐으로 이루어지는 구조체를 제공하고, 그것은 박 필름 다방상 구조체이다.
본 발명에서, 「콜라겐」이란, 일반적으로 「콜라겐」이라고 불리는 것으로서, 본 발명이 목적으로 하는 「박 필름 다방상 구조체」를 얻을 수 있는 것이라면, 특별히 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 「콜라겐」으로서, 예를 들면 소, 돼지, 인간 유래의 콜라겐을 예시할 수 있는데, 특히 항원성이 적은 아텔로콜라겐이 바람직하다.
본 발명에서, 「박 필름 다방상 구조체」란, 얇은 필름상의 콜라겐으로부터 실질적으로 구성되고, 얇은 필름의 사이에 많은 방(또는 실)을 포함하는 구조를 가지는 것을 말한다. 도 1(a)∼(e)는, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다. 도 1(a)∼(c)에 대해서는, 주사 전자 현미경의 가속 전압은 20㎸이다. 도 1(a)는 저배율(약 80배), 도 1(b)는 중배율(약 250배), 도 1(c)는 고배율(약 5000배)의 상을 나타낸다. 또한, 도 1(d)와 (e)에 대해서는, 주사 전자 현미경의 가속 전압은 18㎸이다. 도 1(d)는, 중배율(약 400배)의 상을 나타내고, 도 1(e)는, 중배율(약 300배)의 상을 나타 낸다. 콜라겐으로 이루어지는 「박 필름 다방상 구조체」는, 「양과자의 파이」와 같이, 표면이 평활한 얇은 많은 필름으로 구성되어 있고, 섬유상의 콜라겐을 포함하지 않는 것이 이해된다.
이 「박 필름」의 필름 두께는, 0.01∼200㎛인 것이 바람직하고, 0.1∼50㎛인 것이 더 바람직하고, 0.5∼5㎛인 것이 특히 바람직하다. 또한, 이 「박 필름 다방상 구조체」는, 필름의 간격은, 예를 들면 약 50㎛∼약 3㎜인데, 300㎛∼2000㎛인 것이 바람직하다. 박 필름으로 구성되는 방상의 공간은 연속하고 있어도 폐쇄되어 있어도 된다.
종래부터, 「콜라겐으로 이루어지는 구조체」로서, 스펀지상의 구조체, 겔상의 구조체 및 섬유상의 구조체가 알려져 있었으나, 전술한 「박 필름 다방상 구조체」는 전혀 알려져 있지 않고, 본 발명자들에 의해 처음으로 발견된 것이다.
종래부터 기지의 콜라겐의 스펀지상 구조체 및 세섬유상 구조체의 일례를 도 11∼도 14에 나타낸다. 도 11(a)∼(c)의 주사 전자 현미경의 가속 전압은 20㎸이고, 도 12(a)의 가속 전압은 8㎸, 도 12(b)의 가속 전압은 9㎸, 도 14(b)의 가속 전압은 18㎸이고, 도 13(a)∼(b) 및 도 14(a)의 가속 전압은 25㎸이다.
도 11(a)∼(c)는, 인공 진피(펠나크(PELNAC(상품명)), 제조원: 군제 캄파니, 리미티드(Gunze Co., Ltd.), 판매원: 존슨 앤드 존슨 인크.(Johnson & Johnson Inc.))로서 현재 임상에서 사용되고 있는 스펀지상 콜라겐의 주사 전자 현미경 사진이다. 도 11(a)는 저배율(약 80배)의 상이고, 도 11(b)는 중배율(약 150배)의 상이고, 도 11(c)는 고배율(약 3000배)의 상이다.
또한, 12(a)∼(b)는 스펀지상 콜라겐의 주사 현미경 사진이다. 도 12(a)는 중배율(약 400배), 도 12(b)는 고배율(약 1000배)의 상이다. 또한, 이 스펀지상 콜라겐은 하기와 같이 하여 얻었다. 아텔로콜라겐(돼지 진피에 유래하는 니폰 미트 패커즈, 인크.(Nippon Meat Packers, Inc.)제의 NMP 콜라겐 PSN(상품명))을 1 중량％로 되도록 물(pH=약 7.0)에 혼합하여 매분 12000 회전으로 약 30분간 교반한 후, 이것을 프레임 내에 주입하고, -196℃에서 동결하는 동결 건조기에서, -80℃에서 24∼48시간 건조하여, 수분을 증발시킨 후, 가열에 의한 가교 처리를 진공 하에서 140℃에서 24시간 행하여, 스펀지상 콜라겐을 얻었다.
가느다란 콜라겐 섬유 때문에, 스펀지상의 중공 구조체로 이루어져 있다는 것을 이해할 수 있다. 따라서, 스펀지상 콜라겐을 구성하는 기본 단위는 섬유이다.
도 13(a)∼(b)는, 국소 지혈제(아비텐(Aviten(상품명)), 제조원: 알콘(퓨에르토 리코) 인크, 휴마칼, 퓨에르토 리코(Alcon(Puerto Rico) Inc, Humacal, Puerto Rico), 수입 판매원: 제리아 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.))로서 시판 섬유화 콜라겐의 주사 전자 현미경 사진이다. 도 13(a)는 중배율(약 125)의 상이고, 도 13(b)는 중배율(약 400배)의 상이다.
도 14(a)∼(b)는, 흡수성 국소 지혈제(인테그란(Integran(상품명)), 제조원: 코켄 캄파니, 리미티드(Koken Co., Ltd.), 판매원: 니폰 조키 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.))로서 시판 섬유화 콜라겐의 주사 전자 현미경 사진이다. 도 14(a)는 저배율(약 30배)의 상이고, 도 14(b)는 중배율(약 300배)의 상이다.
모두 미세한 콜라겐 섬유가 부직포와 같은 구조를 형성하고 있다. 콜라겐 섬유속과 그것이 풀린 섬유로 형성되어 있는 것을 이해할 수 있다. 미세 섬유화 콜라겐을 구성하는 기본 단위는 섬유이다.
이들 도 1(a)∼(e)와 도 11∼14를 비교하면, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 「박 필름 다방상 구조체」는, 명백하게 겔상 콜라겐 및 섬유상 콜라겐과 구별하여 이해할 수 있는 것이다.
본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체는, 조직을 재생하기 위해서 이용할 수 있다. 여기서, 조직이란, 예를 들면 인간, 래트, 개, 고양이, 원숭이, 말, 소, 양 등의 동물의 몸의 조직을 말하고, 특히 인간의 몸의 조직에 바람직하게 이용할 수 있다. 이들 동물의 조직으로서, 예를 들면 신경 조직, 피하 조직, 점막하 조직, 생체막 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 치육 조직 등을 예시할 수 있는데, 특히 신경 조직에 바람직하게 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 제공한다. 또한, 여기서, 체조직으로서 하기의 것을 예시할 수 있다:
신경 조직(예를 들면, 중추신경, 말초신경; 좌골신경, 정중신경, 안면신경, 뇌신경, 완신경총, 척골신경, 요골신경, 대퇴신경, 좌골신경, 비골신경, 비복신경);
피하 조직;
점막하 조직, 구강 점막하 조직, 소화관 점막하 조직, 생식기 점막하 조직;
생체막 조직(예를 들면, 뇌경막, 복막, 흉막, 근막, 장기의 피막);
지방 조직(예를 들면, 소위 지방);
근육 조직(예를 들면, 소위 근육);
피부 조직(예를 들면, 소위 피부);
치육 조직(예를 들면, 치주 조직, 치조골, 치조 조직);
실질 장기(예를 들면, 간장, 신장, 폐장, 췌장, 갑상선);
그 외 (예를 들면, 혈관, 힘줄, 인대, 연골, 골) 등.
또한, 본 발명은, 생분해성 지지체를 더 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 제공한다. 여기서, 「생분해성 지지체」란, 생체 내에서 분해하는 성질을 가지고, 조직 재생용 부재의 골격 구조를 형성할 수 있는 것을 말하며, 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 부착하여 유지할 수 있는 것으로서, 본 발명이 목적으로 하는 조직 재생용 부재를 얻을 수 있는 것이라면, 특별히 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 생분해성 지지체를 제조하기 위한 재료로서, 예를 들면 폴리글리콜산(PGA), 폴리유산(PLA), 락타이드와 글루코라이드의 공중합체(예를 들면, 폴리글락틴 910), 폴리-ε-카프롤락톤, 유산과 ε-카프롤락톤의 공중합체 등을 예시할 수 있다.
도 2(a)∼(b)에, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재의 일례의, 횡단면(약 20배) 및 종방 향의 단면(약 100배)의 주사 전자 현미경 사진을 나타낸다. 주사 전자 현미경의 가속 전압은 20㎸이다. 이는, 관상의 생분해성 지지체의 내측에 전술한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 가지는 조직 재생용 부재의 일례이기도 하다. 관상의 생분해성 지지체를 이용함으로써, 관상의 형태를 가지는 조직 재생용 부재를 얻을 수 있다. 도 2(a)∼(b)의 경우, PGA로 이루어지는 관상의 생분해성 지지체의 내측에 콜라겐으로 이루어지는 얇은 필름에 의해 많은 방(또는 실)을 가지는 구조가 형성되어 있는 것으로 이해된다. 이와 같이, 관상의 생분해성 지지체의 내부에 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 더 바람직하고, 이 경우, 예를 들면 신경 조직, 피하 조직, 점막하 조직, 생체막 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 치육 조직 등의 재생에 바람직하게 사용할 수 있다.
종래부터 신경 연결관은, 관상의 형태의 것이 사용되어 왔다. 본 발명자들은, 사용하는 조직에 따라 다양한 형태의 조직 재생용 부재를 이용할 수 있고, 그와 같은 다양한 형태의 조직 재생용 부재는, 각각 특징적인 장점을 갖는다는 것을 발견하였다. 그와 같은 형태로서, 예를 들면 U자상 또는 C자상의 단면을 가지는 형태(즉, 전체적으로는 홈통상의 형태), 평면상인 형태, 분기를 가지는 형태, 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 형태(끝이 가늘어지는 형태) 등을 예시할 수 있다.
U자상 또는 C자상의 단면을 가지는 생분해성 지지체를 이용하면, U자상 또는 C자상의 단면을 가지는(즉, 전체적으로 홈통상의) 조직 재생용 부재를 얻을 수 있 다. 도 3은, 그와 같은 U자상 또는 C자상의 단면을 가지는 조직 재생용 부재의 일례를 나타낸다. 도 4는, 래트의 좌골 신경의 1㎝의 결손부를, 그와 같은 U자상 또는 C자상의 단면을 가지는 조직 재생용 부재를 이용하여 연결한 일례를 나타낸다. 도 3 및 도 4의 부재는, 모두 단면의 전체가 전체적으로 홈통상의 형태를 가진다. 이와 같은 형태의 조직 재생용 부재를 사용하면, 예를 들면 재생할 조직이 근막 상이나 장기의 피막 상에 존재하는 경우, 봉합 조작을 더 간단하게 행할 수 있다. 현재의 술식에서는 신경 튜브는 현미경 수술로 매설되고 있는데, 본 지지체를 이용함으로써, 현미경 수술이 불가능한 몸의 심부에서도, 내시경 하에서 용이하고 안전하게 매설하는 것이 가능해지고, 또한 수술 시간을 단축할 수 있기 때문에 바람직하다. 그와 같은 U자상 또는 C자상의 단면을 가지는 생분해성 지지체의 내측에, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 바람직한데, 겔상, 섬유상 등의 다른 다양한 형태의 콜라겐을 포함하여도 된다.
또한, 종래부터 신경 연결관에는, 관상으로 2개의 단부를 가지는 형태의 것이 알려져 있는데, 본 발명자들은, 사용하는 조직에 대응하여 분기를 가지고, 3 이상의 단부를 가짐으로써 우수한 효과가 있다는 것을 발견하였다. 분기를 가지는 관상 또는 홈통상의 생분해성 지지체를 이용하면, 분기를 가지는 관상 또는 홈통상의 조직 재생용 부재를 얻을 수 있다. 도 5는, Y자형의 분기를 가지고, 관상의 조직 재생용 부재의 일례를 나타낸다. 분기의 수, 분기의 형태(예를 들면, Y자형, T자형 등), 단면의 형상(원형, 타원형, U자상, C자상 등)(전체적으로, 관상, 홈통상 등)은, 적용하는 조직에 대응하여 적절히 수정하여도 된다. 이와 같은 분기를 가 지는 조직 재생용 부재는, 예를 들면 말초로 고유 지신경에 분기하고 있는 손바닥부의 정중신경이나 비골신경과 경골신경에 분기하는 부분의 좌골신경의 분기부의 재건 등에 사용할 수 있다. 특히, 말초로 진행함과 동시에 분기하는 말초신경의 재생을 1개의 재생용 부재로 재생할 수 있기 때문에 유용하다. 분기를 가지는 생분해성 지지체의 내부에, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 바람직한데, 겔상, 섬유상 등의 다른 다양한 형태의 콜라겐을 포함하여도 된다.
또한, 종래부터 신경 연결관에는, 관상이고 관의 직경은 일정한 형태인 것이 알려져 있는데, 본 발명자들은 사용하는 조직에 대응하여, 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있음으로써 우수한 효과가 있다는 것을 발견하였다. 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 생분해성 지지체를 이용하면 그와 같은 조직 재생용 부재를 얻을 수 있다. 도 6은 끝이 가늘어지는 관상의 조직 재생용 부재를 나타낸다. U자상 또는 C자상의 단면, 즉 전체적으로 홈통상의 형태를 가져도 된다. 2개의 단부의 구경의 크기 및 양자의 단부의 구경의 차는, 적용하는 조직에 대응하여 단부의 구경을 적절히 조절하여, 그 사이의 구경을 연속적으로 변화시켜도 된다. 이와 같은 구경 차를 가지는 조직 재생용 부재는, 예를 들면 안면신경을 비롯한 뇌신경, 완신경총, 척골신경, 요골신경, 정중신경, 대퇴신경, 좌골신경, 및 이들의 가지, 또한 중추신경의 척수로부터 말초 신경이 나오는 부위 등에 사용할 수 있는데, 특히 중추부와 말초부의 사이에 구경 차가 있는 말초 신경의 재건에 유용하다. 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 생분해성 지지체의 내부에 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 바람직한데, 겔상, 섬유상 등의 다른 다양한 형태의 콜라겐을 포함하여도 된다.
또한, 종래부터, 신경 연결관에는 평면상의 것은 알려져 있지 않았으나, 본 발명자들은, 조직 재생용 부재는, 평면상일 수 있다는 것을 발견하였다. 평면상의 생분해성 지지체를 이용함으로써, 그와 같은 조직 재생용 부재를 얻을 수 있다. 그와 같은 평면상의 조직 재생용 부재는, 예를 들면 비골신경, 피부 결손부, 점막 결손부, 치육 조직, 연조직 결손부, 실질 장기 결손부에 사용할 수 있다. 생분해성 지지체의 한쪽의 주 표면에, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 바람직한데, 겔상, 섬유상 등의 다른 다양한 형태의 콜라겐을 포함하여도 된다.
또한, 생체 내에서 조직 재생용 부재의 단부로부터 분해하는 조직 재생용 부재는, 조직이 재생한 부분의 주위의 외벽이 순차 분해하기 때문에, 재생한 조직에 영양이 주위로부터 들어와서 바람직하다. 또한, 이차 수술로 조직 재생용 부재를 제거할 필요가 없어 바람직하다.
도 7에, 양단이 빠르고 중앙이 느리게 분해하는 관상의 조직 재생용 부재와, 그것을 이용한 조직 재생의 모습을 나타낸 모식도를 나타낸다. 조직으로서 신경 조직을 예시하고 있고, 그것에 결손이 존재한다. 그 결손의 사이를, 관상의 조직 재생용 부재로 연결한다. 양측으로부터 신경 조직이 중앙을 향하여 재생함과 함께, 양단으로부터 조직 재생용 부재가 분해되어 흡수된다.
구체적으로는, 관상의 생분해성 지지체의 양단으로부터 중앙에 걸쳐, 예를 들면 ⅰ) 가열함으로써, ⅱ) 자외선 또는 방사선을 조사함으로써 고분자의 분해 속도의 속도에 경사를 갖게 하거나, 또는 ⅲ) 후술하는 콜라겐에 의한 가교의 정도에 경사를 갖게 하는 등에 의해, 조직 재생용 부재의 분해 속도를 제어할 수 있다.
그와 같은 관상의 생분해성 지지체의 내강에 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 바람직한데, 겔상, 섬유상 등의 다른 다양한 형태의 콜라겐을 포함하여도 된다.
또한, 본 발명자들은, 조직의 긴 결손을 재생시키기 위해서는, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 관상의 또는 홈통상의 형태의 구조를 유지하는 생분해성 지지체를 이용함으로써, 조직 재생용 부재 전체의 분해 속도를 제어하는 것이 중요하다는 것을 발견하였다.
여기서, 「생체 내에서 분해가 빠른 소재」란, 생체 내에 매립하면, 일반적으로 3개월 이내에 분해 흡수되는 소재를 말하고, 예를 들면 종래 지지체로서 자주 사용되는 폴리글리콜산(PGA)(그 항장력은 2주간 내지 3주간으로 반감함), 폴리글락틴 910(Vicryl), 폴리디옥산(PDS), PGA+트리메틸렌카보네이트(TMC) 등을 예시할 수 있다.
또한, 「생체 내에서 분해가 느린 소재」란, 생체 내에 매립하면, 일반적으로 3개월 이상에서 분해 흡수되고, 바람직하게는 6개월∼36개월에서 분해 흡수되고, 더 바람직하게는 6개월∼24개월에서 분해 흡수되는 소재를 말하고, 예를 들면 폴리유산(PLA), 폴리부틸숙시네이트(PBS) 등을 예시할 수 있다.
긴 결손을 재생시키는 경우, 예를 들면 PGA와 비교하여 생체 내에서 분해가 느린 폴리유산(PLA) 섬유를 PGA에 혼합하여, 생분해성 지지체를 제조하면 바람직하다. 또한, PLA를 단독으로 지지체로서 사용한 예는 있지만, 바람직한 것이라고는 생각되고 있지 않고, PGA와 PLA를 혼합하여 지지체로서 사용한 예는 알려져 있지 않다. PLA를 혼합하면, 지지체의 분해 속도가 완만해지고, 장기간 생체 내에서 내측에 공동을 가지는 구조(예를 들면, 관상의 경우, 관강 구조)를 유지할 수 있는 생분해성 지지체를 얻을 수 있다.
도 8은, PGA와 PLA로 이루어지는 관(PLA를 50％ 포함함)의 변형에 대한 강도(평균)를 나타낸다. 도 9는, 통상의 PGA로 이루어지는 관의 변형에 대한 강도(평균)를 나타낸다. 도 10은, 도 8 및 도 9에 기재한 변형과 강도를 설명하는 모식도이다. 통상의 PGA 관에서는, 생체에 매립 후, 즉시 역학적 강도가 저하를 일으키지만, PLA와 PGA를 복합화함으로써, 강도가 향상하는 것으로 이해된다. 도 8과 도 9는, 스키마(d0-d/d0)를 횡축에 가하는 힘(단위의 길이의 f)을 종축에 플롯한 것인데, PLA를 50％ 혼합한 도 8은 동일한 변형을 가했을 때의 도 9와 비교하여 더 높은 강도를 가지는 것을 이해할 수 있다. 즉, PLA 섬유를 50％ 혼합함으로써, 관의 역학적 강도가 향상되고, 생체 매설 후의 강도 저하도 완만하다는 것이 발견되었다. 따라서, PGA와 PLA를 조합한 지지체를 이용하는 것이 바람직하다. PGA와 PLA의 혼합비(PGA/PLA)(섬유속 수비)는, 10∼90/90∼10인 것이 바람직하고, 50/50 인 것이 특히 바람직하다.
이와 같은 조합으로서, 그 외에, 예를 들면 PGA와 PBS 등을 예시할 수 있다. 이와 같은 생분해성 지지체의 내측에 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 바람직한데, 겔상, 섬유상 등의 다른 다양한 형태의 콜라겐을 포함하여도 된다.
조직의 긴 결손을 재생시키기 위해서는, 생체 내에서 생분해성 지지체의 분해 속도가 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지고, 또한 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 관상의 또는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체를 이용하는 것이 더 바람직하다. 이와 같은 생분해성 지지체는, PGA에 PLA를 복합화하여 예를 들면 관을 제작한 후, 분해 속도에 경사를 갖게 하기 위한 전술한 방법 ⅰ)∼ⅲ) 등을 이용함으로써 제조할 수 있다.
이와 같은, 생분해성 지지체의 내측에 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 것이 더 바람직하다. 겔상, 섬유상의 다양한 형태의 콜라겐을 포함하여도 된다.
본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체는, 목적으로 하는 구조체를 얻을 수 있는 한, 특별히 제조 방법에 제한을 받지 않고 제조할 수 있는데, 예를 들면 콜라겐 용액을 동결 건조함으로써 제조할 수 있다. 더 구체적으로는, 예를 들면 아텔로콜라겐의 수용액을 딥프 프리저로 동결 후, 동결 건조기에서 건조시키고, 진공 하에서 열가교 처리함으로써 얻을 수 있다. 아텔로콜라겐 의 묽은 염산 용액의 농도는, 0.5∼3.5중량％가 바람직하고, 1.0∼3.0중량％가 더 바람직하고, 1.0∼2.0중량％가 특히 바람직하다. 묽은 염산의 농도는, 0.0001∼0.01N인 것이 바람직하고, 0.001N인 것이 특히 바람직하다. 묽은 염산의 pH는, 2∼4인 것이 바람직하고, 3인 것이 특히 바람직하다. 동결 온도는, -70℃∼100℃가 바람직하고, -80℃∼-90℃가 특히 바람직하다. 동결 건조는, -80℃∼-90℃의 온도에서, 5.0㎩ 이하로 감압하여, 24시간 행하는 것이 바람직하다. 열가교 처리는, 1Torr 이하로 감압하여, 100∼150℃에서 6∼48시간 행하는 것이 바람직하고, 120∼145℃에서 12∼48시간 행하는 것이 더 바람직하고, 140℃에서 48시간 행하는 것이 특히 바람직하다. 이와 같은 박 필름 다방상 구조체는, 특히 신경 조직에 대하여 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 지지하는 생분해성 지지체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재는, 목적으로 하는 조직 재생용 부재를 얻을 수 있는 한, 특별히 제조 방법에 제한을 받지 않고 제조할 수 있는데, 예를 들면 하기의 방법으로 제조할 수 있다. 생분해성 지지체에 콜라겐 용액을 묻힌 후, 콜라겐 용액을 동결 건조함으로써 제조할 수 있다. 더 구체적으로는, 예를 들면 지지체가 관상인 경우, 적당한 크기의 관을 70％ 에탄올에 24시간 침지 후, 에탄올을 완전히 건조하고, 생분해성 지지체 표면에 1.0∼3.0중량％ 콜라겐 묽은 염산 용액(0.001N)(pH 3.0)을 도포하여 풍건한다. 이 도포 및 풍건 조작을 20회 반복하여 지지체 표면에 콜라겐 피막을 형성한다. 이것을 냉장고 안에서 미리 -85℃로 냉각한 후, 그 내부에 1.0∼3.0중량％의 +4℃의 콜라겐 염산 용액(pH 3.0)을 가는 시린지로 공극이 발생하지 않도록 충전하고, 즉시 딥프 프리저에 넣어 -85℃로 냉각하여 동결한다. 이것을 동결 건조기에 넣어 -80℃에서 일주야(24시간) 건조하여, 수분을 날린다. 이후, 진공 하(1Torr 이하)에서, 120℃∼140℃에서 24∼48시간 열탈수 가교 처리를 행함으로써, 조직 재생용 부재를 얻을 수 있다.
관상의 생분해성 지지체에 대해서는, 종래 기지의 방법, 예를 들면 관상의 심재의 주위에 관벽을 형성함으로써 제조할 수 있다.
관상이고 분기를 가지는 생분해성 지지체는, 예를 들면 분기 구조를 가지는 심재(각 가지의 외경은, 각각 5㎜)의 주위에 관벽을 형성함으로써 제조할 수 있다. 이하에 더욱 상세하게 설명한다.
분기를 가지는 심재를 이용하여 끈목기(braiding apparatus)를 사용하여 관을 만든다. 사용하는 생체 내 분해 섬유로서 PGA 섬유를 사용할 수 있다. PGA 섬유로서, 예를 들면 단사 섬도 2.55dtex/F의 필라멘트의 28개를 1속으로 하여 PGA 멀티 필라멘트를 얻어, 그 PGA 멀티 필라멘트의 5개를 1속으로 하여 얻어지는 PGA 섬유속을 사용할 수 있다. 예를 들면, 48 보빈의 끈목기를 이용하여, 1번째 단부터 관의 형성을 시작한다. 심재의 분기부에 끈목기가 도달하였을 때에는 나중에 관을 형성하는 분기한 심재의 가지를, 섬유의 사이를 통과시켜 밖으로 빼냄으로써 끈목기는 분기부를 통과하여, 하나의 분기한 심재의 가지에 관을 형성할 수 있다. 2번째 단까지 관을 다 꼰 후, 반복해서 1번째 단부터 포개서 관을 형성한다. 끈목기가 다시 분기부에 도달하였을 때, 먼저 관을 주위에 형성한 분기지를 섬유의 사이로부터 밖으로 빼고, 조금 전 주위에 관을 형성하지 않은 쪽의 분기지를 심으로 하여 관을 형성한다. 3번째 단까지 관을 형성함으로써, 일체화한 분기 구조를 가지는 관상 지지체가 얻어진다. 이 분기 구조의 심재는 분기지를 관벽의 섬유의 눈으로부터 빠져나가게 해야만 하기 때문에, 유연한 소재의 것을 이용할 필요가 있다.
이것과는 별도의 제조 방법으로서, 이하의 제조 방법을 예시할 수 있다. 1번째 단부터 분기부까지 관을 끈목기로 형성한 후, 끈목기의 반수의 PGA 섬유를 사용하여 분기지의 한쪽의 심재에 2번째 단까지 관벽을 제작한다. 그 후, 끈목기에 남은 절반의 PGA 섬유를 이용하여 분기부의 다른 한쪽의 심재에 3번째 단까지 관벽을 제작한다.
또한, 평면상의 생분해성 지지체는, 예를 들면 생분해성 지지체의 소재를 평직함으로써 또는 구경이 큰 관상의 재료를 작성하고 그것을 종방향으로 절개한 후에 전개함으로써 제조할 수 있다.
U자상 또는 C자상의 단면을 가지는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체는, 예를 들면 관상의 지지체의 관벽을 종방향으로 절개함으로써 또는 관상의 지지체의 관벽의 일부를 절제함으로써 제조할 수 있다.
하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 생분해성 지지체는, 예를 들면 미리 양단의 구경에 구경 차가 있는 심재(끝이 가늘어지는 심재)를 제조하고, 그것을 심으로서 이용하여, 예를 들면 끈목기로 관을 형성함으로써 제조할 수 있다.
분해 속도가 생체 내에서 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지는 관상의 또는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체는, 이미 기재한 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 내부에 공동을 가지는 생분해성 지지체는, 이미 기재한 그와 같은 소재를 이용하여 관벽을 형성함으로써 제조할 수 있다.
전술한 복수의 형태의 생분해성 지지체를 조합한 생분해성 지지체는, 전술한 제조 방법을 적절히 조합함으로써 제조할 수 있다.
이들 다양한 생분해성 지지체에, 콜라겐 용액을 주입하여 동결 건조함으로써 콜라겐의 「박 필름 다방상 구조체」를 내강에 작성하고, 전술한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는 조직 재생용 부재를 제조할 수 있다.
또한, 이들 다양한 생분해성 지지체에, 종래 기지의 방법을 이용하여 스펀지상 콜라겐 또는 섬유상 콜라겐을 포함하게 함으로써, 겔상, 섬유상 등의 다양한 형태의 콜라겐을 포함하는 조직 재생용 부재를 제조할 수도 있다.
또한, 이상 설명한 본 발명의 요지 및 양태는, 가능한 한, 적절히 조합할 수 있다.
실시예 1
콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의 제조
아텔로콜라겐(돼지 진피에 유래하는 Nippon Meat Packers, Inc.제의 NMP 콜라겐 PSN(상품명))의 1∼3중량％의 묽은 염산(0.001N) 용액(pH=약 3.0)을 제작하고, 이것을 프레임 내에 주입한 후, -80℃∼-86℃의 딥프 프리저 내에서 동결하였 다. 동결 건조기에서, -80℃에서 24∼48시간 건조하여, 수분을 증발시킴으로써 박 필름 다방상 구조체로 하였다. 가열에 의한 가교 처리를 진공 하에서 140℃에서 24시간 행하였다. 가속 전압 20㎸의 주사 전자 현미경으로 관찰한 결과, 박 필름 다방상 구조체를 인정하였다. 그것을 도 1(a)∼도 1(c)에 나타냈다.
또한, 마찬가지의 방법에 의해, 박 필름 다방상 구조체를 더 얻었다. 그것을 가속 전압 18㎸의 주사 전자 현미경으로 관찰한 결과, 도 1(d)∼도 1(e)에 나타낸 박 필름 다방상 구조체를 인정하였다.
실시예 2
콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를, 관상의 생분해성 지지체 내부에 포함하는 조직 재생용 부재의 제조
기지의 방법에 의해 제조한 PGA 튜브를 적당한 길이로 절단하였다. 절단한 튜브를 70％ 에탄올에 일주야 24시간 담갔다. PGA 튜브를 70％ 에탄올로부터 꺼낸 후, 완전히 건조하였다. PGA 튜브의 외측을 콜라겐(생후 6개월의 돼지의 진피에 유래하는 니폰 미트 패커즈, 인크.제의 NMP 콜라겐 PSN(상품명))의 1∼3중량％의 묽은 염산(0.001N) 용액(pH=약 3.0)을 이용하여, 약 20회 코팅한 후, 건조하였다. PGA 튜브로부터 심을 빼내어 관상의 지지체를 얻었다. 시린지로 콜라겐(돼지의 진피에 유래하는 니폰 미트 패커즈, 인크.제의 NMP 콜라겐 PSN(상품명))의 1∼3중량％의 묽은 염산(0.001N) 용액(pH=약 3.0)을, 관상의 지지체에 채웠다. -80℃∼-86℃의 딥프 프리저 내에서 동결하였다. 동결 건조기에서, -80℃에서 24∼48시간 건조하였다. 가열에 의한 가교 처리를 1Torr 이하의 진공 하에서 140℃에서 24시간 행하여 조직 재생용 부재를 얻었다. 가속 전압 20㎸의 주사 전자 현미경으로 관찰한 결과, 관상의 지지체의 내측에 박 필름 다방상 구조체를 인정하였다. 그것을 도 2(a)∼도 2(b)에 나타냈다.
이 조직 재생용 부재를 개의 비골신경의 재생에 이용한 결과, 병리 조직학적뿐만 아니라, 전기 생리학적으로도 양호한 신경 기능의 회복이 보였다.
실시예 3
끈목 제작기를 이용하여 PGA 관, 즉 관상의 생분해성 지지체를 제작하여, 그 내부에 콜라겐으로 이루어지는 신규 구조체로서 박 필름 다방상 구조체를 실시예 2와 마찬가지로 하여 형성한 조직 재생용 부재(「튜브 A1」이라고 함)를 작성하였다(직경 2㎜, 길이 10㎜). 한편, 실험 대조로서 의료 용구로서 시판되고 있는 미섬유성 콜라겐을 충전한 PGA 관(「튜브 B1」이라고 함)(코켄 캄파니, 리미티드제의 상품명 인테그란)을 사용하였다(직경 2㎜, 길이 10㎜).
위스타르(Wistar) 래트(n=2)의 좌측 좌골 신경의 5㎜의 신경 결손부를, 이 튜브 A1을 이용하여 재건하였다. 대조군으로서 좌측의 좌골신경의 5㎜의 결손부를, 튜브 B1을 이용하여 재건하였다.
1개월째에 위스타르 래트를 도살하여 신경 재건부의 원위단에서의 축색의 직경과 미엘린초의 두께, 유수신경 축색 수를 계측하면 튜브 A1에서는 1.4±0.3㎛/0.4±0.08㎛/100×100㎛2 당 60±25개, 튜브 B1에서는 1.0±0.4㎛/0.2±0.10㎛/100×100㎛2 당 92±31개이고, 유의하게 튜브 A1의 쪽이 양호한 재생이 보였다.
실시예 4
끈목 제작기를 이용하여 PGA 관, 즉 관상의 생분해성 지지체를 제작하여, 그 내부에 콜라겐으로 이루어지는 신규 구조체로서 박 필름 다방상 구조체를 실시예 2와 마찬가지로 하여 형성한 조직 재생용 부재(「튜브 A2」이라고 함)를 작성하였다(직경 2㎜, 길이 10㎜). 한편, 실험 대조로서 직경 400㎛의 콜라겐 섬유를 장축 방향으로 묶어서 충전한 PGA 관(「튜브 C1」)을 작성하였다(직경 2㎜, 길이 10㎜).
위스타르 래트(n=2)의 우측 좌골 신경의 5㎜의 신경 결손부를, 이 튜브 A2를 이용하여 재건하였다. 대조군으로서 좌측의 좌골신경의 5㎜의 신경 결손부를, 튜브 C1을 이용하여 재건하였다.
1개월째에 위스타르 래트를 도살하여 신경 재건부의 원위단에서의 축색의 직경과 미엘린초의 두께, 유수신경 축색 수를 계측하면 튜브 A2에서는 1.3±0.5㎛/0.3±0.07㎛/100×100㎛2 당 61±22개이지만, 튜브 C1에서는 0.9±0.3㎛/0.2±0.05㎛/100×100㎛2 당 103±30개이고, 유의하게 튜브 A2의 쪽이 양호한 재생이 보였다.
실시예 5
콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를, U자상의 단면을 가지는 홈통상의 형태의 생분해성 지지체 내부에 포함하는 조직 재생용 부재의 제조
PGA 섬유(2.59dtex/F의 PGA 필라멘트 28개를 1속으로 한 폴리글리콜산 멀티 필라멘트 2속을 1개로 하여 PGA 섬유로 한 것)를 이용하여, 48 보빈(실패)의 끈목 제작기를 사용하여 외경 2㎜의 테프론(등록 상표) 튜브를 심재로 하여, 내경 2㎜의 PGA의 관(길이=10m)을 얻었다. 이것을 심재마다 5㎝의 길이로 절단 후, 1.0중량％ 콜라겐 묽은 염산 용액(0.001N, pH 약 3.0)을 도포하여 풍건하는 처리를 20회 반복하여, 관상 지지체를 얻었다. 그 후 심재를 발거하여, 관상 지지체의 내부에 콜라겐 용액을 충전하고, 그것을 동결 건조, 열가교함으로써 박 필름 다방상 구조의 콜라겐을 내부에 포함하는 관상의 조직 재생용 부재를 제조하였다. 실체 현미경 하에서 예리한 현미경 수술용 전도를 이용하여, 그 조직 재생용 부재의 외벽의 1/3을 절제하여 U자상의 조직 재생용 부재를 제조하였다. 이것을 도 3∼4에 나타냈다. 도 4는, 전체적으로 홈통상의 생분해성 지지체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 체중 300g의 래트의 대퇴부 좌골신경 1㎝ 결손부에 매설한 것인데, 매설에 필요한 수술 시간은 약 10분이었다. 이에 대하여, 마찬가지의 치수의 관상의 생분해성 지지체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 이용하여 문합하면, 통상 약 20분 필요하기 때문에, 수술 시간을 약 50％ 삭감할 수 있었다.
여기서는, 관상의 조직 재생용 부재의 외벽을 절제함으로써, 홈통상의 형태의 조직 재생용 부재를 제조하였으나, 홈통상의 형태의 생분해성 지지체 내부에 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 형성함으로써, 홈통상의 형태의 조직 재생용 부재를 제조할 수도 있다.
실시예 6
Y자형으로 분기한 관상의 생분해성 지지체 및 그것을 포함하는 조직 재생용 부재의 제조
우선 열가소성이고 또한 실온에서 유연한 폴리올레핀계 합성 고분자를 이용 하여, Y자형의 심재를 성형하였다. Y자의 각 가지의 외경은 5㎜, 길이 10㎝이다. 이것을 심재로 하여 끈목기로 PGA 섬유(2.59dtex/F의 PGA 필라멘트 28개를 1속으로 한 PGA 멀티 필라멘트 5속을 1개로 하여 PGA 섬유로서 실패에 감았음)를 48개 쳐서 Y자형의 관을 만들었다. 이 공정을 더 상세하게 설명한다. Y자의 아래에 해당하는 1번째 단부터 전술한 심재에 관을 형성하였다. Y자의 분기부에 도달한 시점에서 관 밖으로 1개의 심지를 꺼낸 후, 남은 가지를 심재로 하여 계속해서 관을 2번째 단까지 제작하였다. 이것으로 중앙에 노출된 심재가 가지로서 돌출한 형상의 PGA 관이 제작되었다. 다시 Y자의 아래의 1번째 단부터 조금 전과 마찬가지로, 먼저 제작한 관 자신을 심으로 하여 PGA 관을 제작하였다. 분기부까지 제작 후, 먼저 PGA를 주위에 형성한 1번째 단을 가지는 분기지(심재)를 밖으로 꺼냈다. 먼저 관을 형성하지 않은 분기지를 심재로 하여 3번째 단까지 관을 형성함으로써 이음매가 없는 일체화한 Y자관을 제조하였다.
얻어진 Y자형의 생분해성 지지체에 대하여, 콜라겐 용액을 묻혀 동결 건조함으로써 콜라겐의 「박 필름 다방상 구조체」를 포함시킴으로써, 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하는, Y자형으로 분기한 관상의 조직 재생용 부재를 제조할 수 있다.
실시예 7
Y자형으로 분기한 관상의 조직 재생용 부재에의 신경 세포의 도입 실험
끈목 제작기를 이용하여 Y자형 PGA 관, 즉 Y자형 생분해성 지지체를 제조하고, 내부에 콜라겐으로 이루어지는 신규 구조체로서 박 필름 다방상 구조체를 실시 예 2와 마찬가지로 하여 형성한 Y자형 조직 재생용 부재를 작성하였다. 각각의 가지의 직경은 4㎜이고 가지의 길이는 3㎝였다. 또한, 가지와 가지가 형성하는 3개의 각의 각도는 모두 60도였다.
이 Y자형 조직 재생용 부재를 직경 10㎝의 배양 샬레에 넣어, 신경 세포 배양액(MB-X9501D: 다이니폰 스미또모 파마 캄파니, 리미티드(Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.))에 담그고, Y자관의 3개소의 관구로부터 신경 세포 CR(MB-X032D: 다이니폰 스미또모 파마 캄파니, 리미티드) 2태아분을 삼등분하여 주입하였다. 이것을 2주간 배양기에 넣어 배양한 후, 이 Y자형 조직 재생용 부재의 내부를 관찰하였다. 그러면 이 Y자형 조직 재생용 부재의 내부에 충전한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체의 부분의 전체에, 신경 세포가 퍼져서 증식 진전하고 있는 것이 확인되었다. 이는 이 분기 구조를 가지는 조직 재생용 부재가 신경 유도관으로서 신경 유래 세포에 높은 친화성을 가지는 것을 나타내기 때문이라고 생각된다.
실시예 8
하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 차가 있는 관상의 생분해성 지지체 및 그것을 포함하는 조직 재생용 부재의 제조
우선, 실온에서 유연성을 가지는 열가소성 폴리올레핀계 합성 고분자재를 가열 가공함으로써, 길이가 10㎝, 일단의 외경이 3㎜, 타단의 외경이 1㎜이고, 외경이 일단으로부터 타단을 향하여 직선적으로 감소하도록 하는 끝이 가늘어지는 형상을 가진 심재를 30개 제작하였다. 다음에, 이들 각각의 가는 단끼리 및 굵은 단끼 리가 마주보도록 30개 연결한 긴 심재를 제작하였다. 이 긴 심재를 이용하여 끈목 제작기로 PGA 섬유의 관을 만들고, 그것을 절단함으로써 30개의 양단에 구경 차가 있는 생분해성 지지체를 제작하였다. 또한, PGA 섬유의 관을 만들 때에, 구경이 굵은 부분은 관을 꼬는 속도를 느리게, 심이 가늘어짐에 따라 관을 꼬는 속도가 빨라지도록 함으로써, 관의 역학 강도가 굵은 쪽에서 약해지지 않도록, 즉 전체의 강도가 균등하도록 고안하였다.
얻어진 구경 차가 있는 관상의 생분해성 지지체에 대하여, 콜라겐 용액을 묻혀 동결 건조를 행하여 콜라겐의 「박 필름 다방상 구조체」를 포함시킴으로써, 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하며, 구경 차가 있는 관상의 조직 재생용 부재를 제조할 수 있다.
실시예 9
생체 내에서, 분해 속도가 중앙부부터 단부를 향하여 빨라지는 관상의 생분해성 지지체와 그 생체 내 분해성
끈목 작성기를 이용하여, 분해가 느린 폴리유산(PLA) 섬유를 사용하여, 직경 5㎜이고 길이 4㎝인 관을 작성하였다. 다음에, 관의 우반분을 보냉제로 덮은 상태에서, 1200W 105도의 드라이어를 이용하여, 관의 좌단에 열풍을 30분간 쬐었다. 또한, 관의 좌반분을 보냉제로 덮은 후, 관의 우단에 마찬가지로 열풍을 쬐었다. 이에 의해 관의 양단에 가까워질수록 고온에 노출된 관을 작성하였다. 이것을 래트의 등부 피하에 매립한 결과, 삽입 후 3주간째부터 관의 말단으로부터 생체 내에서 분해가 개시하는 것이 확인되었다. 이 가열 처리에 의해 양단은 약 1개월에서, 중앙부는 2개월∼3개월에서 분해 흡수하였다. 즉 생체 내 분해 속도가 양단에 가까워질수록 빨라지는 관, 즉, 생분해성 지지체를 작성할 수 있는 것이 확인되었다.
실시예 10
생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생체 내에서의 분해를 늦춰 관상의 구조를 유지하는 생분해성 지지체 및 그것을 포함하는 조직 재생용 부재의 제조
폴리글리콜산(PGA)에, 분해가 느린 폴리유산(PLA) 섬유를 혼합한 관(PGA/PLA=50/50(섬유속 수비))을, 끈목 제작기를 이용하여 제작하여, PGA-PLA 관을 제조하였다. 이 관의 외측으로부터, 콜라겐의 1중량％ 수용액을 도포하여 건조하였다. 이 조작을 20회 반복하여 표기 생분해성 지지체를 얻었다. 그 후, 이 관상의 PGA-PLA 생분해성 지지체의 내측에, 콜라겐의 1％ 중량 수용액을 충전하고, 즉시 동결 건조하여, 내부에 박 필름 다방상 콜라겐을 형성하였다. 그 후, 열가교 처리를 140℃에서 24시간 행함으로써, 내부에 박 필름 다방상 콜라겐을 1중량％ 포함하는 직경 5㎜, 길이가 40㎜인 관상의 조직 재생용 부재(이하 이것을 「PGA-PLA 조직 재생용 부재」라고도 함)를 제조하였다.
비글견(n=12)의 우측 비골신경의 40㎜의 신경 결손부를, 이 PGA-PLA 조직 재생용 부재를 이용하여 재건하였다. 대조군으로서, PGA-PLA 조직 재생용 부재 대신에 PLA를 전혀 혼합하지 않은 것 이외에는 마찬가지로 하여 제조한 관상의 조직 재생용 부재(이하 이것을 「PGA 조직 재생용 부재」라고도 함)를 이용하여, 비글견(n=12)의 좌측 비골신경의 40㎜의 신경 결손부를 재건하였다.
PGA 조직 재생용 부재에서는, 재건 후 2주간에서 관강 구조를 유지할 수 없게 되고, 1개월에서 거의 분해 흡수되는 것에 대하여, PGA-PLA 조직 재생용 부재에서는 2개월을 경과하여도 관강 구조에 변화가 거의 없고, 재건 후 6개월 후의 조직 평가에서도 관강 구조가 유지되어 있었다.
PGA-PLA 조직 재생용 부재의 역학적 특성을, 도 8에 나타냈다. 역학적 특성은 오리엔텍(ORIENTEC)사제의 텐실론(Tensilon) RTM-250(상품명)을 이용하여, 크로스 헤드 속도 1㎜/분, 생리 식염수 pH 6.4 중 37℃에서 축방향 가압이라는 조건에서 측정하였다. 마찬가지의 방법을 이용하여 PGA 조직 재생용 부재의 역학적 특성을 측정하여, 그것을 도 9에 나타냈다. 분해 속도를 느리게 하여, 긴 결손부에 사용하는 것을 고려하면, 더 큰 역학 강도를 가지는 것이 바람직하다. 전술한 바와 같이 도 8과 도 9를 비교하면, PGA-PLA 조직 재생용 부재의 쪽이 동일한 변형을 가한 경우, 더 큰 강도를 가지는 점때문에, 더 장기의 사용에 견디는 것으로 이해된다.
또한, 얻어진 생분해성 지지체에 대하여, 또한 겔상, 섬유상 등의 다양한 형태의 콜라겐을 포함하는 조직 재생용 부재를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명자들은, 예의 검토를 거듭한 결과, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 이용하여, 동통이 있는 말초 신경 장해 부위를 재건하면, 수술 후에 동통이 소실하는 것을 발견하였다.
즉, 종래부터, 신경 연결관은 신경 결손 부위의 지각 상실이나 운동 마비에 대한 효과는 알려져 있었지만, 본 발명자들은, 동통이 있는 신경 결손 부위에 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재를 이용함으로써, 이 통증이 소실하고, 다시 정상적인 감각이 회복되는 것을 발견하였다.
실시예 11
콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재에 의한 동통의 개선
42세 남성이, 6개월 전에 업무 중 잘못해서 전동 톱으로 왼쪽 엄지손가락을 부전 절단하고, 재접착 수술을 받았다. 그러나, 재협착된 왼쪽 엄지손가락에 격심한 동통이 출현하여 왼손을 사용할 수 없게 되어 일상 생활에도 부자유를 초래하고 있었다. 그래서 절단부인 왼쪽 엄지손가락의 지신경 장해 부위를 절제하여, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재로 가교하는 재건 수술을 시행한 결과, 수술 후에는 동통은 소실하고, 왼손을 사용할 수 있게 되고, 6개월째에는 왼쪽 엄지손가락의 감각은 완전히 회복하였다.
실시예 12
콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재에 의한 동통의 개선 2
37세 남성이, 2m 높이에서 낙하하여 오른쪽 요골 원위단을 복잡 골절하고, 초기 치료로서 내고정, 외고정을 받았다. 이 초기 치료 후 격심한 동통이 손목부 터 우상지로 퍼지고, 우상지는 폐용지로 되었다. X선 사진으로 오른손의 골위축을 인정하고, 복합성 국소 동통 증후군(CRPS-typeⅡ)으로 진단되었다. 환자는 격심한 통증 때문에 4개월에 12킬로의 체중 감소를 일으켰다. 이와 같은 복합성 국소 동통 증후군은, 종래 외과적으로 치료가 어렵게 되어 있었다. 본 발명자들은 이 환자의 우요골신경의 피부 가지의 1개에 장해가 있는 것을 확인하고, 주위의 신경 박리를 행한 후, 수술로 이 신경의 장해 부위를 절제하여, 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재로 가교하여 재건하였다. 그러자, 환자는 마취 각성 직후부터 수술 전의 통증이 소실하였다. 수술로부터 12개월 후의 X선 사진에서는 골위축도 개선하고, 피부 온도도 정상으로 되돌아온 것이 확인되었다. 폐용지로 되었던 오른손은 수술로부터 1년 후에는 운동 기능도 회복하여, 환자는 환측의 손으로 셔츠의 단추의 탈착도 가능해지고, 보통의 생활로 복귀하였다.
본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체는, 콜로이드상, 겔상 및 섬유상과도 상이한 신규의 구조를 가진다. 그 때문에, 본 발명에 관한 콜라겐으로 이루어지는 신규한 구조체를 조직 재생용 부재에 사용하면, 신경 조직, 피하 조직, 점막하 조직, 생체막 조직, 지방 조직, 근육 조직, 피부 조직, 치육 조직 등의 체조직의 재생의 촉진, 치유 기간의 단축, 기능적 회복 등을 향상시킬 수 있다.
또한, 전술한 조직 재생용 부재가 생분해성 지지체를 더 포함하여 이루어지 는 경우, 재생되는 조직을 더 보호할 수 있다.
본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 관상의 생분해성 지지체의 내측에 전술한 박 필름 다방상 구조체를 가지는 경우, 가늘고 긴 선상 조직을 더 유리하게 재생할 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 관한 조직 재생용 부재는, 체조직의 재생에 매우 유용하고, 또한 환자가 신경인성 동통을 가지는 경우, 동통의 소실에도 효과가 있는 등 의학상 매우 유용하다.

Claims (12)

  1. 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체.
  2. 제1항의 박 필름 다방상 구조체를 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재.
  3. 제2항에 있어서, 생분해성 지지체를 더 포함하여 이루어지는 조직 재생용 부재.
  4. 제3항에 있어서, 관상의 생분해성 지지체의 내측에 제1항의 박 필름 다방상 구조체를 가지는 조직 재생용 부재.
  5. 제3항에 있어서, 단면이 U자상 또는 C자상인 홈통상의 형태를 가지는 생분해성 지지체의 내측에 제1항의 박 필름 다방상 구조체를 가지는 조직 재생용 부재.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 생분해성 지지체는 분기를 가지는 조직 재생용 부재.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 지지체의 하나의 단부의 구경과 그 외의 단부의 구경의 사이에 구경 차가 있는 조직 재생용 부재.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 지지체의 분해 속도는 생체 내에서 중앙부로부터 단부를 향하여 빨라지는 조직 재생용 부재.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 내에서 분해가 빠른 소재에 생체 내에서 분해가 느린 소재를 혼합함으로써, 생분해성 지지체의 생체 내에서의 분해를 늦춰 그 내측에 공동을 가지는 구조를 유지하는 조직 재생용 부재.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 조직 재생용 부재로서 사용되는 조직 재생용 부재.
  11. 콜라겐 용액을 동결 건조하는 것을 포함하여 이루어지는, 제1항의 박 필름 다방상 구조체의 제조 방법.
  12. 생분해성 지지체를 콜라겐 용액에 담근 후, 콜라겐 용액을 동결 건조하는 것을 포함하여 이루어지는, 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 조직 재생용 부재의 제조 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101102308B1 (ko) * 2009-06-19 2012-01-03 한양대학교 산학협력단 세포외기질 성분과 생체적합성 고분자를 포함하는 복합 필름 및 그 제조방법

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010110286A1 (ja) * 2009-03-25 2010-09-30 国立大学法人京都大学 瘻管治療材料
EP2786770B1 (en) 2011-08-30 2017-04-19 Kyoto University Porous scaffold material, and method for producing same
US20130345729A1 (en) * 2012-06-22 2013-12-26 Collagen Matrix, Inc. Compression and kink resistant implants
ES2678875T3 (es) 2013-03-04 2018-08-20 DERMELLE, LLC d/b/a ETERNOGEN, LLC Composición de colágeno polimerizable in situ inyectable
US10123862B2 (en) * 2013-03-14 2018-11-13 Ethicon, Inc. Randomly uniform three dimensional tissue scaffold of absorbable and non-absorbable materials
KR101683336B1 (ko) * 2014-03-10 2016-12-06 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 내부에 미세구조의 채널을 가지는 생분해성 신경도관 및 이의 제조방법
KR101602791B1 (ko) 2015-10-21 2016-03-11 대한민국 평면견을 이용한 혈관용 패치 및 이의 제조방법
KR101602797B1 (ko) 2015-10-21 2016-03-11 대한민국 평면견을 이용한 인공 생체막 및 이의 제조방법
KR101931546B1 (ko) * 2017-04-24 2019-03-20 주식회사리온 신경도관 제조장치
JP7066162B2 (ja) 2017-11-15 2022-05-13 国立大学法人京都大学 人工気管及びその製造方法
JP7257342B2 (ja) 2018-02-08 2023-04-13 テルモ株式会社 医療器具およびこれを用いた癒合促進デバイス
US11065003B2 (en) 2018-03-19 2021-07-20 Terumo Kabushiki Kaisha Treatment method for joining biological organs
EP3932440A4 (en) 2019-03-28 2022-05-04 TERUMO Kabushiki Kaisha MEDICAL DEVICE
WO2020196841A1 (ja) 2019-03-28 2020-10-01 テルモ株式会社 癒合促進デバイス
WO2023047966A1 (ja) 2021-09-27 2023-03-30 テルモ株式会社 医療デバイス

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833002A (en) * 1973-09-10 1974-09-03 J Palma Apparatus for aiding severed nerves to join
US4412947A (en) * 1979-09-12 1983-11-01 Seton Company Collagen sponge
US4662884A (en) * 1984-04-25 1987-05-05 University Of Utah Research Foundation Prostheses and methods for promoting nerve regeneration
JPH0788433B2 (ja) * 1987-06-26 1995-09-27 ニッピコラ−ゲン工業株式会社 コラ−ゲンスポンジ
FI954565A0 (fi) * 1995-09-27 1995-09-27 Biocon Oy Biolgiskt upploeslig av ett polymerbaserat material tillverkad implant och foerfarande foer dess tillverkning
WO1997045910A1 (en) * 1996-05-31 1997-12-04 Philips Electronics N.V. Apparatus comprising an electrical device and a battery holder
TW528600B (en) 1996-11-20 2003-04-21 Yasuhiko Shimizu Artificial neural canal
US20020086423A1 (en) * 1997-09-09 2002-07-04 Toshiaki Takezawa Hydrogel thin film containing extracellular matrix components
WO2001003609A1 (fr) * 1999-07-07 2001-01-18 Tapic International Co., Ltd. Tube neural artificiel
JP2001340446A (ja) * 2000-03-27 2001-12-11 Yoshihiko Shimizu 人工消化管
AU2002230770A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Prodesco, Inc. Graft having region for biological seal formation
JP4740482B2 (ja) 2001-07-09 2011-08-03 グンゼ株式会社 神経再生チューブ
JP4605985B2 (ja) * 2002-12-27 2011-01-05 ニプロ株式会社 神経再生誘導管
JP4464056B2 (ja) * 2003-02-24 2010-05-19 新田ゼラチン株式会社 発毛促進用複合材料
JP2005143979A (ja) 2003-11-18 2005-06-09 Gunze Ltd 神経再生用チューブ

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101102308B1 (ko) * 2009-06-19 2012-01-03 한양대학교 산학협력단 세포외기질 성분과 생체적합성 고분자를 포함하는 복합 필름 및 그 제조방법

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US8388692B2 (en) 2013-03-05
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AU2007265987B2 (en) 2012-11-08
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