KR20070072584A

KR20070072584A - 척수 적용에서 코스티코스테로이드가 없는 피브린 실란트의주입

Info

Publication number: KR20070072584A
Application number: KR1020077010917A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 아이. 휘트록; 브라이언 디. 버킨쇼; 케빈 포우자
Original assignee: 스파이널 레스토레이션, 인코포레이티드
Priority date: 2004-10-29
Filing date: 2005-10-31
Publication date: 2007-07-04
Also published as: WO2006050268A3; US20060106364A1; US8403923B2; JP2008518676A; EP1804894A4; WO2006050268A2; MX2007004964A; EP1804894A2; BRPI0516679A

Abstract

섬유륜 중의 하나 이상의 결함을 통해 수핵이 누수되는 디스크를 치료하기 위한 방법 및 키트. 상기 방법은 적어도 하나의 결함의 적어도 일부를 감소시키기 위해 디스크에 피브린 실란트를 주입하는 것을 포함하고, 여기서 디스크로 주입되는 피브린 실란트는 피브리노겐과 활성화 화합물을 포함하고, 여기서 적어도 일부의 피브린이 주입 후 형성되고, 단 코르티코스테로이드가 디스크로 주입되는 피브린 실란트에 존재하지 않다.

디스크 치료방법, 디스크 치료 키트, 피브리노겐, 트롬빈, 코르티코스테로이드

Description

척수 적용에서 코스티코스테로이드가 없는 피브린 실란트의 주입{INJECTION OF FIBRIN SEALANT IN THE ABSENCE OF CORTICOSTEROIDS IN SPINAL APPLICATIONS}

본 발명은 본 명세서에 참조로 병합된, 2004년 10월 29일 출원된 미국 가출원 제 60/623,600호를 우선권으로 주장한다.

본 발명은 일반적으로 피브린 실란트의 용도에 관한 것이고 그것에 의해 실란트는 척수영역에 주입에 의해서와 같이 전달된다.

피브린 실란트, 및 아교는 잘 알려져 있고 여러 임상환경에서 광범위하게 사용된다. 이와 같은 실란트는 봉합, 결찰, 그리고 소작을 포함하여 통상적인 외과술에 의한 출혈의 조절이 효과가 없거나 또는 실행 불가능할 때 수술에서 지혈을 위한 부가물로서 필요로 한다. 이들 경우에 실란트들은 원칙적으로 적용된다.

최근, 코르티코스테로이드를 포함하는 피브린 실란트가 섬유륜(annulus fibrosus)의 틈새(fissures)와 같은 디스크 문제를 처리하는데 사용되어 졌다. 이와 관련하여, 미국 6,468,527호는 조성물이 디스크 문제를 치료하기 위해 디스크에 주입(디스크내 주사)되었다고 기재한다.

발명의 요약

본 발명의 실시에서, 피브린 실란트는 인간의 척수 영역으로 주입된다. 실란트는 피브리노겐과, 혼합되었을 때 피브린을 형성하는 트롬빈과 같은 활성화 화합물을 포함한다. 그러나, 코르티코스테로이드는 피브린 실란트에 들어있지 않다. 이 조성물은 코르티코스테로이드를 함유하는 피브린 실란트 조성물에 비해 놀랍게도 뛰어난 결과를 제공한다는 것이 알려져 있다. 염화칼슘으로부터 공급되는 바와 같은 칼슘 이온들은 피브린 실란트에 포함될 것이다. 피브린은 임의로 하나 이상의 첨가물, 여러 생물학적 그리고 비-생물학적 약제를 포함할 수 있다.

넓은 범위로, 본 발명은 섬유륜에서 적어도 하나의 결함을 통해 수핵이 누수되는 디스크를 치료하는 방법으로, 상기 방법은: 하나 이상의 결함의 적어도 한 부분을 줄이기 위해 디스크에 피브린 실란트를 주입하는 것을 포함하고, 여기서 디스크에 주입되는 피브린 실란트는 피브리노겐과 트롬빈을 포함하고, 여기서 피브린의 적어도 일부가 주입 후 형성되고, 단, 디스크로 주입된 피브린 실란트에 코르티코스테로이드가 없다. 결함은 섬유륜의 째진 틈, 섬유륜의 틈새, 등일 수 있다. 이 치료는 섬유륜의 틈새(들)를 통해 누수되는 수핵으로부터의 물질의 양을 감소시킨다. 유리하기는, 피브린 실란트의 주입은 디스크 건강의 중요 성분인 정상 디스크 높이와 생리적 정수압을 회복시키는 작용을 한다. 정상 생리적 정수압은 사람마다 다를 수 있고 이 치료는 거의-정상 정수압을 가져올 수 있다는 것을 기억해야만 한다. 여기서 사용된 바와 같이, 정상 생리적 정수압은 이 범위의 압력을 포함한다. 한 구현예에서, 예를 들면, U.S. 6.095.149호에 기재된 바와 같이, 수핵이나 섬유륜 어느 것도 주입 전 또는 주입과 함께 디스크를 경직시키기 위해 신체에서 가열되지 않았다. 한 구현예에서, 본 발명의 실시에서 수핵은, 전체 또는 부분적 척추원반절제술의 경우와 같은 수술, 또는 추간판탈출을 위한 수핵성형술에 의해 제거되지 않았다.

또 다른 넓은 관점에서, 본 발명은 인간 등뼈의 치료방법으로, 상기 방법은 섬유륜의 적어도 하나의 틈새를 막기 위해 디스크에 피브린 실란트를 주입하는 것을 포함하고, 여기서 피브린 실란트는 피브리노겐과 트롬빈과 같은 활성화 화합물을 포함하고, 여기서 피브리노겐과 트롬빈은 주입 후 피브린의 적어도 일부를 형성하고, 여기서 피브린 실란트는 코르티코스테로이드를 포함하지 않는다.

또 다른 넓은 면에서, 본 발명은 섬유륜의 틈새의 적어도 하나를 치료하기 위해 피브린겐과 트롬빈의 혼합물을 인간 디스크 내에 제공하는 것을 포함하는 인간 등뼈를 치료하는 방법으로, 여기서 코스티코스테로이드는 혼합물에 존재하지 않는다. 이 혼합물은 주입 또는 다른 방법으로 디스크에 제공된다.

본 발명은 또한 피브린 실란트를 주입하는데 사용되는 성분들을 포함하는 키트를 포함한다. 상기 키트는 냉동-건조된 피브리노겐과 같은 피브리노겐, 냉동-건조된 프롬빈과 같은 트롬빈, 및 예를 들면, 부러진 척수 바늘을 포함하는 척수 바늘과 같은 실란트를 주입하기 위한 바늘을 포함한다. 키트는 코르티코스테로이드를 포함하지 않는다. 키트는 임의로 조영제와 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 단일, 이중 또는 다중-배럴 주사기, 또는 다른 피브린 실란트 이동 장비가 키트에 포함될 수 있다. 피브린 실란트는 통상의 단일관 바늘을 사용하여, 또는 이중관 또는 다중관 바늘을 통해 전달될 수 있다. 이중관 바늘이 사용된다면, 각 성분은 분리된 관을 통해 전달될 수 있다. 한 구현예에서, 이중관 바늘 또는 다중관 바늘이 사용되어 바늘의 팁에서 피브리노겐 성분과 트롬빈 성분의 접촉을 허용할 수 있다. 선택적으로, 피브리노겐 성분에 이어 트롬빈 또는 다른 효소 성분이 주입되는 첨가가 사용될 수 있고, 이들 주입은 동일한 바늘, 다중 바늘, 또는 이중관 또는 다중관 바늘에서 발생할 수 있다.

또 다른 넓은 면에서, 본 발명은 키트를 형성하는 방법으로, 상기 방법은 피브리노겐 성분, 활성 성분, 삽입 바늘 및 척수 바늘 또는 합성 카테터를 제공하고, 여기서 상기 키트는 코르티코스테로이드를 포함하지 않고 여기서 상기 키트는 디스크에 열 에너지를 제공하기 위한 장비를 포함하지 않는다.

유리하기는, 본 발명의 방법 및 키트는 척추 누출 증후근(leaky disc syndrome) 환자에게 고통 완화의 연장을 촉진하고, 여기서 예를 들면, 수핵은 섬유륜의 틈새(예를 들면, 째진 틈, 또는 틈새)를 통해 디스크를 누출시킨다. 놀랍게도, 피브린 단독의 사용은 코르티코스테로이드를 포함하는 피브린 실란트의 주입보다 예상하지 못한 뛰어난 결과를 제공한다. 본 발명은 US 6,468,527의 방법에 놀랍게도 뛰어난 결과를 제공하고, 이것은 코르티코스테로이드를 함유하는 피브린 실란트의 주입을 개시한다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명의 피브린 실란트는 피브리노겐 성분과 피브리노겐을 피브린으로 전환시키는 트롬빈과 같은 활성 화합물을 포함한다. 실란트는 하나 이상의 다른 성분들을 포함할 수 있다. 피브린 실란트는 섬유륜의 틈새 및 째진 틈을 밀봉하기 위해 예를 들면, 디스크로 주입된다. 섬유륜에 있는 결함은 일반적으로, 현재, MRI 스캔 및 추간판사진을 사용하여 진단된다. 이것은 허리 추간판 디스크로 주입될 때 추간판 요통과 신경근병증 다리통증 모두를 치료할 수 있다.

본 발명의 실시에서 사용되는 피브리노겐은 신체에서 피브린을 형성하는 어느 피브리노겐을 포함한다. 피브리노겐은 주로 냉동-건조 형태로 이용할 수 있고, 사용하기 전에 원상태로 돌려져야 한다. 피브리노겐은 또한 냉동되거나 또는 새로운 것일 수 있다. 피브리노겐은 (치료될 환자로부터) 자가이식된, 풀된 인간을 포함하는 인간 피브리노겐, 재조합 및 소 또는 어류(예를 들면 연어 및 바다 송어)와 같은 다른 비-인간 소스일 수 있다. 피브리노겐은 주어진, 치료, 환자 등에 적당한 양으로 사용된다. 냉동-건조된 피브리노겐은 예를 들면, 살린, 아프로티닌을 함유하는 살린액, 염화칼슘으로 공급될 수 있는 바와 같은 칼슘이온(Ca⁺²)을 함유하는 살린액, 국소마취제와 같은 하나 이상의 첨가제를 함유하는 살린액, 또는 첨가제의 조합물을 함유하는 용액을 사용하여 재구성될 수 있다.

트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 변화시키는 작용을 하는데 사용되는 전형적인 효소이다. 그러나, 다른 효소들도 피브리노겐을 피브린으로 전환하는데 사용될 수 있고, 뱀 독(예를 들면, 바트록소빈) 또는 거미 독으로부터 유래된 것들이 본 분야에 알려져 있다. 여기서 사용된 바와 같이, "활성화 화합물"은 피브리노겐이 피브린을 형성하도록 하는 화합물을 말하고, 이 용어는 트롬빈, 바트록소빈 등을 포함한다. 트롬빈은 상업적으로, 통상적으로 냉동-건조 형태로 이용가능하다. 냉동-건조된 트롬빈은 사용 전에 재구성되어야 한다. 트롬빈은 또한 냉동되거나 또는 새로운 것일 수 있다. 트롬빈은 인간 또는 풀된 인간 공급원, 소, (연어와 같은) 어류 또는 여러 가지 거미류 및 다른 독충류와 같은 다른 비-인간 피브리노겐-점착 효소 공급원으로부터 자가이식된 것일 수 있다. 트롬빈 또는 효소는, 본 분야의 당업자에게 알려진 바와 같이, 피브리노겐을 피브린으로 변화시키는데 용이한 양으로 사용된다. 트롬빈은 살린, 칼슘 이온을 함유하는 살린액, 국소마취제와 같은 하나 이상의 첨가제를 함유하는 살린액, 또는 칼슘 이온과 하나 이상의 첨가제를 함유하는 용액을 사용하여 재구성될 수 있다.

다음과 같은 추가의 첨가제가 피브린 실란트에 적용될 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다: 항생제; 항증식성 물질, 세포독성 물질, 및 화학요법 약물을 포함하는 항종양 약물; 진통제; 혈관형성 억제제; 항체; 항바이러스제; 시토킨; 콜로니 자극 인자; 단백질; 화학유인물질; EDTA; 히스타민; 항히스타민; 에리트로포이에틴; 항진균물질; 구충제; 비-코르티코스테로이드 항-염증제; 항응혈제; 리도카인과 부피니카인과 같은 국소 마취제를 포함하는 마취제; 진통제; 종양제; 심장혈관 약물; 비타민 및 다른 영양공급제; 호르몬; 당단백질; 파이브로넥틴; 폴리펩티드와 단백질을 포함하는 펩티드; 인터페론; 연골 유도 인자; 프로테아제 억제제; 혈관수축제, 혈관확장제, 탈염화된 뼈 또는 뼈 형성 단백질; 호르몬; 지방질; 탄수화물; 아그레칸(콘드로이틴 설페이트 및 데라틴 설페이드), 베르시칸, 데코린 및 비글리칸과 같은 프로테오글리칸; 혈관형성억제제; 항원; DBM; 히라우론산 및 그들의 염과 유도체; 폴리사카라이드; 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 히드록시-프로필메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 화합물 및 그들의 유도체; 항체; 유전자 요법 시약; 유전적으로 변형된 세포, 형질전환 성장인자를 가진 중간엽 줄기세포를 포함하는 줄기세포, 및/또는 다른 세포; 손상된 조직의 회복을 촉진하기 위한 세포 성장 인자, BMP7 및 BMP2와 같은 건강한 조직; Ⅰ형 및 Ⅱ형 콜라겐; 엘라스틴; 황산화된 글리코사미노글리칸(sGAG), 글루코사민 설페이트; pH 변형제; 메틸술포닐메탄(MSM); 골형성 화합물; 골전도성 화합물; 플라스미노겐; 뉴클레오티드; 올리고뉴클레오티드; 폴리뉴클레오티드; 폴리머; 골형성 단백질 1(재조합 OP-1을 포함하는 OP-1); LMP-1(Lim Mineralization Protein-1); 자가이식 연골을 포함하는 연골; 산소-함유 성분들; 예를 들면, 이와 같은 성분들로부터 산소의 방출을 조절하는 퍼옥시다제와 같은 효소들; 멜라토닌; 비타민 및 글루코스 또는 다른 당과 같은 영양분. 그러나, 이들 첨가제들 중 어느 것은 피브린 실란트에 개별적으로 또는 조합하여 첨가될 수 있다는 것을 예상할 수 있다. 이들 첨가제 중 하나 이상은 피브리노겐 및 활성화 화합물과 함께 주입되거나, 또는 선택적으로, 하나 이상의 이들 화합물이 피브린 실란트가 주입되기 전 또는 주입 후 개별적으로 주입될 수 있다.

불완전한 수-용성 첨가제(들)을 함유하는 용액의 경우, 예를 들면, 폴리소르베이트와 같은 항-응고제가 이 성분의 현탁이 용이하도록 첨가될 수 있다. 글리콜은 본 발명에서 항-응고제로 사용하기에 적절하지 않다.

피브린 형성은 이중관 주사기의 Y-연결자에서와 같이, 피브리노겐과 트롬빈의 접촉 후 즉시 시작된다는 것을 이해하여야 한다. 그러므로, 여기서 사용되는 바에 따르면, 용어 피브린 실란트의 "주입"은, 성분의 일부가 디스크와 접촉 또는 디스크로의 실제적 도입 전에 혼합되기 때문에 피브린을 형성하도록 반응하는 경우를 포함하여, 디스크에서 피브린을 형성하는 성분들의 어느 주입을 포함한다. 트롬빈 성분의 주입 후 피브리노겐 성분을 주입하거나, 피브리노겐 성분을 주입 후 트롬빈 성분을 주입하는 것과 같이, 피브린 실란트의 성분을 디스크로 이어서 주입하는 것은 또한 본 발명의 범위 내이다. 한편, 피브리노겐 성분과 트롬빈 성분은 각각 간헐적으로 디스크에 주입될 수 있다.

주입의 지점, 또는 지점들(예를 들면, 척수 바늘의 팁에서)은 섬유륜 내이거나 또는 수핵 중일 수 있다. 주입이 수핵 중에 일어나면, 주입된 성분들은 수핵과 섬유륜 사이의 경계면에서 매치를 형성할 수 있고, 또는 더욱 일반적으로는, 성분들은 섬유륜의 결함(예를 들면 틈새)으로 흐르고 잠재적으로는 디스크 내로 "넘쳐 흐른다". 실제에서, 성분들을 디스크로 주입함에 의한 디스크의 과-압박은 피해야만 한다.

피브리노겐과 활성화 성분들은 본 분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 디스크의 주어진 결함을 밀봉하기에 효과적인 양으로 주입된다. 트롬빈과 같은 활성화 성분의 양은 완전한 피브린 형성을 위한 시간을 줄이거나 늘이기 위해 변할 수 있다. 일반적으로, 피브리노겐 단위량에 대한 트롬빈의 수준이 높을수록, 피브린 형성이 더 빨리 일어난다. 느린 피브린 형성이 필요하다면, 단위 피브리노겐 당 트롬빈을 덜 사용한다. 하나 또는 두 성분용액에서 (예를 들면 염화칼슘에서 생기는) 칼슘이온의 사용은 이렇게 형성된 피브린의 강도에 영향을 미치는데, 칼슘이온의 양이 증가하면 피브린 응고의 강도가 증가한다. 일반적으로, 수용액인 피브리노겐을 포함하는 조성물에 대해, 이와 같은 조성물 약 3mL 내지 약 5mL가 효과적인 피브린 실란트가 되는데 충분하다고 믿어진다. 그러나, 조성물의 용도에 따라, 투여량은 약 0.05mL 내지 약 40mL의 범위일 수 있다.

피브린 실란트는 천연 응고 메카니즘의 마지막 단계와 유사하다. 통상적으로, 이와 같은 실란트는 피브리노겐 성분과 트롬빈과 같은 활성화 효소의 혼합을 일으킨다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환시킴에 의해 혈액의 응고를 일으키는 혈액 플라즈마 중에 존재하는 효소이다. 정상적인 실시에서, 피브린 실란트의 성분들은 사용 전에 냉동-건조 상태로부터 개별적으로 재구성된다. 그러나, 냉동 상태 또는 신선한 상태로부터 제조된 샘플의 사용도 허용가능하다. 숙주 조직에 대한 실란트의 생체적합성을 증가시키기 위해, 여러 가지 성분들이 숙주체 체액으로부터 내생적으로 공급될 수 있다. 재생된 성분들의 결합은 신속하게 탄성 응고물이 되는 점성 용액을 생성한다. 종래의 피브린 실란트의 제조방법은 J. Rousou, et al에 의해 Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, vol. 97, no2, pp 194-203, Feb. 1989에 개시되어 있다. 소스 플라즈마로부터 유도된 크라이오프레시피테이트(Cryoprecipitate)를 세척하고, 완충액에 용해시키고, 여과하고 냉동건조시킨다. 냉동-건조된 피브리노겐을 예를 들면, 아프로티닌(형성된 피브린의 미숙 열화를 막는 다가의 프로테아제) 3000 KIU/ml를 함유하는 피브리놀리시스 억제제 용액중에 재구성한다. 용액을 교반시키고 약 37℃의 온도로 가열한다. 각 용액(트롬빈과 피브리노겐 용액)을 이중관 주사기로 끌어당기고 결합된 용액의 전달을 위해 바늘이 부착되어 있는 Y-연결자 위에 놓는다. (예를 들면, Duploject® device, from ImmunoAG, Vienna, Austria 참조). 그러므로, 성분들의 혼합은 오직 원하는 적용부위에서 응혈 형성을 용이하게 하는 전달 과정 중에 발생한다. 성분들은 바늘 및/또는 Y-연결자에서 피브린 형성으로 인해 통과가 블록되는 것을 막기 위해 충분히 신속하게 주입되어야 한다.

한 구현예에서, 피브린 실란트 성분들의 혼합은 디스크에서 발생하는 응혈의 균형과 함께, 적어도 부분적으로 Y-연결자 및 Y-연결자 상에 놓인 바늘에서 일어난다. 이 제조방법은 전달 동안, 또는 그 후 즉시 디스크 중의 원하는 부위에서 피브린 응혈의 형성을 용이하게 한다. 칼슘이온은 그렇게 형성된 피브린의 조성 및 생성된 응혈의 강도를 변화시키기 위해, 주입되어질 피브린 실란트에 포함될 수 있다.

한 구현예에서, 냉동-건조된 피브리노겐의 약 75~105 mg/mL는 통상의 방법에 따라 재구성되고, 트롬빈 조성물 약 45~55 mg/mL는 본 발명의 방법 및 조성물에 따른 냉동-건조된 상태로부터 개별적으로 재구성된다. 냉동-건조된 피브리노겐과 냉동-건조된 트롬빈은 TISEEL®과 같은 품명으로 Baxter사의 제품과 같은 키트-형으로 이용가능하다. 이들 2 피브린 실란트 성분들은 예를 들면 샘플 약 2mL 중에 제조될 수 있고 각각은 총 실란트(재구성된 피브리노겐 더하기 재구성된 트롬빈)를 약 4mL 생성한다.

여러 방법과 조성물들이 발명된 피브린 실란트 중에 사용하기 위한 냉동-건조된 프롬빈을 제조하는데 사용될 수 있고, 한 방법은 약 45~55mg/mL의 냉동-건조된 트롬빈을 제조하고, 그것을 재구성된 용액과 혼합하는 것이다. 재구성된 용액은 임의로 추가로 약 0.1~100mg의 여기에 기재된 다른 첨가물(예를 들면 국소마취제)및/또는 칼슘이온을 포함할 수 있다. 칼슘이온 용액(예를 들면 염화칼슘) 농도는 예를 들면, 1~100 mmol/mL일 수 있고, 한 구현예에서 4~40 mmol/mL이다. 적용된다면, 칼슘 +이온농도는 지속적인 피브린 실란트 응혈을 형성하는 중합반응을 위해 충분해야 한다. 무-방부제 재구성 용액이 바람직하지만, 필수적인 것은 아니다.

조영제는 피브린 실란트의 주입과 관련하여 사용될 수 있다. 조영제는 피브린 실란트의 주입 전에 주입될 수 있다. 선택적으로, 조영제는 디스크로 주입되는 피브리노겐 성분 또는 트롬빈 성분에 포함된다. 조성제 및 그것의 용도는 본 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다.

피브리노겐과 트롬빈의 선택적인 양과 농도가 신체에서 필요로 하는 피브린 실란트를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기와 같이, 피브리노겐 및/또는 트롬빈 양/농도를 변화시키는 것이, 결합된 피브리노겐과 트롬빈 성분들의 점도 및 또는 "세팅 시간"을 변화시키기 위해 행해질 수 있다. 한편, 피브리노겐을 변화시키는 것은 결합된 성분들의 밀도를 변화시킬 수 있고, 이것은 신체에 카테터와 같은 긴 도관을 통한 흐름을 조절하는데 중요할 수 있다. 트롬빈을 변화시키는 것은 성분들의 중화반응 시간을 변화시킬 수 있고, 이것은 성분들이 적절한 부위에 자리잡는 것을 확신하도록 응혈이 형성되는 시간 및 오히려 미숙한 세팅인 신체에서의 시간을 조절하는데 매우 중요할 수 있다.

냉동-건조 형태로 얻을 때, 트롬빈과 피브리노겐은 사용하기 위해 재구성되어야 한다. 임의로 하나 이상의 첨가제를 함유하는, 트롬빈 재구성 용액(예를 들면, 살린 기재 용액)은 냉동-건조된 트롬빈과 혼합되기 전에 단일 바이알에서 제조될 수 있다. 피브린 실란트의 이 성분을 그리고 나서 재구성된 상태로, 또는 냉동-건조된 트롬빈과 예비혼합된 재구성 용액을 함유하는 2개의 비조합된 바이알로 사용자에게 제공될 수 있다. 2개의 바이알의 내용물의 혼합은 피브린 실란트 (또는 그것의 성분들)이 환자에게 주입되는 시간을 포함하는, 그때까지의 어느 지점에서 실시될 수 있다. 피브리노겐 용액의 재구성은 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, 피브리노겐 성분은 예를 들면, 국소 마취제와 같은 첨가제를 임의로 함유하는 아프로틴 살린 용액 중에서 재구성될 수 있다. 필요하다면, 트롬빈 또는 피브리노겐 또는 둘 다가 하나 이상의 첨가제를 함유하는 살린 용액을 사용하여 재구성될 수 있다. 모든 용액은 약 37℃의 온도가 될 수 있다. 바람직하기는, 트롬빈은 환자에게 주입되는 단일 실란트 조성물을 형성하도록 여기에 기재된 이중-주사기 주입 과정을 사용하여 피브리노겐 용액과 결합된다. 본 발명은 등뼈의 정확한 영역에 실란트를 나르고, 어느 환형 틈새를 막고, 그리고 탄성 응고물을 유지하는 실란트 전달 매체를 제공한다. 이에 더하여, 형성된 피브린 응혈의 생물분해성 특성은 유효기간 후 건강한 조직을 해치는 외과적 제거의 필요를 최소화하거나 없앤다. 그러므로, 실란트와 적용방법의 이점은 섬유륜에서 결함(예를 들면 틈새)의 국소적이고 연장된 실링을 수행하는 최소한으로 건강한 조직을 해치는 수단, 그리고, 첨가제가 실란트 내에 존재한다면, 지효성 첨가제 전달을 제공하는 능력이다.

피브린 실란트는 본 분야의 당업자에게 잘 알려진 과정을 사용하여 디스크 또는 다른 신체 부위로 주입될 수 있다. 통상적으로, 주입기 바늘은 바늘 팁이 섬유륜의 결함에 가깝게 위치되도록 내부-디스크 공간으로 삽입된다. 그리고 나서 (예를 들면 스테인레스 강으로 제조되고 섬유륜을 구멍낼 수 있는) 더 정밀한 바늘이 주입기 바늘에 삽입된다. 피브린 실란트는 더 정밀한 바늘을 통해 주입된다. 선택적으로, 합성 폴리머로 제조된 카테터가 사용될 수 있다. 정밀한 바늘 또는 합성 폴리머로 제조된 카테터를 사용하여, 바늘 또는 카테터는 주입기 바늘을 통과하여 수핵으로 나아갈 수 있다. 선택적으로, 바늘과 카테터는 주입기 바늘의 팁까지 나갈 수 있지만, 주입기 바늘의 팁보다 멀리 갈 정도는 아니다. 이것은 주입 지점의 위치를 정확히 하는데 유리하고, 특히 중합체 카테터는 수핵에서 구부릴 수 있고 따라서 잘못-위치될 수 있기 때문이다. 마찬가지로, 초기 문제로서 원하는 주입지점에서 주입기 바늘의 위치화에 의해, 피브린 실란트는 과정을 촉진하기 위해 신속히 주입될 수 있고, 이것은 환자에게 유리하다. 일반적으로, 본 발명의 피브린 실란트는 디스크, 경막외극(epidural space), 척추뼈 돌기 사이 관절(2-관절)(zygaphophysical joint), 척주관(vertebral canel), 및/또는 건초낭(thecal sac)으로 주입된다. 피브린 실란트의 디스크로의 주입과 관련하여, 내부-디스크 주입은 핵에서 디스크 외부 영역으로 물질의 누출로부터 디스크를 밀봉하는 피브린 매트릭스를 생성하는 작용을 한다. 예를 들면, 피브린 실란트는 US 6,468,527에 기재된 바와 같이, 형광투시 경추간공 요추 경막 또는 디스크 내 주사(fluoroscopic transforaminal lumber epidural or intra-discal injection)에 의해 전달될 수 있다. 이와 같은 등뼈 손상의 치료를 위해, 피브린 실란트는 도 1에 나타낸 바와 같이, 수핵으로 주입되어 섬유륜의 어느 틈새 또는 공극을 채우고, 디스크에 골 종말판을 밀봉하여 디스크의 압력을 증가시키고, 그리고 디스크 공간의 높이를 증가시킨다. 일반적으로, 피브린 실란트는 섬유륜의 결함 근처의 위치에 주입된다. 통상적으로, 피브린 실란트는 섬유륜의 틈새로 흐르고, 몇몇 피브린 실란트는 따라서 디스크 내 공간으로 흘러넘친다. 주입은 또한 디스크 주변 영역, 신경근 바로 위 및 이들 영역을 누수되는 핵물질의 영향으로부터 보호하는 작용을 하는 주변 영역 을 코팅하는 작용을 한다. 틈새와 골 종말판을 밀봉하는 것은 해로운 화학물질이 디스크 주변으로 누수되는 것을 막고 면역 시스템에 의해 손상된 디스크를 향한 이종체 반응의 개시를 막는다. 디스크 공간의 증가는 신경근 상의 압력을 경감시킨다. 즉, 주입의 결과, 디스크 높이가 증가하고, 이것은 박판 사이의 공간을 증가시키고, 그리고 박판 상의 신경근에 대한 압력을 차례로 완화시킨다. 이 적용을 위해, 성장 인자와 함께 피브린 실란트의 보충은 손상된 조직의 회복 또는 피브린 실란트를 건강한 조직으로 점진적으로 교체하는 것을 촉진한다.

개선된 피브린 실란트 조성물의 사용은 다음의 실시예를 참조로 더 잘 이해될 것이다. 이들 실시예들은 대표적인 것으로 본 발명의 범위 또는 그것의 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다른 언급이 없는 한(실시예3), 이들 실시예에 사용되는 피브린 실란트에는 코르티코스테로이드가 없고 그리고 과정은 수핵과 섬유륜의 치료단계 없이 그리고 부분적 또는 전체적 절제술 없이 수행되었다.

도 1은 본 발명의 한 구현예에 따라 치료될 수 있는 섬유륜을 나타내는 디스크 공간에서 척추체의 단면도이다.

도 2는 본 발명의 한 구현예에 따라 개선된 실란트가 주입될 수 있는 트란스-추간공 공간의 개략도이다.

도 3 및 도 4는 실시예 3의 VAS 점수의 그래프를 나타낸다.

실시예 1

형광투시 경추간공 요추 경막 주사

화상진찰 테이블 위에 엎드린 위치의 환자에 형광투기경을 위치시키고 아픈 신경근의 척추간공에 놓이도록 조절하였다. 피부와 깊은 조직을 마취시킨 후, 곡선모양의 22ga×3.5" 바늘을 주입하였다. 바늘을 직접 형광투시 비전하에 경막외극 앞쪽에 위치하도록 전진시켰다. 바늘의 위치결정은 측면 형광투시도에 의해 및 바늘을 통한 조영매질의 주입에 의해 검증된다. 이와 같은 위치결정은 추가의 조절을 요구할 수도 또는 요구하지 않을 수도 있다. 맞추어졌다면, 바늘의 위치는 다시 한번 검증된다. 바늘을 정확한 영역으로 전진시키는 것은 초기 통증 호소와 일치하는 방법으로 통증을 자극할 수 있다. 그러므로, 바늘 배치는 환자의 통증 인식에 의해서도 검증될 수 있다. 경막외극을 주사가능한 마취제로 마취시켰다. 피브리노겐과 (응고 전의) 트롬빈의 피브린 실란트를 이중관 주사기 시스템의 부피가 충분히 비워질 때까지 연속적인 부드러운 압력으로 바늘을 통해 주입시켰다. 그리고 나서 피브린 실란트는 신경근과 섬유륜을 코팅하였고 바늘을 회수하였다. 환자 관찰과 생 명징후 모니터링을 고정 후 약 20~30분 동안 실시하였다.

이 과정을 위해, 충분한 부피의 피브린 실란트를 목표로 하는 신경근 주변 영역이 효율적으로 하이드로-박리(hydro-dissect)시키기 위해 주입하였다. 경막외 극의 무혈관 특성으로 인해, 흡수/감성 기간은 통상적으로 혈관분포가 더 많고 적용시간에 실내 공기에 노출된 영역에서의 개방 적용에 대해 관찰되는 것보다 통상적으로 더 길다고 믿어진다.

디스크 탈장과 관련하여 섬유륜을 밀봉하기 위한 피브린 실란트의 능력은 환자에게 치료적 이익을 제공하였다. 화학적 신경근염 또는 신경근의 염증은 몇몇 경우 매우 고통스럽다고 알려져 있다. 상기 방법에서 피브린 실란트의 사용은 오직 신경근만을 코팅하는 것이 아니라 추간판탈출증 주변의 고리틈새를 또한 밀봉한다고 믿어진다(도 1). 감염된 신경근 주변 영역의 하이드로-박리의 결과, 실란트는 또한 섬유륜 외부로부터 고리조직을 밀봉하였다.

실시예 2

형광투시경으로 유도된 층판내 주입

멸균 준비 후, 주입기 바늘을 고관절 과정을 위해 비스듬한 투사로 전진시켰다. 곡선 모양의 척수바늘을 디스크로 주입기 바늘을 통해 전진시켰다. 알맞는 바늘 배치를 확인하기 위해 전-후 및 측면 형광투사를 모두 사용하였다. 바늘 배치가 조절되어야 한다면, 배치를 형광투사적으로 다시 확인하였다. 조영제를 주입하여 바늘 배치를 확인하였다. 화학적 신경근염 환자의 경우, 조영제는 고리 틈새 및/또는 추간 병리를 통해 누수됨이 관찰되도록 할 수 있고, 그러므로, 그들의 확인을 가능하게 한다. 일단 바늘이 층판내강(intra-discal space)에 올바르게 위치되면, 피브린 실란트(또는 그것의 성분들)를 이중관 주사기 시스템을 사용하여 주입하였다. 피브린 실란트는 그것이 섬유륜을 밀봉함에 따라 층판내강으로부터 조형제를 밀어내는 것으로 관찰되었다. 선택적으로, 조형제를 실란트와 함께 주입하였다. 선택적으로, 조형제를 사용하지 않았다. 과정은 섬유륜의 결함/틈새를 밀봉하고 화학적 누수를 막고 디스크 내의 재생을 용이하게 한다.

실시예 3

피브린 실란트와 코르티코스테로이드를 함유하는 피브린 실란트 주입의 비교

20명의 환자들을 10명씩 2개의 환자그룹으로 나누었다. 모든 환자들은 섬유륜의 결함(틈새)로 인한 디스크 감성으로 인해 고통을 받고 있었다. 모든 환자들은 통상의 보수적인 치료법을 사용한 6개월 이상의 치료에서 이미 실패하였다. 실시예 2의 과정을 사용하여, 환자의 첫번째 그룹에 피브리노겐과 트롬빈을 함유하는 피브린 실란트를 추간 삽입하였다. 실시예 2의 방법을 사용하여, 환자의 두번째 그룹에 피브리노겐, 트롬빈, 그리고 베타메타손(코르티코스테로이드)를 함유하는 피브린 실란트를 주입하였다. 코르티코스테로이드는 티롬빈 성분 중에 있다. 환자 각각을 수술 전과 수술 후 미리 정해진 간격으로 등뼈와 다리 통증을 0 내지 10의 등급으로 평가하였다. 결과(VAS 점수)를 도 3과 4에 나타내었다. 나타낸 바와 같이, (베타메타손 없이) 피브린 실란트만이 주사된 환자는 베타메타손을 함유하는 피브린 실란트가 주사된 환자보다 뛰어난 통증 완화를 경험하였다. 베타메타손이 포함된 주사를 맞은 환자는 염증을 감소시키는 베타메타손의 작용으로 인해 뛰어난 결과를 경험할 것이라고 추측하였다. 그러나 반대의 결과가 관찰되었다. 참으로, 오직 피브린 실란트가 주사된 환자는 수술 일주일 후 뿐만 아니라 특히 12주 이후에도 상당히 향상된 통증 완화를 경험하였다. 이들 결과는 놀랍고 예상 밖이었다.

본 발명은 상기 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법으로 피브린 실란트를 사용하여 여러 조건을 검토하는데 사용될 수 있다는 것이 예상된다. 본 발명의 논의는 특정 수단, 재료 및 청구된 발명의 제한된 적용을 상세히 설명한 구현예를 참조한다. 본 발명은 이들 사항에 제한되지 않고 모든 대응물에 적용된다. 비록 본 발명은 특정 수단, 재료 및 구현예를 참조로 기재되었지만, 본 발명은 이들 기재된 특정 내용으로 제한되지 않으며 첨부된 청구항의 범위 내의 모든 대응물로 확장된다는 것을 이해하여야 한다.

Claims

섬유륜 중의 하나 이상의 결함을 통해 수핵이 누수되는 디스크의 치료방법으로, 상기 방법은: 하나 이상의 결함의 최소한 일부를 감소시키기 위해 디스크에 피브린 실란트를 주입하는 것을 포함하고, 여기서 디스크에 주입되는 피브린 실란트는 피브리노겐 및 활성화 화합물을 포함하고, 여기서, 최소한 일부의 피브린이 주입 후 형성되고, 단, 디스크로 주입된 피브린 실란트에는 코르티코스테로이드가 없는 것인 방법.
제1항에 있어서, 수핵 또는 섬유륜 어느 것도 가열되지 않은 것을 조건으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 피브린 실란트는 필수적으로 피브리노겐과 활성화 화합물로 이루어지는 방법.
제1항에 있어서, 활성화 화합물은 트롬빈인 방법.
제1항에 있어서, 활성화 화합물은 트롬빈이고, 여기서 피브린 실란트는 피브리노겐과 트롬빈으로 구성되고, 임의로 칼슘이온을 함유하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 칼슘이온이 피브리노겐 및 활성화 화합물과 함께 주입되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 주입 단계를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 첨가제가 피브리노겐 및 활성화 화합물과 함께 주입되고, 여기서 첨가제는 항생제; 항증식성물질, 세포독성물질, 및 화학요법 약물을 포함하는 항종양 약물; 진통제; 혈관형성억제제; 항체; 항바이러스제; 시토킨; 콜로니 자극 인자; 단백질; 화학유인물질; EDTA; 히스타민; 항히스타민; 에리트로포이에틴; 항진균물질; 구충제; 비-코르티코스테로이드 항-염증제; 항응혈제; 마취제; 진통제; 종양제; 심장혈관 약물; 비타민 및 다른 영양공급제; 호르몬; 당단백질; 파이브로넥틴; 폴리펩티드와 단백질을 포함하는 펩티드; 인터페론; 연골유도인자; 프로테아제 억제제; 혈관수축제, 혈관확장제, 탈염화된 뼈 또는 뼈 형성 단백질; 호르몬; 지방질; 탄수화물; 프로테오글리칸; 혈관형성억제제; 항원; DBM; 히라우론산 및 그들의 염과 유도체; 폴리사카라이드; 셀룰로스 화합물 및 그들의 유도체; 항체; 유전자 요법 시약; 유전적으로 변형된 세포, 형질전환 성장인자를 가진 변형된 중간엽 줄기세포를 포함하는 줄기세포, 및/또는 다른 세포; 세포 성장 인자;Ⅰ형 및 Ⅱ형 콜라겐; 엘라스틴; 황산화된 글리코사미노글리칸(sGAG), 글루코사민 설페이트; pH 변형제; 메틸술포닐메탄(MSM); 골형성 화합물; 골전도성 화합물; 플라스미노겐; 뉴클레오티드; 올리고뉴클레오티드; 폴리뉴클레오티드; 폴리머; 골형성 단 백질 1(재조합 OP-1을 포함하는 OP-1); LMP-1(Lim Mineralization Protein-1); 연골; 산소-함유 성분들; 효소들; 멜라토닌; 비타민; 및 영양분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 수술에 의해서는 수핵은 일부도 제거되지 않는 방법.
제1항에 있어서, 결함 중 하나 이상은 섬유륜 중의 째진 틈 또는 틈새인 방법.
제1항에 있어서, 디스크에서 정상 생리적 정수압이 회복되거나 또는 정상 디스크 높이가 회복되거나 또는 둘 다인 방법.
제1항에 있어서, 피브리노겐은 자가이식된 것인 방법.
제1항에 있어서, 주입은 이중 배럴 주사기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 피브리노겐과 트롬빈의 혼합물이 주입되는 방법.
제1항에 있어서, 피브리노겐과 트롬빈이 순차적으로 주입되고 그리고 최소한 부분적으로 디스크에서 혼합되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 디스크의 여러 위치에서 디스크에 피브린 실란트가 주입되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 주입은 팁(tip)을 갖는 주입기 바늘을 하나 이상의 결함 근처의 위치에서 층판내강으로 삽입하고, 두번째 바늘 또는 중합체 카테터를 주입기 바늘을 통하여, 주입기 바늘의 팁까지 그러나 팁을 넘지 않게 삽입하고, 그리고 피브린 실란트를 두번째 바늘 또는 중합체 카테터를 통하여 주입하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 디스크는 요추 디스크인 방법.
제1항에 있어서, 디스크는 흉부 디스크인 방법.
제1항에 있어서, 디스크는 목 디스크인 방법.
제1항에 있어서, 조영제는 피브린 실란트가 주입되기 전에, 피브린 실란트와 함께, 또는 피브린 실란트가 주입된 후에 주입되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 국소 마취제가 피브린 실란트와 함께 주입되는 것인 방법.
인간 등뼈의 치료방법으로, 피브린 실란트를 섬유륜의 하나 이상의 결함을 밀봉하기 위해 디스크에 주입하는 것을 포함하고, 여기서 피브린 실란트는 피브리노겐과 활성화 화합물을 포함하고, 여기서 피브리노겐과 트롬빈은 주입 후 최소한 일부의 피브린을 형성하고, 그리고 여기서 피브린 실란트는 코르티코스테로이드를 포함하지 않는 것인 방법.
제23항에 있어서, 활성화 화합물은 트롬빈이고, 여기서 피브린 실란트는 본질적으로 피브리노겐과 트롬빈으로 이루어진 것인 방법.
제23항에 있어서, 활성화 화합물은 트롬빈이고, 여기서 피브린 실란트는 피브리노겐과 트롬빈으로 이루어지고, 그리고 임의로 칼슘이온을 함유하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 칼슘 이온이 피브리노겐 및 활성화 화합물과 함께 주입되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 상기 방법은 주입 단계를 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 첨가제가 피브리노겐 및 활성화 화합물과 함께 주입되고, 여기서 첨가제는 항생제; 항증식성 물질, 세포독성 물질, 및 화학요법 약물을 포함하는 항종양 약물; 진통제; 혈관형성억제제; 항체; 항바이러스제; 시토킨; 콜로니 자극 인자; 단백질; 화학유인물질; EDTA; 히스타민; 항히스타민; 에리트로포이에틴; 항진균물질; 구충제; 비-코르티코스테로이드 항-염증제; 항응혈제; 마취제; 진통제; 종양제; 심장혈관 약물; 비타민 및 다른 영양공급제; 호르몬; 당단백질; 파이브로넥틴; 폴리펩티드와 단백질을 포함하는 펩티드; 인터페론; 연골 유도 인자; 프로테아제 억제제; 혈관수축제, 혈관확장제, 탈염화된 뼈 또는 뼈 형성 단백질; 호르몬; 지방질; 탄수화물; 프로테오글리칸; 혈관형성억제제; 항원; DBM; 히라우론산 및 그들의 염과 유도체; 폴리사카라이드; 셀룰로스 화합물 및 그들의 유도체; 항체; 유전자 요법 시약; 유전적으로 변형된 세포, 형질전환 성장인자를 가진 중간엽 줄기세포를 포함하는 줄기세포, 및/또는 다른 세포; 세포 성장 인자;Ⅰ형 및 Ⅱ형 콜라겐; 엘라스틴; 황산화된 글리코사미노글리칸(sGAG), 글루코사민 설페이트; pH 변형제; 메틸술포닐메탄(MSM); 골형성 화합물; 골전도성 화합물; 플라스미노겐; 뉴클레오티드; 올리고뉴클레오티드; 폴리뉴클레오티드; 폴리머; 골형성 단백질 1(재조합 OP-1을 포함하는 OP-1); LMP-1(Lim Mineralization Protein-1); 연골; 산소-함유 성분들; 효소들; 멜라토닌; 비타민; 및 영양분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 수술에 의해서는 수핵은 일부도 제거되지 않는 것인 방법.
제23항에 있어서, 결함 중 하나 이상은 섬유륜 중의 째진 틈 또는 틈새인 방법.
제23항에 있어서, 디스크에서 정상 생리적 정수압이 회복되는 방법.
제23항에 있어서, 피브리노겐은 자가이식된 것인 방법.
제1항에 있어서, 주입은 이중 배럴 주사기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 피브리노겐과 트롬빈의 혼합물이 주입되는 방법.
제23항에 있어서, 피브리노겐과 트롬빈이 순차적으로 주입되고 그리고 최소한 부분적으로 디스크에서 혼합되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 디스크의 여러 위치에서 디스크에 피브린 실란트가 주입되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 주입은 팁을 갖는 주입기 바늘을 하나 이상의 결함 근처의 위치에서 층판내강으로 삽입하고, 두번째 바늘 또는 중합체 카테터를 주입기 바늘을 통하여, 주입기 바늘의 팁까지 그러나 팁을 넘지 않게 삽입하고, 그리고 피브린 실란트를 두번째 바늘 또는 중합체 카테터를 통하여 주입하는 것을 포함하는 방법.
제23항에 있어서, 디스크는 요추 디스크인 방법.
제23항에 있어서, 디스크는 흉부 디스크인 방법.
제23항에 있어서, 디스크는 목 디스크인 방법.
제23항에 있어서, 조영제는 피브린 실란트가 주입되기 전에, 피브린 실란트와 함께, 또는 피브린 실란트가 주입된 후에 주입되는 것인 방법.
제23항에 있어서, 수핵 또는 섬유륜 어느 것도 가열되지 않은 것인 방법.
제23항에 있어서, 국소 마취제가 피브린 실란트와 함께 주입되는 것인 방법.
인간 등뼈의 치료방법으로, 상기 방법은 섬유륜의 최소한 하나 이상의 결함을 치료하기 위해 인간 디스크 내에 피브리노겐과 트롬빈의 혼합물을 제공하는 것을 포함하고, 여기서 코르티코스테로이드는 혼합물에 존재하지 않는 것인 방법.
제44항에 있어서, 피브린 실란트는 피브리노겐과 트롬빈으로 이루어지고, 임 의로 칼슘이온을 함유하는 것인 방법.
제44항에 있어서, 칼슘이온이 피브리노겐 및 트롬빈과 함께 제공되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 상기 방법은 제공 단계를 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 첨가제가 피브리노겐 및 트롬빈과 함께 제공되고, 여기서 첨가제는 항생제; 항증식성 물질, 세포독성 물질, 및 화학요법 약물을 포함하는 항종양 약물; 진통제; 혈관형성억제제; 항체; 항바이러스제; 시토킨; 콜로니 자극 인자; 단백질; 화학유인물질; EDTA; 히스타민; 항히스타민; 에리트로포이에틴; 항진균물질; 구충제; 비-코르티코스테로이드 항-염증제; 항응혈제; 마취제; 진통제; 종양제; 심장혈관 약물; 비타민 및 다른 영양공급제; 호르몬; 당단백질; 파이브로넥틴; 폴리펩티드와 단백질을 포함하는 펩티드; 인터페론; 연골 유도 인자; 프로테아제 억제제; 혈관수축제, 혈관확장제, 탈염화된 뼈 또는 뼈 형성 단백질; 호르몬; 지방질; 탄수화물; 프로테오글리칸; 혈관형성억제제; 항원; DBM; 히라우론산 및 그들의 염과 유도체; 폴리사카라이드; 셀룰로스 화합물 및 그들의 유도체; 항체; 유전자 요법 시약; 유전적으로 변형된 세포, 형질전환 성장인자를 가진 중간엽 줄기세포를 포함하는 줄기세포, 및/또는 다른 세포; 세포 성장 인자;Ⅰ형 및 Ⅱ형 콜라겐; 엘라스틴; 황산화된 글리코사미노글리칸(sGAG), 글루코사민 설페이트; pH 변형 제; 메틸술포닐메탄(MSM); 골형성 화합물; 골전도성 화합물; 플라스미노겐; 뉴클레오티드; 올리고뉴클레오티드; 폴리뉴클레오티드; 폴리머; 골형성 단백질 1(재조합 OP-1을 포함하는 OP-1); LMP-1(Lim Mineralization Protein-1); 연골; 산소-함유 성분들; 효소들; 멜라토닌; 비타민; 및 영양분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 수술에 의해서는 수핵은 일부도 제거되지 않는 것인 방법.
제44항에 있어서, 결함 중 하나 이상은 섬유륜 중의 째진 틈 또는 틈새인 방법.
제44항에 있어서, 디스크에서의 정상 생리적 정수압이 회복되는 방법.
제44항에 있어서, 피브리노겐은 자가이식된 것인 방법.
제44항에 있어서, 제공은 이중 배럴 주사기를 사용하여 수행되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 피브리노겐과 트롬빈의 혼합물이 제공되는 방법.
제44항에 있어서, 피브리노겐과 트롬빈이 순차적으로 제공되고 그리고 최소 한 부분적으로 디스크에서 혼합되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 디스크의 여러 위치에서 디스크에 피브린 실란트가 제공되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 주입은 팁을 갖는 주입기 바늘을 하나 이상의 결함 근처의 위치에서 층판내강으로 삽입하고, 두번째 바늘 또는 중합체 카테터를 주입기 바늘을 통하여, 팁까지 그러나 주입기 바늘의 팁을 넘지 않게 삽입하고, 그리고 피브린 실란트를 두번째 바늘 또는 중합체 카테터를 통하여 주입하는 것을 포함하는 방법.
제44항에 있어서, 디스크는 요추 디스크인 방법.
제44항에 있어서, 디스크는 흉부 디스크인 방법.
제44항에 있어서, 디스크는 목 디스크인 방법.
제44항에 있어서, 조영제는 피브린 실란트가 주입되기 전에, 피브린 실란트와 함께, 또는 피브린 실란트가 주입된 후에 제공되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 국소 마취제가 피브린 실란트와 함께 제공되는 것인 방법.
제44항에 있어서, 수핵 또는 섬유륜 어느 것도 가열되지 않은 것인 방법.
제44항에 있어서, 피브린 실란트는 본질적으로 피브리노겐과 트롬빈으로 이루어지는 것인 방법.
피브리노겐, 활성화 화합물, 척수 바늘 또는 중합체 카테터 또는 둘 다를 포함하는 키트로, 여기서 상기 키트는 코르티코스테로이드를 포함하지 않고 그리고 여기서 상기 키트는 디스크에 열에너지를 제공하기 위한 장비를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 키트.
제65항에 있어서, 활성화 화합물은 트롬빈인 키트.
제65항에 있어서, 추가로 칼슘이온을 포함하는 것인 키트.
제65항에 있어서, 추가로 조영 매질을 포함하는 키트.
제65항에 있어서, 첨가제가 피브리노겐 및 활성화 화합물과 함께 제공되고, 여기서 첨가제는 항생제; 항증식성 물질, 세포독성 물질, 및 화학요법 약물을 포함하는 항종양 약물; 진통제; 혈관형성억제제; 항체; 항바이러스제; 시토킨; 콜로니 자극 인자; 단백질; 화학유인물질; EDTA; 히스타민; 항히스타민; 에리트로포이에틴; 항진균물질; 구충제; 비-코르티코스테로이드 항-염증제; 항응혈제; 마취제; 진통제; 종양제; 심장혈관 약물; 비타민 및 다른 영양공급제; 호르몬; 당단백질; 파이브로넥틴; 폴리펩티드와 단백질을 포함하는 펩티드; 인터페론; 연골 유도 인자; 프로테아제 억제제; 혈관수축제, 혈관확장제, 탈염화된 뼈 또는 뼈 형성 단백질; 호르몬; 지방질; 탄수화물; 프로테오글리칸; 혈관형성억제제; 항원; DBM; 히라우론산 및 그들의 염과 유도체; 폴리사카라이드; 셀룰로스 화합물 및 그들의 유도체; 항체; 유전자 요법 시약; 유전적으로 변형된 세포, 형질전환 성장인자를 가진 중간엽 줄기세포를 포함하는 줄기세포, 및/또는 다른 세포; 세포 성장 인자;Ⅰ형 및 Ⅱ형 콜라겐; 엘라스틴; 황산화된 글리코사미노글리칸(sGAG), 글루코사민 설페이트; pH 변형제; 메틸술포닐메탄(MSM); 골형성 화합물; 골전도성 화합물; 플라스미노겐; 뉴클레오티드; 올리고뉴클레오티드; 폴리뉴클레오티드; 폴리머; 골형성 단백질 1(재조합 OP-1을 포함하는 OP-1); LMP-1(Lim Mineralization Protein-1); 연골; 산소-함유 성분들; 효소들; 멜라토닌; 비타민; 및 영양분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 키트.
제65항에 있어서, 활성화 화합물은 트롬빈이고, 그리고 여기서 피브리노겐과 트롬빈은 냉동-건조된 상태인 키트.
제65항에 있어서, 추가로 주입기 바늘을 포함하는 키트.
제65항에 있어서, 추가로 이중 배럴 주사기를 포함하는 키트.
제65항에 있어서, 최소한 하나의 첨가제는 국소 마취제인 키트.
제65항에 있어서, 중합체 카테터는 사용 중 카테터가 주입기 바늘의 팁을 넘어가지 않을 정도의 크기인 키트.
키트의 형성방법으로, 상기 방법은

피브리노겐 성분, 활성화 화합물, 주입기 바늘 및 척수 바늘 또는 합성 카테터 또는 둘 다를 제공하는 것을 포함하고, 여기서 상기 키트는 코르티코스테로이드를 포함하지 않고하고, 여기서 상기 키트는 디스크에 열 에너지를 제공하는 장비를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 형성방법.
제75항에 있어서, 중합체 카테터는 사용 중 카테터가 주입기 바늘의 팁을 넘어가지 않을 정도의 크기인 형성방법.
제75항에 있어서, 척수 바늘은 사용 중 척수 바늘이 주입기 바늘의 팁을 넘어가지 않을 정도의 크기인 방법.
섬유륜 중의 하나 이상의 결함을 통해 수핵이 누수되는 포유동물의 디스크의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 피브리노겐을 포함하는 제1 용액과 트롬빈을 포함하는 제2 용액의 용도로, 여기서 코르티코스테로이드는 제1 및 제2 용액 각각에 존재하지 않는 것인 용도.