KR20000005068A - 유기조직의재생촉진 - Google Patents

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KR20000005068A
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한스-아르네 한슨
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한스-아르네 한슨
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Abstract

사람 또는 동물 생체의 유기 조직 구조내의 환부의 상처 표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로 재생 조직의 성장을 촉진시키는 시스템, 방법 및 장치. 케이스 구조(5)는 환부를 덮어 환부에 과립 조직의 손상을 억제하고, 성장 재생 조직을 위한 역학적 가이드 수단(11)은 환부에 배치되어 예정된 방향으로 연장된다. 일면에서, 피브린망 형성 억제제는 감싸여진 환부의 상처 표면에 함께 투여된다. 다른 면에서 역학적 가이드 수단은 예정된 방향으로 연장되는 성장 재생 조직을 위한 하나 이상의 가이드 채널을 구비한 겔 구조 형태를 취한다.

Description

유기조직의 재생 촉진
절단, 압착 등과 같은 외과적 과정 또는 손상에 기인한 외상 후에 유기조직내의 환부를 복구하는 것은 구조 및 기능의 불완전한 회복으로 인하여 제한을 받는다. 신경 복구 및 재생의 경우 일부 이식 구조는 이러한 문제를 일찍이 제기하였다.
예를 들어, 손상된 신경의 복구를 위해 가이드 필라멘트의 사용이 지금까지 제안되어 왔다(문헌 [Alexander et al: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 68: 380-383, (1948); Stopford: Lancet, 10 1296-1297, (1920)]). 이는 통상적으로 손상된 신경의 근말단 및 원말단 사이의 갭을 봉합하는 것이다. 또한 가이드 필라멘트를 라미닌, 콜라겐, 및 피브로넥틴과 같은 물질로 코팅하는 것이 공지되어 왔다. 그러나 가이드 필라멘트를 사용하는 것에는 제한이 있다.
신경의 근말단 및 원말단 사이의 공간을 가로지르는 신경 조직의 재생을 촉진하기 위해 말단이 개방된 튜브를 사용하여 손상된 신경의 근말단 및 원말단을 연결시키는 것에 대해서도 기록이 있다(문헌 [Glueck: Arch. Kim. Chir. 25:606-616, (1880); Forssman: Ziegler's Beitraege zur Pathol. Anatomie 27:407 (1990)]). 이러한 신경 가이드 튜브를 사용하면 재생 액손의 개수 및/또는 크기가 증가하고, 손상된 영역을 연결하는 신경 조직을 재생하는데 필요한 시간이 감소한다. 신경 가이드 튜브의 관강(管腔) 내에 콜라겐 겔 매트릭스를 공급한 결과 손상된 신경의 근말단 및 원말단 사이의 갭내 신경 조직의 재생율이 증가하였다(문헌 [T. Satou et al: Acta patholgica Japonica 36, 199-208, 1986 and Acta pathologica Japonica 38(12), 1489-1502, 1998]).
캐나다 특허 제1,328,710호 (Aebischer et al)에서는 신경 성장 자극 활성 인자가 개재되어 환부내로 천천히 방출되는 비다공성 외표면 및 다공성 내표면을 구비한 신경 가이드를 형성하는 것에 대해 제안되어 있다. 유사하게, 국제 특허 출원 공개번호 제 WO92/13579 (Finda S.P.A)에는 성장 인자가 관강의 경계 벽에 지지되어 신경의 재생, 성장 및 복구를 향상시키는, 신경 조직의 복구 및 재생을 위한 생분해성 및 생흡수성 가이드 튜브가 개시되어 있다.
신경 가이드 튜브의 관강 내에 역학적 가이드 구조를 개재하는 것 또한 제안되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개번호 제 WO88/06871호 (Astra Meditec)에는 손상된 신경의 원말단 및 근말단을 엔튜베이션(entubation)하기 위해, 말단이 개방된 튜브의 관강 내에 다수의 축으로 연장된 가이드 채널을 제공하는 것이 개시되어 있다. 가이드 채널은 튜브 관강 내에 축으로 연장된 섬유 사이 및/또는 섬유를 관통하여 정의되어 있다. 실린더 동체를 통해 다수의 천공을 레이저로 뚫어서 형성된 다수의 고립된 관강을 갖는 신경 가이드 튜브 또한 제안되어 있다.
그러나, 예를 들어, 신경의 과도한 염증 및/또는 압착등과 같은 손상된 신경 복구에 엔튜베이션을 사용하는 것의 단점으로 인해 당업계의 일부 전문가들은 엔튜베이션 기술에 의해 성공적으로 연결된 손상된 신경 영역은 더 적절이 닫힐 수 있는 것들이라고 결론을 내렸다(문헌[Sunderland: Peripheral Nerve Injuries and Their Repair, p. 605 (1978) and Nerve Injuries and Their Repair, Churchil Livingstone, p. 431 ff (1991)]).
가이드 튜브의 사용은 또한 다른 신체 구조의 재생을 위해서도 제안되었다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개번호 제WO88/06872호 (Astra Meditec)에서는 관강내에 손상된 건, 인대 또는 십자형 인대의 자유 말단이 삽입되고, 이를 통하여 다수의 티슈 가이드 채널이 축을 따라 연장되는, 말단이 개방된 튜브를 포함하는 건, 인대 및 십자형 인대의 재생을 촉진하는 이식 구조가 제안되어 있다. 튜브의 관강내의 가이드 채널은 관강을 관통하여 축을 따라 연장되는 필라멘트 또는 멤버들간의 공간에 의해 정의된다.
그러나, 지금까지 제안된 구조중 어느 하나도 손상된 조직 구조의 표면에서 형성된 피브린 및 혈소판을 포함하는 세포망(이하 "피브린망")울 고려하지는 않는다.
한편, 출원인은, 피브린망이 유기 조직의 복구 및 재생 과정에 중요한 역할을 한다는 것을 인지하였다. 재생 조직구조와 같은 성장하는 세포들은 이들의 부착 및 이주를 위한 물리적인 지지대를 필요로 한다. 외상 영역 내의 조직을 재생하는 경우에 이 역학적 지지 구조는 여하튼 형성 성장 단계에서, 응집덩어리와 같은 외상 영역내에 형성되는 피브린망에 의해 제공되거나 결정된다. 이 효과는 피브린망의 구조가 손상된 영역을 침범하는 세포에게 과립 조직 세포 및 치료 구조를 특징화하는 특이적 세포의 침범에 관하여 중대한 영향을 미치는 것으로서, 즉, 피브린 망은 외상 영역의 치료 구조를 특징화하는 세포의 방향 및 분포의 지지대를 구성한다.
예를 들어, 손상된 신경의 경우 재생 액손 및 지지 시반세포의 신경의 갭 또는 손상된 영역을 가로지르는 경로는 복잡한 피브린망의 분포 및 조직에 크게 관련된다. 건, 인대, 건막, 골격근, 연골, 뼈 및 다른 유기 조직 구조 모두가 상해 후의 응혈을 채우는 물질 내의 피브린망에 의해 창출된 패턴과 유사한 연관을 보인다.
이를 염두에 두고, 유기 조직 구조의 손상 영역 내에 형성된 피브린망은 고도로 복잡하고 불규칙적인 3차원 구조의, 가지가 있는 피브린사(絲, thread)맥 또는 필라멘트 구조이다. 따라서, 신경 조직의 복구에 있어서 성장하는 시반 세포 및 액손은, 피브린사가 가지를 내거나 서로 얽힐 때, 피브린 필라멘트 및 가지를 따라서 앞으로 나간다. 동일한 패턴이 재생 신경을 동반하는 연결성 조직 세포에도 적용된다. 즉, 이들의 경로는 손상된 신경 말단 또는 파열된 신경 영역 사이의 갭을 채우는 피브린망 패턴을 대개 따른다. 이러한 의존성은 충돌 손상 또는 외과적 과정후에 손상된 구조에서도 동일하게 명확하다.
신경 조직 재생에 있어서 이러한 의존성의 결과는 다음과 같다. 즉, 대부분의 성장하는 새로운 액손이 매우 일탈된 경로를 밟고, 많이 분지되고, 또한 적절한 경로를 취할 수 없는 결과 성장하는 새로운 액손이 타겟에 도달하지 못하고, 또한, 기능적 연결을 재확립할 수 없기 때문에 인상적인 고재생능력이 매우 손상된다. 겉보기에 치유된 신경 내의, 분지가 많이 되고, 정렬되지 못하고, 무작위로 뻗은 액손이 기대되는 타겟에의 신경지배를 다시 얻을 수 없는 결과 신경종이 형성된다. 따라서, 신경세포의 일부는 결국 상실된 미성숙인 채로 성장은 조기에 종료된다.
따라서, 복구 과정동안에 형성된 재생 조직의 연속적인 조직화 및 따라서, 손상된 구조가 다시 제대로 기능할 수 있는 능력을 측정하는데 있어서 피브린망의 존재, 분포 및 조직화가 결정적인 인자이다.
본 발명은 예를 들어, 신경(척추 및 머리의), 건, 인대, 골격근, 뼈, 관절낭, 연골 및 건막과 같은, 사람 또는 동물 생체의 유기 조직 구조내의 환부에서 유기 조직의 재생 촉진에 관한 것이다.
주의할 것은, 여기에서 언급되는 "재생" 및 그의 파생어가 반드시 환부에 원래 유기 조직과 동일한 대체 유기 조직을 형성하여 유기 조직 구조내의 환부를 복구하는 것을 의미하는 것이 아니라, 단순히 환부에 그 자체의 대체 유기 조직을 형성하여 환부를 복구하는 것을 의미한다는 것이다.
도 1은 성인 쥐의 좌골 신경의 근말단 및 원말단이 봉합되고, 가이드 필라멘트가 통과하여 피브린망 형성 억제제를 투여하지 않은 경우 근말단과 원말단 사이의 관강(管腔)내에 형성되는 피브린망을 도식적으로 보여주는, 양쪽 말단내로 관강을 가지는 가이드 튜브의 횡단면도이다.
도 2는 성인 쥐의 좌골 신경의 근말단 및 원말단이 봉합되어 피브린망 형성 억제제를 투여한 경우 형성되는 피브린망을 도식적으로 보여주는, 튜브의 양 말단 내로의, 도 1에 대응하는 가이드 튜브 및 가이드 필라멘트 어셈블리의 횡단면도이다.
도 3은 성인 쥐의 좌골 신경의 근말단만이 봉합되어 피브린망 형성 억제제를 투여하지 않은 경우 형성되는 피브린망을 도식적으로 보여주는, 관강 내로의, 도 1에 대응하는 가이드 튜브의 횡단면도이다.
도 4는 성인 쥐의 좌골 신경의 근말단만이 봉합되어 피브린망 형성 억제제를 투여한 경우 형성되는 피브린망을 도식적으로 보여주는, 관강 내로의, 도 1에 대응하는 가이드 튜브의 횡단면도이다.
도 5는 성인 쥐의 좌골 신경의 근말단만이 봉합되어 피브린망 형성 억제제를 투여하지 않은 경우 형성되는 피브린망을 도식적으로 보여주는, 튜브의 관강 내로의, 도 1에 대응하는 가이드 튜브의 횡단면도이다.
도 6은 성인 쥐의 좌골 신경의 근말단만이 봉합되어 피브린망 형성 억제제를 투여한 경우 형성되는 피브린망을 도식적으로 보여주는, 관강 내로의, 도 1에 대응하는 가이드 튜브 및 가이드 필라멘트 어셈블리의 횡단면도이다.
도 7은 연속적인 외부 튜브 요소와 세로방향으로 이격된 부분들로 형성된 내부 튜브 요소를 포함하고, 성인 쥐의 절단된 좌골 신경의 근말단이 내부로 봉합되고 가이드 필라멘트가 통과하여 연장되어, 이식된 삼투압 미니펌프로 주입되는 피브린망 형성 억제제의 국부적인 투여로 형성된 피브린 망을 보여주는 관강을 갖는 가이드 튜브의 횡단면도이다.
도 8은 양쪽 개방 말단에 성인 쥐의 절단된 좌골 신경의 근말단 및 원말단이 내부로 봉합되고 세로방향으로 연장되는 가이드 채널을 구비한 겔로 채워진 관강을 갖는 튜브의 횡단면도이다.
도 1 및 2에서는, 내부에 성인 쥐의 절단된 좌골 신경의 근말단(1) 및 원말단(3)이 삽입되어 봉합사(7)에 의해 고정된, 실리콘 가이드 튜브(5)가 도시되어 있다.
가이드 튜브(5)는 보통 혈관으로 연결된 조직인 주위 조직으로부터 손상된 신경구조를 고립시킴으로써 환부 및 표면에 새살 조직이 접근하는 것을 방해하거나 억제한다. 이로써 손상된 좌골신경의 손상된 말단 사이에 형성되는 재생 조직의 복구 및 설계가 용이해진다. 또한 가이드 튜브(5)는 환부에 피브린망이 형성되는 것을 간섭하는 화합물을 전달하고 또한 성장 자극제제를 천천히 전달한다.
도 1 및 2가 가이드 튜브(5) 내로 조금만 연장된 손상된 신경을 도시하는 반면, 근말단 및 원말단(1,3)은 가이드 튜브(5)에 의해 좀 더 길게 덮여 있다. 이 거리는 원말단의 신경속(nerve fascicle) 부분이 더이상 덮이지 않을 때까지 연장된다.
안과용 봉합사로 형성된 가이드 필라멘트(11)는 가이드 튜브(5)의 관강을 통과하여 손상된 좌골 신경의 근말단 및 원말단(1,3) 사이에 연장된다. 물론, 다수의 가이드 필라멘트가 대신 사용될 수도 있다. 가이드 필라멘트(11)가 외과적으로 삽입될 때 필라멘트 부분은 가이드 튜브(5)의 바깥쪽으로 돌출된다. 이 부분은 이어서 외과적 수선이 완성되면 잘라버린다.
도 1에서, 손상된 좌골 신경은 외과수술시 가이드 튜브(5)에 도입되는 식염수에 의해 재생되었다. 수일 후, 계속 이어지는 신경 조직의 재생을 위해 좌골 신경의 근말단 및 원말단(1,3) 상의 갭 내의 가이드 필라멘트(11)를 따라서 형성되는 분기 필라멘트로 된 큰 복합 피브린망(13)이 형성된다.
도 1의 장치에서와 같이, 도 2의 장치 중 가이드 튜브(5) 또한 외과수술시 식염수로 채웠다. 또한, 이식된 미니펌프(미도시)로 멜라가트란을 환부에 체계적으로 피하 주입하였다. 도시된 바와 같이, 더 협소한 피브린망(14)이 절단된 신경 말단들 사이의 갭내의 중앙 가이드 필라멘트(11)를 따라 형성된다. 더욱이, 피브린망(14)은 이하에 계속되는 신경 조직의 재생을 위해 필라멘트(11)의 방향을 따라 정렬된 피브린 혈소판 및 단편으로 된 응집성 구조를 나타낸다.
도 3 및 4의 장치에서는 도 1 및 2의 가이드 튜브(5)에 대응하는 실리콘 가이드 튜브(105)가 도시되어 있다. 그러나, 이들 장치중 성인 쥐의 절단된 좌골신경의 원말단(101)만이 튜브(105)내에 봉합사(107)로 고정되어 있고 관강내로 어떠한 가이드 필라멘트도 연장되어 있지 않다. 따라서, 튜브의 개방 말단(102)중 하나는 개방되어 있다. 종전과 같이, 외과수술시 튜브(105)의 관강내로 식염수를 도입한다.
도 3의 장치에서는 더 이상의 처리가 제공되지 않았다. 피브린, 혈소판 및 다른 혈액 세포로 이루어진 작은 덩어리(115)가 근말단을 덮으면서 형성되었으나, 튜브의 나머지 부분에서 피브린망은 형성되지 않았다. 따라서, 그후에 일어나는 신경 재생조직의 성장을 유지시키는 실질적인 피브린망은 형성되지 않았다.
반면에, 도 4의 장치에서는 이식된 미니펌프로 멜라가트란을 피하에 주입하여 환부에 부가 투여하였다. 피브린과 세포로 이루어진 작은 덩어리(116)가 근신경 말단을 덮으면서 형성되었다. 튜브의 나머지 부분에 피브린망은 없었다. 따라서, 그후에 일어나는 신경 재생조직의 성장을 유지시키는 실질적인 피브린망은 형성되지 않았다.
도 5 및 도 6에서는 도 1 및 2의 가이드 튜브(5)에 대응하는 실리콘 가이드 튜브(205)가 도시되어 있다. 성인 쥐의 절단된 좌골 신경의 근말단(201)이 튜브(205) 내에 봉합사(207)로 넣어져 있고, 수술시 튜브의 관강은 식염수로 채워져 있다. 그러나 도 3 및 4에 비하여, 안과용 봉합사 형태의 가이드 필라멘트(112)는 근말단(201)에서 관강내로 연장되어 있다.
도 5의 경우, 더이상의 처리가 제공되지 않았고, 불규칙하게 형성된 피브린 필라멘트, 혈소판 및 다를 혈액 세포로 이루어진 좁은 복합체 덩어리(217)가 이어지는 신경 조직의 재생을 위해 가이드 필라멘트(211)을 따라서 튜브(205)를 관통하여 형성되었다.
한편, 도 6의 경우, 이식된 미니펌프로 멜라가트란을 환부에 피하 주입하였다. 응집성 피브린 혈소판, 피브린 단편 및 세포들로 이루어진 작은 덩어리(218)가 이어지는 신경 조직의 재생을 위해 가이드 필라멘트(211)을 따라 튜브의 중앙에 형성되었다.
도 7에서는, 다수의 세로로 이격된 부분(301)들에 의해 형성된, 외부의 연속적인 튜브 요소(306)과 내부의 튜브 요소(308)을 포함하는 말단이 개방된 가이드 튜브(305)가 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 성인 쥐의 절단된 좌골 신경의 근말단(301)이 튜브내에 삽입되어 봉합사(307)로 위치를 유지하고 있다. 안과용 봉합사 형태의 가이드 필라멘트(311)는 근말단으로부터 튜브의 관강을 통과하여 연장된다.
튜브는 외과수술시에 식염수로 채워졌고 이어서 이식된 삼투압 미니펌프(312)로 멜라가트란을 감싸여진 환부에 국소적으로 주입하였다. 세로로 이격된 부분들(310)은 관강의 갭을 통해 멜라가트란을 분포시키는 것을 보조한다. 피브린 혈소판, 피브린 단편 및 세포로 이루어진 좁은 응집성 덩어리(319)가 이어지는 신경 조직의 재생을 위해 튜브의 중앙부의 가이드 필라멘트(311)를 따라 형성되었다.
도 7에서 도시한 가이드 튜브의 구성은 각 고립된 부분이 하나 이상의 가이드 필라멘트를 수반하도록 변형될 수도 있다. 따라서 가이드 튜브 및 필라멘트 어셈블리는 유사한 구성의 더작은 개개의 어셈블리를 본질적으로 포함한다. 이로 인하여 각 부분들이 각 신경속의 별개의 가이드로 작용하기 때문에 재생하는 신경속들을 분리하는 것이 용이해진다.
도 8로 돌아가서, 성인쥐의 절단되거나 손상된 좌골 신경의 근말단 및 원말단(401, 403)이 각말단에 삽입되어 봉합사(407)로 고정된, 말단이 개방된 가이드 튜브(405)가 도시되어 있다. 이경우 튜브(405)의 관강은 한천(402)으로 채워져 있고, 이를 관통하여 다수의 축모양의 가이드 채널(404)이 연장되어 있다. 비록 겔 구조가 신경 말단 표면에 인접해야 하는 것이 엄격한 요구조건이 아닌 것은 말할 필요도 없지만 명확성을 위해서 겔 구조(402)가 절단된 신경 구조의 말단 표면으로부터 떨어져 있음이 도시되어 있다.
구성 결과 이어서 일어나는 신경조직의 재생을 위하여 가이드 채널의 축을 따라 정렬된 긴 피브린 필라멘트 또는 케이블을 갖는 가이드 채널 내의 응집성 피브린망이 형성된다.
상기에서 도면으로 설명한 것과 같고 모양과 치수만 변형한 시스템을 또한, 성인쥐의 건, 인대, 복건막 및 골격근에 대해 시험하여 상응하는 결과를 얻었다.
상기의 도면으로 설명한 장치에서 가이드 필라멘트로 실리콘 튜브 및 안과용 봉합사를 사용한 것은 이들이 실험 동물에게 사용하기에 적합하기 때문이다.
가이드 튜브는 수용액에 용해되는 물질에 투과적 또는 비투과적인 생체에 적합한 생체흡수성 또는 비생체흡수성 물질로 형성된다. 그러나 생체흡수성 또는 비생체흡수성 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 가이드 튜브를 구성하는 물질은 콜라겐 복합체, 헤파린 및 헤파로노이드, 키노산 및 관련된 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리-N-아세틸글루코사민 또는 성장인자가 직접적으로 개재되는 중합체(예;에틸렌-비닐 아세테이트)를 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
가이드사(絲) 필라멘트에 대해서는, 이들은 가이드 튜브에 사용되는 물질과 유사하거나 동일한 생체적합성 물질로 형성된다. 사용될 수 있는 다른 물질로는 신경 액손과 같은 재생 케이블의 형성에 필요한 호환성 기질로서 작용할 수 있는 다른 물질 뿐만 아니라 비크릴, 캐트거트, 나일론, 키틴과 같은 현재 사용할 수 있는 물질이 있다.
이제 본 발명을 상기에 설명하고 도시한 적절한 장비를 가지고 윤리적으로 허용하는 한도에서 성인 쥐에 대해 행한 이하의 실시예로서 상세히 설명하기로 하는데, 어떤 식으로든지 제한하는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 재생 조직의 성장 방향을 제어하는 수단을 제공함으로써, 사람 또는 동물의 생체의 유기 조직 내의 환부의 치료를 향상시키는 것을 제안한다.
본 발명의 제1 면에 의하면, 사람 또는 동물의 생체에 이식되어 사용하기에 적합한 환부를 감싸는 케이스 구조, 예정된 방향으로 연장하기 위해 감싸여진 환부에 배치되어 사용하기에 적합한 재생조직에 대한 역학적 가이드 (guide) 수단, 및 감싸여진 환부의 상처 표면에 투여할 수 있는 피브린망 형성 억제제를 포함하는, 사람 또는 동물 생체의 유기 조직 구조내의 환부의 상처 표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로 재생 조직의 성장을 촉진시키는 시스템이 제공된다. 보통, 피브린망 형성억제제는 감싸여진 환부에 체계적으로 또는 국소적으로 투여된다.
"피브린망 형성 억제제"에서 "억제"라는 용어는 환부 내의 피브린망 형성의 억제 및 환부 내에 미리 존재하는 피브린망의 분해 또한 포함한다.
본 발명의 제2 면에 의하면, 환부를 케이스 구조로 감싸는 단계, 재생 조직을 위한 역학적 가이드 수단을 예정된 방향을 따라 연장되도록 감싸여진 환부에 제공하는 단계, 및 피브린망 형성 억제제를 감싸여진 환부에 투여하는 단계를 포함하는, 사람 또는 동물 생체의 유기 조직의 환부의 상처표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로의 재생 조직 성장을 촉진시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 구현예에서는 피브린망 형성 억제제는 트롬빈 억제인자를 포함한다. 트롬빈 억제인자는 저분자량 펩티드 기재 트롬빈 억제인자이다. 용어 "저분자량 펩티드 기재 트롬빈 억제인자"는 당업자들에게는 1개 내지 4개의 펩티드 결합 및/또는 분자량 1000 이하의 트롬빈 억제인자를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 상기 용어는 미국특허 제4,346,078호, 국제특허출원 공개번호 WO93/11152, WO95/23609, WO95/35309, WO96/25426, WO94/29336, WO93/18060 및 WO95/01168호 및 유럽특허출원 공개번호 제648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 및 601459호에 개시된 것 뿐만 아니라 문헌 [review paper by Claesson in Blood Coagul. Fibrin. (1994)5, 411]에 기술된 것도 포함한다.
바람직한 저분자량 펩티드 기재 트롬빈 억제인자로는 "가트란"으로 집합적으로 알려진 것들로서, 예를 들어 멜라가트란 (HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H: 국제특허출원 공개번호 제WO94/29336호 및 그 안의 약어 리스트 참조) 및 이노가트란 (HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H: 국제특허출원 공개번호 WO93/11152 및 그 안의 약어 리스트 참조)이 있다.
트롬빈 억제인자는 또한 황산콘드로이틴, 황산덱스트론, 황산케라탄, 황산덜마탄, 황산헤파란 또는 헤파린과 같은 이황산화된 다당류 또는 올리고당류이다. 또는, 트롬빈 억제인자가 히루딘, 히루딘의 생합성 유사물, 히루딘 내의 공지 서열중 적어도 마지막 8개의 C 말단 아미노산으로 이루어진 단편과 같은 히루딘 단편 또는 단백질 NAPc2이다.
본 발명의 다른 구현예에서는 피브린망 형성 억제제는 피브린용해성 제제이다. 피브린용해성 제제는 플라스미노겐 활성인자(tPA), 예를 들어 악틸리제(등록상표 Actilyse)와 같은 재조합 사람 플라스미노겐 활성인자(hrtPA), 스트렙토키나아제(streptokinase) 또는 우로키나아제(urokinase)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서는 피브린망 형성 억제제가 인자 X 억제인자, 트립신 억제인자 또는 프로테아제 억제인자, 즉, 피브린망 형성을 유발하는 트롬비노오겐-트롬빈 시스템의 활성도에 영향을 미치는 다른 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서는 피브린망 형성 억제제는 사용시 환부와 접하는 케이스 구조의 내부표면에 고정되어 있다.
본 발명의 일 구현예에서는 피브린망 형성 억제제는 용액 내에 있고, 피브린망 형성 억제제를 감싸여진 환부 내로 투여하는 펌프가 제공되어 있다. 펌프는 사람 또는 동물의 생체의 피하에 이식되기에 적합한 삼투압 미니펌프이다.
본 발명의 일 구현예에서는 피브린망 형성 억제제는 감싸여진 환부에 배치 또는 전달되기 위해 매트릭스 물질에 혼합된다. 예를 들어, 매트릭스 물질이 키토산과 같은 다당류 또는 히알루론산과 같은 히알루로난(hyaluronan), 한천 겔, 메틸셀룰로오스 겔과 같은 히드로겔, 마트리겔(등록상표 Matrigel), 바이오매트릭스 I(등록상표, Biomatrix I), 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 지질 또는 콜라겐과 같은 단백질을 포함하는 물질로 형성되어 있다.
본 발명의 제3 면에 의하면, 사람 또는 동물의 생체에 장치를 이식할 때 환부를 감싸는 외부 케이스 구조, 및 장치를 이식할 때 가이드 채널이 예정된 방향을 따라 연장되도록 감싸여진 환부에 배치되는, 재생 조직을 위한 하나 이상의 가이드 채널을 구비한 내부 겔 구조를 포함하는, 사람 또는 동물의 생체의 유기 조직내의 환부의 상처 표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로 조직 재생의 성장을 촉진시키는 이식용 장치가 제공된다. 이식용 장치는 비록 이것이 엄격히 필요하지는 않지만 본 발명과 잘 조화되게 피브린망 형성 억제제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서 케이스 구조는 압착 환부 또는 유기 조직 유사 구조용 패취이다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 대체적 구현예에서는 케이스 구조는 상처 표면을 받아들이기에 적합한 개방 말단을 가지는 튜브이고, 역학적 가이드 수단이 예정된 방향을 따라 튜브의 관강(管腔)내로 연장되도록 사용하기에 적합하다. 만일 피브린망 형성 억제제가 튜브로부터 주입되어 튜브의 관강내로 국소적으로 투여된다면, 제제의 균일한 분포는, 펌프에 연결된 튜브가 관통하는 환부의 과립 조직의 손상을 억제하는 연속적인 외부 튜브 요소와, 펌프로부터 관강내로 분출되는 제제를 축을 따라 분포시키기 위해 세로방향으로 이격된 다수의 튜브 부분들로 형성된 내부 튜브 요소를 포함하는 튜브를 사용하여 촉진된다.
본 발명의 제3면에 따른 대체적 구현예에서는 케이스 구조는 예정된 방향을 따라 튜브의 관강(管腔)내로 연장되는 가이드 채널을 구비한, 상처 표면을 받아들이기에 적합한 개방 말단을 가지는 튜브이다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 구현예에서는 환부의 상처 표면이 제1 상처 표면이고, 튜브의 개방 말단이 제1 개방 말단이고, 튜브가 환부의 제2 상처 표면을 받아들이기에 적합한 제2 개방 말단을 가지고 있으며, 역학적 가이드 수단이 제1 및 제2 개방 말단 사이의 튜브 관강내에서 예정된 방향을 따라 연장되도록 사용하기에 적합하다.
본 발명의 제3면에 따른 구현예에서는, 환부의 상처 표면이 제1 상처 표면이고, 튜브의 개방 말단이 제1 개방 말단이고, 튜브가 환부의 제2 상처 표면을 받아들이기에 적합한 제2 개방 말단을 가지고 있으며, 역학적 가이드 수단이 제1 및 제2 개방 말단 사이의 튜브 관강내에서 예정된 방향을 따라 연장되도록 사용하기에 적합하다.
이들 경우에서 본 발명은 신경, 건, 골격근 또는 인대와 같은 유기 조직 구조의 손상되거나 절단된 자유 말단들 사이의 갭을 가로질러 재생 조직의 성장을 촉진하기 위한 것으로서, 튜브의 개방 말단들이 각각 손상되거나 절단된 자유 말단중 하나를 수용하기에 적합하다.
케이스 구조는 바람직하게는 생체적합 물질로서 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다. 그러나, 생분해성이 적합하다.
케이스 구조는 다당류를 포함하는 물질로 구성될 수 있는데, 예를 들면, 키토산, 헤파린, 헤파라노이드 또는 히알루론산과 같은 히알루로난(hyaluronan)이 있다.
케이스 구조는 또한 콜라겐 또는 다른 단백질 복합체를 포함하는 물질로 구성될 수 있다.
또는, 케이스 구조는, 중합체 또는 공중합체로 구성될 수 있는데, 예를 들면 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 폴리글리콜산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리글루콘산, 또는 폴리-N-아세틸글루코사민, 또는 폴리히드록시부티르산 및 히드록시발레르산의 공중합체와 같은 이들의 공중합체와 같은, 중합체 또는 공중합체가 있다.
케이스 구조가 비생분해성 물질로 구성되는 경우 가능한 물질은 실리콘 및 에틸렌-비닐 아세테이트이다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 한 구현예에서는 역학적 가이드 수단이 사용시 환부와 접하는 케이스 구조의 내부표면에 의해 지지되거나 또는 제공되어 있다. 이 경우 역학적 가이드 수단 및 케이스 구조는 이식가능한 형태로 일체로 형성될 수 있다.
본 발명의 제1면 또는 2면에 따른 한 구현예에서는 역학적 가이드 수단이 감싸여진 환부 내의 가이드 채널 형태를 취한다.
이를 달성하기 위한 한 방법은 이식될 때 예를 들어 평면 막을 말아서 형성되는 나선형의 횡단면을 갖는 튜브형 구조를 갖는 케이스 구조를 갖는 것이다. 이어서 가이드 채널은 나선형의 횡단면에 의해 제공되는 세로방향으로 연장된 공간에 의해 정의된다.
다른 방법은 가이드 채널이 예정된 방향을 따라 연장되도록 사용시 감싸여진 환부내에 배치되어 사용하기에 적합한, 하나 이상의 가이드 채널을 구비하는 겔 구조의 형태를 취하는 역학적 가이드 수단을 갖는 것이다.
본 발명이 신경 재생 조직의 성장을 촉진하는 경우, 각 가이드 채널은 50 ㎛ -1 ㎜ 범위내의 횡단면 및 바람직하게는 150 - 500 ㎛ 범위의 횡단면을 가져 채널을 통한 신경 기능 단위, 즉 신경속을 성장시킨다. 다른 유기 조직 구조를 위해 각 가이드 채널의 횡단면은 이를 통한 대응 기능 단위를 성장시키도록 선택될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서는 겔 구조는 한천, 메틸셀룰로오스 겔과 같은 히드로겔, 알부민 또는 겔 형태로 될 수 있는 다른 단백질, 키토산과 같은 다당류, 또는 히알루론산과 같은 히알루로난, 겔 형태로 될 수 있는 지질, 마트리겔(등록상표 Matrigel), 바이오매트릭스 I(등록상표, Biomatrix I)으로부터 형성된다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 다른 구현예에서는 역학적 가이드 수단이 사용시 예정된 방향을 따라 감싸여진 환부를 가로질러 연장되기에 적합한 하나 이상의 가이드 필라멘트 또는 섬유를 포함한다. 역학적 가이드 수단은 예를 들어 단필라멘트, 다필라멘트 또는 직포/부직포 섬유이다.
바람직하게는, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유는 생분해성 물질이기도 한 생적합성 물질로 이루어진다. 그러나 각 가이드 필라멘트 또는 섬유는 비생분해성 물질로 형성될 수도 있다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 한 구현예에서는 각 가이드 필라멘트 또는 섬유는 키토산, 헤파린, 헤파라노이드와 같은 다당류 또는 히알루론산과 같은 히알루로난 등의 다당류를 포함하는 물질로 형성되어 있다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 한 대체적 구현예에서는 각 가이드 필라멘트 또는 섬유는 중합체 또는 공중합체를 포함하는 물질로 형성되어 있다. 예를 들어, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유는 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 폴리글리콜산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리-N-아세틸글루코사민, 또는 폴리히드록시부티르산 및 히드록시발레르산의 공중합체와 같은 이들의 공중합체로 형성될 수 있다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 다른 구현예에서는 각 가이드 필라멘트 또는 섬유는 콜라겐 또는 다른 단백질 복합체로 형성된다.
본 발명의 제1면 및 제2면에 따른 한 구현예에서는 역학적 가이드 수단은, 예를 들어 비크릴(vicryl), 캐트거트(catgut), 폴리아미드, 키틴 또는 나일론으로 형성된 하나 이상의 봉합 필라멘트를 포함한다.
비생분해성 가이드 필라멘트가 사용될 때는 실리콘이 적당하다.
본 발명의 한 구현예에서는 성장 인자 또는 성장인자의 혼합물이 감싸여진 환부에 투여될 수 있다. 성장인자는 예를 들어 케이스 구조의 내부표면에 고정될 수도 있다.
성장 인자는 인슐린형 성장 인자 I, 인슐린형 성장인자 II, 혈소판 유래 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 형질전환 성장 인자 β, 형질전환 성장 인자 α, 뉴로트로핀, 섬모형 뉴로트로핀 인자, EGF 또는 신경교 성장 인자를 포함할 수도 있다. 성장 인자는 시반 세포(Schwann cells), 내피 세포, 섬유아세포, 대식세포 또는 염증성 세포 또는 성장 인자를 발현할 수 있는 유전학적으로 변형된 세포를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 제4면에 따르면, 사람 또는 동물 생체의 유기 조직 구조내의 환부의 상처 표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로 재생 조직의 성장을 촉진시키는 본 발명의 제1면에 따른 시스템의 용도가 제공된다.
본 발명의 제5면에 따르면, 사람 또는 동물 생체의 유기 조직 구조내의 환부의 상처 표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로 재생 조직의 성장을 촉진시키는 본 발명의 3면에 따른 이식용 장치의 용도가 제공된다
환부내 재생 조직의 성장을 촉진시키는데 본 발명이 사용될 수 있는 유기 조직 구조는 신경, 건, 인대, 관절낭, 연골, 뼈, 건막 및 골격근이 있다.
따라서, 본 발명은 상처 표면으로부터 역학적 가이드 수단에 의해 제공된 경로를 따라 환부에 세포를 나타낼 수 있는 역학적 가이드 수단을 구비하고, 손상된 조직에 피브린망의 형성을 억제하거나 제어한다. 이의 장점은 응집성 성장 경로가 제공되므로 세포가 분지 또는 불규칙 경로를 보이지 않는다는 것이다. 따라서, 유기적으로 특이한 세포, 예를 들어 말단 신경의 시반세포 또는 건의 테노사이트(tenocyte)와 같은 세포들의 재생을 촉진하여 새롭게 형성된 조직의 조직화에서 전환 및 불규칙성을 최소화하도록 손상에 의해 야기된 결손을 연결하는 것이 가능하다.
본 발명을 설명하기 위해 Gothenburg 대학의 동물 실험 윤리 위원회에 의해 승인된 O 293/93, O 69/95 및 O 70/95의 승인하에 성인 쥐에 대해 행해진 실험을 도면을 참조하면서 설명하기로 한다.
<실시예 1>
성인 쥐의 허벅지 중간 부분의 좌골 신경을 한쪽만 노출시킨 후 절단하였다. 이어서 근말단 및 원말단을 도 1 내지 6에서 도시한 유형의 실리콘 가이드 튜브 내로 삽입하고 10 mm 갭을 인산 완충 식염수(PBS)로 채웠다. 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)로 실리콘 튜브를 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
2주 및 4주 후에 갭내에 형성된 재생조직의 액손 및 시반 세포의 분포 및 방향을 면역조직화학으로 가시화하여 검사하였다. 액손은 거의 없었고, 보통 루프로 정렬되어 상당한 변형을 보였다. 재생조직의 중앙부에 시반 세포가 겉보기에 무작위 패턴으로 정렬되어 있음이 확인되었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 비산(飛散)된 적혈구와 같이 수많은 대식세포들이 갭 영역 전체에 분포되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같이 신경 말단 사이의 갭을 연결시키는 역학적 가이드 구조가 없어 봉쇄되었다.
따라서 신경의 손상은 불충분하게 복구되었다.
<실시예 2>
성인 쥐의 허벅지 중간 부분의 좌골 신경을 한쪽만 노출시킨 후 절단하였다. 이어서 근말단 및 원말단을 실리콘 튜브 내로 삽입하고 그 사이의 10 mm 갭을 남겨두었다. 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)로 실리콘 튜브를 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
도 1에서 설명한 장치에서와 같이, 갭을 PBS로 채우고 단일 중앙 가이드 필라멘트(10-0 모노필라멘트 나일론)를 튜브의 관강내에 위치시켜 근신경말단 및 원 신경말단을 연결하였다.
2주 및 4주 후에 갭내에 형성된 재생조직의 액손 및 시반 세포의 분포 및 방향에 대하여 면역조직화학으로 가시화하여 검사하였다. 액손은 실시예 1의 경우보다는 약간 더 많이 나타났으나, 여전히 보통 루프로 정렬되어 상당한 변형을 보였다. 재생조직의 중앙부에 시반 세포가 겉보기에 무작위 패턴으로 정렬되어 있음이 확인되었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 비산(飛散)된 적혈구와 같이 수많은 대식세포들이 갭 영역 전체에 분포되었다.
따라서 신경의 손상은 복구 과정의 초기단계에 형성된 복잡한 피브린망에 의해 놓여진 경로를 따른 신경 재생 조직으로 인하여 불충분하게 복구되었다.
<실시예 3>
성인 쥐의 허벅지 중간 부분의 좌골 신경을 한쪽만 노출시킨 후 절단하였다. 이어서 근말단 및 원말단 2 mm를 내부 직경이 1.5 mm인 실리콘 가이드 튜브 내로 삽입하고 그 사이에 10 mm 갭을 남겨두었다. 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)로 실리콘 튜브를 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
도 2에서 설명한 실험에서와 같이, 단일의 중앙 가이드 필라멘트(10-0 모노필라멘트 나일론)를 튜브의 관강내에 위치시켜 근신경말단 및 원신경말단을 연결한 후, 갭을 PBS로 채우고, 일주일동안 신경초강내에 이식되고 펌프의 배출구는 신경초강내에서 자유롭게 위치된 삼투압 미니펌프(알자 2001, 부피 = 230 μL; 펌프율 = 1 μL/h; 알자사(Alza Corp.); 팔로 알토(Palo Alto), 캘리포니아주, 미국; 트롬빈 억제인자 멜라가트란으로 예비 충진함, 아스트라 하슬레, 몬달, 스웨덴(Astra Haessle, Moelndal, Sweden))를 사용하여 멜라가트란을 신경초를 통해 체계적으로 주입하였다.
2주 및 4주 후에 갭내에 형성된 재생조직의 액손 및 시반 세포의 분포 및 방향을 면역조직화학으로 가시화하여 검사하였다. 액손은 그 숫자가 실시예 1 및 2의 정도였고, 변형이 거의 없었고 중앙 가이드 필라멘트와 평행하게 정렬되어, 고도의 응집성을 보였다. 시반세포는 고도의 응집성을 나타내어 주로 중앙 가이드 필라멘트에 평행하게 정렬되고 이 방향에서 분기된 세포는 거의 없었다. 시반 세포의 조직에서 무작위 패턴은 거의 없었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 현저한 특징은 대식세포 및 재생 조직 외부의 적혈구가 없다는 것이다.
따라서 복구 과정의 초기 단계에서 형성된 응집성 피브린망에 의해 놓여진 경로에 이어지는 신경 재생 조직으로 인해 10 mm 갭내의 우수한 재생조직이 형성되었다.
<실시예 4>
성인 쥐의 허벅지 중간 부분의 좌골 신경을 한쪽만 노출시킨 후 절단하였다. 이어서 근말단 및 원말단 2 mm를 실리콘 가이드 튜브 내로 삽입하고 그 사이에 10 mm 갭을 남겨두었다. 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)로 실리콘 튜브를 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
실시예 3에서와 같이, 단일의 중앙 가이드 필라멘트(10-0 모노필라멘트 나일론)를 튜브의 관강내에 위치시켜 근신경말단 및 원신경말단을 연결한 후, 갭을 PBS로 채우고 멜라가트란을 투여하였다. 그러나, 이 경우에는 동물의 등쪽의 피하에 이식된 삼투압 미니펌프(알자 2001, 부피 = 230 μL; 펌프율 = 1 μL/h; Alza Corp.; Palo Alto, CA, USA; 트롬빈 억제인자 멜라가트란 용액으로 예비충진함, Astra Haessle, Moelndal, Sweden)의 튜브가 도 7에 도시된 방법으로 적어도 8일 동안 멜라가트란 용액을 갭내로 전달하였다.
2주 및 4주 후에 갭내에 형성된 재생조직의 액손 및 시반 세포의 분포 및 방향에 대하여 면역조직화학으로 가시화하여 검사하였다. 액손은 그 숫자가 실시예 1 및 2의 정도였고, 변형이 거의 없었고 중앙 가이드 필라멘트와 평행하게 정렬되어, 고도의 응집성을 보였다. 시반세포는 주로 중앙 가이드 필라멘트에 평행하게 정렬되고 이 방향에서 분기된 세포는 거의 없었다. 시반 세포의 조직에서 무작위 패턴은 거의 없었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 대식세포 및 재생 조직 외부의 적혈구가 없었다.
따라서 10 mm 갭내에 응집성 액손으로 된 우수한 재생조직이 또 형성되었다.
<실시예 5>
도 3에서 설명한 장치에서와 같이, 성인쥐의 좌골신경을 절단하여 근말단을 PBS가 채워진 실리콘 가이드 튜브 내로 삽입하였다.
2주 및 4주 뒤에 근신경말단으로부터 재생조직이 형성되지 않았다. 대식세포 및 혈액 세포는 근신경말단에 근사하게 인지되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같이 신경 말단으로부터 연장되는 역학적 가이드 구조가 없어 봉쇄되었다.
<실시예 6>
도 4에서 도시한 설명에서와 같이, 성인 쥐의 좌골 신경을 절단하여 근말단은 PBS가 채워진 실리콘 가이드 튜브 내로 삽입한 후 여기에 멜라가트란을 이식된 삼투압 미니펌프로 체계적으로 주입하였다.
그러나, 실시예 5에서와 같이, 2주 또는 4주 뒤 근신경 말단으로부터 재생 조식은 형성되지 않았다. 대식세포 및 혈액 세포는 근신경말단에 근사하게 인지되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같은 근신경말단으로부터 연장된 역학적 가이드 구조의 결여로 봉쇄되었다.
<실시예 7>
성인쥐의 허벅지 중앙부의 좌골 신경을 한쪽만 노출시키고 절단하였다. 곧바로 근신경말단 및 원신경말단 2 mm를 미리 완충 식염수를 채운 도 1 내지 6에서 도시한 형태의 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 신경 말단 사이의 갭은 10 mm이었다. 실리콘 튜브를 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)으로 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다. 동물의 등쪽의 피하에 삽투압 미니펌프(알자 2001, 부피 = 230 μL; 펌프율 = 1 μL/h; Alza Corp.; Palo Alto, CA, USA; 트롬빈 억제인자 멜라가트란 용액으로 예비충진함, Astra Haessle, Moelndal, Sweden)를 이식하고 펌프의 배출구를 튜브를 통해 절단된 신경을 감싸는 실리콘 튜브의 중앙 부위에 연결하여 도 7에서 도시한 바와 같이 갭 내 멜라가트란을 국소적으로 전달하였다.
2주 및 4주 후에 신경 및 갭을 가진 튜브의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 신경필라멘트 (N0142 & N5389, 시그마) 및 신경교질 단백질 S-100 (S2644, 시그마: Z0311, 다코펫츠(Dakopatts))에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 갭을 관통하는 액손 또는 시반세포는 없었다. 비산된 무정형 단백질 스트랜드 및 세포가 갭 유체내에서 인지되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같은 신경말단 사이의 갭을 연결하는 역학적 가이드 구조가 없어 봉쇄되었다.
<실시예 8>
성인쥐의 허벅지 중앙부의 좌골 신경을 한쪽만 노출시키고 절단하였다. 곧바로 근신경말단 및 원신경말단 2 mm를 미리 완충 식염수를 채운 도 1 내지 6에서 도시한 형태의 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 그러나, 실리콘 튜브의 중앙에는 가이즈 필라멘트(예; 봉합사)가 없었다. 신경 말단 사이의 갭은 10 mm이었다. 실리콘 튜브를 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)으로 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다. 삽투압 미니펌프(알자 2001, 부피 = 230 μL; 펌프율 = 1 μL/h; Alza Corp.; Palo Alto, CA, USA; 트롬빈 억제인자 멜라가트란 용액으로 예비충진함, Astra Haessle, Moelndal, Sweden)를 신경초강에 이식하고 펌프의 배출구는 신경초강 및 혈액 시스템을 통하여 멜라가트란을 체계적으로 전달하기 위해 개방된 상태로 두었다.
2주 및 4주 후에 신경 및 갭을 가진 튜브의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 신경필라멘트 (N0142 & N5389, 시그마) 및 신경교질 단백질 S-100 (S2644, 시그마: Z0311, Dakopatts)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 갭을 연결하는 재생 조직은 없었다. 비산된 무정형 단백질 스트랜드 및 세포가 갭 유체내에서 인지되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같은 신경말단 사이의 갭을 연결하는 역학적 가이드 구조가 없어 봉쇄되었다.
<실시예 9>
성인쥐의 좌골 신경을 절단하고, 근신경말단 및 원신경말단 2 mm를 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 도 5와 관련하여 상기에서 설명된 실험에서와 같이, 단일 중앙 가이드 필라멘트(10-0 모노필라멘트 나일론)를 근좌골신경말단을 통해 관강내로 연장되도록 봉합하고, 이식된 삼투압 미니펌프를 사용하여 관강을 PBS로 채웠다. 절단된 좌골 신경의 원말단을 허벅지 근육 내에 위치시켜 실리콘 튜브내에서의 성장을 간섭하지 못하도록 하였다.
2주 및 4주 후에 갭내에 형성된 재생조직의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 액손은 중앙 가이드 필라멘트에 부착되었고 다수가 거기에 평행하게 부착되었다. 그러나, 액손은 상당한 일탈을 보였고 루프가 통상적이었다. 시반 세포는 상당 정도 중앙의 가이드 필라멘트에 평행하게 배열되었으나 많은 세포들이 그 방향에서 분기되었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 재생조직 외부에는 상당한 수의 대식세포 및 적혈구가 있었다.
따라서, 복구과정의 초기단계에서 형성된 복잡한 피브린망에 의해 놓여진 경로를 따라 형성된 신경 재생 조직으로 인하여 신경의 복구가 불충분하게 이루어졌다.
<실시예 10>
성인쥐의 좌골 신경을 절단하고, 근신경말단 2 mm를 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 도 6과 관련하여 상기에서 설명된 실험에서와 같이, 단일 중앙 가이드 필라멘트(10-0 모노필라멘트 나일론)를 근좌골신경말단을 통해 관강내로 연장되도록 봉합하고, 관강을 이식된 삼투압 미니펌프를 사용하여 PBS로 채우고 이어서 이식된 삼투압 미니펌프를 이용하여 멜라가트란을 체계적으로 주입하였다. 절단된 좌골 신경의 원말단을 허벅지 근육 내에 위치시켜 실리콘 튜브내에서의 성장을 간섭하지 못하도록 하였다.
2주 및 4주 후에 갭내 형성된 재생 조직의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 액손은 중앙 가이드 필라멘트에 부착되었고 분기된 것은 거의 없었다. 액손의 일탈은 없었고 루프도 전혀 없었다. 시반 세포는 상당 정도 중앙의 가이드 필라멘트에 평행하게 배열되었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 재생조직 외부에는 대식세포 및 적혈구가 거의 없었다.
따라서, 복구과정의 초기단계에서 형성된 복잡한 피브린망에 의해 놓여진 경로를 따라 형성된 신경 재생 조직으로 인하여 신경의 복구가 우수하게 이루어졌다.
<실시예 11>
성인쥐의 좌골 신경을 절단하고, 근신경말단 2 mm를 도 7에서 도시된 튜브의 형태를 취하는 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 도 7과 관련하여 상기에서 설명된 실험에서와 같이, 단일 중앙 가이드 필라멘트(10-0 모노필라멘트 나일론)를 근좌골신경말단을 통해 관강내로 연장되도록 봉합하고, 관강을 이식된 삼투압 미니펌프를 사용하여 PBS로 채우고 이어서 이식된 삼투압 미니펌프를 이용하여 멜라가트란을 국소적으로 주입하였다. 절단된 좌골 신경의 원말단을 허벅지 근육 내에 위치시켜 실리콘 튜브내에서의 성장을 간섭하지 못하도록 하였다.
2주 및 4주 후에 갭내 형성된 재생 조직의 액손 및 시반 세포의 분포 및 방향에 대해, 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 액손은 중앙 가이드 필라멘트에 부착되었고 근신경말단의 인접한 근처를 제외하고는 분기된 것은 거의 없었다. 액손의 일탈은 없었고 근신경말단에소 소수를 제외하고는 루프도 전혀 없었다. 시반 세포는 상당 정도 중앙의 가이드 필라멘트에 평행하게 배열되었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 재생조직 외부에는 대식세포 및 적혈구가 거의 없었다.
따라서, 복구과정의 초기단계에서 형성된 복잡한 피브린망에 의해 놓여진 경로를 따라 형성된 신경 재생 조직으로 인하여 신경의 복구가 우수하게 이루어졌다.
<실시예 12>
이 실시예의 장치는 삼투압 미니펌프를 이용하여 스트렙토키나아제(Hoescht)를 국소적으로 주입하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하였다.
실시예 11에서 설명한 것과 유사한 결과가 얻어졌다. 그러나, 7일동안 충분한 스트렙토키나아제 활성도를 얻기 위하여 삼투압 미니펌프를 2일마다 교환하였다.
<실시예 13>
이 실시예의 장치는 삼투압 미니펌프를 이용하여 재조합 인간 플라스미노겐 활성인자(hrtPA) 악틸라제(상표명 Actiylase) (뵈링거 잉겔하임)을 국소적으로 주입하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하였다.
실시예 11에서 설명한 것과 유사한 결과가 얻어졌다.
<실시예 14>
이 실시예의 장치는 삼투압 미니펌프를 이용하여 우로키나아제를 국소적으로 주입하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일하였다.
실시예 11에서 설명한 것과 유사한 결과가 얻어졌다.
<실시예 15>
성인쥐의 허벅지 중앙부의 좌골 신경을 한쪽만 노출시키고 절단하였다. 실시예 3에서와 같이, 근신경말단 및 원신경말단 2 mm를 미리 완충 식염수가 채워지고 중앙에 가이드 필라멘트, 즉 봉합사를 가지고 있는 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 신경 말단 사이의 갭은 10 mm이었다. 실리콘 튜브를 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)으로 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
동물의 등쪽의 피하에 삽투압 미니펌프(알자 2001, 체적 = 230 μL; 펌프율 = 1 μL/h; Alza Corp.; Palo Alto, CA, USA; 트롬빈 억제 인자인 히루딘(시그마) 용액으로 예비충진함)를 이식하고 펌프의 배출구를 튜브를 통해 절단된 신경을 감싸는 실리콘 튜브의 중앙 부위에 연결하여 도 7에서 도시한 바와 같이 갭 내 히루딘을 국소적으로 전달하였다.
2주 및 4주 후에 갭내 형성된 재생 조직의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 액손은 다수였고 고도로 응집성이 있었으며, 일탈은 미세하였고 루프는 거의 없었다. 시반 세포는 재생조직의 주앙부위에서 확인되었고, 역시 고도의 응집성을 보였다.
비산된 무정형 단백질 스트랜드 및 세포가 갭 유체내에서 인지되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같은 신경말단 사이의 갭을 연결하는 역학적 가이드 구조가 없어 봉쇄되었다. 섬유아세포는 감싸여진 신경초형 구조를 형성하였다. 갭 영역에서 대식세포는 거의 없었다.
따라서 10 mm 갭을 통해 응집성 액손이 우수하게 재생되었다.
<실시예 16>
성인쥐의 허벅지 중앙부의 좌골 신경을 한쪽만 노출시키고 절단하였다. 실시예 7에서와 같이, 근신경말단 및 원신경말단 2 mm를 미리 완충 식염수가 채워졌으나 실리콘 튜브의 중앙에 가이드 필라멘트, 즉 봉합사가 없는 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 신경 말단 사이의 갭은 10 mm이었다. 실리콘 튜브를 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)으로 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
실시예 7과 대비되게, 동물의 등쪽의 피하에 삽투압 미니펌프(알자 2001, 체적 = 230 μL; 펌프율 = 1 μL/h; 알자 회사; 팔로 알토, 캘리포니아주, 미국; 트롬빈 억제 인자인 히루딘(시그마) 용액으로 예비충진함)를 이식하고 펌프의 배출구를 튜브를 통해 절단된 신경을 감싸는 실리콘 튜브의 중앙 부위에 연결하여 도 7에서 도시한 바와 같이 갭 내 국소적으로 전달하였다.
2주 및 4주 후에 신경 및 갭을 가진 튜브의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 신경필라멘트 (N0142 & N5389, 시그마) 및 신경교질 단백질 S-100 (S2644, 시그마: Z0311, Dakopatts)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 갭을 연결하는 재생조직은 없었다. 갭을 관통하는 액손 또는 시반 세포도 없었다. 비산된 비정형 단백질 스트랜드 및 세포가 갭 유체내에서 인지되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같은 신경말단 사이의 갭을 연결하는 역학적 가이드 구조가 없어 봉쇄되었다.
<실시예 17>
성인쥐의 허벅지 중앙부의 좌골 신경을 한쪽만 노출시키고 절단하였다. 실시예 16에서와 같이, 근신경말단 및 원신경말단 2 mm를 미리 완충 식염수가 채워졌으나 실리콘 튜브의 중앙에 가이드 필라멘트, 즉 봉합사가 없는 실리콘 튜브내로 삽입하였다. 신경 말단 사이의 갭은 10 mm이었다. 실리콘 튜브를 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)으로 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
실시예 16과 대비되게, 동물의 등쪽의 피하에 삽투압 미니펌프(알자 2001, 체적 = 230 μL; 펌프율 = 1 μL/h; 알자 회사; 팔로 알토, 캘리포니아주, 미국; 트롬빈 억제 인자인 히루딘(시그마사) 용액으로 예비충진함)를 이식하고, 펌프의 배출구를 신경초강 및 혈액체계를 통해 히루딘은 체계적으로 전달하기 위해 개방상태로 두었다.
2주 및 4주 후에 신경 및 갭을 가진 튜브의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 신경필라멘트 (N0142 & N5389, 시그마) 및 신경교질 단백질 S-100 (S2644, 시그마: Z0311, Dakopatts)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다. 갭을 연결하는 재생조직은 없었다. 갭을 관통하는 액손 또는 시반 세포도 없었다. 비산된 비정형 단백질 스트랜드 및 세포가 갭 유체내에서 인지되었다.
따라서 신경 재생은 피브린망으로 덮여진 가이드 필라멘트와 같은 신경말단 사이의 갭을 연결하는 역학적 가이드 구조가 없어 봉쇄되었다.
<실시예 19>
성인 쥐의 아킬레스건을 한쪽만 노출시킨 후 일부를 절단하였다. 실시예 3에서와 같이, 절단되고 고립된 근건말단 및 원건말단 2 mm를 완충 식염수가 미리 채워지고 중앙에 가이드 필라멘트, 즉, 봉합사를 가지고 있지 않은 실리콘 튜브에 삽입하였다. 건말단 사이의 갭은 4-6 mm이었다. 실리콘 튜브를 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)으로 건방(paratenon)에 봉합하였다. 동물의 등쪽의 피하에 삽투압 미니펌프(알자 2001, 체적 = 220 μL; 펌프율 = 0.5 μL/h; Alza corp; Palo Alto, CA, USA; 트롬빈 억제 인자인 멜라가트란(Astra Haessle)로 예비충진함)를 이식하고, 도 7에서 도시된 바와 같이 멜라가트란을 갭내에 국소적으로 전달하기 위해 튜브의 배출구를 튜브를 통해 절단된 건을 감싸는 실리콘 튜브의 중앙부에 연결하였다.
2주 및 4주 후에 실리콘 튜브내 형성된 재생조직의 콜라겐 섬유 및 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해 검사하였다. 무작위로 조직된 콜라겐 구조는 거의 없었다. 대식세포 및 내화성 세포가 거의 없는 반면에 섬유아세포 및 혈관세포는 흔하였다. 건방형 구조가 인지되었다.
따라서 건의 재생은 양호하게 이루어졌다.
<실시예 20>
성인 쥐의 아킬레스건을 한쪽만 노출시킨 후 일부를 절단하였다. 실시예 7에서와 같이, 절단되고 고립된 근건말단 및 원건말단 2 mm를 완충 식염수가 미리 채워지고 실리콘 튜브의 중앙에 가이드 필라멘트, 즉, 봉합사를 가지고 있지 않은 실리콘 튜브에 삽입하였다. 건말단 사이의 갭은 4-6 mm이었다. 실리콘 튜브를 9-0 "비외상성" 안과용 봉합사(에티콘)으로 건방(paratenon)에 봉합하였다.
동물의 등쪽의 피하에 삽투압 미니펌프(알자 2001, 체적 = 220 μL; 펌프율 = 0.5 μL/h; Alza corp.; Palo Alto, CA, USA; 트롬빈 억제 인자인 멜라가트란(Astra Haessle)로 예비충진함)를 이식하고, 도 7에서 도시된 바와 같이 멜라가트란을 갭내에 국소적으로 전달하기 위해 튜브의 배출구를 튜브를 통해 절단된 건을 감싸는 실리콘 튜브의 중앙부에 연결하였다.
2주 및 4주 후에 실리콘 튜브내 형성된 재생조직의 콜라겐 섬유 및 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해 검사하였다. 갭은 무작위로 조직된 콜라겐 필라멘트로 불충분하게 채워졌고, 크기와 방향은 상당히 다양하였다. 응집성은 떨어졌다. 따라서 무작위로 조직된 콜라겐 구조가 대부분이었다. 대식세포 및 내화성 세포가 거의 없는 반면에 섬유아세포 및 혈관세포는 흔하였다.
따라서 건의 복구는 불충분하게 이루어졌다.
<실시예 21>
성인쥐의 허벅지 중앙부의 좌골 신경을 한쪽만 노출시키고 절단하였다. 이어서 2 mm의 근신경말단 및 원신경말단 각각을 도 1 내지 6에서 도시한 형의 10 mm (내부 직경 1.8 mm) 실리콘 튜브내로 삽입하고, 관강 내에 균질의 1% 한천 겔로 미리 충진한 6 mm의 갭을 남겨 두었다. 실리콘 튜브를 10-0 "비외상성" 모노필라멘트 에틸론(상표명: ethilone)으로 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
2주 및 4주 후에 신경 및 갭을 가진 튜브의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 신경필라멘트 (N0142 & N5389, 시그마) 및 신경교질 단백질 S-100 (S2644, 시그마: Z0311, Dakopatts)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다.
신경 말단과 채널이 없는 겔 사이의 갭을 채우는 조직은 세포와 필라멘트 루프를 구비한 고도의 불규칙적인 연결 조직으로 구성되어 있다. 시반 세포는 불규칙적으로 정렬되어 있다. 뚜렷한 신경의 소형속 또는 다발은 없었다. 액손은 광범위한 일탈을 보이고 신경종형 구조의 일부를 형성하였다. 무작위로 조직된 액손이 실리콘 튜브의 내부표면과 한천 겔 사이에서 관찰되었다.
4주 후에 4개체의 동물에 대해 꼬집기 실험을 한 결과 1 개체는 양성반응을 보였고, 나머지 3 개체는 음성반응을 보였다.
따라서 신경의 재생은 역학적 가이드 구조의 결여로 봉쇄되었다.
<실시예 22>
성인쥐의 허벅지 중앙부의 좌골 신경을 한쪽만 노출시키고 절단하였다. 이어서 2 mm의 근신경말단 및 원신경말단 각각을 10 mm (내부 직경 1.8 mm) 실리콘 튜브내로 삽입하고, 관강 내에, 예를 들어 도 8에 도시된 바와 같이, 겔화과정동안에 필라멘트의 일시적 삽입에 의해 형성된 명목 직경 0.4 mm의 세로형 채널 3개 내지 5개를 가지는 1% 한천 겔로 예비충진한 6 mm의 신경말단사이에 갭을 남겨 두었다. 실리콘 튜브를 10-0 "비외상성" 모노필라멘트 에틸론(상표명: ethilone)으로 삽입된 신경 말단의 신경초에 봉합하였다.
2주 및 4주 후에 신경 및 갭을 가진 튜브의 액손 및 시반 세포의 분포, 방향 및 응집성에 대해, 신경필라멘트 (N0142 & N5389, 시그마) 및 신경교질 단백질 S-100 (S2644, 시그마: Z0311, Dakopatts)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 방법에 의해 가시화하여 검사하였다.
신경말단과 겔사이 및 겔과 감싸여진 실리콘 튜브사의의 접촉 영역을 시간이 지남에 따라 규칙적으로 재건되고 재건축되는 조직으로 충진시켰다. 1주일뒤에 육안으로 검사하여 피브린망이 각 채널의 개구를 향해 모여드는 것을 관찰하였다.
주사 전자 현미경(SEM)으로, 혈소판이 풍부하고 채널의 개구를 향해 모이고 이를 통과하여 연장되는 응집성의 축-정렬된 피브린 세포망의 존재를 확인하였다. 2주 및 가장 확실하게 4주 후에 액손과 시반 세포를 신경말단과 겔 사이의 접촉면과 과립 조직 및 그 혈관으로 경계가 지워진 채널 내에서 확인하였다. 갭 영역 내에 들어가는 세포들은 피브린 및 혈소판의 케이블 경로를 따랐다. 소수의 내화성 세포반응을 겔 채널 및 한천과 감싸여진 실리콘 튜브 사이의 접촉면에서 일어났다.
근신경말단으로부터 중간 채널을 통해 원신경말단을 향한 도관 갭을 연결하는 신경 조직은, 주로 얇은 신경초로 감싸여진 액손과 시반세포로 이루어진 소형속 내에 정렬되어 있다. 액손 및 시반세포는 채널을 통과하는 신경말단들간을 연결하는 현저한 속다발내에 정렬되어 있다. 또한, 갭 영역 내에 고도의 응집성 세포 다발들 사이에서 시반세포가 인지될 수 있다. 채널당 액손의 수는 2주 내지 4주동안 적어도 3차수 정도 증가하였다. 소형속을 감싸는 신경초 연결 조직은 PBS로 채워진 튜브, 즉, 실시예 1의 재생조직에서 관찰된 것보다 적었다.
겔과 튜브 사이의 접촉면을 따라 액손 또한 관찰되었다. 이들 액손의 대부분은 방향이 무작위이고, 겔 채널 내에 나타나는 고도의 액손의 응집성이 결여되어 있다.
5개의 채널 시스템내의 액손은 원신경을 감쌀 때조차도 양호한 응집성을 보였다.
4주 후에 균질의 한천 겔이 신경말단 사이의 튜브의 관강내의 갭을 채울때, 더 먼 거리에서 양성 꼬집기 테스트를 끌어냈으며, 5-채널 시스템이 3-채널 시스템보다 더 먼 거리에서 양성 꼬집기 테스트를 끌어냈다. 더욱이, 실시예 21 및 1의 균질 겔 장치에 비해 약 두배의 속도로 앞서는 거의 두배의 응집성 액손이 얻어졌다.
따라서 갭을 가로지르는 우수한 재생조직이 얻어졌다.
상기에 멜라가트란 및 스트렙토키나아제를 사용한 실시예에서 얻어진 유사한 결과가 엔튜베이트된(entubated) 복건막 및 허벅지 골격근을 재생하는 실험에서 얻어졌으며, 즉, 멜라가트란 및 스트렙토키나아제로 처리하면 피하에 PBS를 주입한 후에 비해 재생조직의 구조가 더 양호한 결과를 얻게 된다. 더욱이, 이노가트란, 헤파린, 재조합 인간 플라스미노겐 활성인자 악틸라제 및 우로키나아제로 행한 대응 실험 또한 유기 조직 구조내의 환부의 복구 및 재생에서 유사한 개선을 얻었다.
따라서, 재생조직용 역학적 가이드 수단(예; 실시예의 중앙 가이드 필라멘트) 및 피브린망 형성 억제제(예; 피브린용해성 제제 및/또는 트롬빈 억제인자)를 사용한 케이스 구조(예; 실시예의 가이드 튜브)를 사용하는 것이, 이때까지 제안된 시스템에 비해 손상된 구조의 재생을 개조한다. 케이스 구조로 감싸여진 환부내에 가이드 채널을 나타내는 겔이 제공되면 또한 개선된다.
본 발명에 따라서, 피브린망 형성 억제제용 담체 매트릭스로 사용될 수 있는 물질은 제제가 현탁되거나, 용해되거나, 또는 방출될 수 있는 생적합성 물질과 같은 제제가 감싸여진 환부내에 삽입되거나 전달될 수 있는 어떤 물질 또는 시스템이라도 무방하다. 이러한 담체 물질의 예(제한이 아님)로는, 콜라겐, 메틸셀룰로오스 겔, 키토산 및 다른 다당류, 피브린 또는 다른 단백질, 마트리겔(상표명 Matrigel, [Collaborative Research, Inc., Waltham, MA, USA]), 바이오매트릭스(상표명 Biomatrix, [Biomedical Technologies, Inc., Stoughton, MA]) 또는 다른 관련된 물질과 같은 세포외의 매트릭스 물질이 있다. 담체는 또한 식염수, 물 또는, 상기의 실시예에서 설명한 바와 같이, 연속적 전달용 장치에 연결된 삼투압 미니펌프 또는 외부 접근가능한 카테에르와 같은 연속적 전달 시스템을 사용한 감싸여진 환부에 전달되는 완충 식염수를 포함한다. 피브린망 형성 억제제는 또한 케이스 구조에 부착될 수 있다.
본 발명은 또한 감싸여진 환부내로 배치되거나 전달되는 성장 촉진 제제를 제공한다. 이러한 제제는 트로픽, 키모텍틱, 미토제닉, 또는 유사한 물질, 또는 이들의 조합 내지 혼합물로서, 성장을 직접적으로 또는 간접적으로 자극할 수 있는 물질이다. 가장 바람직하게는, 이들 제제는, 인슐린형 성장인자 I, 인슐린형 성장인자 II, 혈소판 유래 성장인자, 인터루킨, 사이토킨, 섬유아세포 성장인자, 형질전환 성장인자β, 형질전환 성장인자 α, 상피 성장인자, 뇌 유래 뉴로트로핀 인자, 뉴로트로핀, 섬모형 뉴로트로핀 인자, EGF 및 신경교 성장 인자가 있다. 치료제제 또한 감싸여진 환부로 전달되는 전체 세포 또는 그 일부를 포함한다. 여기에는 시반세포, 내피세포, 섬유아세포, 모노사이트, 대식세포, 내화성 세포 또는 유전적으로 변형된 세포 및 그 혼합물이 있다.
예로서, 성장 자극 제제가 피브린망 형성 억제제용 담체 매트릭스 또는 그담체 자체 내에 삽입되며, 예를 들면 유전적으로 변형 또는 변형되지 않은, 성장 가극 제제를 전달할 수 있는 세포는 감싸여진 손상된 구조에 성장 자극 제제를 위한 전달 시스템으로서 개재된다. 성장 자극 제제 또한 느리게 방출되기 위해서 케이스 구조 내에 고정된다.

Claims (142)

  1. 사람 또는 동물의 생체에 이식되어 사용하기에 적합한 환부를 감싸는 케이스 구조,
    예정된 방향으로 연장하기 위해 감싸여진 환부에 배치되어 사용하기에 적합한 재생조직에 대한 역학적 가이드 (guide) 수단, 및
    감싸여진 환부의 상처 표면에 투여할 수 있는 피브린망 형성 억제제를 포함하는, 사람 또는 동물 생체의 유기 조직 구조내의 환부의 상처 표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로 재생 조직의 성장을 촉진시키는 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 피브린망 형성 억제제는 트롬빈 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  3. 제2항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 저분자량 펩티드 기재 트롬빈 억제인자인 것을 특징으로 하는 시스템.
  4. 제3항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 가트란인 것을 특징으로 하는 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 멜라가트란 또는 이노가트란인 것을 특징으로 하는 시스템.
  6. 제2항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 황산콘드로이틴, 황산덱스트론, 황산케라탄, 황산덜마탄, 황산헤파란 또는 헤파린과 같은 이황산화된 다당류 또는 올리고당류인 것을 특징으로 하는 시스템.
  7. 제2항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 히루딘, 히루딘의 생합성 유사물, 히루딘 내의 공지 서열중 적어도 마지막 8개의 C 말단 아미노산으로 이루어진 단편과 같은 히루딘 단편 또는 단백질 NAPc2인 것을 특징으로 하는 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 피브린용해성 제제인 것을 특징으로 하는 시스템.
  9. 제8항에 있어서, 피브린용해성 제제가 플라스미노겐 활성인자(tPA), 스트렙토키나아제(streptokinase) 또는 우로키나아제(urokinase)인 것을 특징으로 하는 시스템.
  10. 제8항에 있어서, 피브린용해성 제제가 악틸리제(등록상표 Actilyse)와 같은 재조합 사람 플라스미노겐 활성인자(hrtPA).
  11. 제1항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 인자 X 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  12. 제1항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 트립신 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  13. 제1항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 프로테아제 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  14. 제1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 사용시 환부와 접하는 케이스 구조의 내부표면에 고정되어 있는 것을 특징으로 하는 시스템.
  15. 제1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 용액 내에 있고, 시스템이 피브린망 형성 억제제를 감싸여진 환부에 투여하기 위한 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  16. 제15항에 있어서, 펌프가 삼투압성 미니펌프인 것을 특징으로 하는 시스템.
  17. 제15항 또는 16항에 있어서, 펌프가 사람 또는 동물의 생체의 피하에 이식되기에 적합한 것을 특징으로 하는 시스템.
  18. 제1항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 감싸여진 환부에 배치 또는 전달되기 위해 매트릭스 물질에 혼합된 것을 특징으로 하는 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 매트릭스 물질이 키토산과 같은 다당류 또는 히알루론산과 같은 히알루로난(hyaluronan), 한천 겔, 메틸셀룰로오스 겔과 같은 히드로겔, 마트리겔(등록상표 Matrigel), 바이오매트릭스 I(등록상표, Biomatrix I), 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 지질 또는 콜라겐과 같은 단백질을 포함하는 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  20. 제1항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 감싸여진 환부에 체계적으로 또는 국부적으로 투여하기에 적합한 것을 특징으로 하는 시스템.
  21. 제1항 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 압착 환부 또는 유기 조직 구조의 유사부위용 패취인 것을 특징으로 하는 시스템.
  22. 제1항 내지 20항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 상처 표면을 받아들이기에 적합한 개방 말단을 가지는 튜브이고, 역학적 가이드 수단이 예정된 방향을 따라 튜브의 관강(管腔)내로 연장되도록 사용하기에 적합한 것을 특징으로 하는 시스템.
  23. 제22항에 있어서, 튜브가 연속적인 외부 튜브 요소와 세로방향으로 이격된 다수의 튜브 부분들로 형성된 내부 튜브 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  24. 제22항 또는 23항에 있어서, 환부의 상처 표면이 제1 상처 표면이고, 튜브의 개방 말단이 제1 개방 말단이고, 튜브가 환부의 제2 상처 표면을 받아들이기에 적합한 제2 개방 말단을 가지고 있으며, 역학적 가이드 수단이 제1 및 제2 개방 말단 사이의 튜브 관강내에서 예정된 방향을 따라 연장되도록 사용하기에 적합한 것을 특징으로 하는 시스템.
  25. 제24항에 있어서, 시스템이 신경, 건, 골격근, 또는 인대와 같은 유기 조직 구조의 손상되거나 절단된 말단들 사이의 갭을 가로질러 재생 조직의 성장을 촉진하고, 튜브의 개방 말단들이 각각 손상되거나 절단된 말단의 한쪽을 받아들이기에 적합한 것을 특징으로 하는 시스템.
  26. 제1항 내지 25항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 생체에 적합한 물질인 것을 특징으로 하는 시스템.
  27. 제1항 내지 26항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 생분해성 물질인 것을 특징으로 하는 시스템.
  28. 제1항 내지 26항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 비-생분해성 물질인 것을 특징으로 하는 시스템.
  29. 제1항 내지 25항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 다당류로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  30. 제29항에 있어서, 케이스 구조가 키토산, 헤파린, 헤파라노이드 또는 히알루론산과 같은 히알루로난을 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  31. 제1항 내지 25항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 콜라겐 또는 다른 단백질 복합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  32. 제1항 내지 25항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 중합체 또는 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  33. 제32항에 있어서, 케이스 구조가 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 폴리글리콜산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리글루쿠론산, 또는 폴리-N-아세틸글루코사민 또는 그의 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  34. 제32항에 있어서, 케이스 구조가 폴리히드록시부티르산 및 히드록시발레르산의 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  35. 제28항에 있어서, 케이스 구조가 실리콘 또는 에틸렌-비닐 아세테이트로 구성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  36. 제1항 내지 35항중 어느 한 항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 사용시 환부와 접하는 케이스 구조의 내부표면에 의해 지지되거나 또는 제공되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  37. 제36항에 있어서, 역학적 가이드 수단 및 케이스 구조가 이식가능한 형태로 일체로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  38. 제1항 내지 37항중 어느 한 항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 감싸여진 환부내의 가이드 채널 형태를 취하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  39. 제38항에 있어서, 제1항 내지 20항 중 어느 한항의 부가물로서, 이식될 때 케이스 구조가 예를 들어 평면 막을 말아서 형성되는 나선형의 횡단면을 갖는 튜브형 구조이고, 가이드 채널이 나선형의 횡단면에 의해 제공되는 세로방향으로 연장된 공간에 의해 정의되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  40. 제38항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 가이드 채널이 예정된 방향을 따라 연장되도록 사용시 감싸여진 환부내에 배치되어 사용하기에 적합한, 하나 이상의 가이드 채널을 구비하는 겔 구조의 형태를 취하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  41. 제38항, 39항 또는 40항에 있어서, 시스템이 신경 재생 조직의 성장을 촉진하고, 각 가이드 채널이 50 ㎛ -1 ㎜ 범위내의 횡단면을 가지는 것을 특징으로 하는 시스템.
  42. 제41항에 있어서, 각 가이드 채널이 150 - 500 ㎛ 범위의 횡단면을 가지는 것을 특징으로 하는 시스템.
  43. 제40항에 있어서, 겔 구조가 한천, 메틸셀룰로오스 겔과 같은 히드로겔, 알부민 또는 겔 형태로 될 수 있는 다른 단백질, 키토산과 같은 다당류, 또는 히알루론산과 같은 히알루로난, 겔 형태로 될 수 있는 지질, 마트리겔, 바이오매트릭스 I으로부터 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  44. 제1항 내지 37항중 어느 한항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 사용시 예정된 방향을 따라 감싸여진 환부를 가로질러 연장되기에 적합한 하나 이상의 가이드 필라멘트 또는 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  45. 제44항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 하나 이상의 단필라멘트, 다필라멘트 또는 직포/부직포 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  46. 제44항 또는 45항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 생체에 적합한 물질인 것을 특징으로 하는 시스템.
  47. 제44항, 45항 또는 46항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 생분해성 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  48. 제44항, 45항 또는 46항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 비-생분해성 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  49. 제44항 또는 45항에 있어서 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 다당류를 포함하는 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  50. 제49항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 키토산, 헤파린, 헤파라노이드 또는 히알루론산과 같은 히알루로난으로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  51. 제44항 또는 45항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 중합체 또는 공중합체를 포함하는 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  52. 제51항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 폴리글리콜산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리-N-아세틸글루코사민 또는 예를 들어 폴리히드록시부티르산 및 히드록시발레르산의 공중합체와 같은 이들의 공중합체로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  53. 제44항 또는 45항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 콜라겐 또는 다른 단백질 복합체로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  54. 제44항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 하나 이상의 봉합 필라멘트를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  55. 제54항에 있어서, 각 봉합 필라멘트가 비크릴(vicryl), 캐트거트(catgut), 폴리아미드, 키틴 또는 나일론으로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  56. 제48항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 실리콘으로 형성된 것을 특징으로 하는 시스템.
  57. 제1항 내지 56항중 어느 한 항에 있어서, 시스템이 감싸여진 환부에 투여하기 위한 성장 인자 또는 성장 인자의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  58. 제57항에 있어서, 성장 인자가 케이스 구조의 내부표면에 고정되어 있는 것을 특징으로 하는 시스템.
  59. 제57항 또는 58항에 있어서, 성장 인자는 인슐린형 성장 인자 I, 인슐린형 성장인자 II, 혈소판 유래 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 형질전환 성장 인자 β, 형질전환 성장 인자 α, 뉴로트로핀, 섬모형 뉴로트로핀 인자, EGF 또는 신경교 성장 인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  60. 제59항에 있어서, 성장 인자는 시반 세포(Schwann cells), 내피 세포, 섬유아세포, 대식세포 또는 염증성 세포 또는 성장 인자를 발현할 수 있는 유전학적으로 변형된 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
  61. 제1항에 있어서, 시스템이 신경, 건, 인대, 관절낭, 연골, 뼈, 건막(aponeurose), 또는 골격근내의 환부에 재생 조직의 성장을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 시스템.
  62. 사람 또는 동물의 생체에 장치를 이식할 때 환부를 감싸는 외부 케이스 구조, 및
    장치를 이식할 때 가이드 채널이 예정된 방향을 따라 연장되도록 감싸여진 환부에 배치되는, 재생 조직을 위한 하나 이상의 가이드 채널을 구비한 내부 겔 구조를 포함하는, 사람 또는 동물의 생체의 유기 조직내의 환부의 상처 표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로 조직 재생의 성장을 촉진시키는 이식용 장치.
  63. 제62항에 있어서, 케이스 구조가 압착 환부 또는 유기 조직 유사 구조용 패취인 것을 특징으로 하는 장치.
  64. 제62항에 있어서, 케이스 구조가 예정된 방향을 따라 튜브의 관강내로 연장되는 각 가이드 채널 및 상처 표면을 받아들이도록 개조된 개방 말단을 갖고 있는 튜브인 것을 특징으로 하는 장치.
  65. 제64항에 있어서, 환부의 상처 표면이 제1 상처 표면이고, 튜브의 개방 말단이 제1 개방 말단이고, 튜브가 환부의 제2 상처 표면을 받아들이는 제2 개방 말단을 가지고 있으며, 각 가이드 채널이 제1 및 제2 개방 말단 사이의 튜브 관강내에서 예정된 방향을 따라 연장되는데 사용하도록 개조된 것을 특징으로 하는 장치.
  66. 제65항에 있어서, 장치가 신경, 건, 골격근, 또는 인대와 같은 유기 조직 구조의 손상되거나 절단된 말단 사이의 갭을 가로질러 재생 조직의 성장을 촉진하고, 튜브의 개방 말단들이 각각 손상되거나 절단된 말단들중 한쪽을 받아들일 수 있도록 개조된 것을 특징으로 하는 장치.
  67. 제62항 내지 66항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 생체에 적합한 물질인 것을 특징으로 하는 장치.
  68. 제62항 내지 67항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 생분해성 물질인 것을 특징으로 하는 장치.
  69. 제62항 내지 67항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 비-생분해성 물질인 것을 특징으로 하는 장치.
  70. 제62항 내지 66항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 다당류를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
  71. 제70항에 있어서, 케이스 구조가 키토산, 헤파린, 헤파라노이드 또는 히알루론산과 같은 히알루로난을 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
  72. 제62항 내지 66항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 콜라겐 또는 다른 단백질 복합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
  73. 제62항 내지 66항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 중합체 또는 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
  74. 제73항에 있어서, 케이스 구조가 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 폴리글리콜산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리글루쿠론산, 또는 폴리-N-아세틸글루코사민 또는 그의 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
  75. 제73항에 있어서, 케이스 구조가 폴리히드록시부티르산 및 히드록시발레르산의 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
  76. 제69항에 있어서, 케이스 구조가 실리콘 또는 에틸렌-비닐 아세테이트로 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
  77. 제62항 내지 76항에 있어서, 장치가 신경 재생 조직의 정상을 촉진하고 각 가이드 채널이 50 ㎛ -1 ㎜ 범위내의 횡단면을 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
  78. 제77항에 있어서, 각 가이드 채널이 150 - 500 ㎛ 범위의 횡단면을 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
  79. 제62 내지 78항에 있어서, 겔 구조가 한천, 메틸셀룰로오스 겔과 같은 히드로겔, 알부민 또는 겔 형태로 될 수 있는 다른 단백질, 키토산과 같은 다당류, 또는 히알루론산과 같은 히알루로난, 겔 형태로 될 수 있는 지질, 마트리겔, 바이오매트릭스 I으로부터 형성된 것을 특징으로 하는 장치.
  80. 제1항 내지 61항중 어느 한 항에 따른 시스템의 사람 또는 동물 생체의 유기조직 구조의 환부의 상처표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로의 재생 조직의 성장 촉진용 용도.
  81. 제62항 내지 79항중 어느 한 항에 따른 이식용 장치의 사람 또는 동물 생체의 유기조직 구조의 환부의 상처표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로의 재생 조직의 성장 촉진용 용도.
  82. 환부를 케이스 구조로 감싸는 단계,
    재생 조직을 위한 역학적 가이드 수단을 예정된 방향을 따라 연장되도록 감싸여진 환부에 제공하는 단계, 및
    피브린망 형성 억제제를 감싸여진 환부에 투여하는 단계를 포함하는, 사람 또는 동물 생체의 유기 조직의 환부의 상처표면으로부터 예정된 방향을 따라 환부내로의 재생 조직 성장을 촉진시키는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 피브린망 형성 억제제는 트롬빈 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 저분자량 펩티드 기재 트롬빈 억제인자인 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제84항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 가트란인 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 멜라가트란 또는 이노가트란인 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제83항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 황산콘드로이틴, 황산덱스트론, 황산케라탄, 황산덜마탄, 황산헤파란 또는 헤파린과 같은 이황산화된 다당류 또는 올리고당류인 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 제83항에 있어서, 트롬빈 억제인자가 히루딘, 히루딘의 생합성 유사물, 히루딘 내의 공지 서열중 적어도 마지막 8개의 C 말단 아미노산으로 이루어진 단편과 같은 히루딘 단편 또는 단백질 NAPc2인 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제82항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 피브린용해성 제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 피브린용해성 제제가 플라스미노겐 활성인자(tPA), 스트렙토키나아제(streptokinase) 또는 우로키나아제(urokinase)인 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 제89항에 있어서, 피브린용해성 제제가 악틸리제(등록상표 Actilyse)와 같은 재조합 사람 플라스미노겐 활성인자(hrtPA).
  92. 제82항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 인자 X 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제82항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 트립신 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제82항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 프로테아제 억제인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제82항 내지 94항중 어느 한 항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 사용시 환부와 접하는 케이스 구조의 내부표면에 고정되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제82항 내지 94항중 어느 한 항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 용액 내에 있고, 방법이 피브린망 형성 억제제를 감싸여진 환부에 투여하기 위한 펌프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 펌프가 삼투압성 미니펌프인 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제96항 또는 97항에 있어서, 펌프가 사람 또는 동물의 생체의 피하에 이식되기에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제82항 내지 94항중 어느 한 항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 감싸여진 환부에 배치 또는 전달되기 위해 매트릭스 물질에 혼합된 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 매트릭스 물질이 키토산과 같은 다당류 또는 히알루론산과 같은 히알루로난(hyaluronan), 한천 겔, 메틸셀룰로오스 겔과 같은 히드로겔, 마트리겔(등록상표 Matrigel), 바이오매트릭스 I(등록상표, Biomatrix I), 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 지질 또는 콜라겐과 같은 단백질을 포함하는 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제82항에 있어서, 피브린망 형성 억제제가 감싸여진 환부에 체계적으로 또는 국부적으로 투여되기에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제82항 내지 101항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 압착 환부 또는 유기 조직 구조의 유사부위용 패취인 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제82항 내지 101항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 상처 표면을 받아들이도록 개조된 개방 말단을 가지는 튜브이고, 역학적 가이드 수단이 예정된 방향을 따라 튜브의 관강(管腔)내로 연장되도록 사용하기에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, 튜브가 연속적인 외부 튜브 요소와 세로방향으로 이격된 다수의 튜브 부분들로 형성된 내부 튜브 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 제103항 또는 104항에 있어서, 환부의 상처 표면이 제1 상처 표면이고, 튜브의 개방 말단이 제1 개방 말단이고, 튜브가 환부의 제2 상처 표면을 받아들이기에 적합한 제2 개방 말단을 가지고 있으며, 역학적 가이드 수단이 제1 및 제2 개방 말단 사이의 튜브 관강내에서 예정된 방향을 따라 연장되기에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, 방법이 신경, 건, 골격근, 또는 인대와 같은 유기 조직 구조의 손상되거나 절단된 말단들 사이의 갭을 가로질러 재생 조직의 성장을 촉진하고, 튜브의 개방 말단들이 각각 손상되거나 절단된 말단의 한쪽을 받아들이기에 적합한 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 제82항 내지 106항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 생체에 적합한 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 제82항 내지 107항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 생분해성 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제82항 내지 107항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 비-생분해성 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 제82항 내지 106항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 다당류로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 케이스 구조가 키토산, 헤파린, 헤파라노이드 또는 히알루론산과 같은 히알루로난을 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 제82항 내지 106항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 콜라겐 또는 다른 단백질 복합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제82항 내지 106항중 어느 한 항에 있어서, 케이스 구조가 중합체 또는 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 케이스 구조가 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 폴리글리콜산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리글루쿠론산, 또는 폴리-N-아세틸글루코사민 또는 그의 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 제113항에 있어서, 케이스 구조가 폴리히드록시부티르산 및 히드록시발레르산의 공중합체를 포함하는 물질로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  116. 제109항에 있어서, 케이스 구조가 실리콘 또는 에틸렌-비닐 아세테이트로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  117. 제82항 내지 116항중 어느 한 항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 사용시 환부와 접하는 케이스 구조의 내부표면에 의해 지지되거나 또는 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  118. 제117항에 있어서, 역학적 가이드 수단 및 케이스 구조가 이식가능한 형태로 일체로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  119. 제82항 내지 118항중 어느 한 항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 감싸여진 환부내의 가이드 채널 형태를 취하는 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 제119항에 있어서, 제82항 내지 101항 중 어느 한항의 부가물로서, 이식될 때 케이스 구조가 예를 들어 평면 막을 말아서 형성되는 나선형의 횡단면을 갖는 튜브형 구조이고, 가이드 채널이 나선형의 횡단면에 의해 제공되는 세로방향으로 연장된 공간에 의해 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 제119항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 가이드 채널이 예정된 방향을 따라 연장되도록 사용시 감싸여진 환부내에 배치되어 사용하기에 적합한 가이드 채널을 구비하는 겔 구조의 형태를 취하는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 제119항, 120항 또는 121항에 있어서, 방법이 신경 재생 조직의 성장을 촉진하고, 각 가이드 채널이 50 ㎛ -1 ㎜ 범위내의 횡단면을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 제122항에 있어서, 각 가이드 채널이 150 - 500 ㎛ 범위의 횡단면을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제121항에 있어서, 겔 구조가 한천, 메틸셀룰로오스 겔과 같은 히드로겔, 알부민 또는 겔 형태로 될 수 있는 다른 단백질, 키토산과 같은 다당류, 또는 히알루론산과 같은 히알루로난, 겔 형태로 될 수 있는 지질, 마트리겔, 바이오매트릭스 I으로부터 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 제82항 내지 118항중 어느 한항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 사용시 예정된 방향을 따라 감싸여진 환부를 가로질러 연장되기에 적합한 하나 이상의 가이드 필라멘트 또는 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 하나 이상의 단필라멘트, 다필라멘트 또는 직포/부직포 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  127. 제125항 또는 126항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 생체에 적합한 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  128. 제125항, 126항 또는 127항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 생분해성 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  129. 제125항, 126항 또는 127항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 비-생분해성 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  130. 제125항 또는 126항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 다당류를 포함하는 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  131. 제130항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 키토산, 헤파린, 헤파라노이드 또는 히알루론산과 같은 히알루로난으로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  132. 제125항 또는 126항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 중합체 또는 공중합체를 포함하는 물질로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  133. 제132항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 폴리락트산, 폴리히드록시부티르산, 폴리글리콜산, 선택적투과성 폴리테트라에틸렌, 폴리-N-아세틸글루코사민 또는 예를 들어 폴리히드록시부티르산 및 히드록시발레르산의 공중합체와 같은 이들의 공중합체로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  134. 제125항 또는 126항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 콜라겐 또는 다른 단백질 복합체로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  135. 제125항 또는 126항에 있어서, 역학적 가이드 수단이 하나 이상의 봉합 필라멘트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  136. 제135항에 있어서, 각 봉합 필라멘트가 비크릴, 캐트거트, 폴리아미드, 키틴 또는 나일론으로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  137. 제129항에 있어서, 각 가이드 필라멘트 또는 섬유가 실리콘으로 형성된 것을 특징으로 하는 방법.
  138. 제82항 내지 137항중 어느 한 항에 있어서, 방법이 감싸여진 환부에 투여하기 위한 성장 인자 또는 성장 인자의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  139. 제138항에 있어서, 성장 인자가 케이스 구조의 내부표면에 고정되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  140. 제138항 또는 139항에 있어서, 성장 인자는 인슐린형 성장 인자 I, 인슐린형 성장인자 II, 혈소판 유래 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 형질전환 성장 인자 β, 형질전환 성장 인자 α, 뉴로트로핀, 섬모형 뉴로트로핀 인자, EGF 또는 신경교 성장 인자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  141. 제138항 또는 139항에 있어서, 성장 인자는 시반 세포(Schwann cells), 내피 세포, 섬유아세포, 대식세포 또는 염증성 세포 또는 성장 인자를 발현할 수 있는 유전학적으로 변형된 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  142. 제82항에 있어서, 방법이 신경, 건, 인대, 관절낭, 연골, 뼈, 건막(aponeurose), 또는 골격근내의 환부에 재생 조직의 성장을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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