CZ306798A3 - Systém, způsob a zařízení pro podporu regenerace organizovaných tkání - Google Patents
Systém, způsob a zařízení pro podporu regenerace organizovaných tkání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306798A3 CZ306798A3 CZ983067A CZ306798A CZ306798A3 CZ 306798 A3 CZ306798 A3 CZ 306798A3 CZ 983067 A CZ983067 A CZ 983067A CZ 306798 A CZ306798 A CZ 306798A CZ 306798 A3 CZ306798 A3 CZ 306798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tube
- injured area
- guide
- nerve
- growth
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 title description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 110
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 101
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 101
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 101
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 45
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 29
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 131
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 70
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 58
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 51
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 39
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 claims description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 34
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 32
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 32
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 31
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 30
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 28
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 28
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 25
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 24
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 20
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 20
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 19
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 19
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 19
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 17
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 14
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 14
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 14
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 14
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 14
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 claims description 14
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 claims description 14
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 14
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 12
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 12
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 12
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 12
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 12
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 11
- -1 dextran sulfate Chemical compound 0.000 claims description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009958 sewing Methods 0.000 claims description 10
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 9
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 8
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 claims description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)C(O)=O JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 claims description 7
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 claims description 7
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 7
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 7
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 7
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 7
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 6
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 5
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 5
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 5
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002729 catgut Substances 0.000 claims description 4
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 claims description 4
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione;1,4-dioxane-2,5-dione Chemical group O=C1COC(=O)CO1.CC1OC(=O)C(C)OC1=O LCSKNASZPVZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940122564 Factor X inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims description 3
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 claims description 3
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 3
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 3
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims 3
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims 2
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 abstract description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 52
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 49
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 45
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 36
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 34
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 25
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 25
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 21
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 15
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 15
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 13
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 9
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 9
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 6
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 6
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 241001262617 Japonica Species 0.000 description 2
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108010066486 EGF Family of Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018386 EGF Family of Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 241000722985 Fidia Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010886 Peripheral nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/11—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for performing anastomosis; Buttons for anastomosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0023—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/0066—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/042—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/047—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L31/044 - A61L31/046
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/11—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for performing anastomosis; Buttons for anastomosis
- A61B17/1128—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for performing anastomosis; Buttons for anastomosis of nerves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/11—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for performing anastomosis; Buttons for anastomosis
- A61B17/1146—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for performing anastomosis; Buttons for anastomosis of tendons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká podpory regenerace organizované tkáně v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury živého lidského nebo zvířecího těla, jako jsou například nervy (spinální a kraniální), šlachy, vazy, kosterní sval, kost, kloubní pouzdra, chrupavka a aponeurózy.
Dosavadní stav techniky
Je nutné na úvod poznamenat, že termín „regenerace a jeho odvozeniny zde zmiňované není nutno brát nezbytně ve významu reparace poraněné oblasti v organizované tkáňové struktuře vytvořením náhrady organizované tkáně, která je totožná s původní organizovanou tkání, ale jednoduše jako reparaci poraněné oblasti vytvořením náhrady organizované tkáně v poraněné oblasti.
Reparace poraněných oblastí v organizovaných tkáňových strukturách po traumatech plynoucích z chirurgických výkonů nebo poraněni, jako jsou přetětí, rozdrcení nebo podobně, je omezena kvůli nedostatečné obnově struktury a funkce. V případě reparace a regenerace nervu bylo pro řešení tohoto problému již dříve navrženo několik implantačních struktur.
Například pro reparaci přerušených nervů se doposud navrhovalo použití vodicích vláken (Alexander et al., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 68, 380-383, 1948, Stopford, Lancet, 10, 1296-1297, 1920), což v typickém provedení znamená provlečení stehu přes mezeru mezi proximálním a distálním koncem přerušeného nervu. Bylo také popsáno potažení vodicích • ·
- 2 vláken materiály jako je laminin, kolagen a fibronektin. Ale použití vodicích vláken se setkalo s omezeným úspěchem.
Bylo popsáno také použití trubičky s otevřeným koncem pro přemostění proximálního a distálního konce přerušeného nervu, aby se podpořila regenerace nervové tkáně přes prostor mezi proximálním a distálním koncem nervu (Glůck, Arch. Kliň. Chir., 25, 606-616, 1880, Forsmann, Ziegler's Beitráge zur Pathol. Anatomie, 27, 407, 1900). Použití takové nervové vodicí trubičky má za následek zvýšení počtu a/nebo velikosti regenerujících axonů a zkrácení doby nutné pro přemostění poškozené oblasti regenerující nervovou tkání. Vyplněni lumen nervové vodicí trubičky kolagenovou gelovou hmotou prokázalo další urychlení regenerace nervové tkáně v mezeře mezi proximálním a distálním koncem přerušeného nervu (T. Sátou et al., Acta pathologica Japonica, 36, 199-208, 1986 a Acta pathologica Japonica, 38(12), 1489-1502, 1988).
V kanadském patentu č. 1328710 (Aebischer et al. ) bylo dále navrženo vytvoření nervové vodicí trubičky s neporézním vnějším povrchem a porézním vnitřním povrchem, takže do ní může být zaveden aktivní faktor indukující nervový růst s pomalým uvolňováním do poraněné oblasti. Podobně popisuje mezinárodní patentová přihláška č. WO92/13579 (Fidia S.P.A.) biologicky degradovatelnou a absorbovatelnou vodicí trubičku pro reparaci a regeneraci nervové tkáně, jejíž stěny ohraničující lumen nesou růstový faktor pro urychlení nervové regenerace, růstu a reparace.
Bylo také navrženo zavedení mechanických vodicích struktur do lumen nervové vodicí trubičky. Například mezinárodní patentová přihláška č. WO88/06871 (Astra Meditec) popisuje vytvoření velkého množství axiálně se táhnoucích vodicích kanálů v lumen trubičky s otevřeným koncem pro entubaci distálního a proximálního konce přerušeného nervu. Vo• ·
- 3 dici kanály jsou vymezeny mezi vlákny a/nebo ve vláknech, které se táhnou axiálně v lumen trubičky. Je navržena také nervová vodicí trubička, která má velké množství izolovaných lumen vyrobených laserovým vyvrtáním velkého množství otvorů ve válcovém tělese.
Faktory, které znemožňují použití entubace pro reparaci poškozených nervů, jako je rozsáhlý zánět a/nebo komprese nervu, vedly některé odborníky k závěru, že jediné poškozené nervové oblasti, které mohou být úspěšně přemostěny entubačními technikami, jsou ty, které by mohly být náležitě uzavřeny (Sunderland, Peripheral Nerve Injuries and Their Repair, s. 605, 1978 a Nerve Injuries and Their Repair, Churchill Livingstone, s. 431 ff 1991).
Použití vodicích trubiček bylo také navrženo pro regeneraci dalších tělesných struktur. Například mezinárodní patentová přihláška č. WO88/06872 (Astra Meditec) popisuje irnplantační strukturu pro podporu regenerace šlach, vazů a křížových vazů obsahující trubičku s otevřeným koncem, do jejíhož lumen se vloží volný konec přetržené šlachy a kterou se axiálně táhne velké množství tkáňových vodicích kanálů. Vodicí kanály v lumen trubičky jsou vymezeny rozestupem mezi vlákny nebo součástmi, které se axiálně táhnou průsvitem trubičky.
Avšak žádná z doposud navrhovaných struktur nebere do úvahy síťku z fibrinu a buněk včetně destiček (dále jen zkráceně „fibrinová síťka), která se nevyhnutelně tvoří na povrchu poraněné tkáňové struktury.
Na druhé straně přihlašovatel ocenil významnost úlohy, kterou má fibrinová síťka v reparačním a regeneračním procesu organizovaných tkání. Vyrůstající buňky, jako jsou regeneruj ící tkáňové struktury, vyžadují pro svou adhezi a migraci fyzikální podporu. V případě regenerující tkáně v po• ·
- 4 raněné oblasti je tato mechanická podpůrná struktura poskytnuta nebo určena, v každém případě ve formátivních růstových stadiích, fibrinovou sítkou vytvořenou jako základ sraženiny v poraněné oblasti. Výsledkem je, že struktura fibrinové sítky má velmi důležitý vliv na směr buněk, které pronikají do poraněné oblasti, s ohledem na buňky pronikající granulační tkáně a specifické buňky charakterizující hojící se strukturu, jinými slovy, fibrinová sítka tvoří vzor určující směr a distribuci buněk charakterizujících hojící se strukturu v poraněné oblasti.
Například v případě poraněného nervu dráha pro regeneruj ící axony a podpůrné Schwannovy buňky přes mezeru nebo rozdrcenou oblast nervu do značné míry závisí na distribuci a organizaci složité fibrinové sítky. Šlachy, vazy, aponeurózy, kosterní sval, chrupavka, kost a další organizované struktury vykazují všechny podobnou závislost na vzoru tvořeném fibrinovou sítkou ve sraženině po poraněni.
Fibrinová sítka tvořená v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury má tedy velmi složitou nepravidelnou troj rozměrnou strukturu rozvětvených fibrinových vláken nebo filament. V souladu s tím v případě reparace nervové tkáně vyrůstající Schwannovy buňky a axony postupují vpřed podle fibrinových vláken a větví se, když se větví fibrinová vlákna nebo se navzájem kříží. Stejný vzor platí pro buňky pojivové tkáně doprovázející nervovou regenerovanou tkáň, přesněji řečeno jejich průběh většinou sleduje vzor fibrinové sítky vyplňující mezeru mezi přerušenými nervovými konci nebo rozdrcenou oblast nervu. Tato závislost je stejně zjevná v přerušených strukturách jako po pohmožděninách nebo chirurgických výkonech.
Důsledkem této závislosti v případě regenerace nervové tkáně je to, že imponující vysoká regenerační kapacita se • · ·
I · · • · · • · · · · · • · » · « • · · · • · • · <
- 5 nepříznivě snižuje, protože většina nových vyrůstajících axonů probíhá vysoce aberantně, rozsáhle se větví a selhává při nasměrování správné dráhy, což má za následek, že nově vyrůstající axony jsou neschopné dosáhnout svého předpokládaného cíle a znovu uvést do chodu funkční spojení. Následkem vysoce rozvětvených, špatně uspořádaných a náhodně směrujících axonů ve zdánlivě zahojeném nervu, který je neschopný dosáhnout znovu inervace předpokládaných cílů, je to, že se tvoří neuromy. Vyrůstání je tedy ukončeno předčasně a část nervových buněk se nakonec ztrácí.
Přítomnost, distribuce a organizace fibrinové sítky je tedy klíčový faktor pro následnou organizaci regenerované tkáně vytvořené během reparačního procesu, a tedy i pro schopnost poraněné struktury opět řádně fungovat.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález proto navrhuje jak zlepšit hojení ran v organizované tkáňové struktuře v živém lidském nebo zvířecím těle poskytnutím prostředků pro řízení směru růstu regenerované tkáně.
První aspekt vynálezu poskytuje systém pro podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti v organizované tkáňové struktuře v živém lidském nebo zvířecím těle z povrchu rány poraněné oblasti v předem určeném směru obsahující opouzdřovací strukturu (pro zjednodušení se v dalším textu používá termín „pouzdro), upravenou pro použití tak, že je implantována do živého lidského nebo zvířecího těla a uzavře poraněnou oblast, mechanické vodicí prostředky pro regenerovanou tkáň upravené pro použití tak, že jsou umístěny v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se rozprostírají v předem určeném směru a přípravek inhibující tvorbu fibri- 6 nové sítky, který se podává na povrch rány v opouzdřené poraněné oblasti. Typicky se přípravek inhibující tvorbu fibrinové sítky podává do opouzdřené poraněné oblasti systémově nebo lokálně.
Termínem „inhibující se v pojmu „přípravek inhibující tvorbu fibrinové sítky rozumí jak inhibice tvorby fibrinové sítky v poraněné oblasti, tak také degradace již existující fibrinové sítky v poraněné oblasti.
Druhý aspekt předkládaného vynálezu poskytuje způsob podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury v živém lidském nebo zvířecím těle z povrchu rány poraněné oblasti v předem určeném směru, obsahující kroky uzavření poraněné oblasti pouzdrem, poskytující mechanické vodicí prostředky pro regenerovanou tkáň v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se mechanické vodicí prostředky táhnou v předem určeném směru, a podávání přípravku inhibujícího tvorbu fibrinové sítky do opouzdřené poraněné oblasti.
V provedení vynálezu přípravek inhibující tvorbu fibrinové sítky zahrnuje inhibitor trombinu. Inhibitor trombinu může být inhibitor trombinu založený na peptidu s nízkou molekulovou hmotností. Pod termínem „inhibitor trombinu založený na peptidu s nízkou molekulovou hmotností odborník rozumí to, že jsou zahrnuty inhibitory trombinu s jednou až čtyřmi peptidovými vazbami a/nebo s molekulovou hmotností pod 1000, a jsou zahrnuty ty, které jsou popsané v přehledu Claessona v Blood Coagul. Fibrin., 1994, 5, 411, a také ty, které jsou popsány v patentu Spojených Států č. 4346078, mezinárodních patentových přihláškách č. WO93/11152, WO95/23609, WO95/35309, WO99/25426, WO94/29336, W093/18060 a WO95/01168 a evropských patentových přihláškách č. 648780, • ·
468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212,
362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 a 601459.
Výhodné inhibitory trombinu založené na peptidech s nízkou molekulovou hmotností zahrnují ty, které jsou souhrnně známy jako „gatrany, příkladem je melagatran (HOOCCH2- (R)Cgl-Aze-Pab-H, viz mezinárodní patentová přihláška č. WO94/29336 a v ní seznam zkratek) a inogatran (HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H, viz mezinárodní patentová přihláška č. WO93/11152 a v ní seznam zkratek).
Inhibitor trombinu může také být bisulfatovaný polysacharid nebo oligosacharid jako je chondroitinsulfát, dermatansulfát, keratansulfát, heparansulfát nebo heparin. Jako alternativa může být inhibitor trombinu hirudin, biosyntetický analog hirudinu, fragment hirudinu jako je např. fragment skládající se alespoň z 8 posledních aminokyselin C-koncové části známé sekvence hirudinu nebo protein NAPc2.
V dalším provedení předkládaného vynálezu zahrnuje přípravek inhibující tvorbu fibrinové síčky fibrinolytický přípravek. Fibrinolytický přípravek může být aktivátor plazminogenu (tPA), například rekombinantní lidský aktivátor plazminogenu (hrtPA) jako je Actilyse®, streptokináza nebo urokináza.
V dalším provedení předkládaného vynálezu zahrnuje přípravek inhibující tvorbu fibrinové síůky inhibitor faktoru X, inhibitor trypsinu nebo inhibitor proteázy, jinými slovy, další sloučeniny, které ovlivňují aktivitu systému trombinogen-trombin, který podněcuje tvorbu fibrinové síúky.
V provedení předkládaného vynálezu je přípravek inhibující tvorbu fibrinové síéky imobilizován na vnitřním povrchu pouzdra, který při použití leží proti poraněné oblasti.
V provedení předkládaného vynálezu je přípravek inhibující tvorbu fibrinové síéky v roztoku a pro podávání pří• · • ·
- 8 pravku inhibujícího tvorbu fibrinové síťky do opouzdřené poraněné oblasti je dodána pumpa. Pumpa muže být osmotická minipumpa, která může být dále upravena pro subkutánní implantaci do živého lidského nebo zvířecího těla.
V provedení předkládaného vynálezu je přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky začleněn do materiálu matrix pro dodání nebo podávání do opouzdřené poraněné oblasti. Materiál matrix může být například tvořen látkou obsahující polysacharid, jako je chitosan, nebo hyaluronan, jako je např. kyselina hyaluronová, agarový gel, hydrogel, jako je např. metylcelulózový gel, Matrigel®, Biomatrix I®, vodu, fyziologický roztok, fyziologický roztok pufrovaný fosforečnany, lipid, nebo protein, jako je např. kolagen.
Třetí aspekt předkládaného vynálezu poskytuje implantovatelné zařízení pro podporu růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti v organizované tkáňové struktuře v živém lidském nebo zvířecím těle z povrchu rány poraněné oblasti v předem určeném směru obsahující vnější pouzdro, které, když je zařízení implantováno do živého lidského nebo zvířecího těla, uzavře poraněnou oblast, a vnitřní gelovou strukturu opatřenou jedním nebo více vodícími kanály pro regenerovanou tkáň, která, když je zařízení implantováno, je umístěna v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se vodicí kanály rozprostírají v předem určeném směru. Implantovatelné zařízení může být použito ve spojení s přípravkem inhibujícím tvorbu fibrinové síťky podle předkládaného vynálezu, i když to není vyloženě nutné.
Pouzdro představuje v provedení předkládaného vynálezu vyspravení („záplatu) poraněné oblasti organizované tkáňové struktury, k jejímuž poranění došlo rozdrcením nebo podobně.
V alternativním provedení podle prvního a druhého aspektu předkládaného vynálezu je pouzdro trubička, která má
- 9 otevřený konec upravený tak, aby přijal povrch rány, a mechanický vodicí prostředek je upraven tak, že se při použití táhne v lumen trubičky v předem určeném směru. Jestliže je přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky podáván lokálně do lumen trubičky infúzí z pumpy, potom může být rovnoměrná distribuce přípravku podpořena použitím trubičky skládající se z vnější spojité součásti trubičky, která inhibuje vnikání granulační tkáně do poraněné oblasti a kterou prochází hadička spojená s pumpou, a vnitřní součásti trubičky tvořené velkým množstvím podélně uložených oddělených trubičkových částí pro axiální distribuci přípravku vytékajícího z pumpy do lumen.
V alternativním provedení podle třetího aspektu předkládaného vynálezu je pouzdro trubička, která má otevřený konec upravený tak, aby přijal povrch rány, s každým vodicím kanálem táhnoucím se v předem určeném směru v lumen trubičky.
V provedení předkládaného vynálezu podle prvního a druhého aspektu povrch rány poraněné oblasti je první povrch rány, otevřený konec trubičky je první otevřený konec, trubička má druhý otevřený konec upravený tak, aby přijal druhý povrch rány poraněné oblasti, a mechanický vodicí prostředek je upraven tak, že se při použití táhne v lumen trubičky mezi prvním a druhým otevřeným koncem v předem určeném směru.
V provedení předkládaného vynálezu podle třetího aspektu povrch rány poraněné oblasti je první povrch rány, otevřený konec trubičky je první otevřený konec, trubička má druhý otevřený konec upravený tak, aby přijal druhý povrch rány poraněné oblasti a každý vodicí kanál se táhne v lumen trubičky mezi prvním a druhým otevřeným koncem v předem určeném směru.
• ··
-ιόν případech, kdy může být předkládaný vynález použit pro podporu růstu regenerované tkáně přes mezeru mezi přerušenými nebo přeříznutými volnými konci organizované tkáňové struktury, jako je nerv, šlacha, kosterní sval nebo vaz, je každý z otevřených konců trubičky upraven tak, aby přijal jeden z přerušených nebo přeříznutých volných konců.
Pouzdro je výhodně z biologicky kompatibilního materiálu a může být biologicky degradovatelné nebo biologicky nedegradovatelné. Avšak výhodné je biologicky degradovatelné .
Pouzdro může být vytvořeno z materiálu obsahujícího polysacharid, například chitosan, heparin, heparanoid nebo hyaluronan, jako je např. kyselina hyaluronová.
Pouzdro může být také vytvořeno z materiálu obsahujícího kolagen nebo další proteinové komplexy.
Jako alternativa může být pouzdro vytvořeno z materiálu obsahujícího polymer nebo kopolymer, například kyseliny polymléčné, kyseliny polyhydroxymáselné, kyseliny polyglykolové, permselektivního polytetraetylenu, kyseliny polyglukuronové, nebo poly-N-acetylglukozaminu, či jejich kopolymery, jako je kopolymer kyseliny polyhydroxymáselné, a kyseliny hydroxyvalerové.
Pokud je pouzdro vytvořeno z biologicky nedegradovatelného materiálu, jsou možnými materiály silikon a etylenvinylacetát.
V provedení předkládaného vynálezu podle prvního a druhého aspektu je mechanický vodicí prostředek podporován nebo přímo tvořen vnitřním povrchem pouzdra, který při použití leží proti poraněné oblasti. V tomto případě by mechanický vodicí prostředek a pouzdro mohly být vyrobeny jednotně jako implantovatelné těleso.
99
9 9 *
- 11 9 9
V provedení předkládaného vynálezu podle prvního a druhého aspektu je mechanický vodicí prostředek ve formě vodicích kanálu v opouzdřené poraněné oblasti.
Jeden způsob, jak toho dosáhnout, by bylo mít pouzdro, které když je implantováno, je trubicovítá struktura mající prúsečný spirální příčný řez vytvořený například srolováním ploché membrány. Vodicí kanály jsou poté vymezeny podélně se táhnoucími prostory představovanými spirálovitým příčným řezem.
Jiný způsob je mít mechanické vodicí prostředky, které jsou ve formě gelové struktury, která je opatřena jedním nebo více vodícími kanály procházejícími skrz naskrz, gelová struktura je upravena při použití tak, že je umístěna v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se vodicí kanály prostírají v předem určeném směru.
Kde je vynález použit pro podporování růstu nervové regenerované tkáně, má každý vodicí kanál rozměr v příčném řezu v rozmezí od 50 μπι do 1 mm a výhodně má rozměr v příčném řezu v rozmezí od 150 do 500 pm, aby se umožnil růst nervových funkčních jednotek, jinými slovy nervových svazečků, kanály. Pro jiné organizované tkáňové struktury by byl rozměr v příčném řezu každého vodícího kanálu vybrán tak, aby se umožnil růst odpovídajících funkčních jednotek kanálem.
V provedení předkládaného vynálezu je gelová struktura vytvořena z agaru, hydrogelu, jako je např. metylcelulózový gel, albuminu nebo jinýchi proteinů, které mohou být zformovány do gelu, polysacharidu, jako je např. chitosan, nebo hyaluronanu, jako je např. kyselina hyaluronová, lipidu, který může být zformován do gelu, Matrigel® nebo Biomatrix j®
V dalším provedení předkládaného vynálezu podle prvního a druhého aspektu mechanický vodicí prostředek obsahuje jed- 12 no nebo více vodicích vláken nebo nití upravených při použití tak, že se táhnou přes opouzdřenou poraněnou oblast v předem určeném směru. Mechanické vodicí prostředky mohou být například monofilamenta, multifilamenta nebo tkaná/netkaná vlákna.
Výhodně je každé vodicí vlákno nebo nit z biologicky kompatibilního materiálu, který je také biologicky degradovatelný materiál. Ačkoliv každé vodicí vlákno nebo nit může být vytvořeno z biologicky nedegradovatelného materiálu.
V provedení předkládaného vynálezu podle prvního a druhého aspektu je každé vodicí vlákno nebo nit vytvořeno z materiálu obsahujícího polysacharid, jako je např. chitosan, heparin, heparanoid, nebo hyaluronan, jako je např. kyselina hyaluronová.
V alternativním provedení předkládaného vynálezu podle prvního a druhého aspektu je každé vodicí vlákno nebo nit vytvořeno z materiálu obsahujícího polymer nebo kopolymer. Jako příklady, každé vodicí vlákno nebo nit může být vytvořeno z kyseliny polymléčné, kyseliny polyhydroxymáselné, kyseliny polyglykolové, permselektivního polytetraetylenu, kyseliny polyglukuronové, nebo poly-N-acetylglukozaminu, či jejich kopolymeru, jako je např. kopolymer kyseliny polyhydroxymáselné a kyseliny hydroxyvalerové.
V dalším provedení předkládaného vynálezu podle prvního a druhého aspektu je každé vodicí vlákno nebo nit vytvořeno z kolagenu nebo jiných proteinových komplexů.
V provedení vynálezu podle prvního a druhého aspektu mechanický vodicí prostředek obsahuje jedno nebo více šicích vláken vyrobených například z vikrylu, catgutu, polyamidu, chitinu nebo nylonu.
Kde jsou použita biologicky degradovatelná vodicí vlákna, je vhodný silikon.
- 13 V provedení vynálezu může být do opouzdřené poraněné oblasti podáván růstový faktor nebo směs růstových faktorů. Růstový faktor může být například imobilizován na vnitřním povrchu pouzdra.
Růstový faktor může zahrnovat růstové faktory podobné inzulínu I, růstové faktory podobné inzulínu II, destičkové růstové faktory, fibroblastové růstové faktory, transformující růstové faktory-β, transformující růstové faktory-a, neurotrofiny, ciliární neurotrofické faktory, EGF nebo gliové růstové faktory. Růstový faktor může také zahrnovat Schwannovy buňky, endotelové buňky, fibroblasty, makrofágy nebo zánětlivé buňky nebo geneticky změněné buňky, které mohou exprimovat růstový faktor.
Čtvrtý aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití systému podle prvního aspektu vynálezu pro podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury v živém lidském nebo zvířecím těle z povrchu rány poraněné oblasti v předem určeném směru.
Pátý aspekt předkládaného vynálezu poskytuje použití implantovatelného zařízení podle třetího aspektu vynálezu pro podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury v živém lidském nebo zvířecím těle z povrchu rány poraněné oblasti v předem určeném směru.
Příklady organizovaných tkáňových struktur, na kterých může být použit vynález pro podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti jsou nervy, šlachy, vazy, kloubní pouzdra, chrupavka, kost, aponeurózy a kosterní svaly.
Vynález tedy zajišťuje inhibici nebo kontrolu tvorby fibrinové síťky v poraněné tkáni spojenou s poskytnutím mechanického vodícího prostředku, aby se umožnilo buňkám objevujícím se v poraněné oblasti z povrchu rány sledovat dráhu poskytnutou mechanickým vodicím prostředkem. Výhoda toho je,
- 14 že buňky nevykazují žádné větvení nebo nepravidelnou dráhu, protože je pro růst poskytnuta souvislá cesta. Je proto možné dosáhnout regenerace organizovaných specifických buněk, jako jsou Schwannovy buňky periferních nervů nebo buňky šlach, tak, aby se přemostil defekt vyvolaný poraněním s minimálními odchylkami a nepravidelnostmi v organizaci nově tvořené tkáně.
Popis obrázků
Pro ilustraci vynálezu budou nyní popsány pokusy prováděné na zvířatech podle pravidel 0 293/93, 0 69/95 a 0 70/95 uznaných Etickým výborem pro pokusy na zvířatech Univerzity Gothenburg, s odkazem na doprovázející obrázky.
Obrázek 1 je bokorys řezu vodicí trubičkou, která má lumen, do jehož protilehlých konců jsou všity proximální a distální konec přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, a skrz který se táhnou vodicí vlákna, schematicky ilustrující fibrinovou síťku vytvářející se v lumen mezi proximálním a distálním koncem, pokud se nepodává přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky.
Obrázek 2 je bokorys řezu kompletem vodicí trubičky a vodícího vlákna, odpovídající témuž na obr. 1, kde do protilehlých konců trubičky jsou všity proximální a distální konec přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, schematicky ilustrující fibrinovou síťku tvořenou při podávání přípravku inhibujícího tvorbu fibrinové síťky.
Obrázek 3 je bokorys řezu vodicí trubičkou, odpovídající témuž na obr. 1, do jejíhož lumen je všit pouze proximální konec přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, schematicky ilustrující fibrinovou síťku
9« · • · ·
9 · • ···· 9 • 9 • «99 · *9 99
9 · ·
Ο 9 · 9 • 9 «99
9 · ·· 99 • 9 99
9 9 « • 9 9«
999 · 9
9 9 • 9 >9 vytvářející se pokud se nepodává přípravek inhibující tvorbu fibrinové šířky.
Obrázek 4 je bokorys řezu vodici trubičkou, odpovídající témuž na obr. 1, do jejíhož lumen je všit pouze proximální konec přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, schematicky ilustrující fibrinovou šířku tvořenou při podávání přípravku inhibujícího tvorbu fibrinové šířky.
Obrázek 5 je bokorys řezu kompletem vodicí trubičky a vodícího vlákna, odpovídající témuž na obr. 1, kde do lumen trubičky je všit pouze proximální konec přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, schematicky ilustrující fibrinovou šířku vytářenou pokud se nepodává přípravek inhibující tvorbu fibrinové šířky.
Obrázek 6 je bokorys řezu kompletem vodicí trubičky a vodícího vlákna, odpovídající témuž na obr. 1, kde do lumen trubičky je všit pouze proximální konec přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, schematicky ilustrující fibrinovou šířku tvořenou při podávání přípravku inhibujícího tvorbu fibrinové šířky.
Obrázek 7 je bokorys řezu vodicí trubičkou obsahující vnější spojitou součást trubičky a vnitřní součást trubičky tvořenou z podélně uložených oddělených částí, které mají lumen, do jehož jednoho konce je všit proximální konec přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, a kterým se táhne vodicí vlákno, schematicky ilustrující fibrinovou šířku vytvářející se při lokálním podávání přípravku inhibujícího tvorbu fibrinové šířky infúzí z implantované osmotické minipumpy.
Obrázek 8 je schematický pohled na příčný řez vodicí trubičkou, která má lumen, do jehož protilehlých otevřených konců jsou všity proximální a distální konec přeříznutého • · • ·
- 16 • to ♦ • · ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana, a které je naplněno gelem opatřeným podélně se táhnoucími vodícími kanály.
Na obr. 1 a 2 je ukázána silikonová vodicí trubička 5., do jejíchž protilehlých otevřených konců je vložen a na místě fixován stehy J_ proximální konec i a distální konec 3. přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana.
Vodicí trubička 5 zabraňuje nebo inhibuje přístup granulační tkáně do poraněné oblasti a povrchů tak, že izoluje poraněné nervové struktury od sousední tkáně, obvykle pojivové tkáně s krevními cévami. Tím se usnadní kontrola reparace a modelování regenerované tkáně tvořené mezi přerušenými konci poraněného ischiadického nervu. Vodicí trubička 5. dále působí jako dodávací systém pro sloučeniny zasahující do tvorby fibrinové sítky v poraněné oblasti, jak bude vysvětleno, a může také účinkovat jako pomalý podávači systém pro přípravky stimulující růst.
Zatímco obrázky 1 a 2 ukazují poraněný nerv táhnoucí se pouze krátký úsek ve vodicí trubičce 5., proximální a distální konce 1. a 3. mohou být pokryty delšími úseky vodicí trubičky 5.. Tento úsek se může rozšířit až do místa, kde rozdělení nervového svazku na distálním konci brání dalšímu opouzdření.
Vodicí vlákno 11, vyrobené z očního šicího materiálu, se prostírá mezi proximálním a distálním koncem 1. a 3. poraněného ischiadického nervu skrz lumen vodicí trubičky 5. Místo toho může být ovšem použito velké množství vodicích vláken. Když je chirurgicky vloženo vodicí vlákno li, část vlákna vyčnívá ven z vodicí trubičky i. Když je chirurgický reparační výkon ukončen, tak se tato část odstřihne.
- 17 Na obrázku 1 byl poraněný ischiadický nerv ponechán regenerovat v přítomnosti fyziologického roztoku zavedeného do vodicí trubičky 5. při chirurgickém výkonu. Výsledkem po několika dnech je velká komplexní fibrinová síťka 13 z rozvětvených vláken vytvořených podle vodícího vlákna 11 v mezeře mezi proximálním a distálním koncem 1. a 3. ischiadického nervu pro směrování následující regenerující nervové tkáně.
Jako v situaci na obrázku 1, byla vodicí trubička 5. v situaci na obrázku 2 také naplněna fyziologickým roztokem při chirurgickém výkonu. Avšak kromě toho byl do poraněné oblasti systémově podáván melagatran subkutánní infúzí implantovanou minipumpou (neukázáno). Jak je schematicky ukázáno, užší fibrinová síťka 14 lemovala centrální vodicí vlákno 11 v mezeře mezi přerušenými nervovými konci. Mnohem důležitější je, že fibrinová síťka 14 projevila souvislou strukturu fibrinu, destiček a fragmentů uspořádanou ve směru vlákna 11 pro směrování následující regenerující nervové tkáně.
Na obrázcích 3 a 4 je ukázána silikonová vodicí trubička 105 odpovídající vodicí trubičce 5. na obrázcích 1 a 2. Ačkoliv v těchto situacích je pouze proximální konec 101 přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana držen na místě v trubičce 105 stehem 107 a žádné vodicí vlákno se netáhne skrz lumen. Jeden z otevřených konců 102 trubičky je ponechán otevřený. Jako předtím, byl do lumen trubičky 105 zaveden při chirurgickém výkonu fyziologický roztok.
V situaci na obrázku 3 nebylo poskytnuto žádné další ošetření. Vytvořila se malá sraženina 115 skládající se z fibrinu, destiček a dalších krevních buněk pokrývající pouze proximální konec, ale ve zbytku trubičky se nevytvoří• · • · ·
- 18 la žádná fibrinová síťka. Nevytvořila se tedy fibrinová síťka podstatná pro podporu růstu následující nervové regenerované tkáně.
Naopak v situaci na obrázku 4 byl navíc do poraněné oblasti systémově subkutánně podáván melagatran infúzí z implantované minipumpy. Vytvořila se malá sraženina 116 z fibrinu a buněk pokrývající pouze proximální konec nervu. Ve zbytku trubičky nebyla žádná fibrinová síťka. Nevytvořila se tedy fibrinová sítka podstatná pro podporu růstu následující nervové regenerované tkáně.
Na obr. 5 a 6, je ukázána silikonová vodicí trubička 205, odpovídající vodicí trubičce 5. z obrázků 1 a 2. Jako na obrázcích 3 a 4 je proximální konec 201 přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana držen v trubičce 205 stehem 207 a lumen trubičky je naplněno při chirurgickém výkonu fyziologickým roztokem. Jenže na rozdíl od obrázků 3 a 4 se z proximálního konce 201 do lumen táhne vodicí vlákno 211 ve formě oftalmického stehu.
V případě obrázku 5 nebylo provedeno žádné další ošetření a podle vodícího vlákna 211 se v trubičce 205 vytvořila úzká komplexní sraženina 217 skládající se z nepravidelně organizovaných fibrinových vláken, destiček a dalších krevních buněk, pro směrování následující regenerující nervové tkáně.
Na druhé straně v případě obrázku 6 byl do poraněné oblasti subkutánně systémově podáván melagatran infúzí z implantované minipumpy. Vytvořila se malá sraženina 218 ze souvislého fibrinu, destiček, fibrinových fragmentů a buněk, která byla uspořádána podle vodícího vlákna 211 uprostřed trubičky, pro směrování následující regenerující nervové tkáně.
• · ·
- 19 Na obrázku 7 je ukázána vodicí trubička 305 s otevřenými konci obsahující vnější spojitou součást trubičky 306 a vnitřní součást trubičky 308 tvořenou velkým množstvím podélně uložených částí 310. Jak je ukázáno, do trubičky je vložen proximální konec 301 přeříznutého ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana a udržován na místě stehem 307. Z proximálního konce do lumen trubičky se táhne vodicí vlákno 311 ve formě oftalmického stehu.
Trubička byla naplněna při chirurgickém výkonu fyziologickým roztokem, a poté byl do opouzdřené poraněné oblasti lokálně infundován melagatran z implantované osmotické minipumpy 312. Podélně uložené části 310 napomáhají distribuci melagatranu po celé mezeře v lumen. Vytvořila se úzká souvislá sraženina 319 ze souvislého fibrinu, destiček, fibrinových fragmentů a buněk, která byla uspořádána podle vodícího vlákna 311 uprostřed trubičky, pro směrování následující regeneruj ící nervové tkáně.
Konstrukce vodicí trubičky ukázané na obrázku 7 se může obměňovat tak, že každá izolovaná podélná část se opatří jedním nebo více vodícími vlákny. Komplet vodicí trubičky a vodícího vlákna je tedy v podstatě složen z menších jednotlivých kompletů podobné konstrukce. To usnadňuje separaci regenerujících nervových svazečků, protože podélné části působí jako oddělené vodiče pro každý svazek.
Na obrázku 8 je ukázána vodicí trubička 405 s otevřenými konci, do jejíchž protilehlých konců jsou vloženy a na místě fixovány stehy 407 proximální a distální konce 401 a 403 přeříznutého nebo přerušeného ischiadického nervu dospělého laboratorního potkana. Lumen trubičky 405 je v tomto případě naplněno agarovým gelem 402, kterým se táhne velké množství axiálních vodicích kanálů 404. V zájmu jasnosti je gelová struktura 402 ukázána jako oddělená od koncových po-
- 20 vrchů přeříznuté nervové struktury, ačkoliv netřeba říkat, že není striktním požadavkem, aby se gelová struktura dotýkala povrchů nervového konce.
Výsledkem je v této situací tvorba souvislé fibrinové sítky ve vodicích kanálech, která má dlouhá fibrinová vlákna nebo provazce axiálně srovnané s vodícími kanály, pro směrování následující regenerující nervové tkáně.
Tytéž systémy, jak popsány výše s odkazem na doprovázející obrázky, modifikované s ohledem na tvar a rozměry, byly testovány také na šlachách, vazech, břišních aponeurózách a kosterních svalech dospělých laboratorních potkanů s odpovídajícími výsledky.
Použiti silikonových trubiček a oftalmického šití pro vodicí vlákna bylo vybráno v situacích popsaných výše s odkazem na doprovázející obrázky pouze kvůli faktu, že jsou vhodné pro použití na pokusných zvířatech.
Vodicí trubička může být vyrobena z biologicky kompatibilních biologicky rezorbovatelných nebo nerezorbovatelných materiálů, které mohou být permeabilní nebo nepermeabilní pro látky rozpustné ve vodných roztocích. Ačkoliv výhodné je použití biologicky rezorbovatelných nebo biologicky degradovatelných materiálů. Materiály, ze kterých mohou být vyrobeny vodicí trubičky, zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, kolagenové komplexy, heparin a heparanoidy, chitosan a příbuzné polysacharidy, kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kyselinu polyhydroxymáselnou, permselektivní polytetraetylen, poly-N-acetylglukozamin, nebo polymery, do kterých mohou být začleněny přímo růstové faktory (např. etylenvinylacetát) .
Pokud se týče vodicích nitkovitých vláken, ta mohou být vyrobena z biologicky kompatibilních materiálů podobných nebo totožných s materiály použitými pro vodicí trubičku. Dal- 21 ší materiály, které mohou být použity, zahrnují v současnosti dostupné šicí materiály, jako je vikryl, catgut, nylon, chitin, a také další materiály, které se mohou chovat jako kompatibilní substrát pro tvorbu provazce regenerující tkáně, jako jsou nervové axony.
Vynález bude dále ilustrován, avšak nijak neomezen, následujícími příklady provedenými na dospělých laboratorních potkanech za dodržení etických povolení zmíněných výše a s křížovými odkazy tam, kde je to vhodné, na již uvedené části popisu a doprovodné obrázky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Proximální a distální konce byly poté vloženy do silikonové trubičky typu, jaký je ukázán na obrázcích 1 až 6, a to takovým způsobem, že se ponechala desetimilimetrová mezera mezi nimi naplněná fyziologickým roztokem pufrovaným fosforečnany (PBS). Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervových konců atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci a směr axonú a Schwannových buněk, vizulaizovaných imunohistochemickým vyšetřením. Axonú bylo dost málo a vykazovaly značné aberace, často uspořádané ve smyčkách. V centrálních částech regenerované tkáně byly identifikovány Schwannovy buňky uspořádané podle zdánlivě náhodného vzoru. Fibroblasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. V celé oblasti • · * ·
- 22 mezery byly rozmístěny četné makrofágy stejně jako roztroušené erytrocyty.
Regenerace nervu byla tedy v nepřítomnosti mechanické vodicí struktury přemosťující mezeru mezi nervovými konci, jako je vodicí vlákno pokryté fibrinovou síťkou, blokována.
Dosáhlo se tedy nedostatečné reparace nervu.
Příklad 2
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Proximální a distální konce byly poté vloženy do silikonové trubičky tak, že se mezi nimi ponechala desetimilimetrová mezera. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervových konců atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Jako ve výše popsané situaci s odkazem na obrázek 1 se mezera naplnila PBS a jedno centrální vodicí vlákno (10-0 jednovláknový nylon) se umístilo v lumen trubičky tak, aby spojilo proximální a distální nervové konce.
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci a směr axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením. Axony se zdály být lehce početnější než v příkladu 1, ale stále vykazovaly značné aberace, opět často uspořádané ve smyčkách. V centrálních částech regenerované tkáně byly identifikovány Schwannovy buňky uspořádané podle zdánlivě náhodného vzoru. Fibrobiasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. V celé oblasti mezery byly četné makrofágy stejně jako roztroušené erytrocyty.
Dosáhlo se tedy nedostatečné reparace nervu díky tomu, že nervová regenerovaná tkáň následovala dráhu vytyčenou • ·
- 23 komplexní fibrinovou síťkou vytvořenou v časných stadiích reparačního procesu.
Příklad 3
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Proximální a distální konce byly poté vloženy 2 mm do silikonové trubičky mající vnitřní průměr 1,5 mm tak, že se mezi nimi ponechala desetimilimetrová mezera. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervových konců atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Jako ve výše popsaném pokuse s odkazem na obrázek 2, umístilo se jedno centrální vodicí vlákno (10-0 jednovláknový nylon) v lumen trubičky tak, aby spojilo proximální a distální nervové konce, mezera se naplnila PBS a přes peritoneum se systémově infundoval melagatran s pomocí osmotické minipumpy (Alza 2001, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 1 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Melagatranem, Astra Hássle AB, Molndal, Sweden) implantované týden do peritoneální dutiny a vývod pumpy byl umístěn volně v peritoneální dutině.
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci a směr axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením. Axony byly přinejmenším stejně početné jako v příkladu 1 a 2, vykazovaly výjimečně aberace, a byly uspořádány paralelně s centrálním vodicím vláknem, tj. vykazovaly velmi vysoký stupeň koherence. Schwannovy buňky vykazovaly vysoký stupeň koherence, byly uspořádány převážně paralelně s centrálním vodicím vláknem a pouze málo buněk se odchýlilo od tohoto směru. Náhodná organizace Schwannových bu• · · ·
- 24 něk se téměř nevyskytovala. Fibroblasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. Výrazným rysem byla nepřítomnost makrofágů a krevních buněk mimo regenerovanou tkáň.
Dosáhlo se tedy výborné regenerace přes desetimilimetrovou mezeru díky tomu, že nervová regenerovaná tkáň následovala dráhu vytyčenou souvislou fibrinovou síťkou vytvořenou v časných stadiích reparačního procesu.
Příklad 4
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Proximální a distální konce byly poté vloženy 2 mm do silikonové trubičky tak, že se mezi nimi ponechala desetimilimetrová mezera. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervových konců atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Jako v příkladě 3 se umístilo jedno centrální vodicí vlákno (10-0 jednovláknový nylon) v lumen trubičky tak, aby spojilo proximální a distální nervové konce, mezera se naplnila PBS a byl podáván melagatran. Jenže v tomto případě byl roztok melagatranu podáván do mezery způsobem ukázaným na obrázku 7 lokálně hadičkou z osmotické minipumpy (Alza 2002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Melagatranem, Astra Hássle AB, Mólndal, Sweden) implantované subkutánnš na záda zvířete po dobu přinejmenším 8 dnů.
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci a směr axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým • · . ί . »··· • ·.».·· · ···· ···· » • · ·· · ··· ···» · ·· ·· *· ··
- 25 vyšetřením. Axony byly přinejmenším stejně početné jako v příkladech 1 až 3, vykazovaly výjimečně aberace, a byly uspořádány paralelně s centrálním vodicím vláknem, tj. vykazovaly velmi vysoký stupeň koherence. Schwannovy buňky byly uspořádány převážně paralelně s centrálním vodicím vláknem a pouze málo buněk se od tohoto směru odchýlilo. Organizace Schwannových buněk nebyla dle náhodného vzoru. Fibroblasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. Mimo regenerovanou tkáň nebyly žádné makrofágy a krevní buňky.
Dosáhlo se tedy opět výborné regenerace koherentních axonů přes desetimilimetrovou mezeru.
Příklad 5
Jako v situaci popsané výše s odkazem na obrázek 3, byl přeříznut ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů a proximální konec vložen do silikonové vodicí trubičky naplněné PBS .
Po 2 nebo 4 týdnech se z proximálního konce nervu nevytvořila žádná regenerovaná tkáň. Blízko proximálního konce nervu mohly být rozpoznány makrofágy a krevní buňky.
V nepřítomnosti mechanické vodicí struktury táhnoucí se z proximálního konce nervu, jako je vodicí vlákno pokryté fibrinovou síťkou, byla tedy blokována regenerace nervu.
Příklad 6
Jako v pokuse popsaném výše s odkazem na obrázek 4, byl přeříznut ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů a proximální konec vložen do silikonové vodicí trubičky naplněné PBS, do které byl systémově infundován melagatran pomocí implantované osmotické minipumpy.
9999
9 9 9
9 99
999 9 9
Stejně jako v příkladě 5 se z proximálního konce nervu po 2 nebo 4 týdnech nevytvořila žádná regenerovaná tkáň. Blízko proximálního konce nervu mohly být rozpoznány makrofágy a krevní buňky.
V nepřítomnosti mechanické vodicí struktury táhnoucí se z proximálního konce nervu, jako je vodicí vlákno pokryté fibrinovou síťkou, byla tedy blokována regenerace nervu.
Příklad 7
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Okamžitě poté byly proximální a distální konce nervu vloženy 2 mm do silikonové trubičky typu ukázaného na obrázcích 1 až 6, předem naplněné fyziologickým roztokem. Mezera mezi konci nervu byla 10 mm. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervových konců atraumatickým oftalmickým šitím 90 (Ethicon) . Osmotická minipumpa (Alza 2 002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Melagatranem, Astra Hássle AB, Mólndal, Sweden) byla implantována subkutánně na záda zvířete a vývod pumpy byl spojen hadičkou se střední částí silikonové trubičky opouzdřující přeříznutý nerv pro lokální podávání melagatranu do mezery, jak je ukázáno na obrázku 7.
Nervy a trubička s mezerou byly vyšetřeny po 2 a 4 týdnech s ohledem na distribuci, směr a spojitost axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením s pomocí protilátek k neurofilamentům (N 0142 a N 5389, Sigma) a k neurogliovému proteinu S-100 (S 2644, Sigma, Z 0311, Dakopatts). Mezeru nepřemosťovala žádná regenerovaná tkáň. Přes mezeru neprobíhaly žádné axony nebo • ·
0 ·
- 27 Schwannovy buňky. V tekutině v mezeře mohla být rozpoznána roztroušená amorfní proteinová vlákna a buňky.
V nepřítomnosti mechanické vodicí struktury přemosťující mezeru mezi nervovými konci, jako je vodicí vlákno pokryté fibrinovou síťkou, byla tedy blokována regenerace nervu.
Příklad 8
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Okamžitě poté byly proximální a distální konce nervu vloženy 2 mm do silikonové trubičky typu ukázaného na obrázcích 1 až 6, předem naplněné fyziologickým roztokem. Avšak nebylo zde žádné vodicí vlákno, např. šicí nit, uprostřed silikonové trubičky. Mezera mezi konci nervu byla 10 mm. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervů atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon). Osmotická minipumpa (Alza 2002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Melagatranem, Astra Hássle AB, Mólndal, Sweden) byla implantována do peritoneální dutiny a vrývod pumpy byl ponechán otevřený pro systémové podávání melagatranu peritoneální dutinou a krevním systémem.
Nerv a trubička s mezerou byly vyšetřeny po 2 a 4 týdnech s ohledem na distribuci, směr a spojitost axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením s pomocí protilátek k neurofilamentúm (N 0142 & N 5389, Sigma) a k neurogliovému proteinu S-100 (S 2644, Sigma, Z 0311, Dakopatts). Mezeru nepřemosťovala žádná regenerovaná tkáň. Přes mezeru neprobíhaly žádné axony nebo Schwannovy buňky. V tekutině v mezeře mohla být rozpoznána roztroušená amorfní proteinová vlákna a buňky.
• · • · · • · · • ·
- 28 V nepřítomnosti mechanické vodicí struktury přemosťující mezeru mezi nervovými konci, jako je vodicí vlákno pokryté fibrinovou síťkou, byla tedy blokována regenerace nervu.
Příklad 9
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl přeříznut a proximální konec byl vložen 2 mm do silikonové vodicí trubičky. Jako ve výše popsaném pokuse s odkazem na obrázek 5, byl jedním centrálním vodicím vláknem (10-0 jednovláknový nylon) prošit proximální konec ischiadického nervu tak, aby se šířilo v lumen trubičky a lumen se naplnilo PBS pomocí implantované osmotické minipumpy. Distální konec přeříznutého ischiadického nervu se umístil mezi svaly stehna tak, že nemohl interferovat s růstem v silikonové trubičce .
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci a směr axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením. Axony lpěly k centrálnímu vodícímu vláknu a mnoho z nich s ním bylo paralelních. Avšak axony vykazovaly rozsáhlé aberace a byly časté smyčky. Schwannovy buňky byly do velké míry uspořádány paralelně s centrálním vodicím vláknem, ale mnoho buněk se od tohoto směru odchýlilo. Fibroblasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. Mimo regenerovanou tkáň byly četné makrofágy a krevní buňky.
Dosáhlo se tedy nedostatečné reparace nervu díky tomu, že nervová regenerovaná tkáň následovala dráhu vytyčenou komplexní fibrinovou síťkou vytvořenou v časných stadiích reparačního procesu.
• · • ·
- 29 Příklad 10
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl přeříznut a proximální konec byl vložen 2 mm do silikonové vodicí trubičky. Jako ve výše popsaném pokuse s odkazem na obrázek 6, byl jedním centrálním vodicím vláknem (10-0 jednovláknový nylon) prošit proximální konec ischiadického nervu tak, aby se šířilo v lumen trubičky, lumen se naplnilo PBS a poté byl pomocí implantované osmotické minipumpy podáván systémově melagatran. Distální konec přeříznutého ischiadického nervu se umístil mezi svaly stehna tak, že nemohl interferovat s růstem v silikonové trubičce.
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci a směr axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením. Axony byly uspořádány paralelně s centrálním vodicím vláknem a velmi málo se jich odchylovalo. Nebyly zde žádné axonální aberace a skoro žádné smyčky. Schwannovy buňky byly do velké míry uspořádány paralelně s centrálním vodicím vláknem. Fibroblasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. Mimo regenerovanou tkáň byly zřídka makrofágy a krevní buňky.
Dosáhlo se tedy výborné regenerace koherentních axonů díky tomu, že nervová regenerovaná tkáň následovala dráhu vytyčenou souvislou fibrinovou sítkou vytvořenou v časných stadiích reparačního procesu.
Příklad 11
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl přeříznut a proximální konec byl vložen 2 mm do silikonové vodicí trubičky ve tvaru trubičky ukázané na obrázku 7. Jako
- 30 • · · · • · · · • · · · • · ··· • · · «· ·· ve výše popsaném pokuse s odkazem na obrázek 7, byl jedním centrálním vodicím vláknem (10-0 jednovláknový nylon) prošit proximální konec ischiadického nervu tak, aby se šířilo v lumen trubičky, lumen se naplnilo PBS, a poté byl pomocí implantované osmotické minipumpy podáván lokálně melagatran. Distální konec přeříznutého ischiadického nervu se umístil mezi svaly stehna v odstupu od silikonové trubičky a nemohl tak interferovat s regenerovanou tkání.
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci a směr axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením. Axony byly uspořádány paralelně s centrálním vodicím vláknem a velmi málo se jich odchylovalo kromě těch v bezprostředním okolí proximálního konce nervu. Nebyly zde žádné axonální aberace a skoro žádné smyčky kromě několika na proximálním konci nervu. Schwannovy buňky byly převážně uspořádány paralelně s centrálním vodicím vláknem. Fibroblasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. Mimo regenerovanou tkáň nebyly téměř žádné makrofágy a krevní buňky.
Dosáhlo se tedy výborné regenerace koherentních axonů díky tomu, že nervová regenerovaná tkáň následovala dráhu vytyčenou souvislou fibrinovou šířkou vytvořenou v časných stadiích reparačního procesu.
Příklad 12
Situace pro tento příklad byla táž jako v příkladu 11, kromě toho, že pomocí osmotické minipumpy se lokálně infundovala streptokináza (Hoechst).
Byly získány výsledky podobné těm, které jsou popsány výše v příkladu 11. Ale osmotická minipumpa se každý druhý den vyměňovala, aby se udržela postačující streptokinázová aktivita během období 8 dnů.
Příklad 13
Situace pro tento příklad byla táž jako v příkladu 11, kromě toho, že pomocí osmotické minipumpy se lokálně infundoval rekombinantní lidský aktivátor plazmonigenu (hrtPA) Actilyse® (Boehringer Ingelheim).
Byly také získány výsledky podobné těm, které jsou popsány výše v příkladu 11.
Příklad 14
Situace pro tento příklad byla táž jako v příkladu 11, kromě toho, že pomocí osmotické minipumpy se lokálně infundovala urokináza.
Byly získány výsledky podobné těm, které jsou popsány výše v příkladu 11.
Příklad 15
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Jako v příkladu 3 byly proximální a distální konce nervu vloženy 2 mm do silikonové trubičky, která byla předem naplněna fyziologickým roztokem a měla uprostřed vodicí vlákno, např. šicí nit. Mezera mezi nervovými konci byla 10 mm. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervů atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Jenže v tomto případě byla osmotická minipumpa (Alza 2002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp.,
- 32 • · · ·
Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Hirudinem (Sigma)) implantována subkutánně na záda zvířete a vývod pumpy byl spojený hadičkou se střední částí silikonové trubičky opouzdřující přeříznutý nerv pro lokální podávání Hirudinu do mezery způsobem ukázaným na obrázku 7.
Regenerovaná tkáň vytvořená v mezeře byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci, směr a spojitost axonú a Schwannových buněk, jak ukázáno imunohistochemickým vyšetřením. Axony byly početné a do velké míry souvislé, vykazující pouze menší aberace, a byly zřídka uspořádány do smyček. V centrálních částech regenerované tkáně byly identifikovány Schwannovy buňky, které rovněž vykazovaly vysoký stupeň koherence. Fibroblasty vytvořily obklopující strukturu podobnou obalu nervu. V oblasti mezery byly pozorovány ojedinělé makrofágy.
Dosáhlo se tedy výborné regenerace koherentních axonú přes desetimilimetrovou mezeru.
Příklad 16
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Jako v příkladu 7 byly proximální a distální konce nervu vloženy 2 mm do silikonové trubičky, která byla předem naplněna fyziologickým roztokem, ale neměla uprostřed vodicí vlákno, např. šicí nit. Mezera mezi nervovými konci byla 10 mm. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervů atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Na rozdíl od příkladu 7 byla osmotická minipumpa (Alza 2002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Hirudinem (Sigma)) implantována subkutánně na záda
- 33 zvířete a vývod pumpy byl spojený hadičkou se střední částí silikonové trubičky opouzdřující přeříznutý nerv pro lokální podávání do mezery jak ukázáno na obrázku 7.
Nerv a trubička s mezerou byly vyšetřeny po 2 a 4 týdnech s ohledem na distribuci, směr a spojitost axonů a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením s pomocí protilátek k neurofilamentům (N 0142 a N 5389, Sigma) a k neurogliovému proteinu S-100 (S 2644, Sigma, Z 0311, Dakopatts). Mezeru nepřemosťovala žádná regenerovaná tkáň. Přes mezeru neprobíhaly žádné axony nebo Schwannovy buňky. V tekutině v mezeře mohla být rozpoznána roztroušená amorfní proteinová vlákna a buňky.
V nepřítomnosti vodicí struktury, jako je vodicí vlákno pokryté fibrinovou síťkou, byla tedy blokována regenerace nervu.
Příklad 17
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Jako v příkladu 16 byly proximální a distální konce nervu vloženy 2 mm do silikonové trubičky, která byla předem naplněna fyziologickým roztokem, ale neměla uprostřed vodicí vlákno, např. šicí nit. Mezera mezi nervovými konci byla 10 mm. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervů atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Na rozdíl od příkladu 16 byla osmotická minipumpa (Alza 2002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Hirudinem (Sigma)) implantována do peritoneální dutiny a -vývod pumpy byl ponechán otevřený pro systémové podávání Hirudinu peritoneální dutinou a krevním systémem.
• · • · · · · • · · • · · ·
- 34 Nerv a trubička s mezerou byly vyšetřeny po 2 a 4 týdnech s ohledem na distribuci, směr a spojitost axonú a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením s pomocí protilátek k neurofilamentúm (N 0142 a N 5389, Sigma) a k neurogliovému proteinu S-100 (S 2644, Sigma, Z 0311, Dakopatts). Mezeru nepřemosťovala žádná regenerovaná tkáň. Přes mezeru neprobíhaly žádné axony nebo Schwannovy buňky. V tekutině v mezeře mohla být rozpoznána roztroušená amorfní proteinová vlákna a buňky.
V nepřítomnosti vodicí struktury, jako je vodicí vlákno pokryté fibrinovou síťkou, byla tedy blokována regenerace nervu.
Příklad 18
V tomto příkladu byly přeříznuty části Achillovy šlachy dospělých laboratorních potkanů a proximální a distální konce vloženy 1 mm do silikonové trubičky tvaru ukázaném na obrázcích 1 až 6. Poskytlo se jedno centrální vodicí vlákno (10-0 jednovláknový nylon), které se šířilo v lumen trubičky, aby spojilo proximální a distální pahýly šlachy. Poté byl pomocí osmotické minipumpy systémově infundován PBS nebo melagatran.
Po 3 týdnech mohlo být rozpoznáno v trubičkách ošetřených melagatranem více paralelních fibroblastú a vyšší stupeň uspořádanosti kolagenových vláken než ve srovnání s trubičkami ošetřenými PBS.
Příklad 19
Achillova šlacha dospělých laboratorních potkanů byla odhalena na jedné straně a její část přeříznuta. Jako
- 35 v příkladu 3 byly přeříznuté a izolované proximální a distální konce šlachy vloženy 2 mm do silikonové trubičky, která byla předem naplněna fyziologickým roztokem a měla uprostřed vodicí vlákno, např. šicí nit. Mezera mezi konci šlachy byla 4-6 mm. Silikonová trubička byla přišita k obalu šlachy atraumatickým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon). Osmotická minipumpa (Alza 2002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Melagatranem, Astra Hássle) byla implantována subkutánně na záda zvířete a vývod pumpy byl spojený hadičkou se střední částí silikonové trubičky opouzdřující přeříznutou šlachu pro lokální podávání Melagatranu do mezery jak ukázáno na obrázku 7.
Regenerovaná tkáň vytvořená v silikonové trubičce byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci, směr a spojitost kolagenových vláken a buněk. Mezera byla naplněna kolagenovými vlákny vykazujícími vysoký stupneň koherence. Náhodně organizované kolagenové struktury byly řídké. Fibroblasty a buňky cévní stěny byly četné, zatímco makrofágy a zánětlivé buňky byly řídké. Mohla být rozeznána struktura podobná obalu šlachy.
Dosáhlo se tedy dobré regenerace šlachy.
Příklad 20
Achillova šlacha dospělých laboratorních potkanů byla odhalena na jedné straně a její část přeříznuta. Jako v příkladu 7 byly přeříznuté a izolované proximální a distální konce šlachy vloženy 2 mm do silikonové trubičky, která byla předem naplněna fyziologickým roztokem, ale postrádala vodici vlákno, jako je šicí nit, vložené uprostřed silikonové trubičky. Mezera mezi konci šlachy byla 4-6 mm.
• ·
- 36 Silikonová trubička byla přišita k obalu šlachy atraumati ckým oftalmickým šitím 9-0 (Ethicon).
Osmotická minipumpa (Alza 2002, objem 220 μΐ, rychlost pumpování 0,5 μΐ/h, Alza Corp., Palo Alto, CA, USA, předem naplněná roztokem inhibitoru trombinu Melagatranem, Astra Hássle) byla implantována subkutánně na záda zvířete a vývod pumpy byl spojený hadičkou se střední částí silikonové trubičky opouzdřující přeříznutou šlachu pro lokální podávání Melagatranu do mezery.
Regenerovaná tkáň vytvořená v silikonové trubičce byla po 2 a 4 týdnech vyšetřena s ohledem na distribuci, směr a spojitost kolagenových vláken a buněk. Mezera byla neúplně naplněna náhodně organizovanými kolagenovými vlákny, vysoce variabilními co se týče velikosti a směru. Chyběla dobrá spojitost. Dominovaly tedy náhodně organizované kolagenové struktury. Fibroblasty a buňky cévní stěny byly četné, zatímco makrofágy a zánětlivé buňky byly řídké.
Dosáhlo se tedy nedostatečné regenerace šlachy.
Příklad 21
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Proximální a distální konce nervu byly poté vloženy 2 mm do deseti milimetrové silikonové trubičky (vnitřní průměr 1,8 mm) typu ukázaného na obrázcích 1 až 6 tak, že se mezi konci nervu ponechala v lumen mezera 6 mm předem naplněná homogenním 1% agarovým gelem. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervových konců atraumatickým jednovláknovým šitím 10-0 Ethilone® (Ethicon).
Nerv a trubička s mezerou byly vyšetřeny po 2 a 4 týdnech s ohledem na distribuci, směr a spojitost axonů • »
- 37 a Schwannových buněk, vizualizovaných imunohistochemickým vyšetřením s pomocí protilátek k neurofilamentům (N 0142 a N 5389, Sigma) a k neurogliovému proteinu S-100 (S 2644, Sigma, Z 0311, Dakopatts).
Tkáň plnící mezeru mezi konci nervu a gelem, který postrádal kanály, byla složena z vysoce nepravidelné pojivové tkáně se smyčkami z buněk a vláken. Schwannovy buňky byly náhodně uspořádány. Nebyly zde žádné zřetelné svazečky nebo chomáčky neuritů. Axony vykazovaly rozsáhlé aberace a tvořily část struktury podobné neuromu. Mezi vnitřním povrchem silikonové trubičky a agarovým gelem byly pozorovány náhodně organizované axony.
U jednoho ze čtyřech zvířat byl po 4 týdnech ve vzdálenosti 15 mm vyvolán pozitivní výsledek při zaškrcovacím testu, u dalších tří byl negativní.
V nepřítomnosti mechanické vodicí struktury byla tedy blokována regenerace nervu.
Příklad 22
Ischiadický nerv dospělých laboratorních potkanů byl na jedné straně odhalen uprostřed stehna a přeříznut. Proximální a distální konce nervu byly poté vloženy 2 mm do desetimilimetrové silikonové trubičky (vnitřní průměr 1,8 mm) tak, že se mezi konci nervu ponechala v lumen mezera 6 mm předem naplněná 1% agarovým gelem, který měl 3 nebo 5 podélných kanálů přibližně průměru 0,4 mm, které byly vyrobeny přechodným vložením vláken během gelovatění, například jak ukázáno na obrázku 8. Silikonová trubička byla přišita k obalu nervu vložených nervových konců atraumatickým jednovláknovým šitím 10-0 Ethilone® (Ethicon).
• · • ·
- 38 Nerv a trubička s mezerou byly vyšetřeny po 2 a 4 týdnech s ohledem na distribuci, směr a spojitost axonú a Schwannových buněk, vizualizovaných například imunohistochemickým vyšetřením s pomoci protilátek k neurofilamentům (N 0142 a N 5389, Sigma) a k neurogliovému proteinu S-100 (S 2644, Sigma, Z 0311, Dakopatts).
Styčné plochy mezi nervovými konci a gelem a mezi gelem a opouzdřujicí silikonovou trubičkou byly vyplněny tkání, pravidelně přestavěnou a přebudovanou v průběhu času. Makroskopická prohlídka po 1 týdnu odhalila, že fibrinová síťka směřovala k otvorům každého kanálu proximálně i distálně.
Vyšetření rastrovacím elektronovým mikroskopem prokázalo přítomnost souvislé axiálně uspořádané fibrinové síťky, bohaté na destičky, směřující k otvorům každého kanálu a šířící se skrze ně. Po 2 a ne j zřetelnšj i po 4 týdnech byly na styčných plochách mezi nervovými konci a gelem a v kanálech ohraničených granulační tkání a jejími krevními cévami rozpoznány axony a Schwannovy buňky. Buňky vstupující do oblasti mezery sledovaly dráhu vláken fibrinu a destiček. Byla pozorována pouze malá zánětlivá buněčná reakce v gelových kanálech a na styčných plochách mezi agarem a opouzdřujicí silikonovou trubičkou.
Nervová tkáň přemosťující průchodnou mezeru od proximálniho k distálnímu nervovému konci vloženými kanály byla uspořádána ve svazečcích, složených převážně z axonú a Schwannových buněk opouzdřených tenkým obalem nervu. Axony a Schwannovy buňky byly uspořádány ve zřetelných svazcích, klenoucích se mezi nervovými konci skrze kanály. Kromě toho mohly být v oblasti mezery rozeznány mezi úplně koherentními buněčnými svazky náhodně orientované Schwannovy buňky. Počet axonú na kanál se zvyšoval faktorem v řádu přinejmenším 3 od 2 týdnů do 4 týdnů. Pojivová tkáň obalu nervu opouzdřujicí • · • ·
- 39 svazečky byla méně bohatá než tkáň pozorovaná v regenerované tkáni z trubiček plněných PBS, např. v příkladu 1.
Axony byly také pozorovány podél styčné plochy mezi gelem a trubičkou. Převážná většina těchto axonů byla náhodně orientovaná a postrádala vysoký stupeň koherence axonů prokazatelný v gelových kanálech.
Axony v 5-kanálovém systému vykazovaly dobrou koherenci, dokonce i když vstupovaly do distálního nervu.
Po 4 týdnech byl získán pozitivní výsledek při zaškrcovacím testu ve větší vzdálenosti, než když mezeru v lumen trubičky mezi nervovými konci plnil homogenní agarový gel, přičemž v 5-kanálovém systému se získaly pozitivní výsledky při zaškrcovacím testu ve větší vzdálenosti než ve 3-kanálovém systému. Kromě toho se ve srovnání se situací s homogenním gelem v příkladu 21, a také se situací v příkladu 1, vytvořilo téměř dvakrát tolik koherentních axonů postupujících vpřed skoro dvojnásobnou rychlostí.
Dosáhlo se tedy výborné regenerace přes mezeru.
V pokusech na regenerující entubované břišní aponeuróze a stehenních kosterních svalech byly také získány výsledky podobné těm, které byly dosaženy v příkladech uvedených výše při použití melagatranu a streptokinázy, tj . ošetření melagatranem a streptokinázou mělo za následek lepší uspořádání struktury regenerované tkáně při srovnání se strukturou po subkutánní infúzi PBS. Kromě toho shodné pokusy provedené s inogatranem, heparinem, rekombinantním lidským aktivátorem plazmonigenu Actilyse® a urokinázou přinesly podobné zlepšení reparace a regenerace poraněné oblasti v organizované tkáňové struktuře.
Je proto patrné, že použití pouzdra, jako jsou vodicí trubičky z příkladů, s mechanickými vodícími prostředky pro • ·
- 40 regenerovanou tkáň, jako jsou centrální vodicí vlákna z příkladů, v kombinaci s přípravkem inhibujícím tvorbu fibrinové sítky, jako jsou fibrinolytické přípravky a/nebo inhibitor trombinu, způsobuje zlepšení regenerace poraněné struktury při srovnání s doposud navrhovanými systémy. Zlepšení také nastane, když je do poraněné oblasti uzavřené pouzdrem vložen gel, který je opatřen vodícími kanály.
Podle předkládaného vynálezu mezi materiály, které mohou být použity jako matrix nesoucí přípravek inhibující tvorbu fibrinové sítky, paří jakýkoliv materiál nebo systém, do kterého může být přípravek vložen nebo jím dopraven do opouzdřené poraněné oblasti, jako jakýkoliv biologicky kompatibilní materiál, do kterého může být přípravek upevněn, rozpuštěn v něm, nebo se z něj uvolňovat. Takové nosičové materiály mohou např. zahrnovat, ale nejsou na ně omezeny, kolagen, metylcelulózový gel, chitosan a další polysacharidy, fibrin nebo jiné proteiny, materiály mimobuněčné hmoty, jako je Matrigel (Collaborative Research, lne., Waltham,
TM
MA, USA), Biomatrix (Biomedical Technologies, lne., Stoughton, MA) nebo další příbuzné materiály. Nosič může také být fyziologický roztok, voda, nebo, jako v příkladech popsaných výše, pufrované roztoky, které mohou být dodávány do opouzdřené poraněné oblasti za použití nepřetržitého dodávacího systému, jako je osmotická minipumpa nebo externě přístupný katetr připojený k zařízení pro nepřetržité podáváni. Přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky může také být imobilizován v pouzdru.
Předkládaný vynález také poskytuje možnost, že do opouzdřené poraněné oblasti jsou umístěny nebo podávány přípravky stimulující růst. Takové přípravky zahrnují trofické, chemotaktické, mitogenní či podobné látky, nebo jejich kombinace či směsi, které jsou schopné stimulovat růst, přímo • · • ·
- 41 nebo nepřímo. Nejvýhodněji tyto přípravky zahrnují růstové faktory podobné inzulínu I, růstové faktory podobné inzulínu II, destičkové růstové faktory, interleukiny, cytokiny, fibroblastové růstové faktory, transformující růstové faktory β, transformující růstové faktory a, epidermální růstové faktory, mozkové neurotrofické faktory, neurotrofiny, ciliární neurotrofické faktory, EGF a gliové růstové faktory. Léčivé přípravky mohou také zahrnovat celé buňky nebo jejich části, které mohou být dodávány do opouzdřené poraněné oblasti. To zahrnuje Schwannovy buňky, endotelové buňky, fibroblasty, monocyty, makrofágy, zánětlivé buňky nebo geneticky změněné buňky nebo jejich směsi.
Např. přípravek stimulující růst může být začleněn do matrix nosiče pro přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky nebo do svého vlastního nosiče, například geneticky změněné nebo nezměněné buňky schopné dodávat přípravky stimulující růst do opouzdřené poraněné struktury. Přípravek stimulující růst může být také imobilizován v pouzdru pro pomalé uvolňování přípravku.
Claims (136)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Systém pro podporu růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti v organizované tkáňové struktuře živého lidského nebo zvířecího těla z povrchu rány v poraněné oblasti předem určeným směrem, vyznačující se tím, že obsahuj e:opouzdřovací strukturu (pouzdro) upravenou pro použití k implantování do živého lidského nebo zvířecího těla tak, že obaluje poraněnou oblast, mechanický vodicí prostředek pro regenerovanou tkáň upravený pro použití k umístění v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se táhne v předem určeném směru, a přípravek inhibující tvorbu fibrinové síéky, který lze podávat na povrch rány v opouzdřené poraněné oblasti.
- 2. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síéky obsahuje inhibitor trombinu.
- 3. Systém podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je inhibitor trombinu založený na peptidu s nízkou molekulovou hmotností.
- 4. Systém podle nároku 3, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je gatran.
- 5. Systém podle nároku 4, vyznačující se tím, Že inhibitor trombinu je melagatran nebo inogatran.
- 6. Systém podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je bisulfatovaný polysacharid nebo- 43 oligosacharid, jako je chondroitinsulfát, dextransulfát, keratansulfát, dermatansulfát, heparansulfát nebo heparin.
- 7. Systém podle nároku 2, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je hirudin, biosyntetický analog hirudinu, fragment hirudinu jako je fragment skládající se alespoň z 8 posledních aminokyselin C-koncové části známé sekvence hirudinu nebo protein NAPc2.
- 8. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje fibrinolytický přípravek.
- 9. Systém podle nároku 8, vyznačující se tím, že fibrinolytický přípravek je aktivátor plazminogenu (tPA), streptokináza nebo urokináza.
- 10. Systém podle nároku 8, vyznačující se tím, že fibrinolytický přípravek je rekombinantní lidský aktivátor plazminogenu (hrtPA), jako je Actilyse®.
- 11. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje inhibitor faktoru X.
- 12. Systém podle nároku 1, vyznačuj ící setím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje inhibitor trypsinu.
- 13. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje inhibitor proteázy.·· ·« • · » · • · ·· • · · · · • · ·9· · · • ·- 44 · • · · • · · • ··· • ·
- 14. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky je imobilizován na vnitřním povrchu pouzdra, který při použití leží proti poraněné oblasti.
- 15. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky je v roztoku a že systém dále obsahuje pumpu pro podávání přípravku inhibujícího tvorbu fibrinové síťky do opouzdřené poraněné oblasti.
- 16. Systém podle nároku 15, vyznačující se tím, že pumpa je osmotická minipumpa.
- 17. Systém podle nároků 15 nebo 16, vyznačující se t í m, že pumpa je upravena k subkutánní implantaci do živého lidského nebo zvířecího těla.
- 18. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové sítky je včleněn do materiálu matríx, který je disponován v opouzdřené poraněné oblasti nebo do ní podáván.
- 19. Systém podle nároku 18, vyznačující se tím, že materiál matrix je tvořen z materiálu obsahujícího polysacharid, jako je chitosan, nebo hyaluronan, jako je kyselina hyaluronová, agarový gel, hydrogel, jako je metylcelulózový gel, Matrigel®, Biomatrix I®, voda, fyziologický roztok, fyziologický roztok pufrovaný fosforečnany, lipid nebo protein, jako je kolagen.toto · • · · • · · • ···- 45 • to • · • <· • to ·· • ·· · « · ·· ·· · · · • · ·
- 20. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky je upraven pro systémové nebo lokální podávání do opouzdřené poraněné oblasti
- 21. Systém podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že pouzdro je vyspravením oblasti poraněné rozdrcením nebo podobně v organizované tkáňové struktuře.
- 22. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že pouzdro je trubička, která má otevřený konec upravený tak, že přijme povrch rány, a že mechanický vodicí prostředek je upraven pro použití tak, že se táhne předem určeným směrem v lumen trubičky.
- 23. Systém podle nároku 22, vyznačující se tím, že trubička obsahuje vnější spojitou součást trubičky a vnitřní součást trubičky tvořenou velkým množstvím podélně se táhnoucích odděleně uložených trubičkových částí.
- 24. Systém podle nároku 22 nebo 23, vyznačující se t i m, že povrch rány poraněné oblasti je první povrch rány, že otevřený konec trubičky je první otevřený konec, že trubička má druhý otevřený konec upravený tak, že přijme druhý povrch rány poraněné oblasti a že mechanický vodicí prostředek je upraven pro použití tak, že se táhne v lumen trubičky mezi prvním a druhým otevřeným koncem předem určeným směrem.·· · • · · • · · • ···· · • · ···· · ·« ·· • · · · • · · · • · ··· • · · • fc ·» ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · *
- 25. Systém podle nároku 24, vyznačující se tím, že je určen pro podporování růstu regenerované tkáně přes mezeru mezi přerušenými nebo přeříznutými volnými konci organizované tkáňové struktury, jako je nerv, šlacha, kosterní sval nebo vaz, a že každý z otevřených konců trubičky je upraven tak, aby přijal jeden z přerušených nebo přeříznutých volných konců.
- 26. Systém podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 25, vyznačující se tím, že pouzdro je z biologicky kompatibilního materiálu.
- 27. Systém podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že pouzdro je z biologicky degradovatelného materiálu.
- 28. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 26, vyznačující se tím, že pouzdro je z biologicky nedegradovatelného materiálu.
- 29. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z polysacharidu.
- 30. Systém podle nároku 29, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího chitosan, heparin, heparanoid nebo hyaluronan, jako je kyselina hyaluronová.
- 31. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno • ·- 47 z materiálu obsahujícího kolagen nebo jiné proteinové komplexy.
- 32. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 25, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího polymer nebo kopolymer.
- 33. Systém podle nároku 32, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího kyselinu polymléčnou, kyselinu polyhydroxymáselnou, kyselinu polyglykolovou, permselektivní polytetraetylen, kyselinu polyglukuronovou, nebo poly-N-acetylglukozamin, nebo jejich kopolymery.
- 34. Systém podle nároku 32, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího kopolymer kyseliny polyhydroxymáselné a kyseliny hydroxyvalerové.
- 35. Systém podle nároku 28, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno ze silikonu nebo etylenvinylacetátu.
- 36. Systém podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 35, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek je tvořen nebo je podporován vnitřním povrchem pouzdra, který při použití leží proti poraněné oblasti.
- 37. Systém podle nároku 36, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek a pouzdro jsou uspořádány nedílně jako implantovatelné těleso.• · • · « ·- 48
- 38. Systém podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 37, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek je ve formě vodicích kanálů v opouzdřené poraněné oblasti.
- 39. Systém podle nároku 38 ve spojení s kterýmkoliv z nároků 1 až 20, vyznačující se tím, že pouzdro, které když je implantováno, je trubicovítá struktura mající spirálovitý příčný řez vytvořený například srolováním ploché membrány, a že vodicí kanály jsou vymezeny podélně se táhnoucími prostory představovanými spirálovitým příčným řezem.
- 40. Systém podle nároku 38, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek je ve formě gelové struktury, která je opatřena jedním nebo více vodícími kanály procházejícími naskrz, a gelová struktura je upravena pro použití k umístění v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se vodicí kanály táhnou předem určeným směrem.
- 41. Systém podle nároků 38, 39 nebo 40, vyznačující se tím, že je určen pro podporování růstu nervové regenerované tkáně, a že každý vodicí kanál má rozměr průřezu v rozmezí od 50 pm do 1 mm.
- 42. Systém podle nároku 41, vyznačující se tím, že každý vodicí kanál má rozměr průřezu v rozmezí od 150 pm do 500 pm.
- 43. Systém podle nároku 40, vyznačující se tím, že gelová struktura je vytvořena z agaru, hydrogelu, jako je metylcelulózový gel, albuminu nebo jiných proteinů, které mohou tvořit gel, polysacharidu, jako je chitosan, ne• · • · • · * · · · · · · • · · · ·· · · ··· • ···· · · · ··· · ··· · · • · · · · ··· ···· · ·· ·· *· ··- 49 bo hyaluronanu, jako je kyselina hyaluronová, lipidu, který může tvořit gel, Matrigel® nebo Biomatrix I®.
- 44. Systém podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek obsahuje jedno nebo více vodicích vláken nebo nití upravených pro použití tak, že se táhnou přes opouzdřenou poraněnou oblast předem určeným směrem.
- 45. Systém podle nároku 44, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek obsahuje jedno nebo více monofilament, multifilament nebo tkaných/netkaných vláken .
- 46. Systém podle nároku 44 nebo 45, vyznačující se t í m, že každé vodicí vlákno nebo nit je z biologicky kompatibilního materiálu.
- 47. Systém podle nároků 44, 45 nebo 46, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z biologicky degradovatelného materiálu .
- 48. Systém podle nároků 44, 45 nebo 46, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z biologicky nedegradovatelného materiálu.
- 49. Systém podle nároků 44 nebo 45, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z materiálu obsahujícího polysacharid.• ·-
- 50 50. Systém podle nároku 49, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z materiálu obsahujícího chitosan, heparin, heparanoid nebo hyaluronan, jako je kyselina hyaluronová.
- 51. Systém podle nároků 44 nebo 45, vyznačující se t i m, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z materiálu obsahujícího polymer nebo kopolymer.
- 52. Systém podle nároku 51, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z kyseliny polymléčné, kyseliny polyhydroxymáselné, kyseliny polyglykolové, permselektivního polytetraetylenu, nebo poly-Nacetylglukozaminu, či jejich kopolymerů, jako je kopolymer kyseliny polyhydroxymáselné a kyseliny hydroxyvalerové.
- 53. Systém podle nároků 44 nebo 45, vyznačující se t i m, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z kolagenu nebo jiných proteinových komplexů.
- 54. Systém podle nároku 44, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek obsahuje jedno nebo více šicích vláken.
- 55. Systém podle nároku 54, vyznačující se tím, že každé šicí vlákno je vytvořeno z vikrylu, catgutu, polyamidu, chitinu nebo nylonu.
- 56. Systém podle nároku 48, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno ze silikonu .• · • · • · · · · · · ···· • ···· « · · ··· · ··· · · • · · · · · · · ···· · · » ·· ·· · ·- 51
- 57. Systém podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 56, vyznačující se tím, že dále obsahuje růstový faktor nebo směs růstových faktorů pro podávání do opouzdřené poraněné oblasti.
- 58. Systém podle nároku 57, vyznačující se tím, že růstový faktor je imobilizován na vnitřním povrchu pouzdra.
- 59. Systém podle nároku 57 nebo 58, vyznačující se tím, že růstový faktor obsahuje růstové faktory podobné inzulínu I, růstové faktory podobné inzulínu II, destičkové růstové faktory, fibroblastové růstové faktory, transformující růstové faktory β, transformující růstové faktory a, neurotrofiny, ciliární neurotrofické faktory, EGF nebo gliové růstové faktory.
- 60. Systém podle nároku 59, vyznačující se tím, že růstový faktor obsahuje Schwannovy buňky, endotelové buňky, fibroblasty, makrofágy nebo zánětlivé buňky nebo geneticky změněné buňky, které mohou exprimovat růstový faktor .
- 61. Systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že je určen pro podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti nervu, šlachy, vazu, kloubního pouzdra, chrupavky, kosti, aponeurózy a kosterního svalu.
- 62. Implantovatelné zařízení pro podporu růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti v organizované tkáňové struktuře živého lidského nebo zvířecího těla z povrchu rány v poraně• · • · • · • · • · · • 0 0 • · · 0 · • 0 • · · · 0 • · · · · «·· • · · · · · « ···· 0 • · · · · ·0 · · 0 · · · ·- 52 né oblasti předem určeným směrem, vyznačuj ící se tím, že obsahuje:vnější opouzdřovací strukturu (pouzdro), která, když je zařízení implantováno do živého lidského nebo zvířecího těla, obalí poraněnou oblast, a vnitřní gelovou strukturu opatřenou jedním nebo více vodícími kanály pro regenerovanou tkáň, která, když je zařízení implantováno, je umístěna v opouzdřené poraněné oblasti tak, že vodicí kanály se táhnou předem určeným směrem.
- 63. Zařízení podle nároku 62, vyznačující se tím, že pouzdro je -vyspravením oblasti poraněné rozdrcením nebo podobně v organizované tkáňové struktuře.
- 64. Zařízení podle nároku 62, vyznačující se tím, že pouzdro je trubička, která má otevřený konec upravený tak, aby přijal povrch rány, s každým vodicím kanálem táhnoucím se v lumen trubičky předem určeným směrem.
- 65. Zařízení podle nároku 64, vyznačující se tím, že povrch rány poraněné oblasti je první povrch rány, že otevřený konec trubičky je první otevřený konec, že trubička má druhý otevřený konec upravený tak, aby přijal druhý povrch rány poraněné oblasti a že každý vodicí kanál se táhne v lumen trubičky mezi prvním a druhým otevřeným koncem předem určeným směrem.
- 66. Zařízení podle nároku 65, vyznačující se tím, že je pro podporování růstu regenerované tkáně přes mezeru mezi přerušenými nebo přeříznutými volnými konci organizované tkáňové struktury, jako je nerv, šlacha, kosterní sval nebo vaz, a že každý z otevřených konců trubičky je • · • ·- 53 upraven tak, aby přijal jeden z přerušených nebo přeříznutých volných konců.
- 67. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 66, vyznačující se tím, že pouzdro je z biologicky kompatibilního materiálu.
- 68. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 67, vyznačující se tím, že pouzdro je z biologicky degradovatelného materiálu.
- 69. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 67, vyznačující se tím, že pouzdro je z biologicky nedegradovatelného materiálu.
- 70. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 66, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího polysacharid.
- 71. Zařízení podle nároku 70, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího chitosan, heparin, heparanoid nebo hyaluronan, jako je kyselina hyaluronová.
- 72. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 66, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího kolagen nebo jiné proteinové komplexy.
- 73. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 66, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího polymer nebo kopolymer.• ·- 54
- 74. Zařízení podle nároku 73, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího kyselinu polymléčnou, kyselinu polyhydroxymáselnou, kyselinu polyglykolovou, permselektivní polytetraetylen, kyselinu polyglukuronovou, nebo poly-N-acetylglukozamin nebo jejich kopolymery.
- 75. Zařízení podle nároku 73, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího kopolymer kyseliny polyhydroxymáselné a kyseliny hydroxyvalerové.
- 76. Zařízení podle nároku 69, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno ze silikonu nebo etylenvinylacetátu.
- 77. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 76, vyznačující se tím, že je určeno pro podporování růstu nervové regenerované tkáně a že každý vodicí kanál má rozměr průřezu v rozmezí od 50 μπι do 1 mm.
- 78. Zařízení podle nároku 77, vyznačující se tím, že každý vodicí kanál má rozměr průřezu v rozmezí od 15 0 μττι do 500 μπι.
- 79. Zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 78, vyznačující se tím, že gelová struktura je vytvořena z agaru, hydrogelu, jako je metylcelulózový gel, albuminu nebo jiných proteinů, které mohou tvořit gel, polysacharidu, jako je chitosan, nebo hyaluronanu, jako je kyše• · • ·- 55 • · * • · · · » ♦····♦ ·· · · « • · ι • · · · lina hyaluronová, lipidu, který může tvořit gel, Matrigel® nebo Biomatrix I®.
- 80. Použití systému podle kteréhokoliv z nároků 1 až 61 pro podporu růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury živého lidského nebo zvířecím těla z povrchu rány poraněné oblasti předem určeným směrem.
- 81. Použití implantovatelného zařízení podle kteréhokoliv z nároků 62 až 79 pro podporu růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury živého lidského nebo zvířecím těla z povrchu rány poraněné oblasti předem určeným směrem.
- 82. Způsob podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti organizované tkáňové struktury živého lidského nebo zvířecím těla z povrchu rány poraněné oblasti předem určeným
směrem, vyznačuj ící se tím, že. obsahuje kroky, kdy se: obalí poraněná oblast opouzdřovací strukturou (pouzdrem), poskytne mechanický vodicí prostředek pro regenerovanou tkáň v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se mechanický vodicí prostředek táhne předem určeným směrem, a podá přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky do opouzdřené poraněné oblasti. - 83. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje inhibitor trombinu.• · ·
- 84. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je inhibitor trombinu založený na peptidu s nízkou molekulovou hmotností.
- 85. Způsob podle nároku 84, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je gatran.
- 86. Způsob podle nároku 85, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je melagatran nebo inogatran.
- 87. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je bisulfatovaný polysacharid nebo oligosacharid, jako je chondroitinsulfát, dextransulfát, dermatansulfát, keratansulfát, heparansulfát nebo heparin.
- 88. Způsob podle nároku 83, vyznačující se tím, že inhibitor trombinu je hirudin, biosyntetický analog hirudinu, fragment hirudinu, jako je fragment skládající se alespoň z 8 posledních aminokyselin C-koncové části známé sekvence hirudinu, nebo protein NAPc2.
89 . Způsob podle nároku 82, vyznač u j ící s e t í ' m, že přípravek inhibuj ící tvorbu fibrinové sítky obsa- huj e fibrinolytický přípravek. 90 . Způsob podle nároku 89, vyznač u j ící s e tím, že fibrinolytický přípravek je aktivátor plazminogenu (tPA), streptokináza nebo urokináza.- 57 91. Způsob podle nároku 89, vyznačující se tím, že fibrinolytický přípravek je rekombinantní lidský aktivátor plazminogenu (hrtPA), jako je Actilyse®. - 92. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje inhibitor faktoru X.
- 93. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje inhibitor trypsinu.
- 94. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky obsahuje inhibitor proteázy.
- 95. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 94, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky je imobilizován na vnitřním povrchu pouzdra, který při použití leží proti poraněné oblasti.
- 96. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 94, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky je v roztoku a že způsob dále obsahuje krok poskytnutí pumpy pro podávání přípravku inhibujícího tvorbu fibrinové síťky do opouzdřené poraněné oblasti.
- 97. Způsob podle nároku 96, vyznačující se tím, že pumpa je osmotická minipumpa.• · • ·- 58 • · · • · · • · · · · • · • · · · · • · · · · · · • · · · · ·· • ···· ···· ·
- 98. Způsob podle nároku 96 nebo 97, vyznačuj ící se t £ m, že pumpa je subkutánně implantována do živého lidského nebo zvířecího těla.
- 99. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 94, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky je včleněn do materiálu matrix, který je disponován v opouzdřené poraněné oblasti nebo do ní podáván .
- 100. Způsob podle nároku 99, vyznačující se tím, že materiál matrix je tvořen z materiálu obsahujícího polysacharid, jako je chitosan, nebo hyaluronan, jako je kyselina hyaluronová, agarový gel, hydrogel, jako je metylcelulózový gel, Matrigel®, Biomatrix I®, vodu, fyziologický roztok, fyziologický roztok pufrovaný fosforečnany, lipid nebo protein, jako je kolagen.
- 101. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že přípravek inhibující tvorbu fibrinové síťky je podáván do opouzdřené poraněné oblasti systémově nebo lokálně .
- 102. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 101, vyznačující se tím, že pouzdro je vyspravením oblasti poraněné rozdrcením nebo podobně v organizované tkáňové struktuře.
- 103. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 101, vyznačující se tím, že pouzdro je trubička, která má otevřený konec, do kterého přijme povrch rány, a že • ·- 59 mechanický vodicí prostředek se táhne předem určeným směrem v lumen trubičky.
- 104. Způsob podle nároku 103, vyznačující se tím, že trubička obsahuje vnější spojitou součást trubičky a vnitřní součást trubičky, která je tvořena velkým množstvím podélně se táhnoucích odděleně uložených trubičkových částí.
- 105. Způsob podle nároku 103 nebo 104, vyznačující se tím, že povrch rány poraněné oblasti je první povrch rány, že otevřený konec trubičky je první otevřený konec, že trubička má druhý otevřený konec, do kterého se přijme druhý povrch rány poraněné oblasti, a že mechanický vodicí prostředek se táhne v lumen trubičky mezi prvním a druhým otevřeným koncem v předem určeném směru .
- 106. Způsob podle nároku 105, vyznačující se tím, že je určen pro podporování růstu regenerované tkáně přes mezeru mezi přerušenými nebo přeříznutými volnými konci organizované tkáňové struktury, jako je nerv, šlacha, kosterní sval nebo vaz, a že každý z otevřených konců trubičky přijímá jeden z přerušených nebo přeříznutých volných konců.
107 . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 106, v y z načující se tím, že pouzdro je z biolo- gicky kompatibilního materiálu. 108 . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 107, v y z načující se tím, že pouzdro je z biolo- gicky degradovatelného materiálu. - 60 z nároků 82 až 107, že pouzdro je z biolo109. Způsob podle kteréhokoliv vyznačující se tím, gicky nedegradovatelného materiálu - 110. Způsob podle kteréhokoliv z vyznačující se tím, že z materiálu obsahujícího polysacharid.nároků 82 až 106, pouzdro je vytvořeno
- 111. Způsob podle nároku 110, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího chitosan, heparin, heparanoid nebo hyaluronan, jako je kyselina hyaluronová.
- 112. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 106, vyznačující se tím, že pouzdro je •'vytvořeno z materiálu obsahujícího kolagen nebo jiné proteinové komplexy.
- 113. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 106, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího polymer nebo kopolymer.
- 114. Způsob podle nároku 113, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího kyselinu polymléčnou, kyselinu polyhydroxymáselnou, kyselinu polyglykolovou, permselektivní polytetraetylen, kyselinu polyglukuronovou, nebo poly-N-acetylglukozamin nebo jejich kopolymery.
- 115. Způsob podle nároku 113, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno z materiálu obsahujícího ko- 61 polymer kyseliny polyhydroxymáselné a kyseliny hydroxyvalerové.
- 116. Způsob podle nároku 109, vyznačující se tím, že pouzdro je vytvořeno ze silikonu nebo etylenvinylacetátu.
- 117. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 116, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek je tvořen nebo je podporován vnitřním povrchem pouzdra, který při použití leží proti poraněné oblasti.
- 118. Způsob podle nároku 117, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek a pouzdro jsou vytvořeny integrálně jako jeden celek.
- 119. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 118, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek je ve formě vodicích kanálů v opouzdřené poraněné oblasti.
- 120. Způsob podle nároku 119 ve spojení s kterýmkoliv z nároků 82 až 101, vyznačující se tím, že pouzdro je trubicovitá struktura mající spirálovitý příčný řez vytvořený například srolováním ploché membrány, a že vodicí kanály jsou vymezeny podélně se táhnoucími prostory představovanými spirálovitým příčným řezem.
- 121. Způsob podle nároku 119, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek je ve formě gelové struktury, která je opatřena jedním nebo více vodícími kanály procházejícími naskrz, a gelová struktura je upravena pro použití k umístění v opouzdřené poraněné oblasti tak, že se vodicí kanály táhnou předem určeným směrem.
- 122. Způsob podle nároků 119, 12 0 nebo 121, vyznačující se tím, že je určen pro podporu růstu nervové regenerované tkáně a že každý vodicí kanál má rozměr průřezu v rozmezí od 50 pm do 1 mm.
- 123. Způsob podle nároku 122, vyznačující se tím, že každý vodicí kanál má rozměr průřezu v rozmezí od 150 pm do 500 pm.
- 124. Způsob podle nároku 121, vyznačující se tím, že gelová struktura je vytvořena z agaru, hydrogelu, jako je metylcelulózový gel, albuminu nebo jiných proteinů, které mohou tvořit gel, polysacharidu, jako je chitosan, nebo hyaluronanu, jako je kyselina hyaluronová, lipidu, který může tvořit gel, Matrigel® nebo Biomatrix I®.
- 125. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 118, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek obsahuje jedno nebo více vodicích vláken nebo nití táhnoucích se přes opouzdřenou poraněnou oblast v předem určeném směru.
- 126. Způsob podle nároku 125, vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek obsahuje jedno nebo více monofilament, multifilament nebo tkaných/netkaných vláken.- 63
- 127. Způsob podle nároku 125 nebo 126, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je z biologicky kompatibilního materiálu.
- 128. Způsob podle nároků 125, 126 nebo 127, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z biologicky degradovatelného materiálu .
- 129. Způsob podle nároků 125, 126 nebo 127, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z biologicky nedegradovatelného materiálu .
- 130. Způsob podle nároků 125 nebo 126, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z polysacharidu.
- 131. Způsob podle nároku 130, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z chitosanu, heparinu, heparanoidu nebo hyaluronanu, jako je kyselina hyaluronová.
- 132. Způsob podle nároků 125 nebo 126, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z polymeru nebo kopolymeru.
- 133. Způsob podle nároku 132, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z kyseliny polymléčné, kyseliny polyhydroxymáselné, kyseliny polyglykolové, permselektivního polytetraetylenu, nebo poly-N• · 9 9 99 9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 999 9999 9999 9 • · 9 9 999 9 9 9 9 99 • ·- 64 • · · 99 99 9 9 acetylglukozaminu nebo jejich kopolymeru, jako je kopolymer kyseliny polyhydroxymáselné a kyseliny hydroxyvalerové.
- 134. Způsob podle nároků 125 nebo 126, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z kolagenu nebo jiných proteinových komplexů.
- 135. Způsob podle nároků 125 nebo 126, * vyznačující se tím, že mechanický vodicí prostředek obsahuje jedno nebo více šicích vláken.
- 136. Způsob podle nároku 135, vyznačuj ící se tím, že každé šicí vlákno je vytvořeno z vikrylu, catgutu, polyamidu, chitinu nebo nylonu.
- 137. Způsob podle nároku 129, vyznačující se tím, že každé vodicí vlákno nebo nit je vytvořeno z materiálu obsahujícího silikon.
- 138. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 82 až 137, vyznačující se tím, že dále obsahuje další krok podávání růstového faktoru do opouzdřené poraněné oblasti .
- 139. Způsob podle nároku 138, vyznačující se v t í m, že růstový faktor je imobilizován na vnitřním povrchu pouzdra.
- 140. Způsob podle nároku 138 nebo 139, vyznačující se tím, že růstový faktor obsahuje růstové faktory podobné inzulínu I, růstové faktory po65 ·· · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · ···· · ·· • ···· · · · ·· · ···· · • · · · · ··· ···· · ·· · · · · ·· dobné inzulínu II, destičkové růstové faktory, fibroblastové růstové faktory, transformující růstové faktory β, transformující růstové faktory a, neurotrofiny, ciliární neurotrofické faktory, EGF nebo gliové růstové faktory.
- 141. Způsob podle nároku 13 8 nebo 13 9, vyznačující se tím, že růstový faktor obsahuje Schwannovy buňky, endotelové buňky, fibroblasty, makrofágy nebo zánětlivé buňky nebo geneticky změněné buňky, které « mohou exprimovat růstový faktor.
- 142. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že je určen pro podporování růstu regenerované tkáně v poraněné oblasti nervu, šlachy, vazu, kloubního pouzdra, chrupavky, kosti, aponeurózy nebo kosterního svalu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9601243A SE9601243D0 (sv) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | Promotion of regeneration of organized tissues |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ306798A3 true CZ306798A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=20402033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983067A CZ306798A3 (cs) | 1996-03-29 | 1997-04-01 | Systém, způsob a zařízení pro podporu regenerace organizovaných tkání |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0942960A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000510712A (cs) |
| KR (1) | KR20000005068A (cs) |
| CN (1) | CN1219965A (cs) |
| AU (1) | AU717648B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708459A (cs) |
| CA (1) | CA2248729A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ306798A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9902451A3 (cs) |
| IL (2) | IL126093A0 (cs) |
| IS (1) | IS4849A (cs) |
| NO (1) | NO984534L (cs) |
| NZ (1) | NZ331710A (cs) |
| PL (1) | PL329483A1 (cs) |
| SE (1) | SE9601243D0 (cs) |
| TR (1) | TR199801931T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997037002A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITPD940054A1 (it) * | 1994-03-23 | 1995-09-23 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Polisaccaridi solfatati |
| US6322571B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-11-27 | Brian D. Adams | Apparatus and method for placing sutures in the lacerated end of a tendon and similar body tissues |
| WO2000001439A1 (en) * | 1998-07-01 | 2000-01-13 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Non-occlusive applicator for coaxially enclosing a vessel |
| US6342060B1 (en) | 1998-12-08 | 2002-01-29 | Brian D. Adams | Tendon passing device and method |
| EP1466561A1 (en) * | 1998-12-08 | 2004-10-13 | Brian D. Adams | Tendon passing device |
| GB0030583D0 (en) * | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Univ Nottingham | Nerve regeneration |
| US7700819B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-04-20 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
| US7763769B2 (en) | 2001-02-16 | 2010-07-27 | Kci Licensing, Inc. | Biocompatible wound dressing |
| JP4605985B2 (ja) * | 2002-12-27 | 2011-01-05 | ニプロ株式会社 | 神経再生誘導管 |
| GB0405045D0 (en) | 2004-03-05 | 2004-04-07 | Spinox Ltd | Composite materials |
| JP2006016323A (ja) * | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Hiroshima Industrial Promotion Organization | 生理活性バイオマテリアル |
| GB2417904A (en) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Spinox Ltd | Tubular prosthesis for nerve regeneration |
| DE102005054941A1 (de) * | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Gelita Ag | Nervenleitschiene |
| JP2007177074A (ja) * | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Tohoku Univ | 組成物およびその製造方法 |
| JP4569543B2 (ja) * | 2006-08-18 | 2010-10-27 | ニプロ株式会社 | 膨潤可能な棒状体を備えた組織再生器具の前駆体 |
| CU23526B6 (es) | 2006-10-03 | 2010-05-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Método para la restauración morfofuncional de nervios periféricos en la neuropatía diabética |
| WO2010104983A2 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | The Johns Hopkins University | Biological tissue connection and repair devices and methods of using same |
| DE102009057962B4 (de) * | 2009-12-11 | 2012-09-20 | Karlsruher Institut für Technologie | Nervenprothese und Verfahren zur Herstellung einer Nervenprothese |
| ES2823764T3 (es) * | 2012-09-25 | 2021-05-10 | Axogen Corp | Materiales y procedimientos de protección contra los neuromas |
| CN105013015B (zh) * | 2014-04-20 | 2018-04-24 | 上海市第一人民医院 | 一种组织工程学修复神经缺损的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4778467A (en) * | 1984-04-25 | 1988-10-18 | The University Of Utah | Prostheses and methods for promoting nerve regeneration and for inhibiting the formation of neuromas |
| US5019087A (en) * | 1986-10-06 | 1991-05-28 | American Biomaterials Corporation | Nerve regeneration conduit |
| SE457598B (sv) * | 1987-03-09 | 1989-01-16 | Astra Meditec Ab | Protes foer hopskarvning av nervaendar |
| US4955893A (en) * | 1988-05-09 | 1990-09-11 | Massachusetts Institute Of Technologh | Prosthesis for promotion of nerve regeneration |
| US5011486A (en) * | 1988-11-18 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Composite nerve guidance channels |
| US5162430A (en) * | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
| US4963146A (en) * | 1989-04-20 | 1990-10-16 | Colla-Tec Incorporated | Multi-layered, semi-permeable conduit for nerve regeneration |
| WO1993010806A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-10 | Institute Of Molecular Biology, Inc. | Medicament for promoting growth of mammalian nerve |
| GB2282328B (en) * | 1993-09-29 | 1997-10-08 | Johnson & Johnson Medical | Absorbable structures for ligament and tendon repair |
| US5656605A (en) * | 1994-01-26 | 1997-08-12 | Institute Of Molecular Biology, Inc. | Device to promote drug-induced nerve regeneration |
| DE69531859T2 (de) * | 1994-02-18 | 2004-07-29 | Organogenesis, Inc., Canton | Bioumbaubare collagentransplantat prothese |
| US5834029A (en) * | 1994-07-20 | 1998-11-10 | Cytotherapeutics, Inc. | Nerve guidance channel containing bioartificial three-dimensional hydrogel extracellular matrix derivatized with cell adhesive peptide fragment |
-
1996
- 1996-03-29 SE SE9601243A patent/SE9601243D0/xx unknown
-
1997
- 1997-04-01 CZ CZ983067A patent/CZ306798A3/cs unknown
- 1997-04-01 IL IL12609397A patent/IL126093A0/xx unknown
- 1997-04-01 WO PCT/SE1997/000565 patent/WO1997037002A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 JP JP09535213A patent/JP2000510712A/ja active Pending
- 1997-04-01 AU AU23157/97A patent/AU717648B2/en not_active Ceased
- 1997-04-01 KR KR1019980707696A patent/KR20000005068A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-01 IL IL13843697A patent/IL138436A0/xx unknown
- 1997-04-01 HU HU9902451A patent/HUP9902451A3/hu unknown
- 1997-04-01 EP EP97915831A patent/EP0942960A1/en not_active Withdrawn
- 1997-04-01 CA CA002248729A patent/CA2248729A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-01 PL PL97329483A patent/PL329483A1/xx unknown
- 1997-04-01 CN CN97195054A patent/CN1219965A/zh active Pending
- 1997-04-01 TR TR1998/01931T patent/TR199801931T2/xx unknown
- 1997-04-01 BR BR9708459A patent/BR9708459A/pt unknown
- 1997-04-01 NZ NZ331710A patent/NZ331710A/xx unknown
-
1998
- 1998-09-18 IS IS4849A patent/IS4849A/is unknown
- 1998-09-28 NO NO984534A patent/NO984534L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE9601243D0 (sv) | 1996-03-29 |
| CN1219965A (zh) | 1999-06-16 |
| CA2248729A1 (en) | 1997-10-09 |
| NO984534L (no) | 1998-11-25 |
| BR9708459A (pt) | 1999-04-13 |
| TR199801931T2 (xx) | 1999-01-18 |
| AU717648B2 (en) | 2000-03-30 |
| HUP9902451A2 (hu) | 1999-11-29 |
| HUP9902451A3 (en) | 2001-05-28 |
| EP0942960A1 (en) | 1999-09-22 |
| KR20000005068A (ko) | 2000-01-25 |
| NZ331710A (en) | 2000-08-25 |
| PL329483A1 (en) | 1999-03-29 |
| JP2000510712A (ja) | 2000-08-22 |
| IL126093A0 (en) | 1999-05-09 |
| IS4849A (is) | 1998-09-18 |
| AU2315797A (en) | 1997-10-22 |
| NO984534D0 (no) | 1998-09-28 |
| WO1997037002A1 (en) | 1997-10-09 |
| IL138436A0 (en) | 2001-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ306798A3 (cs) | Systém, způsob a zařízení pro podporu regenerace organizovaných tkání | |
| US10493180B2 (en) | Device for soft tissue repair or replacement | |
| US7108721B2 (en) | Tissue regrafting | |
| RU2608237C2 (ru) | Самоудерживающиеся шовные материалы, выделяющие лекарственные средства, и относящиеся к ним методы | |
| EP2426241B9 (en) | Immunoneutral silk-fiber-based medical devices | |
| KR101280722B1 (ko) | 콜라겐으로 이루어지는 박 필름 다방상 구조체, 그것을 포함하는 조직 재생용 부재, 및 그들의 제조 방법 | |
| EP1652538A2 (en) | Autologous platelet gel on a stent graft | |
| AU2017291837A1 (en) | Indirect method of articular tissue repair | |
| KR20070072584A (ko) | 척수 적용에서 코스티코스테로이드가 없는 피브린 실란트의주입 | |
| KR20010090876A (ko) | 콜라겐 지혈 섬유 | |
| WO2001085226A1 (en) | Tissue regrafting | |
| JP2000503318A (ja) | 治癒過程の調節 | |
| JP2001131086A (ja) | エンドセリンを含む結合組織修復促進組成物および該組成物の調製におけるエンドセリンの使用 | |
| MXPA98007928A (es) | Promocion de regeneracion de tejidos organizados | |
| CN101048189A (zh) | 在脊柱应用中注射缺少皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂 | |
| AU1353500A (en) | Promotion of regeneration of organized tissues | |
| Di Nicola | Regenerative Surgery in Open Mesh Repair for Inguinal Hernia | |
| US20220347347A1 (en) | Ligament Repair Scaffold | |
| RU98119391A (ru) | Промоция регенерации организованных тканей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |