WO2010110286A1 - 瘻管治療材料 - Google Patents

瘻管治療材料 Download PDF

Info

Publication number
WO2010110286A1
WO2010110286A1 PCT/JP2010/055023 JP2010055023W WO2010110286A1 WO 2010110286 A1 WO2010110286 A1 WO 2010110286A1 JP 2010055023 W JP2010055023 W JP 2010055023W WO 2010110286 A1 WO2010110286 A1 WO 2010110286A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fistula
collagen
treatment material
biodegradable
fistula treatment
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/055023
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
達雄 中村
政人 荒木
Original Assignee
国立大学法人京都大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人京都大学 filed Critical 国立大学法人京都大学
Priority to JP2011506067A priority Critical patent/JPWO2010110286A1/ja
Publication of WO2010110286A1 publication Critical patent/WO2010110286A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body

Definitions

  • the present invention relates to a fistula that occurs in a living body, such as a tracheoesophageal fistula, a gastrocutaneous fistula, an anorectal fistula (fistula), a fistula that occurs between the vagina and the rectum (rectovaginal fistula), a fistula that occurs between the vagina and the bladder (
  • the present invention relates to a material for treating these hemorrhoids by occluding the fistula caused by the fistula formed between any two parts in the living body such as a rectal bladder fistula.
  • the present invention relates to a material for treatment by occluding various fistulas such as sputum and rectal vaginal fistula.
  • ⁇ ⁇ is a disease in which a fistula is formed due to infection of the anal line and exhibits various symptoms that have become chronic due to the fistula.
  • 5-20% of patients who visit the anus department are hemorrhoids, more male and more prevalent. Leaving hemorrhoids can cause hemorrhoid cancer.
  • Another characteristic of the kite is that it has been increasing in recent years.
  • Type IV and IV type IV There are I type IV and IV type IV.
  • Type I wrinkles are also called skin wrinkles, submucosal fistulas, etc., and the fistula does not hold the anal sphincter.
  • Type II hemorrhoids (see FIG. 1) reach the secondary mouth (5) that opens from the primary mouth (2) near the dentate line (1) through the internal and external anal sphincter muscles (3, 4). It is the type which forms the soot pipe (6).
  • Type III hemorrhoids also called sciatic rectal fistula, create a large primary lesion between the sciatic rectal muscles, penetrate the external anal sphincter from this primary lesion, and create a tunnel of the heel on the left and right.
  • Type IV hemorrhoids are also called pelvic rectal fistulas, and the fistula progresses through the levator ani muscles behind the anal sphincter. 80% of patients have type II sputum.
  • Lay ⁇ Open method (Fig. 2 (a)), Coring Out method (Fig. 2 (b)) and the like are generally used as the treatment method by surgery.
  • the anal sphincter is cut open (11)
  • the Coring Out method the anal sphincter is cut (12).
  • the Seton acupuncture method (FIG. 2 (c)) is known.
  • the Seton dredge method is a method in which a rubber band (13) or the like is placed in a dredger tube and is gradually cut by a corrosive action. By disconnecting the anal sphincter over time (months to years), sphincter failure can be prevented to some extent. However, the indwelling time is long, and the patient's QOL (quality of life) is a problem.
  • AFP Surgisis AFP (registered trademark) (hereinafter also referred to simply as “AFP”) made from porcine submucosa was approved by the FDA (FoodDAand Drug Administration) in 2005 as a new therapeutic material And manufactured by Cook Biotech Inc. (see, for example, Patent Document 2 and Non-Patent Document 1).
  • the AFP has a generally conical body shape that tapers from a trumpet-shaped head toward a thin thread-like tail, and has a small protrusion on the outer surface of the body (see, for example, FIG. 3).
  • AFP is drawn from the narrow tail through the primary mouth (2) into the fistula (6), the AFP head closes the primary mouth (2) of the fistula (6), and the fistula ( 6) AFP is placed and fixed inside. Cells and blood vessels enter the indwelling AFP, and the organization proceeds from the periphery of the AFP. Finally, the AFP is absorbed into the body and disappears to close the fistula.
  • Patent Document 1 data from animal experiments are not shown, but in clinical experiments, the cure rate after 3 months after surgery in each of the treatment group with fibrin glue and the treatment group with AFP using pig submucosa Are 40% and 87%, and treatment with AFP has been reported to be superior.
  • the APF has a conical shape in order to dispose the trumpet-shaped AFP head at the primary outlet (2) and close the fistula.
  • the AFP is not necessarily adapted to each fistula.
  • the inner diameter of the fistula is 1 mm or less and narrow, AFP will forcefully spread the fistula. Therefore, the risk of dropping off AFP and the time required for organization inside AFP become longer, the healing rate decreases, the period required for healing becomes longer, and the risk of recurrence increases.
  • the cure rate is not necessarily sufficient, the period required for healing is not necessarily short, and the fistula varies depending on the person and the medical condition, so it can be easily and flexibly handled according to the situation of each fistula There are problems such as being unable to do so, and at least one of them is required to be alleviated and further solved.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned problems.
  • the cure rate is not necessarily sufficient, the time required for healing is not necessarily short, Since it varies depending on the person and the medical condition, we provide a novel material for the treatment of fistula that can alleviate and solve at least one of the problems such as being unable to respond flexibly and easily depending on the situation of each fistula The purpose is to do. Furthermore, it aims at providing the manufacturing method of such a fistula treatment material.
  • the present invention provides a novel fistula treatment material made of biodegradable fiber and collagen, which is a fistula treatment material in which collagen is held between biodegradable fibers.
  • the fistula treatment material according to the present invention can be suitably used to occlude various fistulas.
  • the present invention provides a fistula treatment material wherein the biodegradable fiber comprises polyglycolic acid.
  • the collagen provides a fistula treatment material that is a thin film multituft structure.
  • a fistula treatment material wherein the weight ratio of biodegradable fiber to collagen (biodegradable fiber / collagen) is 2-10.
  • a method for producing the above-mentioned fistula treatment material comprising freeze-drying a collagen solution existing between biodegradable fibers.
  • the fistula treatment material according to the present invention is a fistula treatment material that is made of biodegradable fibers and collagen, and collagen is held between the biodegradable fibers.
  • the cure rate is not always sufficient, the time required for healing is not necessarily short, and the fistula varies depending on the person and the medical condition, so it cannot be flexibly and easily dealt with depending on the situation of each fistula etc. At least one of the above can be relaxed and further solved.
  • the fistula treatment material according to the present invention can prevent detachment from the fistula by maintaining the shape sufficiently when it is placed in the internal fistula.
  • the healing rate can be further improved.
  • the fistula treatment material according to the present invention when the collagen is a thin film multituft structure, the organization is further improved, so that the healing rate is further improved and the healing period can be further shortened.
  • the healing rate is not always sufficient, and the period required for healing is not necessarily It is not short, and the fistula varies depending on the person and the medical condition. Therefore, at least one of the problems such as inability to flexibly and easily respond to each fistula situation can be alleviated and further solved. .
  • FIG. 1 schematically shows a type II wrinkle.
  • FIG. 2A schematically shows the Lay Open method.
  • FIG. 2B schematically shows the Coring Out method.
  • FIG. 2 (c) schematically shows the Seton method.
  • FIG. 3 shows a photograph of Surgisis AFP (AFP).
  • FIG. 4 shows a photograph of an example of a fistula treatment material according to the present invention.
  • Fig.5 (a) shows the electron micrograph of the cross section of an example of the fistula treatment material which concerns on this invention. The acceleration voltage is 12 kV and the magnification is 30 times.
  • FIG.5 (b) shows the electron micrograph of the cross section of an example of the fistula treatment material which concerns on this invention. The acceleration voltage is 12 kV and the magnification is 50 times.
  • FIG. 6 (a) shows a photograph of a fistula treatment material having a diameter of 5 mm according to the present invention inserted into a tube having a diameter of 1 mm.
  • FIG. 6 (b) shows, by a photograph, how the fistula treatment material having a diameter of 5 mm according to the present invention inserted into a tube having a diameter of 1 mm is taken out.
  • FIG. 7 (a) shows a photograph of the first week after insertion of the fistula treatment material according to the present invention subcutaneously into the SD rat, taken at a magnification of 40 using an optical microscope.
  • FIG.7 (b) shows the photograph by the optical microscope of the 2nd week after inserting the fistula treatment material which concerns on this invention into SD rat subcutaneous.
  • FIG. 7 (c) shows a photograph taken with an optical microscope at the fourth week after insertion of the fistula treatment material according to the present invention into the SD rat subcutaneously. The magnification is 40 times.
  • FIG. 7 (d) shows an optical microscope photograph of the 12th week after insertion of the fistula treatment material according to the present invention into the SD rat subcutaneously. The magnification is 40 times.
  • FIG. 8 (a) shows a photograph taken with an optical microscope in the first week after AFP was inserted subcutaneously into SD rats. The magnification is 40 times.
  • FIG. 8 (b) shows a photograph taken with an optical microscope in the second week after AFP was inserted subcutaneously into SD rats. The magnification is 40 times.
  • FIG. 8 (a) shows a photograph taken with an optical microscope in the first week after AFP was inserted subcutaneously into SD rats. The magnification is 40 times.
  • FIG. 8 (b) shows a photograph taken with an optical microscope in the second week after AFP was
  • FIG. 8 (c) shows a photograph taken with an optical microscope at the fourth week after AFP was inserted subcutaneously into SD rats. The magnification is 40 times.
  • FIG. 8 (d) shows a photograph taken with an optical microscope at the 12th week after AFP was inserted subcutaneously into SD rats. The magnification is 40 times.
  • the “biodegradable fiber” in the present invention has a property of degrading in vivo, and can hold collagen between the fibers by adhesion or the like. There is no particular limitation as long as it can be obtained.
  • materials for producing such biodegradable fibers include polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), a copolymer of lactide and glucolide (eg, polyglactin 910), poly- ⁇ -caprolactone, A copolymer of lactic acid and ⁇ -caprolactone can be exemplified. Polyglycolic acid is preferred because it is absorbed early in vivo.
  • Biodegradable fibers can be used alone or in combination. Such biodegradable fibers can generally be produced using known methods. Commercially available biodegradable fibers may be used.
  • biodegradable fiber Various properties such as the thickness, length, breaking strength and average molecular weight of the biodegradable fiber are not particularly limited as long as the objective fistula treatment material can be obtained, and should be appropriately selected. Can do.
  • biodegradable speed of the biodegradable fiber is not particularly limited as long as the fistula treatment material targeted by the present invention can be obtained, and can be appropriately selected.
  • the biodegradable fiber is preferably degraded in vivo within 2 weeks to 6 months, more preferably degraded within 2 weeks to 3 months, and particularly preferably degraded within 2 weeks to 1 month. .
  • the biodegradable fiber forms a holder capable of holding collagen between the fibers, for example, a sponge, a bundle of fibers, a sachet or the like in which fibers are intricately entangled.
  • collagen is generally referred to as “collagen”, and is particularly limited as long as it can obtain the “fistula treatment material” intended by the present invention. is not.
  • examples of such “collagen” include bovine, porcine, and human collagen, but atelocollagen with low antigenicity is particularly preferable.
  • Collagen is retained between biodegradable fibers, but the collagen may have various structures as a whole collagen, for example, various structures such as fibrous, sponge-like, thin film multi-tufted,
  • the present invention is not particularly limited as long as the target “fistula treatment material” can be obtained.
  • Fibrous collagen refers to a structure composed of fine collagen fibers.
  • Sponge-like collagen is a collagen-based structure composed of this fibrous collagen as a basic unit, and refers to collagen that forms a sponge-like hollow structure.
  • Thin film multitufted collagen refers to a structure substantially composed of thin film-like collagen and including many tufts (or chambers) between thin films.
  • a “thin film multituft structure” made of collagen is composed of many thin films with a smooth surface, such as a “pastry of confectionery”.
  • the film thickness of the “thin film” is preferably 0.01 to 200 ⁇ m, more preferably 0.1 to 50 ⁇ m, and particularly preferably 0.5 to 5 ⁇ m. Further, in this “thin film multituft structure”, the film interval is, for example, about 50 ⁇ m to about 3 mm, but preferably 300 ⁇ m to 2000 ⁇ m.
  • the tuft-like space composed of a thin film may be continuous or closed.
  • Collagen is preferably a thin film multituft structure in order to regenerate the tissue faster and close the fistula in a shorter time.
  • collagen is held between the biodegradable fibers as described above. Accordingly, since fibrous, sponge-like, and thin film multi-tufted collagen is held between the biodegradable fibers, an overall soft, flexible sponge-like material is formed.
  • the weight ratio of biodegradable fiber to collagen is preferably 2 to 10, more preferably 3 to 7, and particularly preferably 4 to 5.5. . If the weight ratio of biodegradable fiber to collagen is less than 2, the tensile strength can be weak and the overall strength can be weak. Moreover, when the weight ratio of biodegradable fiber and collagen exceeds 10, strength can be increased, and flexibility and recoverability can be decreased.
  • the fistula treatment material according to the present invention can contain materials other than biodegradable fibers and collagen as long as the target fistula treatment material can be obtained.
  • growth factors such as bFGF, antibiotics for preventing infections, and the like can be included.
  • the shape of the fistula treatment material according to the present invention can take various forms corresponding to the shape of the fistula to be treated.
  • the shape is an elongated shape, and the cross section thereof may be a circle, an ellipse, a polygon, or the like, but is preferably a circle.
  • the dimension of the cross-section of the elongated shape may vary according to the longitudinal direction of the elongated shape, for example, a shape having a tapered shape as a whole, such as a cone such as a cone or a truncated cone such as a truncated cone. Good.
  • the shape of the cross section of the long shape is a columnar shape that does not substantially change in the long direction, and it is particularly preferable that the overall shape is a columnar shape.
  • the “cross-sectional dimension” refers to the length of the longest portion of the cut surface obtained by cutting in the direction perpendicular to the length direction of the long shape. For example, if the cut surface is circular, A dimension is a diameter, and if it is elliptical, it is a major axis.
  • the cross-sectional dimension is preferably 3 to 7 mm, more preferably 3 to 6 mm, and more preferably 4 to 5 mm. It is particularly preferred.
  • the length of the long shape in the longitudinal direction is preferably 20 to 100 mm, more preferably 30 to 80 mm, and particularly preferably 30 to 50 mm.
  • the fistula treatment material according to the present invention may be manufactured using any manufacturing method as long as the target fistula treatment material can be obtained.
  • a production method for example, a production method including freeze-drying a collagen solution existing between biodegradable fibers can be exemplified.
  • a holder made of biodegradable fibers is prepared.
  • the holding body has, for example, a form having a hollow space between fibers such as a crushed shape, a bundle shape, and a sponge shape, and is manufactured by entanglement of the biodegradable fiber so as to take such a form.
  • Can do A commercially available nonwoven fabric of biodegradable fibers may be loosened with tweezers or the like.
  • the holding body made of biodegradable fibers is arranged in a desired shape. If necessary, for this purpose, the holding body may be inserted into a tube such as a columnar shape and adjusted to a columnar shape or the like.
  • a collagen solution is immersed in the holder, the collagen solution is present between the biodegradable fibers, and the collagen solution is freeze-dried, whereby the fistula treatment material according to the present invention can be manufactured.
  • the biodegradable fiber holder is present in the tube, the collagen solution is immersed between the biodegradable fibers by immersing the collagen solution in the tube so that the collagen solution exists between the biodegradable fibers. May be lyophilized.
  • collagen existing between biodegradable fibers is, for example, biodegradable fibers soaked in an aqueous solution of atelocollagen, frozen in a deep freezer, dried in a freeze dryer, and thermally crosslinked in a vacuum.
  • biodegradable fibers soaked in an aqueous solution of atelocollagen frozen in a deep freezer, dried in a freeze dryer, and thermally crosslinked in a vacuum.
  • the biodegradable fiber is inserted into a cylindrical tube or the like, by filling the tube with an aqueous solution of atelocollagen, the biodegradable fiber soaked in the aqueous solution of atelocollagen is frozen with a deep freezer and then dried with a freeze dryer. After taking out the biodegradable fiber holding the collagen from the tube, it can be obtained by thermal crosslinking under vacuum.
  • the concentration of the dilute hydrochloric acid solution of atelocollagen is preferably 0.5 to 3.5% by weight, more preferably 1.0 to 3.0% by weight, and particularly preferably 1.0 to 2.0% by weight.
  • the concentration of dilute hydrochloric acid is preferably 0.0001 to 0.01N, and particularly preferably 0.001N.
  • the pH of dilute hydrochloric acid is preferably 2-4, and particularly preferably 3.
  • the freezing temperature is not particularly limited as long as the collagen can be freeze-dried and the target fistula treatment material can be obtained.
  • the freezing temperature can be appropriately selected according to the structure of collagen obtained by lyophilization. Generally, fibrous or sponge-like collagen is obtained when frozen at around ⁇ 20 ° C., thin film multitufted collagen is obtained when frozen at around ⁇ 80 ° C., and fibrous or sponge is obtained when frozen at around ⁇ 196 ° C. Collagen collagen is obtained. From the viewpoint of tissue regeneration ability, the collagen is preferably a thin film multitufted collagen, the freezing temperature is more preferably ⁇ 70 ° C. to ⁇ 100 ° C., and particularly preferably ⁇ 80 to ⁇ 90 ° C.
  • Freeze-drying is preferably performed at a frozen temperature, for example, when thin film multitufted collagen is obtained, at a temperature of ⁇ 80 ° C. to ⁇ 90 ° C., and reduced to 5.0 Pa or less for 24 hours.
  • the thermal crosslinking treatment is preferably performed at 100 to 150 ° C. for 6 to 48 hours under reduced pressure to 1 Torr or less, more preferably 120 to 145 ° C. for 12 to 48 hours, particularly preferably 140 ° C. for 24 hours. preferable.
  • FIG. 5A An example of a fistula treatment material according to the present invention is shown in FIG. It has an approximately cylindrical shape with a diameter of 5 mm and a length of 30 mm. Electron micrographs of the cross section are shown in FIGS.
  • the acceleration voltage in FIG. 5A is 12 kV, which is 30 times, and the acceleration voltage in FIG. 5B is 12 kV, which is 50 times.
  • What looks like a film is collagen, and what looks like a fiber is PGA fibers. It can be understood that a thin film multituft structure of collagen is held between PGA fibers.
  • the fistula treatment material according to the present invention has a cavity inside the material and is soft and flexible. Therefore, even if it is compressed in the long direction of the long shape and in the direction perpendicular to the long direction, it has a recoverability to recover the original shape. Therefore, if a fistula treatment material that is slightly larger than the fistula to be treated is used, it can be adapted to the complex shape of the fistula and firmly adhered to the fistula. Tightly adheres to the canal so that the tissue can be guided more easily from the surroundings. And the fistula treatment material contains a biodegradable fiber. Since the biodegradable fiber is usually slower to degrade than collagen, the fistula treatment material can maintain strength during the course of organization to some extent and reduce the risk of shedding.
  • the fistula treatment material according to the present invention occurs between any two parts in the living body, such as fistulas generated in the living body, such as tracheoesophageal fistula, gastrocutaneous fistula, anorectal fistula, fistula, rectal vaginal fistula, and rectal bladder fistula It can be used as a material for treatment by closing the fistula caused by fistula. In particular, it can be used for treatment by occluding various fistulas caused by sputum, rectal vaginal fistula and the like.
  • the fistula treatment material according to the present invention can be more preferably used for type II hemorrhoids that are linearly connected from the primary entrance to the secondary entrance. It is preferable to place it in the chronic phase when infection has settled.
  • the fistula treatment material according to the present invention is easier to be placed in the fistula and can be placed not only from the primary port side but also from the secondary port side. Therefore, a less invasive treatment can be performed by using the fistula treatment material according to the present invention.
  • the method for placing the fistula treatment material according to the present invention in the fistula is not particularly limited as long as the fistula treatment material can be placed in the fistula.
  • the fistula treatment material can be drawn into the fistula from the primary port or the secondary port and placed. At that time, the fistula treatment material can be threaded.
  • the present invention will be specifically described with reference to Examples and Comparative Examples. However, the present invention is not limited to the following examples without departing from the gist thereof.
  • NMP collagen PSN trade name
  • pH about 3.0
  • FIG. 4 shows a photograph of the fistula treatment material according to Example 1.
  • Polyglycolic acid was densely packed in a columnar shape, and collagen was held between the fibers. A portion of this fistula treatment material was cut in the transverse direction and the cross section was observed with an electron microscope.
  • the electron micrographs are shown in FIGS. 5 (a) to 5 (b).
  • the acceleration voltage in FIG. 5A was 12 kV, and the magnification was 30 times.
  • the acceleration voltage in FIG. 5B was 12 kV, and the magnification was 50 times.
  • the filamentous polyglycolic acid fibers were photographed as white spots, and collagen existed between the fibers in a state of forming many chambers in the form of a thin film.
  • the fistula treatment material according to Example 1 had a sponge-like structure as a whole by combining biodegradable fibers and collagen. . Therefore, it was flexible and could be easily restored to its original shape even when crushed.
  • a fistula treatment material having a diameter of 5 mm is inserted into a polypropylene tube having an inner diameter of 1 mm by threading the fistula treatment material of Example 1 using tweezers. It could be easily shrunk in the diameter direction and inserted into a polypropylene tube having an inner diameter of 1 mm.
  • the fiber since polyglycolic acid is used as the fiber of the biodegradable material, the fiber has the same strength as a conventional suture. Therefore, since the strength of the fistula treatment material according to Example 1 can be further maintained, the possibility of dropping off can be further reduced.
  • FIGS. 7 (a) to (d) show the state from the first week to the twelfth week after insertion of the fistula treatment material according to Example 1 into the SD rat subcutaneously, stained with Hematoxylin and Eosin, and using an optical microscope. The photograph taken at 40 times is shown.
  • FIG. 7A shows a photograph of the first week. In the first week, cell infiltration was observed over about 50% of the fistula treatment material. That is, organization was recognized up to the point indicated by the line.
  • FIG. 7B shows a photograph of the second week.
  • FIG. 7C shows a photograph of the fourth week.
  • the entire fistula treatment material according to Example 2 tended to shrink slightly, but it was confirmed that the fibers of polyglycolic acid remained clearly.
  • FIG. 7 (d) shows a photograph of the 12th week. In the 12th week, it was observed that the fistula treatment material PGA was almost completely decomposed and reorganized with the surrounding cells.
  • Example 2 Using a method similar to the method described in Example 1 except that 12 to 45 mg of a polyglycolic acid nonwoven fabric (Neoval (trade name) manufactured by Gunze) was used and 4 to 8 mg of collagen was included.
  • Various fistula treatment materials having various weight ratios of polyglycolic acid to collagen (polyglycolic acid / collagen) (2.5 to 10.0) were produced. Specific weight values of polyglycolic acid and collagen and weight ratios of polyglycolic acid and collagen are shown in Table 1.
  • the change in shape of the fistula treatment materials according to Examples 2 (a) to (e) was evaluated in the same manner as in Example 1.
  • the fistula treatment material according to Examples 2 (a) to (e) also had a sponge-like structure as a whole by combining biodegradable fibers and collagen. Therefore, each of them was flexible and could be restored to its original shape even when crushed.
  • AFP manufactured by Cook Biotech Inc.
  • the compared AFP is shown in FIG. It is generally conical, 95 mm long, with a trumpet head having a diameter of about 5 mm and a tail having a diameter of about 2 mm.
  • AFP has small protrusions on the outer surface of the body.
  • FIG. 8 (a) to 8 (d) show the state from the first week to the twelfth week after inserting the AFP according to Comparative Example 1 into the SD rat subcutaneously, stained with Hematoxylin and Eosin, and using an optical microscope. A photograph taken at 40x is shown.
  • FIG. 8A shows a photograph of the first week. In the first week, cell infiltration into the AFP was not yet observed.
  • FIG. 8B shows a photograph of the second week. In the second week, cell infiltration of lymphocytes, macrophages, fibroblasts and the like was observed over about 30% from the outside of AFP, with an inflammatory reaction between AFP and subcutaneous tissue. That is, organization was recognized up to the point indicated by the line.
  • FIG. 8A shows a photograph of the first week. In the first week, cell infiltration into the AFP was not yet observed.
  • FIG. 8B shows a photograph of the second week. In the second week, cell infiltration of lymphocytes, macrophages, fibro
  • FIG. 8C shows a photograph of the fourth week.
  • cell invasion further progressed to about 80% of AFP, but no organization was observed in the central part of AFP.
  • FIG. 8D shows a photograph of the 12th week. In the 12th week, it was recognized that the organization was progressing to the central part of the AFP, but the remaining AFP was clearly recognized, and the reconstruction of the tissue was still insufficient.
  • Examples 3-5 Using the same method as that described in Example 1, fistula treatment materials according to Examples 3 to 5 were prepared, and cylindrical fistula treatment materials having the diameters and lengths described in Table 1 below were obtained. The diameter and length of the fistula treatment material are all 5 mm in diameter and 30 mm in length.
  • the composition of Example 4 is the same as the composition of Example 1. Based on the amount of polyglycolic acid of Example 4, the amount of polyglycolic acid of Example 3 is 50% and the amount of polyglycolic acid of Example 5 is 150%. Table 2 shows the amount of polyglycolic acid non-woven fabric (Neoval (trade name)), the amount of collagen, and the weight ratio of polyglycolic acid to collagen (polyglycolic acid / collagen).
  • the change in shape was evaluated in the same manner as in Example 1.
  • the fistula treatment materials according to Examples 3 to 5 also had a sponge-like structure as a whole by combining biodegradable fibers and collagen. Therefore, each of them had flexibility and could be recovered to its original shape even when crushed, but Examples 3 and 4 were more recoverable than Example 5.
  • the fistula treatment materials according to Examples 3 to 5 were also implanted into the SD rat subcutaneously and observed with an optical microscope in the same manner as in Example 1 to examine the tissue reconstruction ability. As well, showed excellent organizational restructuring ability.
  • the fistula treatment material according to the present invention is made of biodegradable fibers and collagen, and is characterized in that collagen is held between the biodegradable fibers.
  • fistulas that occur in the living body such as tracheoesophageal fistula, gastrocutaneous fistula, anorectal fistula, fistula that occurs between the vagina and urethra, fistula that occurs between the vagina and the bladder, etc.
  • These folds can be treated by occluding the tubules created by the folds that occur between any two sites in the body.
  • it can be used to occlude various fistulas such as sputum and rectal vaginal fistula.
  • a less invasive fistula treatment can be performed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

従来の治療方法では、治癒率が必ずしも十分ではない、治癒に要する期間が必ずしも短くない、瘻管は人や病状によって異なるので、各々の瘻管の状況に応じて柔軟に容易に十分に対応することができない等の問題の少なくとも一つを緩和し、更に解決することができる新規な瘻管治療材料を提供する。本発明に係る瘻管治療材料は、生分解性繊維とコラーゲンからできており、生分解性繊維の間にコラーゲンが保持されることを特徴とする。本発明に係る瘻管治療材料を用いて、生体内に生じる瘻管、例えば、気管食道瘻、胃皮膚瘻、肛門直腸瘻、膣と尿道の間に生じる瘻、膣と膀胱の間に生じる瘻等生体内のあらゆる二つの部位の間に生じる瘻によって生ずる瘻管を閉塞することで、これらの瘻を治療することができる。本発明に係る瘻管治療材料を用いることで、より低侵襲な瘻管の治療ができる。

Description

瘻管治療材料
　本発明は、生体内に生じる瘻管、例えば、気管食道瘻、胃皮膚瘻、肛門直腸瘻（痔瘻）、膣と直腸の間に生じる瘻（直腸膣瘻）、膣と膀胱の間に生じる瘻（直腸膀胱瘻）等生体内のあらゆる二つの部位の間に生じる瘻によって生ずる瘻管を閉塞することで、これらの瘻を治療するための材料に関する。特に、痔瘻、直腸膣瘻等による種々の瘻管を閉塞することで治療するための材料に関する。
　痔瘻は、肛門線への感染が原因となって、瘻管が形成され、その瘻管によって慢性化したさまざまな症状を呈する疾患である。肛門科を受診する患者の５～２０％は、痔瘻の患者であり、男性に多く、有病者は非常に多い。痔瘻を放置すると、痔瘻癌を発症することがある。近年増加傾向にあることも痔瘻の特徴である。
　痔瘻には、Ｉ型痔瘻～ＩＶ型痔瘻がある。Ｉ型痔瘻は、皮膚痔瘻及び粘膜下痔瘻等とも呼ばれ、瘻管が肛門括約筋をつらぬいていないタイプである。ＩＩ型痔瘻（図１参照）は、歯状線（１）付近に存在する原発口（２）から内外肛門括約筋（３、４）を貫いて、皮膚に開口する２次口（５）に至る瘻管（６）を形成しているタイプである。III型痔瘻は、坐骨直腸窩痔瘻とも呼ばれ坐骨直腸筋の間に大きな原発巣を作り、この原発巣から外肛門括約筋を貫いて、左右に痔瘻のトンネルを造るタイプである。ＩＶ型痔瘻は、骨盤直腸窩痔瘻とも呼ばれ、瘻管が肛門括約筋の奥にある肛門挙筋を貫いて進行するタイプである。患者の８０％は、ＩＩ型痔瘻である。
　従来、痔瘻に対する混本的な治療方法は、手術以外に方法がなく、特に日本では、現在でもその状況はかわらない（図２参照）。手術による治療方法には、Lay Open 法（図２（ａ））及び Coring Out 法（図２（ｂ））等が一般的に用いられる。Lay Open 法では、肛門括約筋の切り開き（１１）が行われ、Coring Out 法では、肛門括約筋のくりぬき（１２）が行われるので、これらの方法では、肛門括約筋の一部を切断することが必須であり、手術後に患者の排便機能に障害を生ずる危険性がある。また、古典的な治療法として、Seton 法（図２（ｃ））が知られている。Seton 法は、輪ゴム（１３）等を瘻管に留置し、腐食作用で徐々に瘻管を切断する方法である。肛門括約筋を、時間をかけて（数ヶ月から数年に渡って）離断することで、ある程度括約筋不全を予防することができる。しかし、留置時間が長く、患者のＱＯＬ（quality of life：生活の質）の低下が問題である。
　海外では、フィブリン糊を用いる治療例が多数報告されている（例えば、特許文献１参照）。瘻管にフィブリン糊を注入することのみによって、瘻管を閉塞する方法である。非常に簡便であり、肛門括約筋に障害が残らない治療法であるが、瘻管が塞がらず、再発率が高いという問題がある。フィブリン糊が体内で分解される過程で、瘻管が塞がらないままで、フィブリン糊が、縮小し、脱落することが原因であると考えられる。
　新規な治療材料として、ブタの粘膜下組織から作られた Surgisis AFP（登録商標）（以下、単に「ＡＦＰ」ともいう）が、２００５年にＦＤＡ（Food and Drug Administration：米国食品医薬品局）に認可され、Cook Biotech Inc. により製造されている（例えば、特許文献２及び非特許文献１参照）。ＡＦＰは、トランペット状の頭部から細い糸状の尾部に向けて先細りの概ね円錐形の本体形状を有し、本体の外側表面に小さな突起部を有する（例えば、図３参照）。
　ＡＦＰを用いる治療方法は、ＡＦＰを細い尾部の方から、原発口（２）を通して瘻管（６）内に引き入れて、ＡＦＰの頭部で瘻管（６）の原発口（２）を塞ぎ、瘻管（６）内にＡＦＰを留置固定することで行う。留置されたＡＦＰ内部に、細胞や血管が入り込み、ＡＦＰの周囲から組織化が進み、最終的にはＡＦＰは体内に吸収されて消失することによって瘻管が閉塞される。特許文献１によると、動物実験によるデータは示されていないが、臨床実験では、フィブリン糊による治療群と豚の粘膜下組織を用いたＡＦＰによる治療群の各々の手術後３ヶ月後の治癒率は、４０％と８７％であり、ＡＦＰを用いる治療の方が優れると報告されている。
　しかし、ＡＦＰを用いる場合、下記の問題がある。原発口（２）にトランペット状のＡＦＰの頭部を配置して、瘻管を閉鎖するため、ＡＰＦは、円錐状の形状を有する。しかし、瘻管は各患者や病状によって、種々の瘻管の形状を有するので、必ずしもＡＦＰは、各々の瘻管に適合しない。特に、内肛門括約筋部通過部では、瘻管の内径が１ｍｍ以下であって狭いので、ＡＦＰは瘻管を無理に押し広げることとなる。従って、ＡＦＰの脱落の危険性や、ＡＦＰ内部の組織化に要する時間が長くなり、治癒率の低下や、治癒に要する期間が長くなり、更には再発の危険性が高くなる。
　従って、ＡＦＰを用いる治療では、治癒率が必ずしも十分ではない、治癒に要する期間が必ずしも短くない、瘻管は人や病状によって異なるので、各々の瘻管の状況に応じて柔軟に容易に十分に対応することができない等の問題があり、それらの少なくとも一つを緩和し、更には解決することが求められている。
米国特許第５，７５２，９７４号明細書 特表２００７－５３４３６９号公報 Cook Biotech Inc.の２００５年のカタログ
　本発明は、上記課題を解決するためなされたものであり、上述の従来の治療方法、例えばＡＦＰを用いる治療方法では、治癒率が必ずしも十分ではない、治癒に要する期間が必ずしも短くない、瘻管は人や病状によって異なるので、各々の瘻管の状況に応じて柔軟に容易に十分に対応することができない等の問題の少なくとも一つを緩和し、更に解決することができる新規な瘻管治療材料を提供することを目的とする。
　更にそのような瘻管治療材料の製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の材料を組み合わせることでできる瘻管治療材料が、驚くべきことに、種々の瘻管を閉塞するために有用であり、そのような特定の材料を組み合わせることでできる瘻管閉鎖材料を用いることで、上述の課題を解決することができることに着目して、本発明を解決することに至ったものである。
　即ち、本発明は、一の要旨において、生分解性繊維とコラーゲンからできている新規な瘻管治療材料を提供し、それは、生分解性繊維の間にコラーゲンが保持される瘻管治療材料である。本発明に係る瘻管治療材料は、種々の瘻管を閉塞するために好適に使用することができる。
　本発明の一の態様において、本発明は、生分解性繊維は、ポリグリコール酸を含む瘻管治療材料を提供する。
　本発明の好ましい態様において、コラーゲンは、薄フィルム多房状構造体である瘻管治療材料を提供する。
　本発明の別の態様において、生分解性繊維とコラーゲンとの重量比（生分解性繊維／コラーゲン）は、２～１０である瘻管治療材料を提供する。
　本発明の他の要旨において、生分解性繊維の間に存するコラーゲン溶液を凍結乾燥することを含む上記瘻管治療材料の製造方法を提供する。
　本発明に係る瘻管治療材料は、生分解性繊維とコラーゲンからできており、生分解性繊維の間にコラーゲンが保持される瘻管治療材料であるので、柔軟であり回復性を有する瘻管治療材料であり、治癒率が必ずしも十分ではない、治癒に要する期間が必ずしも短くない、瘻管は人や病状によって異なるので、各々の瘻管の状況に応じて柔軟に容易に十分に対応することができない等の問題の少なくとも一つを緩和し、更に解決することができる。
　本発明に係る瘻管治療材料は、生分解性繊維が、ポリグリコール酸を含む場合、体内瘻管内に配置した場合、形態を十分に維持することで、瘻管からの脱離を防止することができ、治癒率をより向上させることができる。
　本発明に係る瘻管治療材料は、コラーゲンが、薄フィルム多房状構造体である場合、組織化がより向上されるので、治癒率がより向上し、治癒期間をより短縮することができる。
　本発明に係る瘻管治療材料は、生分解性繊維とコラーゲンとの重量比（生分解性繊維／コラーゲン）が、２～１０である場合、治癒率が必ずしも十分ではない、治癒に要する期間が必ずしも短くない、瘻管は人や病状によって異なるので、各々の瘻管の状況に応じて柔軟に容易に十分に対応することができない等の問題の少なくとも一つをより緩和し、更により解決することができる。
図１は、ＩＩ型痔瘻を、模式的に示す。 図２（ａ）は、Lay Open 法を模式的に示す。 図２（ｂ）はCoring Out 法を模式的に示す。 図２（ｃ）は、Seton 法を模式的に示す。 図３は、Surgisis AFP（ＡＦＰ）の写真を示す。 図４は、本発明に係る瘻管治療材料の一例の写真を示す。 図５（ａ）は、本発明に係る瘻管治療材料の一例の横断面の電子顕微鏡写真を示す。加速電圧は１２ｋＶ、倍率は３０倍である。 図５（ｂ）は、本発明に係る瘻管治療材料の一例の横断面の電子顕微鏡写真を示す。加速電圧は１２ｋＶ、倍率は５０倍である。 図６（ａ）は、本発明に係る５ｍｍの直径を有する瘻管治療材料を、１ｍｍの直径を有するチューブに挿入した様子を写真で示す。 図６（ｂ）は、１ｍｍの直径を有するチューブに挿入した本発明に係る５ｍｍの直径を有する瘻管治療材料を、取り出す様子を写真で示す。 図７（ａ）は、本発明に係る瘻管治療材料をＳＤラット皮下に挿入後の第１週目の状態を、光学顕微鏡を用いて、４０倍で撮影した写真を示す。 図７（ｂ）は、本発明に係る瘻管治療材料をＳＤラット皮下に挿入後の第２週目の、光学顕微鏡による写真を示す。倍率は４０倍である。 図７（ｃ）は、本発明に係る瘻管治療材料をＳＤラット皮下に挿入後の第４週目の、光学顕微鏡による写真を示す。倍率は４０倍である。 図７（ｄ）は、本発明に係る瘻管治療材料をＳＤラット皮下に挿入後の第１２週目の、光学顕微鏡による写真を示す。倍率は４０倍である。 図８（ａ）は、ＡＦＰをＳＤラット皮下に挿入後の第１週目の、光学顕微鏡による写真を示す。倍率は４０倍である。 図８（ｂ）は、ＡＦＰをＳＤラット皮下に挿入後の第２週目の、光学顕微鏡による写真を示す。倍率は４０倍である。 図８（ｃ）は、ＡＦＰをＳＤラット皮下に挿入後の第４週目の、光学顕微鏡による写真を示す。倍率は４０倍である。 図８（ｄ）は、ＡＦＰをＳＤラット皮下に挿入後の第１２週目の、光学顕微鏡による写真を示す。倍率は４０倍である。
　１　歯状線、　２　原発口、　３　内側肛門括約筋、　４　外側肛門括約筋、
　５　２次口、　６　瘻管、　１１　切り開き、　１２　くりぬき、
　１３　輪ゴム、　２０　血管
　以下、添付した図面を参照しながら、より具体的にかつ詳細に本発明を説明するが、これらの説明は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明を何ら制限することを意図するものではないことが、理解されるべきである。
　本発明において「生分解性繊維」とは、生体内で分解する性質を有し、その繊維の間にコラーゲンを付着等によって保持し得るものであって、本発明が目的とする瘻管治療材料を得ることができるものであれば、特に制限されるものではない。そのような生分解性繊維を製造するための材料として、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ラクタイドとグルコライドの共重合体（例えば、ポリグラクチン９１０）、ポリ－ε－カプロラクトン、乳酸とε－カプロラクトンの共重合体等を例示することができる。生体内で早期に吸収されることから、ポリグリコール酸であることが好ましい。生分解性繊維は、単独で又は組み合わせて使用することができる。このような生分解性繊維は、一般的に既知の方法を用いて製造することができる。市販の生分解性繊維を使用してよい。
　生分解性繊維の太さ、長さ、破断強度及び平均分子量等の種々の性質は、本発明が目的とする瘻管治療材料を得ることができれば特に制限されるものではなく、適宜、選択することができる。また、生分解性繊維の生分解性の速度は、本発明が目的とする瘻管治療材料を得ることができれば特に制限されるものではなく、適宜、選択することができる。生分解性繊維は、生体内で、２週間～６ヶ月で分解されることが好ましく、２週間～３ヶ月で分解されることがより好ましく、２週間～１ヶ月で分解されることが特に好ましい。
　生分解性繊維は、その繊維の間にコラーゲンを保持することができる保持体、例えば、繊維が複雑に絡まったスポンジ状、繊維の束状、たわし状等の保持体を形成する。
　本発明において、「コラーゲン」とは、一般的に「コラーゲン」と呼ばれるものであって、本発明が目的とする「瘻管治療材料」を得ることができるものであれば、特に、制限されるものではない。そのような「コラーゲン」として、例えば、ウシ、ブタ、ヒト由来のコラーゲンを例示することができるが、特に抗原性の少ないアテロコラーゲンが好ましい。
　コラーゲンは、生分解性繊維の間に保持されるが、そのコラーゲンは、コラーゲン全体として種々の構造、例えば、繊維状、スポンジ状、薄フィルム多房状等の種々の構造を有してよく、本発明が目的とする「瘻管治療材料」を得ることができる限り、特に制限されるものではない。
　「繊維状コラーゲン」とは、細かいコラーゲン繊維によって構成されている構造体をいう。「スポンジ状コラーゲン」とは、この繊維状コラーゲンを基本単位として構成されたコラーゲンによる構造体であり、スポンジ状の中空構造体と成っているコラーゲンをいう。
　「薄フィルム多房状コラーゲン」とは、薄いフィルム状のコラーゲンから実質的に構成され、薄いフィルムの間に多くの房（又は室）を含む構造体をいう。コラーゲンから成る「薄フィルム多房状構造体」は、「洋菓子のパイ」のように、表面が平滑な薄い多くのフィルムで構成されている。
　この「薄フィルム」のフィルム厚は、０．０１～２００μｍであることが好ましく、０．１～５０μｍであることがより好ましく、０．５～５μｍであることが特に好ましい。更に、この「薄フィルム多房状構造体」は、フィルムの間隔は、例えば約５０μｍ～約３ｍｍであるが、３００μｍ～２０００μｍであることが好ましい。薄フィルムで構成される房状の空間は、連続していても、閉鎖されていてもよい。
　コラーゲンは、薄フィルム多房状構造体であることが、組織をより早く再生して、瘻管をより短時間で閉塞するために好ましい。
　本発明に係る「瘻管治療材料」では、上述のような生分解性繊維の間にコラーゲンが保持される。従って、生分解性繊維の間に、繊維状、スポンジ状、薄フィルム多房状のコラーゲンが保持されるので、全体として柔らかい、可撓性を有するスポンジ状の材料が形成される。
　生分解性繊維とコラーゲンとの重量比（生分解性繊維／コラーゲン）は、２～１０であることが好ましく、３～７であることがより好ましく、４～５．５であることが特に好ましい。生分解性繊維とコラーゲンとの重量比が２より小さくなると、引っ張り強度が弱くなり得、全体的な強度が弱く成り得る。また、生分解性繊維とコラーゲンとの重量比が１０を超えると、強度が強く成り得、柔軟性及び回復性が弱くなり得る。
　本発明に係る瘻管治療材料は、目的とする瘻管治療材料を得ることができる限り、生分解性繊維及びコラーゲン以外の材料を含むことができる。例えば、ｂＦＧＦ等の増殖因子、感染症を防止するための抗生物質等を含むことができる。
　本発明に係る瘻管治療材料の形状は、治療対象の瘻管の形状に対応して、種々の形態をとることができる。一般的には、長尺状の形状であって、その横断面は、円形、楕円形、多角形等であってよいが、円形であることが好ましい。長尺形状の横断面の寸法は、長尺形状の長尺方向に従って変化してよく、例えば、全体として先細りを有する、例えば円錐等の錐又は例えば円錐台等の錐台等の形状であってよい。長尺形状の横断面の寸法が、長尺方向に従って実質的に変化しない、柱状の形状であることがより好ましく、全体として円柱状であることが特に好ましい。尚、「横断面の寸法」とは、長尺形状の長さ方向に垂直方向に切断して得られた切断面の最も長い部分の長さをいい、例えば、切断面が円形であれば、寸法とは直径であり、楕円形であれば、長径である。
　本発明に係る瘻管治療材料は、長尺形状を有する場合、一般的には、横断面の寸法は、３～７ｍｍであることが好ましく、３～６ｍｍであることがより好ましく、４～５ｍｍであることが特に好ましい。長尺形状の長尺方向の長さは、２０～１００ｍｍであることが好ましく、３０～８０ｍｍであることがより好ましく、３０～５０ｍｍであることが特に好ましい。
　本発明に係る瘻管治療材料は、目的とする瘻管治療材料を得ることができる限り、いずれの製造方法を用いて製造してもよい。そのような製造方法として、例えば、生分解性繊維の間に存するコラーゲン溶液を凍結乾燥することを含む製造方法を例示することができる。
　この製造方法では、例えば、まず、生分解性繊維による保持体を準備する。保持体は、例えば、たわし状、束状、スポンジ状等の繊維同士の間に中空を有する形態を有し、生分解性繊維を、そのような形態をとるように絡ませる等によって製造することができる。生分解性繊維の市販の不織布を、ピンセット等でほぐして製造してもよい。
　次に、生分解性繊維による保持体を所望の形状に整える。必要が有れば、そのために、保持体を、例えば、円柱状等のチューブ内に挿入して、円柱状等の形状に整えても良い。
　その後、この保持体に、コラーゲン溶液を浸して、生分解性繊維の間にコラーゲン溶液を存在させ、そのコラーゲン溶液を凍結乾燥することで、本発明に係る瘻管治療材料を製造することができる。生分解性繊維の保持体が、チューブ内に存する場合、コラーゲン溶液を、そのチューブ内につめることで、生分解性繊維の間にコラーゲン溶液を浸して、生分解性繊維の間に存するコラーゲン溶液を凍結乾燥してもよい。
　生分解性繊維の間に存するコラーゲンは、より具体的には、例えば、アテロコラーゲンの水溶液に浸した生分解性繊維をディープフリーザーで凍結後、凍結乾燥機で乾燥させ、真空下で熱架橋処理することで得ることができる。生分解性繊維を円柱状等のチューブに挿入した場合、チューブ内にアテロコラーゲンの水溶液を詰め込むことで、アテロコラーゲンの水溶液に浸した生分解性繊維をディープフリーザーで凍結後、凍結乾燥機で乾燥させ、チューブからコラーゲンを保持した生分解性繊維をとりだした後、真空下で熱架橋処理することで得ることができる。
　アテロコラーゲンの希塩酸溶液の濃度は、０．５～３．５重量％が好ましく、１．０～３．０重量％がより好ましく、１．０～２．０重量％が特に好ましい。希塩酸の濃度は、０．０００１～０．０１Ｎであることが好ましく、０．００１Ｎであることが特に好ましい。希塩酸のｐＨは、２～４であることが好ましく、３であることが特に好ましい。
　凍結温度は、コラーゲンを凍結乾燥することができ、目的とする瘻管治療材料を得ることができれば特に制限されるものではない。凍結乾燥して得られるコラーゲンの構造に応じて適宜凍結温度を選択することができる。一般的に－２０℃付近で凍結すると線維状又はスポンジ状コラーゲンが得られ、－８０℃付近で凍結すると、薄フィルム多房状コラーゲンが得られ、－１９６℃付近で凍結すると、線維状又はスポンジ状コラーゲンが得られる。組織再生能力の点から、コラーゲンは、薄フィルム多房状コラーゲンが好ましく、凍結温度は、－７０℃～－１００℃がより好ましく、－８０～－９０℃が特に好ましい。
　凍結乾燥は、凍結した温度で、例えば、薄フィルム多房状コラーゲンを得た場合、－８０℃～－９０℃の温度で、５．０Ｐａ以下に減圧して、２４時間行うことが好ましい。熱架橋処理は、１Ｔｏｒｒ以下に減圧して、１００～１５０℃で６～４８時間行うことが好ましく、１２０～１４５℃で１２～４８時間行うことがより好ましく、１４０℃で２４時間行うことが特に好ましい。
　本発明に係る瘻管治療材料の一例を図４に示す。直径５ｍｍで長さ３０ｍｍのおよそ円柱状の形状を有する。その横断面の電子顕微鏡写真を図５（ａ）～（ｂ）に示す。図５（ａ）の加速電圧は１２ｋＶで、３０倍であり、図５（ｂ）の加速電圧は１２ｋＶで５０倍である。フィルム状にみえているものがコラーゲンであり、線維状にみえているものがＰＧＡの線維である。ＰＧＡ線維間にコラーゲンの薄フィルム多房状構造体が保持されていることが理解できる。
　本発明に係る瘻管治療材料は、材料内部に空洞を有し、柔軟であり可撓性を有する。従って、長尺形状の長尺方向に、また長尺方向と垂直方向に圧縮したとしても、もとの形状に回復する回復性も有する。従って、治療の対象である瘻管より少し大きな瘻管治療材料を使用すると、瘻管の複雑な形態に適合して、瘻管にしっかり密着することができる。瘻管にしっかり密着するので、より周囲からの組織の誘導が進みやすい。そして、瘻管治療材料は生分解性繊維を含む。その生分解性繊維は通常コラーゲンより分解が遅いので、瘻管治療材料は、ある程度組織化が進む期間、強度を保つことができ、脱落の危険性を減少させることができる。
　本発明に係る瘻管治療材料は、生体内に生じる瘻管、例えば、気管食道瘻、胃皮膚瘻、肛門直腸瘻、痔瘻、直腸膣瘻、直腸膀胱瘻等生体内のあらゆる二つの部位の間に生じる瘻により生ずる瘻管を閉塞することで治療するための材料として使用することができる。特に、痔瘻、直腸膣瘻等による生ずる種々の瘻管を閉塞することで治療するために使用することができる。
　本発明に係る瘻管治療材料は、原発口から２次口までが直線的に繋がったＩＩ型痔瘻について、より好ましく使用することができる。感染が落ち着いた慢性期に留置することが好ましい。本発明に係る瘻管治療材料は、瘻管内への留置がより容易であり、原発口側からのみならず、２次口側から留置することも可能である。従って、本発明に係る瘻管治療材料を用いることで、より低侵襲な治療をすることができる。
　尚、本発明に係る瘻管治療材料を瘻管内に留置する方法は、瘻管治療材料を瘻管内に留置することができれば特に制限されるものではない。例えば、瘻管治療材料を、原発口又は２次口から瘻管内に引き入れて、留置することができる。その際、瘻管治療材料に糸をかけて行うことができる。
　以下、本発明を実施例及び比較例により具体的に説明する。但し、本発明はその要旨を逸脱しない限り以下の実施例に限定されるものではない。
　実施例１
　ポリグリコール酸の不織布（グンゼ社製のネオベール（商品名））２８．２ｍｇを、ほぐして、内径が５ｍｍ、長さが３ｃｍのポリプロピレンチューブ内に配置して、ポリグリコール酸の繊維が絡まった、直径５ｍｍ長さ３０ｍｍの円柱を、ポリプロピレンチューブ内に得た。次に、シリンジで、１重量％のコラーゲン（ブタの真皮に由来する日本ハム社製のＮＭＰコラーゲンＰＳＮ（商品名））の希塩酸（０．００１Ｎ）溶液（ｐＨ＝約３．０）を、ポリプロピレンチューブ内に充填した。－８０℃～－８６℃のディープフリーザー内で凍結した。凍結乾燥機で、－８０℃で４８時間乾燥した。加熱による架橋処理を、１Ｔｏｒｒ以下の真空下で、１４０℃で２４時間行い実施例１に係る瘻管治療材料を得た。得られた瘻管治療材料の重量は、３４．９ｍｇなので、コラーゲンは、６．７ｍｇ含まれていた。従って、実施例１に係る瘻管のポリグリコール酸とコラーゲンとの重量比（ポリグリコール酸／コラーゲン）は、４．２１であった。
　図４に、実施例１に係る瘻管治療材料の写真を示した。ポリグリコール酸が円柱状に密集しており、その繊維の間に、コラーゲンが保持されていた。この瘻管治療材料の一部を横方向に切断し、その断面を電子顕微鏡で観察した。その電子顕微鏡写真を図５（ａ）～（ｂ）に示した。図５（ａ）の加速電圧は、１２ｋＶ、倍率は３０倍であった。図５（ｂ）の加速電圧は、１２ｋＶ、倍率は５０倍であった。糸状のポリグリコール酸の繊維は、白い点として撮影されており、その繊維の間に、コラーゲンが薄膜状で多くの室を形成した状態で存在していた。
　実施例１に係る瘻管治療材料は、図５（ａ）～（ｂ）からも理解できるように、生分解性繊維とコラーゲンを組み合わせたことで、全体としてスポンジのような構造を有していた。従って、可撓性を有し、つぶしても簡単に元の形状に回復することができた。例えば、図６（ａ）に示すように、内径１ｍｍのポリプロピレンチューブに、実施例１の瘻管治療材料に糸をかけて、ピンセットを用いて挿入したところ、５ｍｍの直径を有する瘻管治療材料は、容易に直径方向に縮むことができ、内径１ｍｍのポリプロピレンチューブに挿入することができた。また、図６（ｂ）に示すように、実施例１の瘻管治療材料を、上記内径１ｍｍのポリプロピレンチューブから、抜き取ると、容易に元の形状に戻り、直径５ｍｍに回復することができた。従って、本発明に係る瘻管治療材料は、実際の生体内の瘻管内に挿入すると、瘻管の複雑な形状に適応して、適宜収縮し、また回復して、組織にしっかりと密着することができる。従って、より周囲からの細胞の誘導が起こりやすい環境を作ることができ、かつ、より脱落する可能性を減少させることができる。
　更に、実施例１に係る瘻管治療材料では、生分解性材料の繊維としてポリグリコール酸を用いているので、従来の縫合糸と同様の強さを繊維が有する。従って、実施例１に係る瘻管治療材料は、その強度をより維持することができるので、更に、脱落する可能性を低減することができる。
　本発明に係る瘻管治療材料の組織再構築能力を検討するために、実施例１の瘻管治療材料を、ＳＤラットの皮下に埋入した。図７（ａ）～（ｄ）は、実施例１に係る瘻管治療材料をＳＤラット皮下に挿入後の第１週目から第１２週目の状態を、Hematoxylin and Eosin染色し、光学顕微鏡を用いて、４０倍で撮影した写真を示す。図７（ａ）は、第１週目の写真を示す。第１週目では、瘻管治療材料の約５０％に渡り、細胞浸潤が認められた。即ち、線で示したところまで、組織化が認められた。図７（ｂ）は、第２週目の写真を示す。第２週目では、リンパ球、マクロファージ、繊維芽細胞等は中心部まで完全に到達し、豊富な新生血管（２０）が認められた。完全に組織化が進んでいた。図７（ｃ）は第４週目の写真を示す。第４週目では、実施例２に係る瘻管治療材料全体は、やや縮小する傾向にあるが、ポリグリコール酸の繊維は、明らかに残存することを認めた。図７（ｄ）は、第１２週目の写真を示す。第１２週目では、瘻管治療材料のＰＧＡは、ほぼ完全に分解され、周囲の細胞と一体になって組織の再構築がされたことが認められた。
　実施例２
　ポリグリコール酸の不織布（グンゼ社製のネオベール（商品名））を１２～４５ｍｇ使用し、コラーゲンを４～８ｍｇ含ませたことを除いて、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、ポリグリコール酸とコラーゲンとの種々の重量比（ポリグリコール酸／コラーゲン）（２．５～１０．０）を有する種々の瘻管治療材料を製造した。具体的に使用したポリグリコール酸とコラーゲンの重量、ポリグリコール酸とコラーゲンとの重量比の値を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例２（ａ）～（ｅ）に係る瘻管治療材料について、実施例１と同様に形状の変化を評価した。実施例２（ａ）～（ｅ）に係る瘻管治療材料も、生分解性繊維とコラーゲンを組み合わせたことで、全体としてスポンジのような構造を有していた。従って、いずれについても、可撓性を有し、つぶしても元の形状に回復することができた。
　次に、実施例２（ａ）～（ｅ）に係る瘻管治療材料についても、実施例１と同様に、ＳＤラットの皮下に埋入して、光学顕微鏡を用いて観察し、その組織再構築能力を調べたところ、同様に、優れた組織再構築能力を示した。
　比較例１
　本発明に係る瘻管治療材料と比較するために、ＡＦＰ（Cook Biotech Inc.製）を、実施例２の瘻管治療材料と同様に、ＳＤラットの皮下に埋入して、その組織再構築能力を検討した。比較したＡＦＰを図３に示した。全体として円錐状で、長さは９５ｍｍで、トランペット状の頭部は約５ｍｍの直径を有し、尾部は約２ｍｍの直径を有する。ＡＦＰは、本体の外側表面に小さな突起部を有する。
　図８（ａ）～（ｄ）は、比較例１に係るＡＦＰをＳＤラット皮下に挿入後の第１週目から第１２週目の状態を、Hematoxylin and Eosin染色し、光学顕微鏡を用いて、４０倍で撮影した写真を示す。図８（ａ）は、第１週目の写真を示す。第１週目では、まだ、ＡＦＰ内部への細胞浸潤は認められなかった。図８（ｂ）は、第２週目の写真を示す。第２週目では、ＡＦＰと皮下組織との間に炎症反応を伴いながら、ＡＦＰの外側から約３０％に渡り、リンパ球、マクロファージ、線維芽細胞等の細胞浸潤が認められた。即ち、線で示したところまで、組織化が認められた。図８（ｃ）は第４週目の写真を示す。第４週目では、細胞浸潤は更に進行し、ＡＦＰの約８０％におよんだが、まだ、ＡＦＰの中央部には、組織化は認められなかった。図８（ｄ）は、第１２週目の写真を示す。第１２週目では、ＡＦＰの中央部まで組織化が進んでいることが認められたが、ＡＦＰの残存が明らかに認められ、まだ組織の再構築は不十分であった。
　実施例３～５
　実施例１に記載した方法と同様の方法を用いて実施例３～５に係る瘻管治療材料を作製し、下記表１に記載した直径と長さを有する円柱状の瘻管治療材料を得た。瘻管治療材料の直径と長さは、全て直径５ｍｍ、長さ３０ｍｍである。実施例４の組成は、実施例１の組成と同様である。実施例４のポリグリコール酸の量を基準として、実施例３のポリグリコール酸の量は５０％であり、実施例５のポリグリコール酸の量は１５０％である。使用した、ポリグリコール酸の不織布（ネオベール（商品名））の量と、コラーゲンの量、及びポリグリコール酸とコラーゲンとの重量比（ポリグリコール酸／コラーゲン）を、表２に示した。
　実施例３～５に係る瘻管治療材料について、実施例１と同様に形状の変化を評価した。実施例３～５に係る瘻管治療材料も、生分解性繊維とコラーゲンを組み合わせたことで、全体としてスポンジのような構造を有していた。従って、いずれについても、可撓性を有し、つぶしても元の形状に回復することができたが、実施例３及び４は、実施例５より、より回復性が良好であった。
　次に、実施例３～５に係る瘻管治療材料についても、実施例１と同様に、ＳＤラットの皮下に埋入して、光学顕微鏡を用いて観察し、その組織再構築能力を調べたところ、同様に、優れた組織再構築能力を示した。
　更に、力学的強度を測るために、破断強度を測定した。アイコーエンジニアリング社製のＭＯＤＥＬ－１３５６（商品名）を用いて、長さ１．５ｃｍの実施例３～５の瘻管治療材料の各々を、２０℃で、８０ｍｍ／ｍｉｎで引っ張り、引っ張り強度を測定した。各々の瘻管治療材料が破断する際の最大引っ張り強度を破断強度とした。結果は、表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　本発明に係る瘻管治療材料は、生分解性繊維とコラーゲンからできており、生分解性繊維の間にコラーゲンが保持されることを特徴とする。本発明に係る瘻管治療材料を用いて、生体内に生じる瘻管、例えば、気管食道瘻、胃皮膚瘻、肛門直腸瘻、膣と尿道の間に生じる瘻、膣と膀胱の間に生じる瘻等の生体内のあらゆる二つの部位の間に生じる瘻によって生ずる瘻管を閉塞することで、これらの瘻を治療することができる。特に、痔瘻、直腸膣瘻等による種々の瘻管を閉塞するために使用することができる。本発明に係る瘻管治療材料を用いることで、より低侵襲な瘻管の治療ができる。
　［関連出願］
　尚、本出願は、２００９年３月２５日に日本国でされた出願番号２００９－０７４１２２を基礎出願とする日本国特許法第４１条又はパリ条約第４条に基づく優先権を主張する。この基礎出願の内容は、参照することによって、本明細書に組み込まれる。

Claims (5)

  1. 　生分解性繊維とコラーゲンからできている瘻管治療材料であって、生分解性繊維の間にコラーゲンが保持される瘻管治療材料。
  2. 　生分解性繊維は、ポリグリコール酸を含む請求項１に記載の瘻管治療材料。
  3. 　コラーゲンは、薄フィルム多房状構造体である請求項１又は２に記載の瘻管治療材料。
  4. 　生分解性繊維とコラーゲンとの重量比（生分解性繊維／コラーゲン）＝２～１０である請求項１～３のいずれかに記載の瘻管治療材料。
  5. 　生分解性繊維の間に存するコラーゲン溶液を凍結乾燥することを含む請求項１～４のいずれかに記載の瘻管治療材料の製造方法。
PCT/JP2010/055023 2009-03-25 2010-03-24 瘻管治療材料 WO2010110286A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011506067A JPWO2010110286A1 (ja) 2009-03-25 2010-03-24 瘻管治療材料

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-074122 2009-03-25
JP2009074122 2009-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010110286A1 true WO2010110286A1 (ja) 2010-09-30

Family

ID=42780980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/055023 WO2010110286A1 (ja) 2009-03-25 2010-03-24 瘻管治療材料

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2010110286A1 (ja)
WO (1) WO2010110286A1 (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002143290A (ja) * 2000-11-16 2002-05-21 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 架橋複合生体材料
WO2003028782A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-10 Nitta Gelatin Inc. Materiau composite destine a la regeneration tissulaire
JP2007177074A (ja) * 2005-12-28 2007-07-12 Tohoku Univ 組成物およびその製造方法
JP2007186831A (ja) * 2006-01-16 2007-07-26 National Institute For Materials Science 混紡型高分子ファイバーとその不織布並びにそれらの製造方法
JP2007534369A (ja) * 2004-01-21 2007-11-29 クック インコーポレイテッド 瘻を閉じるための移植可能な移植片
WO2008001952A1 (fr) * 2006-06-30 2008-01-03 Kyoto University Structure multiloculaire en film mince qui comprend du collagène, un matériau pour la rÉgÉnÉration des tissus qui la contient et procÉdÉ pour la fabriqueR

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002143290A (ja) * 2000-11-16 2002-05-21 National Institute Of Advanced Industrial & Technology 架橋複合生体材料
WO2003028782A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-10 Nitta Gelatin Inc. Materiau composite destine a la regeneration tissulaire
JP2007534369A (ja) * 2004-01-21 2007-11-29 クック インコーポレイテッド 瘻を閉じるための移植可能な移植片
JP2007177074A (ja) * 2005-12-28 2007-07-12 Tohoku Univ 組成物およびその製造方法
JP2007186831A (ja) * 2006-01-16 2007-07-26 National Institute For Materials Science 混紡型高分子ファイバーとその不織布並びにそれらの製造方法
WO2008001952A1 (fr) * 2006-06-30 2008-01-03 Kyoto University Structure multiloculaire en film mince qui comprend du collagène, un matériau pour la rÉgÉnÉration des tissus qui la contient et procÉdÉ pour la fabriqueR

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEGUMI FUSE: "Attachment of Human Gingival Fibroblasts onto Protein Immobilized GTR Membrane", JOURNAL OF THE JAPANESE ASSOCIATION OF REGENERATIVE DENTISTRY, vol. 5, no. 1, 2007, pages 3 - 10 *

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2010110286A1 (ja) 2012-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5689451B2 (ja) コラーゲンから成る薄フィルム多房状構造体、それを含む組織再生用部材、及びそれらの製造方法
JP5599886B2 (ja) 生物再吸収性不貫通性層で被覆された保持織物
AU2016210617B2 (en) Hemostatic device
EP1098024A1 (en) Collagen material and process for producing the same
WO2009070686A1 (en) Expandable plugs and related delivery apparatuses and methods
JP2007130179A (ja) 生体管路ステント
WO2010110286A1 (ja) 瘻管治療材料
EP3338817B1 (en) Prosthesis with a chitosan core for regeneration of nerves and method of its manufacturing
Nazari et al. Advancing standard techniques for treatment of perianal fistula; when tissue engineering meets seton
JPH07299084A (ja) 人工補綴物
AU2012347804B8 (en) Hemostatic device
Nazari et al. Health Sciences Review

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10756082

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011506067

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10756082

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1