BRPI0710908A2 - compostos inibidores de fosfoinositìdeo 3-cinase e composições farmacêuticas contendo-os - Google Patents

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Kimberly Malesky
Simon Mathieu
Daniel P Sutherlin
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Tim Hancox
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Alan Olivero
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE FOSFOINOSITìDEO 3-CINASE E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO-OS. Compostos de Fórmulas (Ia) e (Ib), e incluindo estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabólitos e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são úteis para a inibição de lipídeo cinases incluindo PI3K, e para tratar distúrbios tais como câncer mediado por lipídeo cinases. Métodos de utilização de compostos de Fórmula (Ia) e (Ib) para diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo, prevenção ou tratamento de tais distúrbios em células mamíferas, ou condições patológicas associadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS INIBIDORES DE FOSFOINOSITÍDEO 3-CINASE E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO-OS".
PRIORIDADE DA INVENÇÃO
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório dos Estados Unidos número 60/795.047 que foi depositado em 26 de abril de 2006. O teor inteiro deste pedido provisório é pelo presente incorporado aqui por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se de modo geral aos compostos com ativida- de anticâncer e mais especificamente aos compostos que inibem a atividade de PI3 cinase. A invenção também refere-se aos métodos de utilização dos compostos para diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo ou tratamento de célu- las de mamífero, ou condições patológicas associadas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Fosfatidilinositol (a seguir abreviado como "PI") é um de diversos fosfolipídeos encontrados em membranas celulares. Em anos recentes tor- nou-se claro que Pl desempenha um papel importante em transdução de sinal intracelular. Sinalização celular por meio de fosfoinositídeos 3'- fosforilados foi implicada em uma variedade de processos celulares, por e- xemplo, transformação maligna, sinalização de fator de crescimento, infla- mação, e imunidade (Rameh e outro (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). A enzima responsável pela geração destes produtos de sinalização fosforila- dos, fosfatidilinositol 3-cinase (também referida como Pl 3-cinase ou PI3K), foi originalmente identificada como uma atividade associada com oncoprote- ínas virais e tirosina cinases de receptor de fator de crescimento que fosfori- Iam fosfatidilinositol (PI) e seus derivados fosforilados na 3'-hidroxila do anel inositol (Panayotou e outro (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
Fosfoinositídeo 3-cinases (PI3K) são lipídeo cinases que fosfori- lam lipídeos no resíduo 3-hidroxila de um anel inositol (Whitman e outro (1988) Nature, 332:664). Os fosfolipídeos 3-fosforilados (PEP3s) gerados por PI3-cinases agem como segundos menssageiros recrutando cinases com domínios de ligação de lipídeo (incluindo regiões de homologia de plekstrin (PH)), tais como Akt e cinase-1 dependente de fosfoinositídeo (PD-Kl). Ligação de Akt às PIP3s de membrana causa a translocação de Akt à membrana plasmática, trazendo Akt em contato com PDKI, que é responsá-vel por ativação de Akt. A fosfatase supressora de tumor, PTEN, desfosforila PDP3 e portanto age como um regulador negativo da ativação de Akt. As PB- cinases Akt e PDKI são importantes na regulação de muitos processos celulares incluindo regulação de ciclo celular, proliferação, sobrevivência, apoptose e motilidade e são componentes significantes dos mecanismos moleculares de doenças tais como câncer, diabetes e inflamação imune (Vi-vanco e outro (2002) Nature Rev. Câncer 2:489; Phillips e outro (1998) Câncer 83:41).
A família de PI3 cinase compreende pelo menos enzimas diferentes subclassificadas por homologia estrutural e são divididas em 3 clas-15 ses com base na homologia de seqüência e no produto formado por catálise de enzima. As PI3 cinases de classe I são compostas de 2 subunidades: uma subunidade cataiítica de 110 kd e uma subunidade regulatória de 85 kd. As subunidades regulatórias contêm domínios SH2 e ligam-se aos resíduos de tirosina fosforilados por receptores de fator de crescimento com uma atividade de tirosina cinase ou produtos de oncogene, desse modo induzindo a atividade de PI3K da subunidade catalítica de p110 que fosforila seu substrato de lipídeo. PI3 cinases de classe I são envolvidas em eventos de trans-dução de sinal importantes a jusante de citocinas, integrinas, fatores de crescimentos e imunorreceptores, o que sugere que o controle desta série de reação possa resultar em efeitos terapêuticos importantes tais como modulação de proliferação celular e carcinogênese. PI3Ks de classe I podem fosforilar fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol-4-fosfato, e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) para produzir fosfatidilinositol-3-fosfato (PIP), fosfatidili-nositol-3,4-bifosfato, e fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, respectivamente. PI3Ks de classe Il fosforilam Pl e fosfatidilinositol-4-fosfato. PI3Ks de classe III podem apenas fosforilar PI.
A principal isoforma de PI3-cinase em câncer é a PI3-cinase de classe I, ρ110α. (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Outras isoformas são implicadas em doença cardiovascular e imuneinflamatória (Workman P (2004) "Inhibiting the phosphoinositide 3-kinase pathway for câncer treat-ment" Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel e outro (2004) "Identification of potent selective inhibitors of PI3K as candidate anticancer drugs" Procee-dings of the American Association of Câncer Research (Resumo LB-247) 95s Annual Meeting, 27-31 de março, Orlando, Flórida, USA; Ahmadi K e Water-field MD (2004)
"Phosphoinositide 3-kinase: Function and Mechanisms" Enciclopédia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press).
Diversos componentes da série de reação PI3-cinase/Akt/PTEN são implicados em oncogênese. Além das tirosina cinases de receptor de fator de crescimento, receptores acoplados à proteína G e de adesão celular dependente de integrina ativam PI3-cinase tanto diretamente quanto indiretamente através de moléculas adaptadoras. Perda funcional de PTEN (o maior gene supressor de tumor comumente mutado em câncer após p53), mutações de oncogene em PI3 cinase (Samuels e outro (2004) Science 304:554), amplificação de PI3-cinase e superexpressão de Akt foram estabelecidas em muitas malignidades. Além disso, sinalização persistente através da série de reação PI3-cinase/Akt por estimulação do receptor fator de crescimento similar à insulina é um mecanismo de resistência aos inibidores de receptor de fator de crescimento epidérmico tais como AG 1478 e trastuzu-mab. Mutações oncogênicas de p110alfa foram encontradas em uma freqüência significante em tumores sólidos de cólon, mama, cérebro, fígado, ovário, gástrico, pulmão, e cabeça e pescoço. Anormalidades de PTEN são encontradas em glioblastoma, melanoma, cânceres de próstata, endométrio, ovário, mama, pulmão, cabeça e pescoço, hepatocelular, e tireóide.
Os níveis de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), o produto primário de ativação de PI3-cinase, aumentam no tratamento de células com uma variedade de agonistas. Ativação de PI3-cinase, portanto, é acreditada estar envolvida em uma faixa de respostas celulares incluindo crescimento celular, diferenciação, e apoptose (Parker e outro (1995) Current Biology, 5:577-99; Yao e outro (1995) Science, 267:2003-05). Embora os alvos a jusantes de lipídeos fosforilados gerados seguindo a ativação de PI3 cinase não tenham sido bem caracterizados, evidência emergente sugere que proteínas contendo domínio de dedo de FYVE e domínio de homologia de pleckstrín são ativadas quando ligam-se aos vários lipídeos de fosfatidilinosi-tol (Sternmark e outro (1999) J Cell Sei, 112:4175-83; Lemmon e outro (1997) Trends Cell Biol1 7:237-42). In vitro, algumas isoformas de proteína cinase C (PKC) são diretamente ativadas por PIP3, e a proteína cinase relacionada à PKC, PKB, foi mostrada ser ativada por PI3 cinase (Burgering e outro (1995) Nature, 376:599-602).
A purificação inicial e clonagem molecular de PI3 cinase revelaram que ela é um heterodímero consistindo em subunidades p85 e p110 (Otsu e outro (1991) Cell 65:91-104; Hiles e outro (1992) Cell 70:419-29). Desde então, quatro PI3Ks de classe I distintas foram identificadas, designadas PI3K α (alfa), β (beta), δ (delta), e ω (gama), cada qual consistindo em uma subunidade catalítica de 110 kDa distinta e uma subunidade regula-tória. Mais especificamente, três das subunidades cataiíticas, isto é, p1 lO.alfa., p110.beta. e p110.deltaM cada qual interage com a mesma subunidade regulatória, p85; enquanto p1 lO.gama. interage com uma subunidade regulatória distinta, p101. Como descrito abaixo, os padrões de expressão de cada destas PI3Ks em células e tecidos humanos são também distintos.
As funções celulares das isoformas individuais de PI3 cinases não são completamente elucidadas. p110 alfa Bovina foi descrita após clonagem como relatado para a proteína Saccharomyces cerevisiae: Vps34p,uma proteína envolvida em processamento de proteína vacuolar. O produto de p110 alfa recombinante foi também mostrado associar-se com p85 alfa, para produzir uma atividade de PI3K em células COS-1 transfectadas (Hues e outro. (1992), Cell, 70:419-29). Uma segunda isoforma de p110 humana foi clonada e designada p110 beta (Hu e outro (1993) Mol Cell Biol 13:7677-88). Esta isoforma é referida associar-se com p85 em células, e ser ubiqüamente expressa, quando mRNA de p110 beta foi encontrado em numerosos tecidos de camundongo e humanos bem como em células endoteliais de veia umbi- lical humana, células T leucêmicas humanas de Jurkat, células de rim em-briônicas humanas 293, fibroblastos 3T3 de camundongo, células HeLa, e células de carcinoma de bexiga de rato NBT2. Identificação da isoforma p110 delta de PI3 cinase é descrita em Chantry e outro., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997). Foi observado que a isoforma p110 delta humana é expressa em um modelo restrito ao tecido. Ela é expressa em níveis elevados em linfócitos e tecidos linfóides, sugerindo que a proteína pode desempenhar um papel em sinalização mediada por PI3 cinase no sistema imune (US 5858753; US 5822910; US 5985589; WO 97/46688; e Vanhaesebroeck e outro (1997) Proc Natl Acad Sci USA, 94:4330-5).
Em cada dos subtipos PI3K alfa, beta, e delta, a subunidade p85 age para localizar PI3 cinase na membrana plasmática pela interação de seu domínio SH2 com resíduos de tirosina fosforilados (presentes em um contexto de seqüência apropriado) em proteínas alvos (Rameh e outro (1995) Cell, 83:821-30). Duas isoformas de p85 foram identificadas, p85 alfa, que é ubi-qüamente expressa, e p85 beta, que é primariamente encontrada no cérebro e tecidos linfóides (Volinia e outro (1992) Oncogene, 7:789-93). Associação da subunidade p85 às subunidades catalíticas p110 alfa, beta, ou delta de PI3 cinase parece ser requerida para a atividade catalítica e estabilidade destas enzimas. Além disso, a ligação de proteínas Ras também super-regula a atividade de PI3 cinase. Clonagem de p110 gama revelou também complexidade dentro da família PI3K de enzimas (Stoyanov e outro (1995) Science, 269:690-93). A isoforma p110 gama está intimamente relacionada a p110 alfa e p110 beta (45-48% de identidade no domínio catalítico), porém não faz uso de p85 como uma subunidade de alvejamento. Em vez disso, PI3K contém um domínio adicional denominado um " domínio de homologia de pleckstrin " próximo de seu terminal amino. Este domínio permite interação de p110 gama com as subunidades beta, gama de proteínas G hetero-triméricas e sua interação parece regular sua atividade. A subunidade regulatória p101 para PI3K gama foi originalmente clonada em porco, e o ortólo-go humano identificado subseqüentemente (Krugmann e outro (1999) J Biol Chem, 274:17152-8). Desse modo, PI3 cinases podem ser definidas por sua identidade de aminoácido ou por sua atividade. Membros adicionais desta família de gene em desenvolvimento incluem lipídeo e proteína cinases mais distantemente relacionados incluindo Vps34 TOR1, e TOR2 de Saccharomyces cerevisiae (e seus homólogos de mamífero tais como FRAP e mTOR), o produto de gene de ataxia-telangiectasia (ATR) e a subunidade cataiítica de proteína cinase dependente de DNA (DNA-PK). Veja geralmente, Hunter (1995) Celll 83:1-4.
PI3 cinase também aparece envolvida em ativação de leucócito. Uma atividade de PI3 cinase associada à p85 foi mostrada fisicamente associar-se com o domínio citoplasmático de CD28, que é uma molécula co-estimulatória importante para a ativação de células T em resposta ao antíge-no (Pages e outro (1994) Nature1 369:327-29; Rudd, (1996) Immunity 4:527-34). Ativação de células T através de CD28 reduz o limiar para ativação por antígeno e aumenta a magnitude e duração da resposta proliferativa. Estes efeitos estão ligados aos aumentos na transcrição de vários genes incluindo interleucina-2 (IL2), um importante fator de crescimento de célula T (Fraser e outro (1991) Science. 251:313-16). Mutação de CD28 tal que ela não mais possa interagir com PI3 cinase resulta em uma falência para iniciar a produção de IL2, sugerindo um papel crucial para PI3 cinase na ativação de célula T.
Inibição de PI3 cinase de classe I induz apoptose, bloqueia an-giogênese induzida por tumor in vivo, e aumenta a radiossensibilidade de certos tumores. Pelo menos dois compostos, LY294002 e \Nortmannin, foram amplamente utilizados como inibidores de PI3 cinase. Estes compostos, entretanto, são inibidores de PI3K não específicos, visto que eles não se distinguem entre os quatros membros de PI3 cinases de classe I. Por exemplo, os valores de IC50 de wortmannin (US 6703414) contra cada das várias PI3 cinases de classe I são na faixa de 1-10 nanomolares (nM). LY294002 (2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-ona) é um inibidor específico bem-conhecido de PI3 cinases de classe I e tem propriedades anticâncer (Chiosis e outro (2001) Bioorganic & Med. Chem. Lett. 11:909-913; Vlahos e outro (1994) J. Biol. Chem. 269(7):5241-5248; Walker e outro (2000) Mol. Cell 6:909-919; Fruman e outro (1998) Ann Rev Biochem, 67:481-507). Entretanto, as aplicações anticâncer de LY294002 são severamente limitadas por sua falta de solubilidade aquosa e suas pobres farmacocinéticas. Além disso, LY294002 não tem nenhuma propriedade específica ao tecido e foi demonstrado ser rapidamente metabolizado em animais. Por causa destes fatores, LY294002 não necessita ser administrado em intervalos freqüentes e desse modo tem o potential também de inibir PI3 cinases em células normais assim levando a efeitos colaterais indesejáveis.
Continua a existir uma necessidade de inibidores de PI3 cinase de classe I com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas melhoradas. A série de reação PI3 cinase/Akt/PTEN é desse modo um alvo atrativo para desenvolvimento de fármaco de câncer uma vez que tais agentes seriam esperados inibir a proliferação, reverter a repressão de apoptose e superar a resistência aos agentes citotóxicos em células de câncer. Inibidores de PI3 cinase foram relatados (Yaguchi e outro (2006) Jour. Of the Nat. Câncer Inst. 98(8):545-556; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 2004006916; WO 2003037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 2003158212; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070). Análogos de wortmannin têm atividade de PI3 cinase em mamíferos (US 6703414; WO 97/15658).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se geralmente aos compostos de tienopirimidina e furanopirimidina bicíclicos fundidos com atividade anticâncer, e mais especificamente com atividade inibitória de PI3 cinase. Certos distúrbios hi-perproliferativos são caracterizados pela modulação da função de PI3 cinase, por exemplo por mutações ou superexpressão das proteínas.
Conseqüentemente, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos tais como câncer. Os compostos podem inibir crescimento de tumor em mamíferos e podem ser úteis para tratar pacientes de câncer humanos.
A invenção também refere-se aos métodos de utilizar os compostos para diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo ou tratamento de células de mamífero, organismos, ou condições patológicas associadas.
Mais especificamente, um aspecto da invenção fornece os compostos 4-morfolino tienopirimidina e furanopirimidina de Fórmulas Ia e Ib:
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Ia Ib e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, meta-bólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que X é O ou S. Grupos R1, R2 e R3 são como definidos aqui. Outro aspecto da invenção fornece composição farmacêutica compreendendo um composto tienopirimidina ou furanopirimidina de Fórmulas Ia ou Ib, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode também compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais, selecionados de agentes anti-proliferativos, agentes antiinflamatórios, agentes imunomodulatórios, fatores neurotrópicos, agentes para tratar doença cardiovascular, agentes para tratar doença hepática, agentes antivirais, agentes para tratar distúrbios sangüíneos, agentes para tratar diabetes, e agentes para tratar distúrbios de imunodeficiência.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de inibir atividade de PI3 cinase, compreendendo contactar uma PB cinase com uma quantidade inibidora eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib5 ou um estereoi-sômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenir ou tra- tar uma doença ou distúrbio modulado por PI3 cinases, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste. Exemplos de tais doenças, condições e distúrbios incluem, porém não são limitados a, distúrbios hiperproliferativos (por exemplo, câncer, incluindo melanoma e outros cânceres da pele), neurode-generação, hipertrofia cardíaca, dor, hemicrânia, doenças neurotraumáticas, acidente vascular cerebral, diabetes, hepatomegalia, doença cardiovascular, Doença de Alzheimer, fibrose cística, doenças virais, doenças autoimunes, aterosclerose, restenose, psoríase, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbios neurológicos, doença relacionada com hormônios, condições associadas com transplante de órgão, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, condições associadas com morte celular, agregação de plaqueta induzida por trombina, leucemia mielógena crônica (CML), doença hepática, condições imunes patológicas envolvendo ativação de célula T, e distúrbios do CNS.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenir ou tratar um distúrbio hiperproliferativo, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, sozinho ou em combinação com um ou mais compostos adicionais tendo propriedades anti-hiperproliferativas. Em um outro aspecto a presente invenção fornece um método de utilizar um composto desta invenção para tratar uma doença ou condição modulada por PB cinase em um mamífero.
Um aspecto adicional da invenção é a utilização de um composto desta invenção na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição modulada por PB cinase em um mamífero.
Outro aspecto da invenção inclui kits compreendendo um com- posto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tau-tômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, um recipiente, e opcionalmente um rótulo ou suplemento de pacote indicando um tratamento.
Outro aspecto da invenção inclui métodos de preparar, métodos de separar, e métodos de purificar os compostos de Fórmula Ia e Ib.
Vantagens adicionais e novas características desta invenção devem ser mencionadas em parte na descrição que segue, e em parte tor-nar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica sob exame da seguinte especificação ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens da invenção podem ser realizadas e alcançadas por meio dos instrumentos, combinações, composições, e métodos particularmente mostrados nas reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES EXEMPLARES
Referência será atualmente feita em detalhes a certas modalidades da invenção, exemplos das quais são ilustrados nas fórmulas e estruturas acompanhantes. Ao mesmo tempo que a invenção será descrita em conjunção com as modalidades enumeradas, será entendido que elas não são pretendidas limitar a invenção por aquelas modalidades. Ao contrário, a invenção destina-se a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes que podem ser inclusos no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Alguém versado na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui, que podem ser utilizados na prática da presente invenção. A presente invenção não é de nenhuma maneira limitada aos métodos e materiais descritos. No evento que um ou mais da literatura incorporada, patentes, e materiais similares diferem-se de ou contradizem este pedido, incluindo porém não limitado a termos definidos, uso de termo, técnicas descritas, ou similares, este pedido controla.
DEFINIÇÕES
O termo "alquila" como utilizado aqui refere-se a um radical hi-drocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado de um a doze átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos a-baixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, meti-la (Me, -CH3), etila (Et, - CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n-pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila(- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentila (- C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentila (- CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3- metil-3-pentila(-C(CH3)(CH2CH3)2),2-metil-3-pentila(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila(- CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila, e similares.
O termo "alquenila" refere-se ao radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp2 carbono-carbono, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e inclui radicais tendo orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientações "E" e "Z". Exemplos incluem porém não são limitados a, etilenila ou vinila (-CH=CH2), alila (-CH2CH=CH2), e similares.
O termo "alquinila" refere-se a um radical hidrocarboneto mono-valente linear ou ramificado de dois a doze átomos de carbono com pelo menos um sítio de insaturação, isto é, uma ligação tripla sp carbono-carbono, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos incluem, porém não são limitados a, etinila (-C=CH), propinila (propargila, -CH2ChCH), e similares. Os termos "carbociclo", "carbociclila", "anel carbocíclico" e "ci-cloalquila" referem-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado, não aromático monovalente tendo 3 a 12 átomos de carbono como um anel mo· nocíclico ou 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Carbociclos bicíclicos tendo 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema biciclo [4.5], [5.5], [5.6] ou [6.6], e carbociclos bicíclicos tendo 9 ou 10 átomos de anel podem ser dispostos como um sistema biciclo [5.6] ou [6.6], ou como sistemas em ponte tais como biciclo[2.2.1]heptano, bici-clo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Exemplos de carbociclos monocíclicos incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1- ciclopent-2-enila, l-ciclopent-3-enila, cicloexila, 1-cicloex-1-enila, l-cicloex-2-enila, 1-cicloex-3-enila, cicloexadienila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila, e similares.
"Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono derivados pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Alguns grupos arila são representados nas estruturas exemplares como "Ar". Arila inclui radicais bicíclicos compreendendo um anel aromático fundido a um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel heterocíclico ou carbocíclico aromático. Grupos arila típicos incluem, porém não são limitados a, radicais derivados de benzeno (fenila), benzenos substituídos, naf-taleno, antraceno, bifenila, indenila, indanila, 1,2-diidronaftaleno, 1,2,3,4-tetraidronaftila, e similares. Grupos arila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
Os termos "heterociclo," "heterociclila" e "anel heterocíclico" são utilizados alternadamente aqui e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado (isto é, tendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas dentro do anel) de 3 a 20 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo, selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, onde um ou mais átomos de anel é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo. Um heterociclo pode ser um monociclo tendo 3 a 7 membros de anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos, selecionados de Ν, O, P, e S) ou um biciclo tendo 7 a 10 membros de anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos, selecionados de Ν, O, P, e S), por exemplo: um sistema biciclo [4.5], [5.5], [5.6], ou [6.6]. Heterociclos são descritos em Paquette, Leo A.; "Principies of Modem Heterocyclie Chemistry" (W. A. Benjamin1 Nova Iorque, 1968), particularmente Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; "The Chemistry of Heterocyclic compostos, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até o presente), em particular Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J. Am. Chem. Soe. (1960) 82:5566. A heterociclila pode ser um radical carbono ou radical heteroátomo. O termo "heterociclo" inclui heterocicloalcóxi. "Heterociclila" também inclui radicais onde radicais heterociclo são fundidos com um anel saturado, parcialmente insaturado, ou anel heterocíclico ou carbocíclico aromático. Exemplos de anéis heterocícli-cos incluem, porém não são limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxaze-pinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabici-clo[2.2.2]hexanila, 3H-indolil quinolizinila e N-piridil uréias. Porções espiro são também inclusas dentro do escopo desta definição. Exemplos de um grupo heterocíclico, em que 2 átomos de anel de carbono são substituídos com porções oxo (=0) são pirimidinonila e 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclo inclusos são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical aromático monovalente de anéis de 5, 6, ou 7 membros, e inclui sistemas de anel fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-20 átomos, contendo um ou mais heteroátomos independentemente, selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila (incluindo, por exem- pio, 2-hidroxipiridinila), imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila (incluindo, por exemplo, 4-hidroxipirimidinila), pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila,indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naf-tiridinila, e furopiridinila. Grupos heteroarila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.Os grupos heterociclo ou heteroarila podem ser carbono (ligado por carbono), nitrogênio (ligado por nitrogênio) ou oxigênio (ligado por oxigênio) ligados onde tal é possível. Por meio de exemplo e não limitação, hete-rociclos ou heteroarilas ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5,ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropir-rol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina.
Por meio de exemplo e não limitação, heterociclos ou heteroarilas ligados por nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2- pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina.
"C4-C20 heterociclila bicíclica fundida" e "C1-C20 heteroarila bicí-clica fundida" contendo um ou mais heteroátomos independentemente, selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre, diferem-se apenas por seu caráter aromático, e têm dois anéis fundidos um ao outro, isto é compartilham uma ligação comum. Radicais heterociclila e heteroarila bicíclicos fundidos podem ser ligados à posição C-2 do anel pirímidina de acordo com as Fórmulas Ia e Ib em qualquer átomo de carbono (ligado por carbono), ou nitrogênio (ligado por nitrogênio) do grupo R3 do grupo C4-C20 heterociclila bicí-clica fundida ou C1-C20 heteroarila bicíclica fundida. Radicais heterociclila e 5 heteroarila bicíclicos fundidos incluem, porém não são limitados a: 1H-indazol, 1H-indol, indolin-2-ona, 1-(indolin-1-il)etanona, 1H-benzo[d][l,2,3]triazol, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 1H-benzo[d] imidazol, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, 1 H-pirazolo[3,4- c]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 7H-purina, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 2-amino-1H-purin-6(9H)-ona, quinolina, quinazolina, quinoxali-na, isoquinolina, isoquinolin-1(2H)-ona, 3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona, 3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona, quinazolin-2(1H)-ona, quinoxalin-2(1H)-ona, 1,8-naftiridina, pirido[3,4-d]pirimidina, e pirido[3,2-b]pirazina.
Heterociclos bicíclicos fundidos e heteroarilas bicíclicas fundidas são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
Os grupos substituintes nos quais alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C4-C20 heterociclila bicíclica fundida, e C1-C20 heteroarila bicíclica fundida são opcionalmente substituídas com incluem F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, oxo, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C-12 carbociclila opcionalmente substituída, C2-C20 heterociclila opcionalmente substituída, C6-C20 arila opcionalmente substituída, CrC20 heteroarila opcionalmente substituída, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, e (CR4R5)t-NR10R11.
Os termos "tratar" e "tratamento" referem-se tanto ao tratamento terapêutico quanto medidas profiláticas ou preventivas, em que o objetivo é prevenir ou diminuir a velocidade (reduzir) de um distúrbio ou alteração fisiológica indesejada, tal como o desenvolvimento ou extensão de câncer. Para propósitos desta invenção, resultados clínicos desejados ou benéficos incluem, porém não são limitados a, alívio de sintomas, redução da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, sem piora) da doença, atraso ou retardo da progressão da doença, melhora ou mitigação do estado da doença, e remissão (quer parcial quer total), quer detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também significar prolongamento da sobrevivência quando comparado à sobrevivência esperada se não receber tratamento. Aqueles em necessidade de tratamento incluem aqueles anteriormente com a condição ou distúrbio bem como aqueles propensos a ter a condição ou distúrbio ou a queles em que a condição ou distúrbio deve ser prevenido.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição, ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição, ou distúrbio particular descrito aqui. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, diminuir em alguma extensão e preferi-velmente interromper) infiltração de célula de câncer em órgãos periféricos; inibir (isto é, diminuir em alguma extensão e preferivelmente interromper) metástase de tumor; inibir, em alguma extensão, crescimento de tumor; e /ou abrandar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Na medida em que o fármaco pode prevenir crescimento e/ou matar células existentes de câncer, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, eficácia pode ser medida, por exemplo, estimando-se o tempo de progressão da doença (TTP) e/ou determinando-se a taxa de resposta (RR).
Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por cres- cimento celular desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas. Exemplos de câncer incluem, porém não são limitados a, carci-noma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades linfóides. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritôneo, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estômago incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer vulval, câncer de ti-reóide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, bem como câncer de cabeça e pescoço.
Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento de câncer. Exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Mil-Iennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent(SU11248, Pfizer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinib (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxa-tin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracila), Leucovorin, Rapamicina (Sirolimus, RA-PAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs), e Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes de alquilação tais como tiotepa e CYTOXAN®, ciclosfosfamida; sulfonatos de alquila tais como bussulfan, improssulfan e pipossulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulata-cina e bulatacinona); uma camptotecina (incluindo o análogo sintético topo-tecan); briostatina; calistatina; CC- 1065 (incluindo seus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina e bizelesina); criptoficinas (particularmente crip-toficina 1 e criptoficina 8); doiastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; uma sarco-dictiina; espongistatina; mustardas de nitrogênio tais como clorambucila, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clori-drato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, pred-nimustina, trofosfamida, mustarda de uracila; nitrosuréias tais como carmus-tina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, e ranimustina; antibióticos tais como os antibióticos de enediino (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama 11 e caliqueamicina omega 11 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; bem como cromófo-ro de neocarzinostatina e cromóforos de antibiótico de enediino de cromo-proteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaseri-na, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6- diazo-5-oxo-1-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, ciano-morfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomici-na, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tiogua-nina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, fioxuridina; e rogenos tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitota-no, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; acegla-tona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracila; ansa-crina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazi- quona; elfornitina; acetato de eliptínio; uma epotilona; etoglucídeo; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinano; lonidainina; maitansinóides tais como maitansi-na e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2- etilhidrazida; procarbazina; complexo polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente T-2 toxina, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxóides, por exemplo, TA-XOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology. Princeton, NJ.), ABRA-XANE™ (livre de Cremofor), formulações de nanopartícula construídas por albumina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Sehaumberg, Illinois), e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); clorambucil; GEMZAR® (gencitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; meto-trexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vi-norelbina); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELOD A®); ibandronato; CPT-II; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides tais como ácido retinóico; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
Também inclusos na definição de "agente quimioterapêutico" são: (i) agentes anti- hormonais que agem para regular ou inibir a ação de hormônio sobre tumores tais como moduladores de receptor de estrogênio seletivos e antiestrogênios (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4- hi-droxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, Llla 17018, onapristona, e FARES-TON® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fadrozol, RTVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDAX® (anas-trozol; AstraZeneca); (iií) anti-androgênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, e goserelina; bem como troxacitabina (um análogo de citosina de nucleosídeo de 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de proteína cinase; (v) inibidores de lipídeo cinase; (vi) oligonucleotídeos anti-sentido, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em séries de reação de sinalização implicadas em proliferação celular aberrante, tais como, por exemplo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressãode FEER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia genética, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUCINA® rlL-2; um inibidor de topoisomerase 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos tais como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
O termo "pró-fármaco" como utilizado neste pedido refere-se a uma forma de precursor ou derivado de um composto da invenção que é menos citotóxica às células comparada ao fármaco ou composto origem e é capaz de ser enzimaticamente ou hidroliticamente ativada ou convertida na forma origem mais ativa. Veja, por exemplo, Wilman, "Prodrugs in Câncer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615Q Meeting Belfast (1986) e Stella e outro, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt e outro., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Os pró-fármacos desta invenção incluem, porém não são limitados a, pró-fármacos contendo fosfato, pró-fármacos contendo tiofosfato, pró-fármacos contendo sulfato, pró-fármacos contendo peptídeo, pró-fármacos modificados de D-aminoácido, pró-fármacos glicosi-lados, pró-fármacos contendo β-lactam, pró-fármacos contendo fenoxiace-tamida opcionalmente substituída, pró-fármacos contendo fenilacetamida opcionalmente substituída, 5-fluorocitosina e outros pró-fármacos de 5-fluorouridina que podem ser convertidos no fármaco livre citotóxico mais ativo. Exemplos de fármacos citotóxicos que podem ser derivatizados em uma forma de pró-fármaco para uso nesta invenção incluem, porém não são limitados a, compostos da invenção e agentes quimioterapêuticos tais como descritos acima.
Um "metabólito" é um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal deste. Metabólitos de um composto podem ser identificados utilizando-se técnicas de via conhecidas na técnica e suas atividades determinadas utilizando-se testes tais como aqueles descritos aqui. tais produtos podem resultar por exemplo da oxida-ção, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e similares, do composto administrado. Conseqüentemente, a invenção inclui metabólitos de compostos da invenção, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo contactar um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
Um "lipossoma" é uma pequena vesícula composta de vários tipos de lipídeos, fosfolipídeos e/ou tensoativo que é útil para distribuição de um fármaco (tal como os inibidores de PI3 cinase descritos aqui e, opcionalmente, um agente quimioterápico) a um mamífero. Os componentes do lipossoma são comumente dispostos em uma formação de bicamada, similar à disposição de lipídeo de membranas biológicas.
O termo "suplemento de pacote" é utilizado para referir-se às instruções habitualmente incluídas em pacotes comerciais do produtos terapêuticos, que contêm informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contraindicações e/ou advertências a respeito do uso de tais produtos terapêuticos.
O termo "quiral" refere-se às moléculas que têm a propriedade de não sobreponibilidade do par de imagem de espelho, ao mesmo tempo que o termo "aquiral" refere-se às moléculas que são sobreponíveis sobre seu par de imagem de espelho.O termo "estereoisômeros" refere-se aos compostos que têm
constituição química idêntica, porém diferem-se com respeito à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereômero" refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereômeros têm propriedades físicas diferentes, por e-xemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e rea-5 tividades. Misturas de diastereômeros podem ser separadas sob procedimentos analíticos de resolução elevada tais como eletroforese e cromatogra-fia.
"Enantiômeros" referem-se aos dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho não sobreponíveis uma da outra. Definições estereoquímicas e convenções utilizadas aqui geralmente seguem S.
P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais, e portanto existir em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo porém não limitadas a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas destes tais como misturas racêmicas, formem parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz polarizada de plana. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula a cerca de seu(s) centro(s) quiral(is). Os prefixos d e I ou (+) e (-) são empregados para designar o indício de rotação de luz polarizada de plana pelo composto, com (-) ou I significando que o composto é levorotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorotatório. Para uma determinada estrutura química, estes estereoisômeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é freqüentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica ou um racemato, que pode ocorrer onde não houve nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade em um processo ou reação química. Os termos "mistura racêmica" e "racemato" referem-se a uma mistura eqüimolar de duas espécies enantioméricas, destituída de atividade ótica.
O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se aos isô-meros estruturais de diferentes energias que são interconvertíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio de migração de um próton, tais como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
A frase "sal farmaceuticamente aceitável" como utilizada aqui, refere-se aos sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Sais exemplares incluem, porém não são limitados, aos sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, sucinato, maleato, gentisinato, iumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, "mesilato", etanossulfona-to, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon acetato, um ion de sucinato ou outro contra-íon. O contra-íon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga sobre o composto origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais do que um átomo carregado em sua estrutura. Casos onde múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra-íons. Conseqüentemente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra-íons.
Se o composto da invenção for uma base, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um áci- do inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido de piranosidila, tal como ácido glucu-rônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico; tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
Se o composto da invenção for um ácido, o sal farmaceutica-mente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalino terroso, ou similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, porém não são limitados a, sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primária, secundária, e terciária, e aminas cíclicas, tais como piperi-dina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou com o mamífero a ser tratado com ela.
Um "solvato" refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas solventes e um composto da invenção. Exemplos de solventes que formam solvatos incluem, porém não são limitados a, água, iso-propanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, e etanola-mina. O termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula solvente é água.
O termo "grupo de proteção" refere-se a um substituinte que é comumente empregado para bloquear ou proteger uma funcionalidade parti- cular ao mesmo tempo que reagir outros grupos funcionais no composto. Por exemplo, um "grupo de proteção de amino" é um substituinte ligado a um grupo amino que bloqueia ou protege a funcionalidade amino no composto. Grupos de proteção de amino adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBZ) e 9-fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). Similarmente, um "grupo de proteção de hidróxi" refere-se a um substituinte de um grupo hidróxi que bloqueia ou protege a funcionalidade hidróxi. Grupos de proteção adequados incluem acetila e silila. Um "grupo de proteção de carbóxi " refere-se a um substituinte do grupo carbóxi que bloqueia ou protege a funcionalidade carbóxi. Grupos de proteção de carbóxi comuns incluem fenilsulfoniletila, cianoetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, 2-(p-toluenossulfonil)etila, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etila, 2-(difenilfosfino)-etila, nitroetila e similares. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu suso, veja T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.
Os termos "composto desta invenção," e "compostos da presente invenção" e "compostos de Fórmulas Ia e Ib" incluem Compostos de Fórmulas Ia e Ib e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solva-tos, metabólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos destes.
O termo "mamífero" inclui, porém não é limitado a, seres humanos, camundongos, ratos, cobaias, macacos, cachorros, gatos, cavalos, vacas, porcos, e carneiro, e aves domésticas.
COMPOSTOS INIBIDORES DE PI3 CINASE
A presente invenção fornece os compostos 4-morfolino tienopirimidina e furanopirimidina, e formulações farmacêuticas destes, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por PI3 cinases.
Os compostos podem inibir as isoformas p110 incluindo alfa, beta, gama, e delta como pan-inibidores. Os compostos podem ser inibidores seletivos da isoforma p110 por inibição seletiva de uma das isoformas p110. Mais especificamente, a presente invenção fornece compostos de Fórmulas Ia e Ib.
<formula>formula see original document page 27</formula>
e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: Xé O ou S;
R1 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, -CR14R15-NR16Ri7, - CR14R15-NHR10, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, (CR14R15)nNR12S(O)2R10 -(CR14R15)mOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, (CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(OR10)R11R14, -C(R14)=CR18R19, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=0)NR12S(0)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, '-NR12C(=Y)R11, NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10,-S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C2-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 ari-la, ou C1-C20 heteroarila;
R2 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(R14R15)mNR10R11, -C(R14R15)nOR10, -C(R14R15),-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11)1 SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10,-S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(= Y)NR10R11, C1-C 12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, e C1-C20 heteroarila; R3 é C4-C20 heterociclila bicíclica fundida ou C1-C20 heteroarila bicíclica fundida;
R10, R11 e R12 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila,
ou R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel C3-C20 heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel adicionais selecionados de Ν, O ou S, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, (CH2)mOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=0)R10, NR12C(=Y)R11, NR12S(O)2R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila;
R14 e R15 são independentemente selecionados de H, C1-C12 alquila, ou -(CH2)n- arila,
ou R14 e R15 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel C3-Ci2 carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado,
R16 e R17 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, ou C6-C20 arila,
R18 e R19 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-C20 heterocíclico,
onde as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, oxo, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR121 OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C12 carbociclila opcionalmente substituída, C2-C20 heterociclila opcionalmente substituída, C6-C20 arila opcionalmente substituída, C6-C20 heteroarila opcionalmente substituída, -(CR14R15)t- NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, e (CR4R5)t-NR10R11; Y é O, S, ou NR12; m é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; η é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e t é 2, 3, 4, 5 ou 6.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece compostos de Fórmulas Ia e Ib em que: X é O ou S;
R1 é selecionado de H, -CR14R15-NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=0)NR12S(0)2R10, C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R101 -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C2-Ct2 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila;
R2 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C2-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, e C1-C20 heteroarila;
R3 é C2-C20 heterociclila bicíclica fundida ou C1-C20 heteroarila bicíclica fundida;
R10, R11 e R12 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila, ou R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são liga-
dos opcionalmente formam um anel Ca-C20 heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel adicionais selecionados de Ν, O ou S, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de oxo, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=0)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila;
R14 e R15 são independentemente selecionados de H, C1-C12 alquila, ou -(CH2)n- arila, ou R14 e R15 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel C3-C12 carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado,
onde as referidas alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, oxo, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11,
-(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, C1-C20 heteroarila, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, e (CR4R5)rNR10R11; Y é O, S, ou NR12; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; η é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e t é 2, 3, 4, 5 ou 6.
Compostos de Fórmulas Ia e Ib são regioisômeros, isto é diferem-se pela localização do átomo X no sistema de anel de tienopirimidina (X = enxofre) ou furanopirimidina (X = oxigênio). Moléculas origens de compostos de Fórmulas Ia e Ib são:
<formula>formula see original document page 31</formula>
tieno[2,3-d]pirimidina;
<formula>formula see original document page 31</formula>
tieno[3,2-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 31</formula>
furo[3,2-c(]pirimidina; furo[2,3-d]pirimidina.
Compostos da invenção desse modo incluem tanto os regioisômeros de cada dos compostos 4-morfolino tienopirimidina e 4-morfolino furanopirimidina, quanto as formas substituídas como descrito por R1, R2, e R3 aqui:
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em certas modalidades, R1 é -(CR14R15)tNR10R11 onde t é 2 ou 3, e R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam o anel C3-C20 heterocíclico.
Em certas modalidades, R1 é -(CR14R15)nNR12S(O)2R10 onde η é 1 ou 2; R12, R14, e R15 são independentemente selecionados de H e C1-C12 alquila; e R10 é C1-C12 alquila ou C6-C20 arila.
Em certas modalidades, R1 é -(CR14R15)nOR10 onde η é 1 ou 2, e R10,
R14, e R15 são independentemente selecionados de H e C1-C12 alquila.
Em certas modalidades, R1 é -(CR14R15)nS(O)2R10 onde η é 1 ou 2, e
R14 e R15 são H. R10 pode ser C1-C12 alquila ou C6-C20 arila.
Em certas modalidades, R1 é -(CR14R15)nS(O)2NR10R11 onde η é 1 ou 2, e R14 e R15 são H.
Em certas modalidades, R1 é -C(=Y)NR10R11 onde Y é O, e R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam o anel C2-C20 heterocíclico. R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel C2-C20 heterocíclico selecionado de morfolinila, piperidinila, piperazinila, e pirrolidinila.
Em certas modalidades, R1 é -C(=Y)NR10R11 onde Y é O, e R10 e R11 são independentemente selecionados de H e C1-C12 alquila.
Em certas modalidades, R1 é -C(=Y)NR10R11 onde Y é O, e R10 e R11 são independentemente selecionados de H, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, e C1-C20 heteroarila.
Em certas modalidades, R1 é -NHR12 onde R12 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila. R12 pode ser fenila ou 4-piridila.
Em certas modalidades, R1 é -NR12C(=Y)R11 onde Y é O, R12 é
H ou C1-C12 alquila, e R é C1-C12 alquila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila. R11 inclui, porém não é limitado a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, 2,2-dimetilpropila, e terc-butila. R11 também inclui, porém não é limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
Em certas modalidades, R1 é -NR12S(O)2R10 onde R12 é H ou C1-C12 alquila, e R10 é C1-C12 alquila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6- C20 arila, ou C1-C20 heteroarila.
Em certas modalidades, R1 é S(O)2NR10R11 onde R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel C2-C20 heterocíclico selecionado de morfolinila, piperidinila, piperazinila, e pirrolidinila.
Em certas modalidades, R1 é S(O)2NR10R11 onde R10 e R11 são independentemente selecionados de H e C1-C12 alquila. R10 e R11 podem ser independentemente selecionados de H, etila substituída, e propila substituída.
Em certas modalidades, R1 é C2-C12 alquila.
Em certas modalidades, R1 é C2-C8 alquenila.
Em certas modalidades, R1 é C2-C8 alquinila. A C2-C8 alquinila pode ser substituída com C2-C20 heterociclila, que inclui, porém não é limitada a, morfolinila, piperidinila, piperazinila, e pirrolidinila.
Em certas modalidades, R1 é selecionado dos grupos:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em certas modalidades, R1 é C6-C20 arila, tal como fenila. Em certas modalidades, R1 é C3-C12 carbociclila.
Em certas modalidades, R1 é C2-C20 heterociclila.
Em certas modalidades, R1 é C1-C20 heteroarila, tal como 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 5-pirimidinila.
Em certas modalidades, R2 é H.
Em certas modalidades, R2 é metila (CH3).
Modalidades exemplares de R3 incluem, porém não são limitadas a: 1H-indazol, 1H-indol, indolin-2-ona, 1-(indolin-1-il)etanona, 1H-benzo[d][1,2,3]triazol, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 1H-benzo[d]imidazol, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, 1H-pirazolo[3,4-cjpiridina, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 7H-pirrolo[2,3-djpirimidina, 7H-purina, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 2-amino-1H-purin-6(9H)-ona, quinolina, quinazolina, quinoxali-na, isoquinolina, isoquinolin-1(2H)-ona, 3,4-diidroisoquinolin-1(2H)-ona, 3,4-15 diidroquinolin-2(1H)-ona, quinazolin-2(1H)-ona, quinoxalin-2(1H)-ona, 1,8-naftiridina, pirido[3,4-d]pirimidina, e pirido[3,2-b]pirazina.
O sítio de ligação do grupo R3 à posição C-2 do anel pirimidina de acordo com as Fórmulas Ia e Ib pode ser em qualquer átomo de carbono (ligado por carbono), nitrogênio (ligado por nitrogênio) ou oxigênio (ligado por oxigênio) do grupo R3 do grupo C4-C20 heterociclila bicíclica fundida ou C1-C20 heteroarila bicíclica fundida.
Modalidades exemplares de R3 incluem os seguintes grupos, onde a linha ondulada indica o sítio de ligação ao anel pirimidina: <formula>formula see original document page 35</formula> onde a linha ondulada indica o sítio de ligação.
Modalidades exemplares de R3 incluem C4-C20 heterociclila bicí-clica fundida e C1-C20 heteroarila bicíclica fundida, incluindo aquelas exemplificados acima, substituídas com um ou mais grupos independentemente selecionados de F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, oxo, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10)1 -S(O)2(OR10)1 -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 car-bociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, C1-C20 heteroarila, -(CR14R15)t-NR12C(=O)(CR14R15)NR10R11, e (CR4R5)t-NR10R11.
Os compostos de Fórmulas Ia e Ib da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais, e portanto existir em diferentes formas este-reoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo porém não limitadas a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas destes tais como misturas racêmicas, formem parte da presente invenção.
Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto das Fórmula Ia e Ib incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, as formas eis e trans, bem como misturas destas, serão abrangidas dentro do escopo da invenção. Tanto os isômeros posicionais únicos quanto a mistura de isômeros posicionais incluem-se também no escopo da presente invenção.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não é especificada, então todos os estereoisô-meros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica é especificada por uma cunha wedge sólida ou linha tracejada representando uma configuração particular, então aquele estereoisôme-ro é assim especificado e definido.
Os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente a-ceitáveis tais como água, etanol, e similares, e pretende-se que a invenção abrange tanto formas solvatadas quanto não solvatadas.
Os compostos da presente invenção podem também existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas no escopo da invenção. O termo "tautômero" ou "forma tautomérica" refere-se aos isômeros estruturais de diferentes energias que são interconvertíveis por meio de uma barreira de energia baixa. Por exemplo, tautômeros de próton (também conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconver-sões por meio de migração de um próton, tal como isomerizações de ceto-enol e imina-enamina. Os tautômeros de valência incluem interconversões por reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles recitados aqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza. Todos os isó-topos de qualquer átomo particular ou elemento como especificado são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção, e seus usos. Isó-topos exemplares que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36CI, 123I e 125I. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição ao tecido de composto e/ou substrato. Isótopos de (3H) e carbono-14 (14C) triciados são úteis por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica (por exemplo, requisitos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo aumentada) e conseqüentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias. Isótopos de emissão de positron tais como 15O, 13N, 11C e 18F são úteis para estudos de tomogra- fia por emissão de pósitron (PET) para examinar ocupação de receptor de substrato. Compostos isotopicamente rotulados da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos inclusos abaixo, por substituição de um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DAS FÓRMULAS Ia e Ib
Compostos tienopirimidina e furanopirimidina de Fórmulas Ia e Ib podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem-conhecidos nas técnicas químicas, particularmente levando em consideração a descrição contida aqui. Os materiais de partida são geralmente disponibilizados por fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) ou são facilmente preparados utilizando-se métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, Ν. Y. (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponíveis por meio da base de dados online Beilstein).
Em certas modalidades, compostos de Fórmula Ia ou Ib podem ser facilmente preparados utilizando-se procedimentos bem-conhecidos para preparar tiofenos, furanos, pirimidinas (US 6608053; US 6492383; US 6232320; US 6187777; US 3763156; US 3661908; US 3475429; US 5075305; US 2003/220365; GB 1393161; WO 93/13664); e outros heteroci-clos, que são descritos em: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editores Katritzky e Rees, Pergamon Press, 1984.
Compostos de Fórmulas Ia e Ib podem ser preparados isoladamente ou como bibliotecas de composto compreendendo pelo menos 2, por exemplo 5 a 1.000 compostos, ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas de compostos de Fórmula Ia ou Ib podem ser preparadas por um método de 'divisão e 'mistura combinatorial ou por sínteses paralelas múltiplas utilizando-se química de fase de solução ou fase sólida, por procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Desse modo de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma biblioteca de composto compreendendo pelo menos 2 compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Para propósitos ilustrativos, os Esquemas 1-7 exibem métodos gerais para preparação dos compostos da presente invenção bem como intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, veja a seção de Exemplos abaixo. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras vias sintéticas podem ser utilizadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora os materiais de partida e reagentes específicos sejam representados nos Esquemas e descritos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições reacionais. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser também modificados levando em consideração esta descrição utilizando-se química convencional bem-conhecida por aqueles versados na técnica.
Na preparação dos compostos de Fórmulas Ia e Ib, proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários pode ser necessária. A necessidade para tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos de proteção de amino adequados incluem ace-tila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetilenooxicarbonila (Fmoc). A necessidade para tal proteção é facilmente determinada por alguém versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso, veja T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991. <formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 1
Esquema 1 mostra um método geral para preparação dos intermediários tienopirimidina e furanopirimidina 55 e 56 de reagentes 2-carboxiéster, 3-amino tiofeno (X = S) e furano (X = O), e 2-amino, 3-carbóxi éster tiofeno (X = S) e furano (X = O), respectivamente 51 e 52, em que X é O ou S; Hal é Cl, Br, ou I; e R1, R2, e R10 são como definidos para os compostos de Fórmulas Ia e Ib, ou precursores ou pró-fármacos destes.
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 2
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 2 mostra um método geral para seletivamente remover um 4-haleto de intermediários bis-halo tienopirimidina e 4-morfolino furanopirimidina 57 e 58 com morfolina sob condições básicas em um solvente orgâ- nico para preparar compostos 2-halo, 4-morfolino tienopirimidina e 4-morfolino furanopirimidina 59 e 60 respectivamente, em que X é O ou S; Hal é Cl, Br, ou I; e R1 e R2 são como definidos para os compostos de Fórmulas Ia e Ib, ou precursores ou pró-fármacos destes.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 3
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 3 mostra um método geral para derivação da posição 6 dos compostos 2-halo, 4-morfolino, 6-hidrogênio tienopirimidina e A-morfolino furanopirimidina 61 e 62 onde R1 é H. Tratar 61 ou 62 com um re-agente de litiação para remover o próton da posição 6, seguido pela adição de um reagente de acilação R10C(O)Z onde Z é um grupo de saída, tal como haleto, éster NHS, carboxilato, ou dialquilamino, fornece os compostos 2-halo, 4-morfolino, 6-acil tienopirimidina e 4-morfolino furanopirimidina 63 e 64, em que X é O ou S; Hal é Cl, Br, ou I; e R2 e R10 são como definidos para os compostos de Fórmulas Ia e Ib, ou precursores ou pró-fármacos destes. Um exemplo de R10C(O)Z para preparar compostos 6-formila (R10 = H) é Ν,Ν'-dimetilformamida (DMF). <formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 4
Esquema 4 mostra um método geral para acoplamento tipo Suzuki de um intermediário 2-halo pirimidina (65 e 66) com um reagente de éster (R15 = alquila) ou ácido (R15 = H) de boronato de heterarila ou heteroci-clo bicíclico fundido 67 para preparar os compostos heterociclo ou heteroari-Ia (FBHy), 4-morfolino tienopirimidina e 4-morfolino furanopirimidina bicícli-cos 2-fundidos (68 e 69) de Fórmulas Ia e Ib, em que X é O ou S; Hal é Cl, Br, ou I; e R1 e R2 são como definidos para os compostos de Fórmulas Ia e Ib, ou precursores ou pró-fármacos destes. Para revisões da reação Suzuki, veja: Miyaura e outro (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. em Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. O catalisador de paládio pode ser qualquer um que é tipicamente utilizado para acoplamentos cruzados tipo Suzuki, tais como Pd-CI2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (O-wens e outro (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molan-der e outro (2002) Organic Letters 4(11): 1867-1870; US 6448433). <formula>formula see original document page 43</formula>
Esquema 5
Esquema 5 mostra um método geral para a síntese de alcinas 71, que pode ser utilizado para preparar derivados alquinilados dos compostos 72 e 73. Aminas propargílicas 71 podem ser preparadas por reação de brometo de propargila 70 com uma amina da Fórmula R10R11NH (em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H1 alquila, arila e heteroarila, ou R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico) na presença de uma base apropriada (CS2CO3 ou similares). Para revisões de alquinil aminas e sínteses relacionadas veja Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformati-ons (1995), 2:1039-1074; e Viehe1 H.G., (1967) Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 6(9):767-778. Alcinas 71 podem subseqüentemente ser reagidas com intermediários 72 (X2 = bromo ou iodo) ou 73 (por meio de acoplamento Sonoga-shira), para fornecer os compostos 74 e 75, respectivamente, em que X é O ou S, e R2 e R3 são como definidos para os compostos de Fórmulas Ia e Ib, ou precursores ou pró-fármacos destes. <formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 6
Esquema 6 mostra um método geral para a síntese de alcinas 77, que pode ser utilizado para preparar derivados alquinilados dos compostos 72 e 73. Aminas propargílicas de gem-dialquila 77 podem ser preparadas utilizando-se métodos descritos por Zaragoza1 F., e outro (2004) J. Med. Chem., 47:2833. De acordo com o Esquema 10, cloreto de gem-dialquila 76 (R14 e R15 são independentemente metila, etila ou outro grupo alquila) pode ser reagido com uma amina da Fórmula R10R11NH (em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H, alquila, arila e heteroarila, ou R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico) na presença de CuCl e uma base apropriada (por exemplo TEA ou similares) para fornecer a alcina 77. Alcina 77 pode ser reagida com os intermediários 72 ou 73 (por meio de acoplamento Sonogashira) para fornecer os compostos 78 e 79, respectivamente, em que X é O ou S, e R e R3 são como definidos para os compostos de Fórmulas Ia e Ib, ou precursores ou pró-fármacos destes.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema 7
Esquema 7 mostra um esquema geral para a síntese de alcinas 81, que pode ser utilizada para preparar derivados alquinilados dos compos-5 tos 72 e 73. But-3-in-1-aminas 81 (em que R14 e R15 são independentemente H, alquila, arila, heteroarila, ou R14 e R15 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico) podem ser preparadas a partir de reação de alcinas 80 (LG = tosilato ou outro grupo de saída) com uma amina da Fórmula R10R11NH (em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H1 alquila, arila e heteroarila, ou R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico) utilizando-se o protocolo descrito por Olomucki M. e outro (1960) Ann. Chim. 5:845. Alcinas 81 podem subseqüentemente ser reagidas com os intermediários 72 ou 73 (por meio de acoplamento Sonogashira), de acordo com as descrições fornecidas para os Esquemas 5 e 7 para fornecer os compostos 82 e 83, respectivamente, em que X é O ou S, e R2 e R3 são como definidos para os compostos de Fórmulas Ia e Ib, ou precursores ou pró-fármacos destes. MÉTODOS DE SEPARAÇÃO
Nos métodos de preparação dos compostos desta invenção, pode ser vantajoso separar produtos reacionais um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou séries de etapas são separados e/ou purificados (a seguir separados) para o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração de múltiplas fases, cristalização de um solvente ou mistura solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; troca de íon; aparelho e métodos de cromatografia líquida de pressão elevada, média e baixa; escala analítica pequena; leito móvel simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou espessa preparativa, bem como técnicas de camada fina de escala pequena e cromatografia instantânea.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar a ou tornar de outra maneira separável um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de permuta de íon, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material acídico, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tais como éteres coroa, reagentes de extração de íon líquido/líquido (LIX), ou similares.
Seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, ponto de ebulição e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meios acídicos e básicos em extração de múltiplas fases, e similares. Alguém versado na técnica aplicará técnicas mais prováveis de obter a separação desejada. Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias-tereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereoméri-ca por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloredo de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisô-meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados por uso de uma coluna de HPLC quiral.
Um estereoisômero simples, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica utilizando-se um método tal como formação de diastereômeros utilizando-se agentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos, iônicos com compostos quirais e separação por cristalização fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quirais, separação dos diastereômeros, e conversão nos estereoisômeros puros, e (3) separação dos este-reoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Veja: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Phar-macology," Irving W. Wainer, Ed., Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque (1993).
No método (1), sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quini-na, efedrina, estriquinina, a-metil- β-feniletilamina (anfetamina), e similares com compostos assimétricos transportando funcionalidade acídica, tais co- mo ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos a separarem-se por cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros óticos de compostos amino, adição de ácidos carboxílico ou sulfônico quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com reagentes de deri-vatização quirais enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguida por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o enantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinar a pureza ótica envolve preparação de ésteres quirais, tais como um éster de mentila, por e-xemplo, cloroformiato de (-) mentila na presença de base, ou éster Mosher, acetato de a-metóxi-a-(trifluorometil)fenila (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de 1H RMN quanto à presença dos dois enantiômeros atropisoméricos ou diastereômeros. Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia normal e de fase reversa seguindo métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia utilizando-se uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova Iorque; O-kamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos utilizados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como rotação ótica e dicroísmo circular.
AVALIAÇÃO BIOLÓGICA
Determinação da atividade de PI3 cinase de um composto de Fórmula Ia ou Ib é possível por vários métodos de detecção direta e indireta. Certos compostos exemplares descritos aqui foram preparados, caracterizados, e ensaiados quanto a sua atividade de ligação de PI3K (Exemplos 364 e 365) e atividade in vitro contra células de tumor (Exemplo 366). A faixa de atividades de ligação de PI3K foi menos do que 1 nM (nanomolar) a cerca de 10 μΜ (micromolares). Certos compostos exemplares da invenção tiveram valores de IC5o de atividade de ligação de PI3K menos do que 10 nM. Certos compostos da invenção tiveram valores de IC50 de atividade com base em célula de tumor menos do que 100 nM.
Os compostos de Fórmulas Ia e Ib podem inibir isoformas de subunidade catalítica p110 incluindo alfa, beta, gama, e delta como pan inibidores. Certos compostos de Fórmulas Ia e Ib podem ser inibidores seletivos da isoforma p110 inibindo-se seletivamente uma de uma das isoformas p110; alfa, beta, gama, ou delta. Uma modalidade da invenção é um composto de Fórmula Ia ou Ib que é um inibidor seletivo de p110 alfa. Um inibidor seletivo de p110 pode atenuar o risco de toxicidade devido às toxicida-des potenciais associadas com a inibição das outras isoformas p110. Certos compostos de Fórmulas Ia e Ib podem ser pan inibidores da isoforma p110 por possuírem ligação significante a duas ou mais das isoformas p110. Uma modalidade da invenção é um composto de Fórmula Ia ou Ib que é um pan inibidor de PI3K.
Ligação de compostos de Fórmulas Ia e Ib das Tabelas Ia e Ib às preparações purificadas de isoformas p110 alfa, beta, delta, e gama foi medida por um Ensaio de Proximidade por Cintilação (SPA) para determinar a atividade de ligação (IC50 μΜοΙ) e seletividade de ligação de isoformas beta, delta, e gama relativas a alfa (Exemplo 365). Estes valores são expressos na Tabela 2.
A atividade citotóxica ou citostática de compostos exemplares de Fórmulas Ia e Ib foi medida: estabelecendo-se uma proliferação de linhagem de célula de tumor de mamífero em um meio de cultura celular, adicionando-se um composto de Fórmula Ia ou Ib, cultivando-se as células durante um período de cerca de 6 horas a cerca de 5 dias; e medindo-se a viabilidade celular (Exemplo 366). Ensaios in vitro com base em célula foram utilizados para medir a viabilidade, isto é proliferação (IC50), citotoxicidade (EC5o), e indução de apoptose (ativação de caspase).
A potência in vitro de compostos exemplares das Fórmulas Ia e Ib foi medida pelo ensaio de proliferação celular, Ensaio Celular de Viabilidade Luminescente CelITiter-Glo®, comercialmente disponibilizado por Pro-mega Corp., Madison, Wl (Exemplo 366). Este método de ensaio homogêneo é baseado na expressão recombinante de Iuciferase de Coleoptera (US 5583024; US 5674713; US 5700670) e determina o número de células viáveis em cultura com base na quantificação do ATP presente, um indicador de células metabolicamente ativas (Crouch e outro (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). O Ensaio CelITiter-Glo® foi conduzido em formato de 96 ou 384 cavidades, tornando-o receptivo à avaliação de alta produtividade automatizada (HTS) (Cree e outro (1995) Anticancer Drugs 6:398-404). O procedimento de ensaio homogêneo envolve adição do reagente simples (Reagente CelITiter-Glo®) diretamente às células cultivadas em meio suplementado de soro. Lavagem celular, remoção de meio e múltiplas etapas de pipetagem não são requeridas. O sistema pode detectar tão pouco quanto 15 células/cavidade em um formato de 384 cavidades em 10 minutos após adição de reagente e mistura.
O formato "adicionar-misturar-medir" homogêneo resulta em lise celular e geração de um sinal Iuminescente proporcional à quantidade de ATP presente. A quantidade de ATP é diretamente proporcional ao número de células presentes em cultura. O Ensaio CelITiter-Glo® gera um sinal Iumi-nescente "tipo encandescente", produzido pela reação de luciferase, que tem uma meia-vida geralmente maior do que cinco horas, dependendo do tipo de célula e meio utilizado. As células viáveis são refletidas em unidades de luminescência relativas (RLU). O substrato, Luciferina de Besouro, é oxi-dativamente descarboxilado por luciferase de vaga-lume recombinante com conversão concomitante de ATP em AMP e geração de fótons. A meia-vida prolongada elimina a necessidade de usar injetores de reagente e fornece flexibilidade para processamento de maneira contínua ou batelada de múltiplas placas. Este ensaio de proliferação celular pode ser utilizado com vários formatos de múltiplas cavidades, por exemplo, formato de 96 ou 384 cavidades. Dados podem ser registrados por dispositivo de imagem por câmera CCD ou luminômetro. A produção de luminescência é apresentada como unidades de luz relativas (RLU), medidas durante o tempo.
Os efeitos antiproliferativos de compostos exemplares das Fór- mulas Ia e Ib foram medidos pelo Ensaio CellTiter-Glo® (Exemplo 366) contra diversas linhagens de célula de tumor, incluindo PC3, Detroit 562, e MDAMB361.1. Valores de EC50 foram estabelecidos para os compostos testados. A faixa de atividades de potência celular in vitro foi cerca de 100 nM a 10 cerca de 10 μΜ.
Certas propriedades de ADME foram medidas para certos compostos exemplares por ensaios incluindo: Permeabilidade de Caco-2 (Exemplo 367), Depuração pelo Hepatócito (Exemplo 368), Inibição de Citocromo P450 (Exemplo 369), Indução de Citocromo P450 (Exemplo 370), Ligação de Proteína Plasmática (Exemplo 371), e bloqueio de canal KERG (Exemplo 372).
Compostos de Fórmulas Ia e Ib exemplares N° 101-446 que foram preparados de acordo com os métodos desta invenção incluem as seguintes estruturas e seus nomes correspondentes (ChemDraw Ultra, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) nas Tabelas 1a e 1b. Tabela 1a
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Tabela 1b
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ADMINISTRAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS Ia E Ib
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intraarte-rial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, topical (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intra-nasal. Para tratamento imunossupressivo local, os compostos podem ser administrados por administração intralesional, incluindo perfundir ou de outro modo contatar o enxerto com o inibidor antes do transplante. Será apreciado que a via preferida possa variar com por exemplo a condição do receptor. Onde o composto é administrado oralmente, pode ser formulado como uma pílula, cápsula, comprimido, etc. com um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente. Onde o composto é administrado parenteralmente, ele pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosagem unitária, como detalhado abaixo.
A dose para tratar pacientes humanos pode variar de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg de composto de Fórmula Ia ou Ib. Uma dose típica pode ser de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg do composto. A dose pode ser administrada uma vez ao dia (QID), duas vezes por dia (BID), ou mais freqüentemente, dependendo das propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, incluindo absorção, distribuição, metabolismo, e do com- posto particular. Além disso, fatores de toxicidade podem influenciar a dosa- gem e regime de administração. Quando administrado oralmente, a pílula, cápsula, ou comprimido podem ser ingeridos diariamente ou menos freqüen- temente durante um período de tempo especificado. O regime pode ser re- petido durante diversos ciclos de terapia.
MÉTODOS DE TRATAMENTO COM COMPOSTOS DE FÓRMULAS Ia e Ib
Os compostos da presente invenção são úteis para tratar doen- ças, condições e/ou distúrbios incluindo, porém não limitados àqueles carac- terizados por superexpressão de lipídeo cinases, por exemplo PB cinase. Conseqüentemente, outro aspecto desta invenção inclui métodos de tratar ou prevenir doenças ou condições que podem ser tratadas ou prevenidas inibindo lipídeo cinases, incluindo PI3. Em uma modalidade, o método com- preende administrar a um mamífero em necessidade destes, uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um es- tereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste.
Doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não são limitados a, câncer, acidente vascular cerebral, dia- betes, hepatomegalia, doença cardiovascular, doença de Alzheimer, fibrose cística, doença viral, doenças autoimunes, aterosclerose, restenose, psoría- se, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbios neurológicos, uma doença relacionada com hormônio, condições associadas com transplante de órgão, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proli- ferativos, doenças infecciosas, condições associadas com morte celular, a- gregação de plaqueta induzida por trombina, leucemia mielogenosa crônica (CML), doença hepática, condições imunes patológicas envolvendo ativação de célula T, e distúrbios do SNC em um paciente. Em uma modalidade, um paciente humano é tratável com um composto de Fórmula Ia ou Ib, e um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo, em que o referi- do composto de Fórmula Ia ou Ib está presente em uma quantidade para detectavelmente inibir a atividade de PI3 cinase.
Os cânceres que podem ser tratados de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não são limitados a, mama, ovário, cérvix, próstata, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neu- roblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epider- móide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmão de célula não pe- quena (NSCLC), carcinoma de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireóide, carcinoma foli- cular, carcinoma não-diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma de rim, distúrbios mielóides, distúrbios linfóides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), lábio, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, Hodg- kin's e leucemia.
As doenças cardiovasculares que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não são limitados a, reste- nose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocárdio, e insuficiência car- díaca congestiva.
Doença neurodegenerativa que pode ser tratada de acordo com os métodos desta invenção include, porém não são limitados a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, e isquemia cerebral, e doença neurodegenerativa causada por dano traumático, neurotoxicidade de glutamato e hipoxia. Doenças inflama- tórias que podem ser tratadas de acordo com os métodos desta invenção incluem, porém não são limitados a, artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, e reações de hipersensibilidade retardada.
Outro aspecto desta invenção fornece um composto desta in- venção para uso no tratamento das doenças ou condições descritas aqui em um mamífero, por exemplo, um humano, sofrendo de tal doença ou condi- ção. É também forneceida a utilização de um composto desta invenção na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas aqui em um animal de sangue quente, tal como um mamífero, por exemplo um humano, sofrendo de tal distúrbio.
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
De modo a utilizar um composto desta invenção para o trata- mento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, ele é normalmente formulado de acordo com prática farma- cêutica padrão como composição farmacêutica. De acordo com este aspecto da invenção é fornecido composição farmacêutica compreendendo um com- posto desta invenção em associação com um diluente ou veículo farmaceu- ticamente aceitável.
Uma formulação típica é preparada misturando-se um composto da presente invenção e um veículo, diluente ou excipiente. Veículos, diluen- tes e excipientes adequados são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou dilatáveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solven- tes, água e similares. O veículo, diluente ou excipiente particular utilizado dependerá dos métodos e propósitos para os quais o composto da presente invenção é está sendo aplicado. Solventes são geralmente selecionados com base em solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica co- mo seguros (GRAS) a serem administrados a um mamífero. Em geral, sol- ventes seguros são solventes aquosos não-tóxicos tais como água e outros solventes não-tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e misturas destes. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoa- tivos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, colorantes, adoçantes, agentes de perfume, agentes flavorizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apre- sentação elevante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica deste) ou auxiliar na fabricação do produto farma- cêutico (isto é, medicamento). As formulações podem ser preparadas utilizando-se dissolução convencional e procedimentos de mistura. Por exemplo, a substância de fár- maco de volume (isto é, composto da presente invenção ou forma estabili- zada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextri- na ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvidido em um solven- te adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. O composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de do- sagem farmacêutica para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para possibilitar a submissão do paciente com o regime prescrito.
Composição farmacêutica (ou formulação) para aplicação pode ser empacotada em uma variedade de maneiras dependendo do método utilizado para administrar o fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente tendo depositado nele a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados bem-conhecidos por aqueles versados na técnica incluem materiais tais como frascos (plástico e vidro), sachês, ampolas, bolsas de plástico, cilindros de metal, e similares. O recipi- ente pode também incluir uma montagem à prova de falsificação para pre- venir acesso indiscreto ao conteúdo do pacote. Além disso, o recipiente tem depositadosobre ele um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo pode também incluir advertências apropriadas.
Formulações farmacêuticas dos compostos da presente inven- ção podem ser preparadas por várias vias e tipos de administração. Por e- xemplo, um composto de Fórmula Ia ou Ib tendo o grau desejado de pureza pode opcionalmente ser misturado com diluentes, veículos, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16§ edição, Osol, A. Ed.), na forma de uma formulação Iiofi- lizada, pó moído, ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida misturando-se em temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau de pureza desejado, com veículos fisiologicamente aceitáveis, isto é, veívulos que são não-tóxicos aos recipientes nas dosagens e concentrações utiliza- das. O pH da formulação depende principalmente do uso particular e da concentração do composto, porém pode variar de cerca de 3 a cerca de 8. A formulação em um tampão de acetato em pH 5 é uma modalidade adequa- da.
O composto desta invenção para uso aqui é preferivelmente es- téril. Em particular, formulações a serem utilizadas para administração in vivo devem ser estéreis. Tal esterilização é facilmente realizada por filtração através de membranas de filtração estéreis.
O composto usualmente pode ser armazenado como uma com- posição sólida, uma formulação Iiofilizada ou como uma solução aquosa.
As composições farmacêuticas da invenção serão formuladas, dosadas e administradas em um estilo, isto é, quantidades, concentrações, escalas, curso, veículos evia de administração, consistente com boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio parti- cular que está sendo tratado, o mamífero particular que está sendo tratado, a condição clínica do paciente, a causa do distúrbio, o sítio de liberação do agente, o método de administração, a escala de administração, e outros fa- tores conhecidos pelos práticos médicos. A "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto a ser administrado será regulada por tais considera- ções, e é a quantidade mínima necessária para prevenir, melhorar, ou tratar o distúrbio mediado pelo fator de coagulação. Tal quantidade é preferivel- mente abaixo da quantidade que é tóxica ao hospedeiro ou torna o hospe- deiro significantemente mais suscetível ao sangramento.
Como uma proposição geral, a quantidade farmaceuticamente eficaz inicial do inibidor administrado parenteralmente por dose será em uma faixa de cerca de 0,01-100 mg/kg, a saber cerca de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal do paciente por dia, com a faixa inicial típica de composto utilizada sendo de 0,3 a 15 mg/kg/dia.
Diluentes aceitáveis, veículos, excipientes e estabilizantes são não-tóxicos aos recipientes nas dosagens e concentrações utilizadas, e in- cluem tampões tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxi- dantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tal como cloreto de amônio de octadecildimetilbenzila; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabeno tal como metil ou propil parabeno; catecol; ressorcinol; cicloexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos do que cerca de 10 resíduos) polipeptídeos; proteínas, tais como albumina de soro, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como polivinil- pirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons for- madores de sal tais como sódio; complexos de metal (por exemplo, comple- xos de Zn-proteína); e/ou tensoativos não-iônicos tais como TWEEN™, PLURONICS™ ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes farmacêuticos ativos podem também ser capturados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou cápsulas de gelatina e microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, em sistemas de liberação de fárma- co coloidal (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemul- sões, nano-partículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são descritas em Remington1S Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980).
Preparações de liberação controlada de compostos de Fórmulas Ia e Ib podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de libe- ração controlada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbi- cos sólidos contendo um composto de Fórmula Ia ou Ib, cujas matrizes são naforma de artigos modelados, por exemplo, películas, ou microcápsulas.
Exemplos de matrizes de liberação controlada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo, poli(2-hidroxietil- metacrilato), ou álcool polivinílico)), polilactí- deos (Patente dos Estados Unidos ηδ 3.773.919), copolímeros de ácido 1- glutâmico e gama-etil-1-glutamato, acetato de etileno-vinila não-degradável, copolímeros de ácido lático-ácido glicólico degradável tal como o LUPRON DEPOT11"1 (microesferas injetáveis compostas de ácido lático-ácido glicólico e acetato de leuprolídeo) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de ad- ministração detalhadas aqui. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington1S Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, modelando o produto.
Formulações de um composto de Fórmula Ia ou Ib adequadas para administração oral podem ser preparadas como unidades discretas tais como pílulas, cápsulas, selos ou comprimidos" cada qual contendo uma quantidade predeterminada de um composto de Fórmula Ia ou Ib.
Comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo-se em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do ingrediene ativo em pó umidecido com um diluen- te líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e opcionalmente são formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo deles.
Comprimidos, trociscos, lozangos, suspensões aquosas ou ole- osas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cápsulas duras ou macias, por exemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires podem ser prepara- dos para uso oral. Formulações de compostos de Fórmula Ia ou Ib destina- das para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido para a técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes ado- çantes, agentes flavorizantes, agentes de coloração e agentes conservantes, a fim de fornecer uma apetitosa. Comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não-tóxico que são adequados para fabricação de comprimidos são aceitáveis. Estes excipien-tes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, cálcio ou fosfato de sódio; granuiação e agentes desintegrantes, tais como amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como este-arato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo mi-croencapsulação para retardar desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação controlada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de tempo retardado tal como monoes-tearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
Para tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como um ungüento tópico ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% peso/peso. Quando formulados em um ungüento, o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser empregado(s) com uma base de ungüento parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o(s) ingrediente(s) ativo(s) podem ser formulados em um creme com uma base de crème de óleo-em-água.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir um álcool poliídrico, isto é, um álcool tendo dois ou mais grupos hidroxila tal como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas destes. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais realçadores de penetraçãodérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção podem ser 30 constituídas de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ao mesmo tempo que a fase pode compreender simplesmente um emulsifican-te, ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsi- ficados com uma gordura ou óleo ou ambos gordura e um óleo. Preferivel-mente, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsifi-cante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir ambos um óleo e uma gordura. Juntos, os emulsificantes com ou sem estabilizante(s) formam a assim chamada cera emulsificante, e a cera juntamente com o óleo e a gordura formam a assim chamada base de ungüento emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearílico, álcool benzílico, álcool de miristila, monoestearato de glicerila e laurila sulfato de sódio.
Suspensões aquosas de composto de Fórmula Ia ou Ibs contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose sódica, croscarmelose, povidona, metilcelulo-se, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes de dispersão ou umectação tais como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxi-cetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um derivado de éster parcial de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitam de polioxietileno). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes coloração, um ou mais agentes flavorizan-tes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
As composições farmacêuticas de compostos de Fórmula Ia ou Ib podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando-se aqueles agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente parente-ralmente aceitável não-tóxico, tal como uma solução em 1,3-butanodiol ou preparado como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, os óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tal como ácido oléico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o veículo. Material para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação de liberação com o tempo destinada à administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material portador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa destinada à infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro da solução de modo que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 mL/hora possa ocorrer.
As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não-aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões aquosas e não-aquosas estéreis que podem ncluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
Formulações adequadas para administração tópica ao olho também incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingre- diente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações em uma concentração de cerca de 0,5 a 20% peso/peso, por exemplo cerca de 0,5 a 10% peso/peso, por exemplo cerca de 1,5% peso/peso.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem lozangos compreendendo o ingrediente ativo em uma base flavoriza-da, usualmente sacarose e acácia e tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como como gelatina e glicerina, ou sucarose e acácia; e antisépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo por exemplo manteiga de cacau ou um salicilato.
Formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, em uma faixa de 0,1 a 500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons em micros de incrementos microns tal como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrado por rápida inalação através da passagem nasal ou por inalação através da boca para alcançar os sacos alveolares. Formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. Formulações adequadas para aerosol ou administração de pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora utilizados no tratamento ou profilaxia de distúrbios como descrito abaixo.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica ser apropriado.
As formulações podem ser empacotadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenados em uma condição secada por congelamento (Iiofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água, para injeção imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção improvisada são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito.
Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou sub-dose diária unitária, como aqui acima mencionado, ou uma fração apropriada destas, do ingrediente ativo.
A invenção também fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo como acima definido juntamente com um veículo veterinário, portanto. Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas parenteralmente, oralmente ou por uma outra via desejada.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Os compostos de Fórmulas Ia e Ib podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença ou distúrbio descrito aqui, tal como um distúrbio hiperprolife-rativo (por exemplo, câncer). Em certas modalidades, um composto de Fórmula Ia ou Ib é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica, ou regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto que tem propriedades anti-hiperproliferativas ou que é útil para tratar um distúrbio hiperproliferativo (por exemplo, câncer). O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem preferi-velmente tem atividades complementares ao composto de Fórmula Ia ou Ib de modo que eles não afetem adversamente um ao outro. Tais compostos são adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendido. Em uma modalidade, a composição desta invenção compreende um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um este-reoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, em combinação com um agente quimioterápico tal como descrito aqui.
A terapia de combinação pode ser administrada como um regi- me simultâneo ou seqüencial. Quando administrado seqüencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui co-administração, utilizando-se formulações separadas ou uma formulação farmacêutica única, e administração consecutiva em qualquer ordem, em que preferivelmente existe um período de tempo ao mesmo tempo que ambos (ou todos) os agentes ativos simultaneamente exercem suas atividades biológicas.
Dosagens adequadas para qualquer dos agentes acima co-administrados são aquelas atualmente utilizadas e podem ser reduzidas devido à ação combinada (sinergia) do agente recentemente identificado e outros agentes quimioterápicos ou tratamentos.
A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e prova efeito "sinérgico", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos utilizados juntos é maior do que a soma dos efeitos que resultam da utilização dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os ingredientes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou liberados simultaneamente em uma formulação de dosagem única, combinada;
(2) liberado por alteração ou em paralelo como formulações separadas; ou
(3) por algum outro regime. Quando liberado em terapia de alternação, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou liberados seqüencialmente, por exemplo, por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante terapia de alternação, uma quantidade eficaz de cada ingrediente ativo é administrada seqüencialmente, isto é, serialmente, visto que em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administrados juntos.
Em uma modalidade particular de terapia anticâncer, um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tau-tômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste, pode ser combinado com outros agentes quimioterápicos, hormonais ou anticorpo tais como aqueles descritos aqui, bem como combinado com terapia cirúrgica e radioterapia. As terapias de combinação de a-cordo com a presente invenção, desse modo compreendem a administração de pelo menos um composto de Fórmula Ia ou Ib1 ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farmaceuticamen-te aceitável ou pró-fármaco deste, e o uso de pelo menos um outro método de tratamento de câncer. "As quantiddes do(s) composto(s) de Fórmula Ia ou Ib e os outros agentes quimioterápicos farmaceuticamente ativos quimio-terápico(s) e os períodos de duração de administração relativos serão selecionados de modo a obter o efeito terapêutico combinado desejado. METABÓLITOS DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS Ia e Ib
Também incluindo-se no escopo desta invenção são os produtos metabólicos in vivo de Fórmulas Ia e Ib descritos aqui. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática, e similares, do composto administrado. Conseqüentemente, a invenção inclui metabólitos de compostos de Fórmulas Ia e Ib, incluindo compostos produzidos por um processo compreendendo contatar um composto desta invenção com um mamífero duante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
Produtos metabólicos tipicamente são identificados por preparação de um isótopo radiorrotulado (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da invenção, administrando-o parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal tal como rato, ca-mundongo, cobaia, macaco, ou um ser humano, permitindo suficiente tempo para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolando seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostra biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, visto que eles são rotulados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de ligarem-se a epítopos que sobrevivem no metabólito). As estruturas de metabólito são determinadas de modo convencional, por exemplo, por análise de EM, LC/EM ou RMN. Em geral, análise de metabólitos é feita da mesma maneira de estudos de metabolismo de fármaco conventional bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos metabólito, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios diagnósticos para dosagem terapêutica dos compostos da invenção. PRÓ-FÁRMACOS DE COMPOSTOS DE FÓRMULAS E FÓRMULAS Ia e Ib Além dos compostos de Fórmulas Ia e Ib, a invenção também inclui pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos. Pró-fármacos incluem compostos, em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, é covalentemente ligado por meio de uma ligação de amida ou éster a um grupo de amino livre, hidróxi ou ácido carboxílico de um composto da presente invenção. Os resíduos de aminoácido residues incluem porém não são limitados aos 20 aminoácidos de ocorrência natural comumente designados por símbolos de três letras e também inclui fosfose-rina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gama-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octaidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, sulfona de metio-nina e terc-butilglicina.
Tipos adicionais de pró-fármacos são também abrangidos. Por exemplo, um grupo carboxila livre de um composto de Fórmula Ia ou Ib pode ser derivatizado como um éster de alquila ou amida. Como outro exemplo, compostos desta invenção compreendendo grupos hidróxi livres podem ser derivatizados como pró-fármacos convertendo o grupo hidróxi em um grupo tal como, porém não limitado a, um grupo éster de fosfato, hemissucinato, dimetilaminoacetato, ou fosforiloximetiloxicarbonila, como delineado em Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Pró-fármacos de grupos de carbamato de hidróxi e amino são também inclusas, como são os pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. A derivatização de grupos hidróxi como éteres de (acilóxi)metila e (acilóxi)etila, em que o grupo acila pode ser um éster de alquila opcionalmente substituído com grupos incluindo, porém não limitados à funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como descrito acima, são também abrangidos. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem., (1996), 39:10. Exemplos mais específicos incluem a substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tal como (C1-C6)alcanoiloximetila, 1 -((C1-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((C1-C6)alcanoilóxi)etila, (C1-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(C1-C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C1-C6)alcanoíla, a-amino(C1-C4)alcanoíla, arilacila e α-aminoacila, ou a-aminoacil-a-aminoacila, onde cada grupo α-aminoacila é independentemente selecionado dos 1-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)alkil)2 ou glicosila (o radical resultando da remoção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato).
Os grupos amina livres de Compostos de Fórmulas Ia e Ib podem também ser derivatizados como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções podem incorporar grupos incluindo, porém não limitados às funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila, em que R e R1 são cada qual independentemente (C1-C10)alquila, (C3-C7)CiCloalquila, ou benzila, ou R- carbonila é uma α-aminoacila natural ou α-aminoacila natural-a-aminoacila natural, - C(OH)C(O)OY, em que Y é H, (C1-C6)alquila ou benzila, -C(OY0)Y1, em que Y0 é (C1-C4) alquila e Y1 é (C1-C6)alquila, carbóxi(C1-C6)alquila, amino(C1-C4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(C1-C6)alquilaminoalquila, ou -C(Y2)Y3, em que Y2 é H ou metila e Y3 é mono-N- ou di- N,N-(C1-C6)alquilamino, morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1-ila.
Para exemplos adicionais de derivados de pró-fármaco, veja, por exemplo, a) Design of Pró-fármacos, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, e outro. (Academic Press, 1985); b) A Textbook Drug Design e Development, editado por Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design e Application of Drugs," por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, e outro, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); e e) N. Kakeya, e outro., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada dos quais é especificamente incorporado aqui por referência.
ARTIGOS DE FABRICAÇÃO
Em outra modalidade da invenção, é fornecido um artigo de fabricação, ou "kit", contendo materiais úteis para o tratamento das doenças e distúrbios descritos acima. Em uma modalidade, o kit compreende um recipiente compreendendo um composto de Fórmula Ia ou Ib, ou um estereoi-sômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabólito, ou sal farma-ceuticamente aceitável ou pró-fármaco deste. O kit pode também compreender um rótulo ou suplemento de pacote em ou associado com o recipiente. O termo "suplemento de pacote" é utilizado para referir-se às instruções habitualmente incluídas em pacotes comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informação sobre as indicações, uso, dosagem, administração, con-traindicações e/ou advertências com relação ao uso de tais produtos terapêuticos. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, frascos, frascos, seringas, pacotes de empolas, etc. O recipiente pode ser formado de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico. O recipiente pode reter um composto de Fórmula Ia ou Ib ou uma formulação deste que é eficaz para tratar a condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa ou frasco de solução intravenosa tendo um tampão penetrável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um composto de Fórmula Ia ou lb. O rótulo ou suplemento de pacote indica que a composição é utilizada para tratar a condição de escolha, tal como câncer. Além disso, o rótulo ou suplemento de pacote pode indicar que o paciente a ser tratado é aquele tendo um distúrbio tal como um distúrbio hiperproliferativo, neurodegeneração, hipertrofia cardíaca, dor, hemicrânia ou uma doença ou evento neurotraumático. Em uma modalidade, o rótulo ou suplemento de pacotes indica que a composição compreendendo um composto de Fórmula Ia ou Ib pode ser utilizada para tratar um distúrbio resultando de crescimento celular anormal. O rótulo ou suplemento de pacote pode também indicar que a composição pode ser utilizada para tratar outros distúrbios. Alternativamente, ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode também compreender um segundo recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode também incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
O kit pode também compreender direções para a administração do composto de Fórmula Ia ou Ib e, se presente, a segunda formulação farmacêutica. Por exemplo, se o kit compreende uma primeira composição compreendendo um composto de Fórmula Ia ou Ib e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode também compreender orientações para a administração simultânea, seqüencial ou separada da primeira e segunda composições farmacêuticas a um paciente em necessidade destas.
Em outra modalidade, os kits são adequados para a liberação deformas orais sólidas de um composto de Fórmula Ia ou Ib, tais como comprimidos ou cápsulas. Um tal kit preferivelmente inclui diversas dosagens unitárias. Tais kits podem incluir um cartão tendo as dosagens orientadas na ordem de seu uso pretendido. Um exemplo de um tal kit é um "pacote de empolas". Pacotes de empolas são bem-conhecidos na indústria de empacotamento e são amplamente utilizados para empacotar formas de dosagem unitária farmacêuticas. Se desejado, um auxiliar de memória pode ser fornecido, por exemplo na forma de números, letras, ou outras marcações ou com um suplemento de calendário, designando os dias na escala de tratamento em que as dosagens podem ser administradas.
De acordo com uma modalidade, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto de Fórmula Ia ou Ib contido nele; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação farmacêutica contida nele, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto com atividade anti-hiperproliferativa. Alternativamente, ou adicionalmente, o kit pode também compreender um terceiro recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), salina tamponada por fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode também incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
Em certas outras modalidades, em que o kit compreende a composição de Fórmula Ia ou Ib e um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente contendo as composições separadas, tais como um frasco dividido ou um pacote de folha fina de metal dividida, entretanto, as composições separadas podem também estar contidas dentro de um único recipiente não dividido. Tipicamente, o kit compreende orientações para a administração dos componentes separados. A forma de kité particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administrados em diferentes intervalos de dosagem, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico prescrevente.
PROCEDIMENTOS PREPARATIVOS GERAIS Procedimento Geral A Acoplamento Suzuki:
<formula>formula see original document page 141</formula>
A reação de acoplamento tipo Suzuki é útil para ligar um hetero- ciclo bicíclico fundido ou heteroarila bicíclica fundida na posição 2 do anel pirimidina (veja Esquema 4). Geralmente, 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina substituído 5 ou 2-cloro-4- morfolinotieno[2,3-c/]pirimidina 6 podem ser combinados com 1,5 equivalentes de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7, e dissolvidos em 3 equivalentes de carbonato de sódio como uma solução a 1 molar em água e um volume igual de aceto-nitrila. Uma quantidade catalítica, ou mais, de um reagente de paládio de baixa valência, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), é adicionada. Uma variedade de ácidos borônicos ou ésteres borônicos pode ser utilizada no lugar do éster borônico de indazol indicado. Também alternativamente, o nitrogênio do indazol pode ser protegido, por exemplo com um grupo tetraidropiranila; veja composto 40. Em alguns casos acetato de potássio foi utilizado em vez de carbonato de sódio para ajustar o pH da camada a-quosa. A reação foi em seguida aquecida para cerca de 140-150°C sob pressão em um reator de microondas Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) durante 10 a 30 minutos. Os conteúdos são extraídos com acetato de etila, ou outro solvente orgânico. Após evaporação da camada orgânica o produto, 8 ou 9, pode ser purificado sobre sílica ou por HPLC de fase reversa. Procedimento Geral B Acoplamento Amida:
Ácido 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxílico 13 ou ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico 14 é tratado com 1,5 eq de HATU, 3 eq de alquilamina e 3 eq de DIPEA em DMF para aproximadamente 0,1 M de concentração. A reação é agitada até ser concluída e extraída em acetato de etila com solução de bicarbonato saturada uma vez. A camada orgânica é secada, filtrada e concentrada para produzir o intermediário bruto. Este intermediário é purificado por meio de HPLC de fase reversa para produzir o produto 15 ou 16. P
rocedimento Geral C
Formação de Sulfonamida:
<formula>formula see original document page 143</formula>
Cloreto de 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi suspenso em 1 mL de DCM antes da adição de 2 eq de amina e 3 eq de DIPEA. As reações foram monitoradas por LCMS até serem concluídas. As misturas reacionais cruas foram diluídas com acetato de etila, extraídas com cloreto de amônio saturado e novamente extraídas uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas até a secura. Os intermediários de sulfonamida crus 18 foram utilizados diretamente nos acoplamentos Suzuki subseqüentes.
Procedimento Geral D
Síntese de álcool <formula>formula see original document page 144</formula>
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 foi suspenso para uma concentração de 0,2 molar em THF e resfriado para -50°C em um banho de acetonitrila/gelo seco antes de adicionar 2 equivalentes de nBuLi a 2,5 M em hexanos. Após 15 min, 3,0 equivalentes molares de uma cetona 5 cíclica ou acíclica foram adicionados à solução. A reação continuou a agitar a -50°C durante 1 h e em seguida na maioria dos casos foi deixada alcançar 0°C. Quando a reação foi concluída por TLC ou espectrometria de massa, ela foi extinta em uma solução de cloreto de amônio saturado e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e utilizada como 10 uma mistura bruta, purificada sobre sílica, ou o produto 12 pode ser dissolvido em uma quantidade mínima de acetonitrila e filtrado para remover o material de partida restante 4. Procedimento Geral F
Reações de acoplamento Suzuki em um pote <formula>formula see original document page 145</formula>
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidina 19 (1 eq), ácido fenilborônico ou ácido heterocicloborônico (R1-B(OH)2, 1,1 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1 eq) em 1M de solução aquosa de Na2CO3 (3 eq) e acetonitrila (3 eq) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 a 40 min para fornecer 20. Na conclusão, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol 7 (1,3 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(11) (0,1 eq) foram adicionados no mesmo pote. A mistura reacional foi aquecida para 150°C em um reator de microondas selado durante 10 a 15 min. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para produzir 21 bruto.
Procedimento Geral G
Reação de acoplamento de amida <formula>formula see original document page 146</formula>
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina 22 (1 eq), clore- to ácido ( 1,5 - 2 eq) e trietilamina (2 eq) em diclorometano foram agitados. A reação foi monitorada por LC/EM até ser concluída. A mistura foi evaporada para fornecer a amida bruta 23, que foi diretamente utilizada para a próxima etapa de reação sem purificação.
Procedimento Geral H
Preparação de acetamida, benzamidinas, e sulfonamidas
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução a 0,25 a 0,40 M de 1-(2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina em DCM resfriada para 0°C foi adicionado 1,5 eq. de TEA1 seguido pela adição gota a gota de 1,0 a 1,5 eq. de um cloreto ácido de arila ou alquila ou sulfonilcloreto, diluído em DCM. A reação é agitada em temperatura ambiente e monitorada quanto à integridade por LCMS. Após conclusão, o volume reacional é aumentado com DCM, e bicarbonato de sódio aquoso diluído é adicionado à solução. As camadas orgânicas e aquosas são separadas. Finalmente, a camada orgânica é lavada com salmoura e secada (MgS04). A solução orgânica secada é concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de sílica se desejado.
Procedimento Geral I
Reação de acoplamento de amida para benzenamina <formula>formula see original document page 147</formula>
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimiclin-6-il)benzenamina 24 (1 eq), ácido carboxílico (RCO2H, 1,5 eq), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (0,2 eq), hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-(N,N,N11N1-tetrametilurônio (HATU, 1,5 eq), e N,N-diisopropiletilamina (2,5 eq) em DMF foram agitados em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por LC/EM até ser concluída. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e evaporada para produzir o produto de amida 25.
Procedimento Geral J
Deslocamento de 6-lodo deslocamento e acoplamento 2-Suzuki
<formula>formula see original document page 147</formula>
A uma solução de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (0,05 g, 0,13 mmol) em DMF (1,00 ml) foi adicionada a anilina apropriada (200 mols%), Cs2CO3 (50 mols%), Pd2(dba)3 (5 mols%), e XANTPHOS (10 mols%). A reação foi aquecida para 110°C sob pressão em um reator de microondas Biotage Optimizer durante 30 min. A solução resultante foi concentrada a vácuo para fornecer 26, após o seguinte Procedimento Geral A.
Procedimento Geral K
Acilação de 6-aminoalquila e acoplamento 2-Suzuki <formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 (50 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi adicionado Et3N (84 μL, 0,6 mmol) e o cloreto ácido apropriado ou sal de HCl deste (0,3 mmol). A reação foi agitada 18-48 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto de 2-cloro foi acoplado com reagente de boronato 7 e catalisador de paládio de acordo com o Procedimento Geral A para fornecer 28 que foi purificado por purificação de HPLC de fase reversa.
Alternativamente, a uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 (111 mg, 0,39 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 2,6-lutidina (48,2 μL 0,41 mmol) e o cloreto ácido apropriado ou sal de HCl deste (0,39 mmol). A reação foi agitada 18-72 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto de 2-cloro foi acoplado com o reagente de boronato 7 e catalisador de paládio de acordo com o Procedimento Geral A para fornecer 20 mg de 28 que foi purificado por purificação de HPLC de fase reversa.
Procedimento Geral L
Substituição de Amina sobre Fluoropiridina
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura do composto 2-cloro-6-(6-fluoropiridin-3-il)-4- morfolinotieno[3,2-cdpirimidina ou 2-cloro-6-(6-fluoropiridin-3-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina, cerca de quatro equivalentes de uma amina primária ou secundária (R = H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquimia, C3-C12 carbociclila, C2- C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou CrC20 heteroari-la), e cerca de dois eq. de diisopropiletilamina em N-metilpirrolidina 0,1 M) é aquecida para cerca de 130-140°C em um reator de microondas selado durante 10-40 min, seguido por remoção de voláteis sob vácuo elevado. A mistura bruta é purificada por cromatografia instantânea para fornecer o composto 2-cloro-6-(6-aminopiridin-3-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina ou 2-cloro-6-(6-aminopiridin-3-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina intermediário, que pode ser acoplado por Suzuki com um reagente de boronato de heteroa-rila ou heterociclo bicíclico fundido seguindo o Procedimento Geral A.
EXEMPLOS
A fim de ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são incluídos. Entretanto, deve-se entender que estes exemplos não limitam a invenção e destinam-se apenas a sugerir um método de praticar a invenção. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar vários outros inibidores de PI3K da invenção, e métodos alternativos para preparação dos compostos desta invenção são supostos incluírem-se no escopo desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser bem-sucedidamente realizada por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, protegendo-se apropriadamente grupos de interferência, utilizando-se outros reagentes adequados conhecidos na técnica exceto aqueles descritos, e/ou fazendo-se modificações de via de condições reacionais. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparação de outros compostos da invenção.
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outra maneira indicado todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram utilizados sem outra purificação a menos que de outra maneira indicado.
As reações apresentadas abaixo foram realizadas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outra maneira estabelecido) em solventes anidrosos, e os frascos de reação foram tipicamente adaptados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos de vidro foram secados por forno e/ou secados por calor.
Cromatografia de coluna foi conduzida em um sistema Biotage (Fabricante:
Dyax Corporation) tendo uma coluna de sílica-gel ou em um cartucho SEP PAK® de sílica (Waters). Espectros de 1H RMN foram registrados em um instrumento Varian operando a 400 MHz. Espectros de 1H RMN foram obtidos em soluções de CDCl3 deuterado, d6-DMSO, CH3OD ou d6-acetona (relatados em ppm), utilizando-se clorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm). Quando multiplicidades de pico são relatadas, as seguintes a-breviações são utilizadas: s (singleto), d (dupleto), t(tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 150</formula>
2,4-Dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina 3
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma mistura de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metila 1 (13,48 g, 85,85 mmols) e uréia (29,75 g, 5 eq.) foi aquecida a 190°C durante 2 horas. A mistura reacional quente foi vertida em solução de hidróxido de sódio e qualquer material insolúvel foi removido por filtração. A mistura foi em seguida acidificada (HCl, 2N) para produzir 1H-tieno[3,2-d]pirimidina- 2,4-diona 2 como um precipitado branco, que foi coletado por filtração e secado por ar (9,49 g, 66%). 1HNMR 400 MHz, cfe-DMSO) 6,90 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,10 (1Η, d, J = 5,2 Ηz), 11,60 - 11,10 (2Η, br s).
Uma mistura de 1H-tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diona 2 (9,49 g, 56,49 mmols) e oxicloreto fosforoso (150 mL) foi aquecida ao refluxo durante 6 h. A mistura reacional foi em seguida resfriada e vertida em gelo/água com agitação vigorosa produzindo um precipitado. A mistura foi em seguida filtrada para produzir 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina 3 como um sólido branco (8,68 g, 75%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) 7,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 8,13 (1H, d, J = 5,5 Hz).
Exemplo 2: 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina 4
<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma mistura de 2,4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina 3, (8,68 g, 42,34 mmol), morfolina (8,11 mL, 2,2 eq.) e MeOH (150 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi em seguida filtrada, lavada com água e MeOH, para produzir 2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina 4 como um sólido branco (11,04 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3,74 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,90 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Exemplo 3: 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10
<formula>formula see original document page 151</formula>
A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina 4 (1,75 g, 6,85 mmols) em THF seco (40 mL) a -78°C foi adicionada uma solução a 2,5 M de n-butil lítio (nBuLi) em hexano (3,3 mL, 1,2 eq.). Após agitação durante 1 h, DMF seco (796 μL, 1,5 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a -78°C e em seguida aquecida lentamente para a temperatura ambiente. Após um adicional de 2 h em temperatura ambiente a mistura reacional foi vertida em gelo/água produzindo um precipitado amarelo. Este foi coletado por filtração e secado por ar para produzir 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (1,50 g, 77%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3,76 (4H, t, J = 4,9), 3,95 (4H, t, J = 4,9), 8,28 (1H, s), 10, (1H, s).
<formula>formula see original document page 152</formula>
Além disso, a uma suspensão de 4-(2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)morfolina(1,75 g, 6,85 mmols) em THF seco a -78°C foi adicionada uma solução a 2,5 M de n-butil lítio (nBuLi) em hexano (3,3 mL, 1,2 eq.). Após agitação durante 1 h, DMF seco (796 uL, 1,5 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a -78°C e em seguida aquecida lentamente para a temperatura ambiente. Após um adicional de 2 h em temperatura ambiente a mistura reacional foi vertida em gelo/água produzindo um precipitado amarelo. Este foi coletado por filtração e secado por ar para produzir 2-cloro- 4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldeído (1,5 g, 77% de produção) EM (Q1) 284 (M) +
Exemplo 4: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 - via 1 <formula>formula see original document page 153</formula>
A uma solução de anilina de 3-bromo-2-metila (5,0 g, 26,9 mmols) em clorofórmio (50 mL) foi adicionado acetato de potássio (1,05 eq., 28,2 mmols, 2,77 g). Anidrido acético (2,0 eq., 53,7 mmols, 5,07 mL) foi adicionado com resfriamento concomitante em água gelada. A mistura foi em 5 seguida agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos após cujo tempo um sólido gelatinoso branco formou-se. 18-Coroa-6 (0,2 eq., 5,37 mmols, 1,42 g) foi em seguida adicionado seguido por /so-amil nitrito (2,2 eq., 59,1 mmols, 7,94 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 18 h. A mistura reacional foi deixada resfriar, e foi dividida entre clorofórmio (3 χ 10 100 mL) e hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), separados e secados (MgSO4).
O produto bruto foi evaporado sobre sílica e purificado por cro-matografia eluindo com 20%->40% de EtOAc-gasolina para fornecer 1-(4-bromo-indazol-1-il)- etanona A (3,14g, 49%) como um sólido laranja, e 4-bromo-1H-indazol B(2,13 g, 40%) como um sólido laranja pálido.
A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 2,80 (3H, s), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 7,8 Hz).
B: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,25 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,33 (1H, 20 d, J = 7,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,11 (1H, s), 10,20 (1H, br s).
A uma solução da 1-(4-bromo-indazol-1-il)-etanona A (3,09 g, 12,9 mmols) em MeOH (50 mL) foram adicionados 6 N de HCl aquoso (30 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 h. O MeOH foi evaporado e a mistura dividida entre EtOAc (2 χ 50 mL) e água (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), separadas e secadas (MgSO4). O solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida para fornecer 4-bromo-1H-indazol B (2,36 g, 93%). A uma solução do 4-bromo-IH-indazol B (500 mg, 2,54 mmols) e bis(pinacolato)diboro (1,5 eq., 3,81 mmols) em DMSO (20 mL) foi adicionado acetato de potássio (3,0 eq., 7,61 mmols, 747 mg; secado em pistola de secagem) e PdCl2(dppf)2 (3 mols%, 0,076 mmols, 62 mg). A mistura foi des-5 gaseificada com argônio e aquecida a 80°C durante 40 h. A mistura reacio-nal foi deixada resfriar e dividida entre água (50 mL) e éter (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), separadas e secadas (MgS04). O material bruto foi purificado por cromatografia eluindo com 30%->40% de EtOAc-gasolina para fornecer uma mistura de 10 3:1 inseparável do 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indazol 7 (369 mg, 60%) e indazol (60 mg, 20%), isolado como uma goma amarela que se solidificou em repouso para fornecer um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, cfe-DMSO) 1,41 (12H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 6,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 6,9 Hz), 10,00 (1H, br s), 8,45 15 (1H, s), e indazol: 7,40 (1H, t), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, s). Impureza em 1,25.
Exemplo 5: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 - via 2
<formula>formula see original document page 154</formula>
A uma solução de 2-metil-3-nitroanilina (2,27 g, 14,91 mmols) em ácido acético
(60 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (1,13 g, 1,1 eq.) em água (5 mL). Após 2 h, a solução vermelho intenso foi vertida em gelo/água e o precipitado resultante coletado por filtração para produzir 4-nitro-1H-indazolC(1,98g, 81%).
Uma mistura de 4-nitro-1H-indazol C (760 mg, 4,68 mmols), paládio sobre carvão vegetal (10%, cat.) e etanol (30 mL) foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 4 h. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de celita, e o solvente removido a vácuo para produzir 1 H-indazol-4-ilamina D (631 mg, 100%).
Uma solução aquosa de nitrito de sódio (337 mg, 4,89 mmols) em água (2 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 1 H-indazol-4-ilamina D (631 mg, 4,74 mmols) em 6 M de ácido clorídrico (7,2 mL) a a-baixo de 0°C. Após agitação durante 30 minutos, tetrafluoroborato de sódio (724 mg) foi adicionado à mistura reacional. Uma solução viscosa resultou, a qual foi filtrada e lavada brevemente com água para produzir sal de tetrafluoroborato de 1H-indazol-4-diazônio E (69) (218 mg,20%) como um sólido vermelho intenso.
Metanol seco (4 mL) foi purgado com argônio durante 5 minutos. A este foi adicionado sal de tetrafluoroborato de 1 H-indazol-4-diazônio (218 mg, 0,94 mmol), bis-pinacolato diboro (239 mg, 1,0 eq.) e cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (20 mg). A mistura reacional foi agitada durante 5 h e em seguida filtrada através de celita. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 4-(4,4,5,5- Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7, (117 mg).
Exemplo 6: Éster de 6-fluoroindazol-4-boronato 7a
<formula>formula see original document page 155</formula>
A uma solução de 4-fluoro-2-nitrotolueno (3,44 g) em ácido triflu- oroacético (13 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (4 mL) seguido por N-bromossucinimida (5,92 g). A mistura reacional foi agitada durante 16 h e foi em seguida extinta com salmoura, extraída em acetato de etila, e secada (MgSO4). O solvente foi removido a vácuo para fornecer 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzeno bruto (5,96 g).
A uma solução de 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benzeno bruto (5,96 g) em MeOH (90 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (11,7 mL) e ferro (6,1 g) e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo. A-pós 16 h, a mistura foi resfriada, diluída com DCM, lavada com solução de carbonato de sódio, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 3-bromo-5-fluoro-2- metil-fenilamina (1,46 g).
A uma solução de 3-bromo-5-fluoro-2-metil-fenilamina (470 mg) em dioxano (6 mL) foi adicionada trietilamina (1,28 mL), acetato de paládio (25 mg), bifenila de 2-dicicloexilfosfino (161 mg) e borano de epinacol (1,001 ml) e a mistura foi aquecida para 80°C durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada, diluída com clorofórmio, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 7a (466 mg).
Exemplo 6a: 6-(Tributilestanil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- imidazo[4,5-b]piridina 50
A 3,07 g de 5-bromo-2,3-diaminopiridina foram adicionados 20 mL de ácido fórmico sob N2 e a reação foi aquecida até o refluxo durante quatro horas e deixada resfriar para a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e a reação concluída foi confirmada por LCMS. A solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia instantânea (DCM/MeOH) para fornecer 1,64 g do composto 47 (51% de produção). O composto 47 (1,64 g) em 40 mL de THF foi adicionado a 0,22 g (1,1 eq) de NaH em 10 mL de THF sob N2 a -78° C. A reação foi agitada a -78° C durante 30 minutos seguida pela adição de 1,45 g de SEM-CI (1,05 eq) e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e a reação concluída foi confirmada por LCMS. A reação foi extinta com água seguida pela adição de NaCI (não saturado) e os dois produtos extraídos com EtOAc e concentrados a vácuo. Os dois regioisômeros foram separados por cromatografia instantânea (EtOAc/Hexanos) para fornecer 1,68 g de 48 e 0,5 g de 49 (80% de produção global). O composto 49 (0,5 g) foi dissolvido em 50 mL de dioxano seguido pela adição de 1,76 g (2,0 eq) de Bis (tributilestanho), 88 mg (0,05 eq) de Pd(PPh3)4 e 0,19 g (3,0 eq) de LiCl. A mistura reacional foi aquecida até o refluxo sob N2 durante 1,5 hora e a reação concluída confirmada por LCMS. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de celita (celita lavada com EtOAc), submetida a rotoevaporador e purificada por cromatografia instantânea (EtOAc/Hexanos) para fornecer 501 mg de 6-(tributilestanil)-l -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazo[4,5- b]piridina 50 (61% de produção). EM (Q1) 539,2 (M) +
<formula>formula see original document page 157</formula>
Exemplo 6b: 2-Metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina 54
A 5,06 g de 5-bromo-2,3-diaminopiridina foram adicionados 50 mL de ácido acético sob N2 e a reação foi aquecida até o refluxo durante a noite. A reação concluída foi confirmada por LCMS. A solução foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia instantânea (DCM/MeOH) para fornecer 4,68 g do composto 51 (82% de produção). Composto 51 (4,68 g) em 150 mL de THF foi adicionado a 0,63 g (1,1 eq) de NaH em 10 mL de THF sob N2 a -78° C. A reação foi agitada a -78° C durante 30 minutos seguida pela adição de 3,86 g de SEM-CI (1,05 eq) e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas e a reação concluída foi confirmada por LCMS. A reação foi extinta com água seguida pela adição de NaCI (não saturado) e os dois produtos extraídos com EtOAc e concentrados a vácuo. Os dois regioisômeros foram separados por cromatografia instantânea (EtOAc/Hexanos) para fornecer 2,84 g de 52 e 1,94 g de 53 (63% de produção global). O composto 52 (2,08 g) foi dissolvido em 50 mL de tolueno seguido pela adição de 2,32 g (1,5eq) de Bis (pinacolato)diboro, 0,24 g (0,05eq) de PdCI2(dppf), e 1,79 g (3,0 eq) de KOAc. A mistura reacional foi aquecida para 95° C sob N2 e deixada agitar durante a noite. A reação concluída confirmada por LCMS. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, submetida a rotovap e purificada por cromatografia instantânea (EtOAc/Hexanos) para fornecer 1,83 g de 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)-3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina 54 (77% de produção). EM (Q1) 390,2 (M) +
Exemplo 7: 2-(1 H-lndazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 11
<formula>formula see original document page 158</formula> <formula>formula see original document page 159</formula>
Uma mistura de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 (100 mg, 0,35 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- indazol (70) (95 mg, 0,39 mmol) e carbonato de sódio (112 mg) foram suspensos em tolueno (2,5 mL), etanol (1,5 mL) e água (0,7 mL). A este foi adicionado cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (13,5 mg) e o vaso de reação foi inundado com argônio. A mistura reacional foi tratada por microondas a 120°C durante 1 h e em seguida dividida entre DCM e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 11 (97 mg).
Exemplo 8: (2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol 29
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma solução de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidina-6-carbaldeído 10 (1,0 g, 3,5 mmols) em MeOH (30 mL) a 0°C foi tratada com NaBH4 (0,1 g, 3,5 mmols). A solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada 15 min. A mistura reacional foi extinta com uma mistura de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e água (1:1, v/v). A solu- ção aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas a vácuo. O material bruto 29 não requeriu nenhuma outra purificação (0,9 g, 90%). EM (Q1) 286 (M)+
Exemplo 9: 6-(Bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidin-6-il)metanol 29 (100 mg, 0,4 mmol) em benzeno (3,0 mL) a 0°C foi adicionado PBr3 (30 pL, 0,4 mmol). A reação foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A-pós resfriamento para a temperatura ambiente a reação foi extinta pela adição de água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos com-binados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto 30 não requeriu outra purificação (115 mg, 94%). EM (Q1) 350 (M)+
Exemplo 10: 2-((2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6-il)metil)isoindolina-1,3-diona 31
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 (0,3 g, 0,9 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado K2CO3 (0,2 g, 1,3 mmol), e ftalimida (0,1 g, 0,9 mmol). A solução resultante foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. A reação foi concentrada a vácuo e diluída com água (10 mL). A mistura heterogênea foi filtrada para fornecer 2-((2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)isoindolina-1,3-diona 31 (0,3 g, 75%). EM (Q1) 415 (M)+
Exemplo 11: (2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 2-((2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-oprimidin-6-il)metil)isoindolina-1,3-diona 31 (100 mg, 0,24 mmol) em MeOH (7 mL) foi adicionado H2NNH2 H2O (24 μL, 0,48 mmol). A reação foi aquecida ao reflu-xo durante 1 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (10 mL) e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo para fornecer (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 (0,05 g, 73%). EM (Q1) 285 (M)+
Exemplo 11a: 1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-a(Ipirimidin-6-il)-N-metilmetana-mina 55
<formula>formula see original document page 161</formula>
A 3,0 g de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-Gdpirimidina-6-carbaldeído 10 em 50 mL de Tolueno e 50 mL de THF foram adicionados 30 mL de NH2ME (40% em água) e a mistura agitada sob N2 durante dois dias. A mistura foi concentrada a vácuo e redissolvida em 50 mL de THF e 50 mL de MeOH seguido pela adição porção a porção de 1,6 g (4,0 eq) de NaBH4 e a mistura reacional agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia instantânea (95/5% de EtOAc/EtOH durante 20 min seguido por um gradiente até 100% de EtOH durante 30 min a mais) para fornecer 2,45 g de 1-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 55 (77,5% de produção). EM (Q1) 300 (M) +
<formula>formula see original document page 162</formula>
Além disso, a uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (2,0 g) em 50 mL de THF foram adicionados 20 mL de metilamina a 40% em água. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 24 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 50 mL de MeOH e 50 mL de THF e o NaBH4 adicionado porção a porção. Esta mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 24 horas e a reação concluída foi confirmada por LCMS. Os solventes foram removidos a vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/EtOH) para fornecer 1,12 g de 1-(2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-cdpirimidin-6-il)-N-metilmetanamina (53% de produção). EM (01) 300 (M)+
Exemplo 11b: 1-(2-Cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)-N-metil-metanamina 56
<formula>formula see original document page 162</formula>
A 3,46 g de 2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído em 20 mL de tolueno e 20 mL de THF seguido pela adição de 15 mL de NH2ME (40% em água) e a mistura agitada sob N2 durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e redissolvida em 30 mL de MeOH e 20 mL de THF seguido pela adição porção a porção de 1,76 g (4,0 eq) de Na-BH4 e a mistura reacional agitada durante quatro dias em temperatura ambiente. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a mistura foi concentrada a vácuo e purificada por cromatografia instantânea (97/3% de EtO-Ac/EtOH durante 20 min seguido por um gradiente até 100% de EtOH durante 30 min a mais) para fornecer 2,53 g de 1-(2-cloro-7- metil-4-morfolino[3,2-d]pihmidin-6-il)-N-metilmetanamina 56 (70% de produção). EM (Q1) 313,8 (M) +
Exemplo 12: 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidina 19
<formula>formula see original document page 163</formula>
Seguindo os procedimentos na patente US 6492383, 2,5 M de n-butilítio (9,4 mL,22,48 mmols) em solução de hexano foram adicionados a uma mistura de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 (3,0 g, 11,74 mmols) em 60 mL de THF a -78°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para -40°C e agitada durante 30 min. Uma solução de iodo (6,0 g, 23,48 mmols) em 10 mL de THF foi adicionada gota a gota. Depois a adição foi concluída. A mistura reacional foi trazida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura foi extinta por diluição com diclorometano e extração com H2O (2 χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com Na2S2O3 (2 χ 100 mL), H2O (2x 100 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (3,4 g, 75%). <formula>formula see original document page 164</formula>
Além disso, a uma solução de 2-cloro-7-metil-4- morfolinotieno[3,2-c/|pirimidina (3,0 g, 11,1 mmols; preparada de acordo com o procedimento para a síntese de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-cflpirimidina porém começando com éster etílico de ácido 3-amino-4-metil-tiofeno-2-carboxílico) em THF (60 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (8,9 mL, 2,5 M em Et2O). A suspensão resultante foi aquecida para -40°C e agitada durante 50 min. A mistura reacional foi em seguida resfriada para -78°C e uma solução de I2 (5,6 g, 22,2 mmols) em THF (30 mL) foi adicionada. A solução foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada 5 h. A reação foi extinta pela adição de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram lavados com Na2S2Oa aquoso saturado, secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer 2-cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (3,8 g, 84% de produção).
Exemplo 13: Furan-3-ilcarbamato de terc-butila 32
<formula>formula see original document page 164</formula>
Ácido 3-Furóico (5,60 g, 1,0 eq) foi dissolvido em terc-butanol (200 ml) e tratado com trietilamina (10 ml, 1,4 eq) e difenil fosforil azida (12 ml, 1,1 eq). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 18h. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, em seguida concentrada para 50 ml e vertida em NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h. O sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo elevado. A mistura reacional bruto foi purificada por cromatografia instantânea para produzir carbamato de furan-3-ila de terc-butila 32 (6,95 g, 76%): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,71 (bs, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,27 (bs, 1H), 6,20 (bs, 1H), 1,50 (s, 9H); EM (Q1) 184 (M)+.
Exemplo 14: 2-(Metoxicarbonil)furan-3-ilcarbamato de terc-butila 33
<formula>formula see original document page 165</formula>
A uma solução de furan-3-ilcarbamato de terc-butila 32 (1,7 g, 1,0 eq) em THF (50 ml) a -30°C foi adicionado TMEDA (1,75 ml, 1,3 eq) seguido por 1,6 M de solução de n- butil lítio (8,4 ml, 2,25 eq, 1,6 M em hexa-nos). A mistura reacional foi deixada aquecer até 0°C e agitada durante 1 h, antes de ser resfriada novamente para -30°C. Carbonato de dimetila (2,4 ml, 3,0 eq) foi rapidamente adicionado, antes da mistura reacional ser deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi extinta com 2 M de HCl, seguida por adição de NaCl aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com Na2SO4 e concentrados. A mistura reacional bruto foi purificada por cromatografia instantânea para produzir 2-(metoxicarbonil)furan-3-ilcarbamato de terc-butila 33 (1,14 g, 51%): EM (Q1) 242 (M)+.
Exemplo 15: 3-Aminofuran-2-carboxilato de metila 34
<formula>formula see original document page 165</formula> 2-(Metoxicarbonil)furan-3-ilcarbamato de terc-butila 33 (1,14 g, 1,0 eq) foi dissolvido em diclorometano (8 ml) e tratado com ácido trifluoroa-cético (5 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h, e foi em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada. A mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados com Na2SO4 e concentrados. A mistura reacional bruto foi purificada por cromatografia instantânea para produzir 3-aminofuran-2-carboxilato de metila 34 (574 mg, 86%): EM (Q1) 142 (M)+.
Exemplo 16: 3-ureidofuran-2-carboxilato de etila 35
<formula>formula see original document page 166</formula>
A uma solução de 3-aminofuran-2-carboxilato de metila 34 (100 mg, 1,0 eq) em diclorometano (3 ml) a -78°C foi adicionado isocianato de clorossulfonila (0,09 ml, 1,4 eq) gota a gota. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A reação foi concentrada. Ao resíduo foram adicionados 6 N de HCl (3,5 ml) e a mistura foi aquecida para 100°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, e foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado. O sólido foi coletado por filtração para produzir 3-ureidofuran-2-carboxilato de etila 35 (120 mg, 92%) como um sólido bege que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo 17: Furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diol 36 <formula>formula see original document page 167</formula>
3-Ureidofuran-2-carboxilato de etila 35 (120 mg, 1,0 eq) foi sus- penso em metanol (6 ml) e tratado com 1,5 M de NaOH (1,5 ml). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 90 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, e foi acidificada com 6 N de 5 HCl até pH 3. A mistura foi concentrada. Metanol foi adicionado ao resíduo e o sólido foi filtrado e secado a 95°C sob vácuo elevado durante 24 h para produzir furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diol 36 (90 mg, 91%) que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo 18: 2,4-Diclorofuro[3,2-d]pirimidina 37
<formula>formula see original document page 167</formula>
Furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diol 36 (39 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em POCl3 (1,8 ml). A mistura foi resfriada para -40°C e N,N-diisopropiletilamina (0,45 ml) foi lentamente adicionada. A mistura reacional foi em seguida a -quecida até o refluxo durante 48 h, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em gelo/água. A mistura foi extraída 15 com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir 2,4-diclorofuro[3,2-d]pirimidina 37 (23 mg, 48%) que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo 19: 2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 38 <formula>formula see original document page 168</formula>
2,4-Diclorofuro[3,2-d]pirimidina 37 (23 mg, 1,0 eq) foi suspenso em metanol (1,7 ml) e tratado com morfolina (0,09 ml, 4,0 eq). A mistura rea-cional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, antes de ser extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para produzir 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 38 (14 mg, 48%) que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo 20: 2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 39
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 38 (40 mg, 1,0 eq) dissolvida em THF (1,7 ml) a -78°C foi adicionado 1,6 M de solução de n-butil lítio (0,14 ml, 1,3 eq, 1,6 M em hexanos). A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 minutos. DMF (0,05 ml, 4,0 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada lentamente aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 90 minutos. A mistura reacional foi extinta com água, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. A mistura reacional bruto foi purificada por cromatografia instantânea para produzir 2-cloro-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 39 (22 mg, 50%): 1H RMN (CD-C13, 400 MHz) δ 9,92 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,12 (m, 4H), 3,86 (dd, 4H); EM (Q1) 268 (M)+.
Exemplo 21: 1 -(Tetraidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 40 (Via A)
<formula>formula see original document page 169</formula>
Etapa A: Preparação de 4-cloro-1H-indazol: A um frasco de 250 ml com barra de agitação foram adicionados 2-metil-3-cloroanilina (8,4 ml, 9,95 g, 70,6 mmols), acetato de potássio (8,3 g, 84,7 mmols) e clorofórmio (120 ml). Esta mistura foi resfriada para 0°C com agitação. À mistura resfria-da foi adicionado anidrido acético (20,0 ml, 212 mmols) gota a gota durante 2 minutos. A mistura reacional foi aquecida para 25°C e agitada durante 1 hora. Neste ponto, a reação foi aquecida para 60°C. Nitrilo de isoamila (18,9 ml, 141 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite a 60°C. Assim que concluída, água (75 ml) e THF (150 ml) foram adicionados e a reação foi resfriada para 0°C. LiOH (20,7 g, 494 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C durante 3 horas. Água (200 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (300 ml, 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com MgSO4 e concentradas a vácuo para produzir 11,07 g (100%) como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 1Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz 1H), 7,31 (t, J = 7Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 7 Hz, 1Hz, 1H). LCMS (ESI pos) m/e 153 (M+1).
Etapa B: Preparação de 4-cloro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H- indazol: A um frasco de 1 L com agitador mecânico foi adicionado 4-cloro-1 H-indazol (75,0 g, 0,492 mol), p-toluenosulfonato de piridínio (1,24 g, 4,92 mmols), CH2CI2 (500 ml) e 3,4-diidro-2H-pirano (98,6 ml, 1,08 mol). Com agitação, esta mistura foi aquecida para 45°C durante 16 horas. Análise da mistura reacional mostra produção de ambos os isômeros do produto. A reação foi resfriada para 25°C e adicionado CH2CI2 (200 ml). A solução foi lavada com água (300 ml) e NaHCO3 saturado (250 ml). Secados os orgânicos com Mg- SO4 e concentrados até a secura. Purificado o produto bruto por dissolução em EtOAc/Hexanos (4:6, 1 L) e adição de SiO2 (1,2 L). A mistura foi filtrada e a massa foi lavada com EtOAc/Hexanos (4:6, 2 L). Os orgânicos foram con- centrados a vácuo para produzir 110,2 g (95%) como um sólido laranja. Isô- mero 1: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 9 Hz,
8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,02 (m,2H), 1,55 (m, 3H). LCMS (ESI pos) m/e 237 (M+l); Isômero 2: 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,25 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9 Hz, 1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 3H). LCMS (ESI pos) m/e 237 (M+1).
Etapa C: Preparação de 1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol: A um frasco de 500 ml com barra de agitação foi adicionado 4-cloro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (10,0 g, 42,2 mmols), DMSO (176 ml), PdCI2(PPh3)2 (6,2 g, 8,86 mmols), tricicloexilfosfina (0,47 g, 1,69 mmol), bis(pinacolato)diboro (16,1 g, 63,4 mmols) e acetato de potássio (12,4 g, 0,127 mol). Com agitação, a mistura foi aquecida para 130°C durante 16 horas. A reação foi resfriada para 25°C e EtOAc (600 ml) foi adicionado e lavado com água (2 χ 250 ml). Os orgâni- cos foram secados com MgSO4 e concentrados a vácuo até a secura. O produto bruto foi purificado por tampão de SiO2 (120 g), eluindo com 10% de EtOAc/Hexanos (1L) e 30% de EtOAc/Hexanos (1L). O filtrado foi concen- trado a vácuo para fornecer 13,9 g (100%) do produto 40 como uma solução a 20% (peso/peso) em acetato de etila. 1H RMN mostra a presença de -20 % (peso/peso) de bis(pinacolato)diboro. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,37 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 14 Hz, 2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7 Hz, 1 Hz1 1H), 7,31 (dd, J = 8 Hz, 7 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 3H), 1,34 (s, 12H). LCMS (ESI pos) m/e 245 (M+l).
Exemplo 22: 1 -(Tetraidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 40 (Via B)
<formula>formula see original document page 171</formula>
Etapa A: Preparação de 4-nitro-1 H-indazol: Uma mistura de 2-metil-3-nitro anilina (200 g, 1,315 mol), ácido acético (8000 ml) foi resfriada para 15-20° C e uma solução de nitrito de sódio (90,6 g, 1,315 mol) em água (200 ml) foi lentamente adicionada durante 30 min. Após a adição, a temp de reação, foi aumentada para 25-30° Cea reação foi agitada nesta temp durante 2-3 h. O progresso da reação foi monitorado por TLC e após conclusão o produto de reação foi filtrado e o resíduo foi lavado com ácido acético (1000 ml). Ácido acético foi destilado sob vácuo (550 mm de Hg) abaixo de 80°C e água (8000 ml) foi adicionada, resfriada para 25-30°C e agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada e lavada com água (1000 ml). Produto bruto foi secado sob aquecimento a 70-80°C durante 2 horas, em seguida foi apreendido em 5% de solução de acetato de etila/n-hexano (100:2000 ml) e agitado durante 1-1,5 h em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e lavada com 5% de mistura de acetato de etila/n-hexano (25:475 ml). O produto obtido foi secado sob vácuo abaixo de 80°C durante 10 -12 h para fornecer um sólido marrom (150 g, 70%): m.p: 200-203 0C; 1H RMN (200 MHz1 CDCl3) δ 13,4 (br, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,2 - 7,95 (dd, 2H), 7,4 (m, 1H). ESMS m/z 164 (M+l).
Pureza: 95% (HPLC)
Etapa B: Preparação de 4-amino-1 H-indazol: Uma mistura de 4- nitro-1H-indazol (200 g, 1,22 mol) e 10% de paládio sobre carbono (20,0 g,) em EtOH (3000 ml) foi hidrogenada em temperatura ambiente (a reação foi exotérmica e a temperatura aumentada para 50°C). Após conclusão da rea- ção, o catalisador foi removido por filtração. O solvente foi evaporado sob vácuo a abaixo de 80°C e resfriado para a temperatura ambiente e n-hexano (1000 ml) foi adicionado ao resíduo e agitado durante 30 min. O sólido isola- do foi filtrado e lavado com n-hexano (200 ml). O produto foi secado sob vá- cuo a 70-80°C durante 10-12 h para fornecer um sólido marrom (114 g, 70%), m. p.: 136-143 0C. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ 12 (br, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,1 - 7,0 (dd, 2H), 6,5 (d, 1H), 3,9 (m, 2H). ESMS m/z 134 (M+l). Pure- 15 za: 90-95% (HPLC)
Etapa C: Preparação de 4-iodo-1 H-indazol: Uma mistura de 4- amino-1 H-indazol (50,0 g, 0,375 mol) em água (100 ml) e ácido clorídrico conc. (182 ml) foi resfriado para -10°C. A esta uma solução de nitrito de só- dio (51,7 g, 0,75 mol) em água (75 ml) foi adicionada gota a gota a -10°C em cerca de 30 -60 min. (durante adição espumação foi observada). Em outro frasco uma mistura de iodeto de potássio (311g, 1,87 mol) em água (3000 ml) foi preparada em temperatura ambiente e a esta acima sal de diazônio resfriado a 30-40°C foi adicionado em cerca de 30-40 min. A reação foi man- tida a 30°C durante 1h e após conclusão da reação, acetato de etila (500 ml) foi adicionado e a mistura reacional foi filtrada através de celita. As ca- madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la (2 X 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de hiposolução (2 X 500 ml), salmoura (500 ml), secadas (Na2SO^ e con- centradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica-gel, hexa- no, 15-20% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto como um sólido laranja (23,0 g, 25%). M.p: 151 - 177SC: 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ 12,4 (br, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (dd, 2H), 7,1 (d, 1H). ESMS m/z 245 (M+l). Pu- reza: 95-98% (HPLC).
Etapa D: Preparação de 4-iodo-1-(2-tetraidropiranil)indazol: Uma mistura de 4-amino-1H-indazol (250,0 g, 1,024 mol), 3,4-diidro-2H-pirano (126,0 g, 1,5 mol) e PPTS (2,57 g, 0,01 mol) em CH2CI2 (1250 ml) foi aque- cida para 50°C durante 2 h. A reação foi resfriada para r.t e vertida em água (625 ml), as camadas foram separadas, e camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com á- gua (625 ml), secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia (sílica-gel, hexano, 5-10% de acetato de eti- la/hexano) para fornecer o produto como óleo (807,0 g, 60%). 1H RMN (200 MHz, CDCI3) δ 8,5 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,7 (dd, 1H), 4,2 - 3,8 (dd, 1H), 2,2 - 2,0 (m, 4H), 2,0 - 1,8 (m, 4H). ESMS m/z 329 (M+1).
Etapa E: Preparação de 1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol: Uma mistura de 4-iodo-1-(2- tetraidropiranil) indazol (100 g, 0,304 mol), bispinacalotodiborano (96,4 g, 0,381 mol), PdCI2 (dppf) (8,91 g, 0,012 mol) e acetato de potássio (85,97 g, 0,905 mol) em DMSO (500 ml) foi aquecida para 80°C durante 2-3h. Após conclusão, a reação foi resfriada para r.t e água (1500 ml) foi adicionada. A massa de reação foi extraída em acetato de etila (3 X 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram evaporadas, secadas (Na2SO4) e concentra- das. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano, 5-10% de acetato de etila/hexano) para obter o produto 40 como óleo marrom viscoso (70,0 g, 70%). 5: 1H RMN (CDCI3) δ 8,5 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,7 (dd, 1H), 4,2 - 3,8 (dd, 1H), 2,2 - 2,0 (m, 4H), 2,0 - 1,8 (m, 4H), 1,4 - 1,2 (s, 12H). ESMS m/z 329 (M+1). Exemplo 23: 5-Fenil-3-uxeidofuran-2-carboxilato de etila 41 <formula>formula see original document page 174</formula>
A uma solução de éster de 3-amino-5-fenil-furan-2-carboxilato (116 mg, 1,0 eq) em diclorometano (3 ml) a -78°C foi adicionado isocianato de clorossulfonila (0,06 ml, 1,3 eq) gota a gota (Redman, A. M.; Dumas, J.; Scott, W. J. Org. Lett. (2000) 2:2061-2063). A reação foi lentamente aqueci- da para a temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos. A reação foi concentrada. Ao resíduo foram adicionados 6 N de HCl (2,5 ml) e a mistura foi aquecida para 100°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, e foi neutralizada com NaHCO3 aquo- so saturado. O sólido foi coletado por filtração para produzir 5-fenil-3- ureidofuran-2-carboxilato 41 (130 mg, 95%) como um sólido bege que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo 24: 6-Fenilfuro[3,2-d]pirimidina-2,4-diol 42
<formula>formula see original document page 174</formula>
5-Fenil-3-ureidofuran-2-carboxilato 41 (125 mg, 1,0 eq) foi sus- penso em metanol (5 ml) e tratado com 1,5 M de NaOH (1 ml). A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante 90 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, e foi acidificada com 6N de HCl até pH 3. O sólido foi filtrado e secado a 95°C sob vácuo elevado duran- te 24 h para produzir 6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina-2,4-diol (79 mg, 76%) como um sólido bege que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação. Exemplo 25: 2,4-Dicloro-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina 43 <formula>formula see original document page 175</formula>
6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina-2,4-diol 42 (80 mg, 1,0 eq) foi dissol- vido em POCI3 (2,4 ml). A mistura foi resfriada para -40°C e N1N- diisopropiletilamina (0,6 ml) foi lentamente adicionado. A mistura reacional foi em seguida aquecida até o refluxo durante 48 h, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em gelo/água. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, secadas (Na2SO4) e concen- tradas para produzir 2,4-dicloro-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina 43 (76 mg, 82%) que foi utilizado na próxima reação sem outra purificação.
Exemplo 26: 2-Cloro-4-morfolino-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina 44
<formula>formula see original document page 175</formula>
2,4-Dicloro-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina 43 (165 mg, 1,0 eq) foi suspenso em metanol (4,2 ml) e tratado com morfolina (0,22 ml, 4,0 eq). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. O sólido foi filtrado para produzir 2-cloro-4- morfolino-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina puro 44 (163 mg, 83% de produção) como um sólido bege: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,80 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,89 (m, 1H); EM (Q1) 316 (M)+.
Exemplo 27: 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 45 <formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 38 (50 mg, 1,0 eq) dissolvida em THF (2,1 ml) a -78°C foi adicionado 1,6 M de solu- ção de n-butil lítio (0,17 ml, 1,3 eq, 1,6 M em hexanos). A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Uma solução de iodo (159 mg, 3,0 eq) em THF (0,6 ml) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada lenta- mente aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 45 minutos. A mistura reacional foi extinta com Na2S2O3 aquoso saturado, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SOzO e concentradas. A mistura reacional bruto foi purificada por cromatografia instantânea para produzir 2-cloro-6-iodo-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 45 (63 mg, 83%): EM (Q1) 366 (M)+.
Exemplo 28: 2-(2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol 46
<formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 38 (60 mg, 1,0 eq) dissolvida em THF (2,5 ml) a -78°C foi adicionada 1,6 M de solu- ção de H-butil lítio (0,20 ml, 1,3 eq, 1,6 M em hexanos). A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Acetona (0,07 ml, 4,0 eq) foi adicio- nada e mistura reacional foi deixada aquecer até -40°C e agitada durante 1 h. A mistura reacional bruto foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 2-(2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2- ol 46. EM (Q1) 298 (M)+.
Exemplo 29: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metilbenzamida 101
<formula>formula see original document page 177</formula>
120 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19, 62 mg de ácido 3-(N-metilaminocarbonilfenil)borônico e 22 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) em 0,6 mL de 1 M de solução aquosa de Na2COa e 0,6 mL de acetonitrila foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 15min. A mistura foi diluída com H2O e em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 75 mg de 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]-6-il)- N-metilbenzamida.
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]-6-il)-N-metilbenzamida (50 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 13,3 mg de 101. EM (Q1) 471 (M)+.
Exemplo 30: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-isopropilsulfonilaminofe- nil)tieno[3,2-d]pirimidina 102
<formula>formula see original document page 177</formula>
120 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzenamina, 43 μl de cloreto de isopropilsulfonila em 1 mL de piridina foram agitados du- rante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi evaporada. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 47 mg de intermediário de cloro.
Intermediário de cloro (21 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 10 mg de 102. EM (Q1) 535 (M)+
Exemplo 31: (S)-1 -(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)etanol 103 e (R)-1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)etanol 104
A 100 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c//pirimidina 4 foi adi- cionado acetaldeído por meio do Procedimento Geral D. O cloreto bruto foi submetido ao Procedimento A para fornecer uma mistura separável de 103 e 104. EM (Q1) 382,2 (M)+
Exemplo 32: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6- (propilsulfonil)tieno[2,3-d]pirimidina 105
500 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-a0pirimidina foram resfri- ados para -
78°C em 50 mL de THF antes de adicionar 1,3 eq de uma solução a 2,5 M de nBuLi em hexanos. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos an- tes de aquecer para -40°C durante vários minutos para prover formação completa do ânion de Lítio. A reação foi em seguida novamente resfriada para -78°C e gás de dióxido de enxofre foi borbulhado por meio de cânula à solução reacional durante 2 minutos. A reação foi resfriada para O0C e extin- ta com água. O aquoso foi extraído com acetato de etila para remover qual- quer 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-c(]pirimidina. A camada aquosa foi em se- guida Iiofilizada e purificada por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 180 mg de ácido 2-cloro- 4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-sulfínico bruto.
A 90 mg de ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-cdpirimidina-6- sulfínico em 1,5 mL de DMF foi adicionado 1,05 eq de NaH (60% de disper- são em óleo). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 mi- nutos antes da adição de 1,05 eq de iodopropano, na qual a temperatura foi elevada para 50°C e a reação foi concluída em 30 minutos. A reação foi res- friada para a temperatura ambiente e em seguida extraída em Acetato de Etila com uma solução de bicarbonato saturada duas vezes. A camada or- gânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O cloreto bruto foi submetido ao procedimento A para fornecer 27,6 mg de 105. EM (Q1) 444,1 (M)+.
Exemplo 33: 2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-1-metoxipropan-2-ol 106
200 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidina 4 foram utili- zados juntamente com metoxiacetona seguindo o Procedimento Geral D pa- ra fornecer o álcool terciário correspondente. 60 mg do material bruto foram utilizados em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 23 mg de 106 após purifica- ção por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 426 (M)+
Exemplo 34: 2-(2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)propan- 2-ol 107
2-(2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol (60 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em acetonitrila (2,0 ml) e tratado com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (123 mg, 2,5 eq), Pd- Cl2(PPh3)2 (14,1 mg, 0,10 eq) e 1 M de acetato de potássio (0,6 ml). O frasco foi selado e aquecido com agitação no microondas para 140°C durante 30 minutos. A mistura reacional bruta foi concentrada e purifi- cada por HPLC de fase reversa para fornecer 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol 107. EM (Q1) 380 (M)+.
2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1,3- dimetoxipropan-2-ol 108
200 mg de 2-cloro-4-morfolino[3,2-c/]pirimidina 4 foram utilizados juntamente com 1,3-dimetoxiacetona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciário correspondente. 60 mg do material bruto foram utilizados em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 15 mg de 108 após purifica- ção por HPLC de fase reversa. EM (Q 1) 456 (M)+
Exemplo 35: 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-1-(dietilamino)propan-2-ol 109
200 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina 4 foram utili- zados juntamente com (N,N-dietilamino)acetona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciário correspondente. 60 mg do material bruto foram utilizados em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 12 mg de 109 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 467 (M)+
Exemplo 36: 1 -(4-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-4- hidroxipiperidin-1 -il)etanona 110
200 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 foram utili- zados juntamente com 1-acetil-4-piperidona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciário correspondente. A mistura reacional bruta foi triturada com acetonitrila e 60 mg de álcool terciário foram utilizados em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Pro- cedimento Geral A para fornecer 25 mg de 110 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 479 (M)+
Exemplo 37: 2-(1 H-lndazol-4-il)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4- morfolinofuro [3,2-d]pirimidina 111
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina (40 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em acetonitrila (0,4 ml) e tratado com ácido 3- (metilsulfonil)fenilborônico (23 mg, 1,05 eq), PdCI2(PPh3)2 (7,7 mg, 0,10 eq) e 1 M de Na2CO3 (0,33 ml). O frasco foi selado e aquecido com agitação no microondas para 100°C durante 30 minutos. A mistura reacional foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (0,4 ml) e tratado com 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 (53 mg, 2,0 eq), PdCl2(PPh3)2 (7,7 mg, 0,10 eq) e 1 M de Na2CO3 (0,33 ml). O frasco foi selado e aquecido com agi- tação no microondas para 150°C durante 15 minutos. A mistura reacional bruta foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 2- (1 H-indazol-4-il)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 111 EM
(Q1) 476 (M)+.
Exemplo 38: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-hidróxi-2-metilpropanamida 112
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidina 19 (300 mg), ácido 3-aminofenilborônico (134 mg), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (55 mg) em 0,6 mL de 1 M de solução aquosa de
Na2CO3 e 0,6 mL de acetonitrila foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 15 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (80 mL), lavada com H2O (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para produzir 270 mg de 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)benzenamina. 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidin-6-il)benzenamina (50 mg) foi reagido com ácido 2-hidroxiisobutírico por meio do Procedimento Ge- ral I para fornecer N-(3-(2-cloro-4-morfolino[3,2-c/]pirimidin-6-il)fenil)-2- hidróxi-2-metilpropanamina. 62 mg de N-(3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- c/]pirimidin-6-il)fenil)-2-hidróxi-2-metilpropanamina bruto foram acoplados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Pro- cedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 16,2 mg de 112. EM (Q1) 515 (M)+.
Exemplo 39: (2S)-N-(3-(2-(IH-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-hidroxipropanamida 113 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)benzenamina (50 mg) foi reagida com ácido L-lático por meio do Procedimento Geral I para fornecer (2S)-N-3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-a0pirimidin-6-il)fenil)-2- hidroxipropanamida. 60 mg do (2S)-N-3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- c/]pirimidin-6-il)fenil)-2-hidroxipropanamida bruto foram acoplados ao 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Proce- dimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 3 mg de 113. EM (Q1) 501 (M)+. Exemplo 40: (2-(IH-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)metanol 114
Este composto foi preparado de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metanol utilizando-se o Procedimento Geral A para fornecer 114 após purificação por HPLC de fase reversa (54%). EM (Q1) 368 (M)+
Exemplo 41: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)metanamina 115
Este composto foi preparado de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11, e utilizando-se o Procedimen- to Geral A para fornecer 115 após purificação por HPLC de fase reversa (35%). EM (Q1) 367 (M)+.
Exemplo 42: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)metan(metilsulfonil)amina 116
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metanamina (50 mg, 0,2 mmol) em CH2Ck (4 mL) foram adicionados Et3N (84 μL, 0,6 mmol) e MeSO2CI (26 pL, 0,3 mmol). A reação agitada 18 h em temperatura ambiente antes de ser extinta com água (2 mL). A camada a - quosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2S04 e concentrados a vácuo. A sulfonamida bruta foi utilizada de acordo com o Procedimento Geral A para fornecer 116 após purificação por HPLC de fase reversa (13% durante 2 etapas). EM (Q1) 445 (M)+.
Exemplo 43: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-(piridin-3- il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-amina 117
Preparado de acordo com o Procedimento Geral J para fornecer 117 (6% durante 2 etapas). EM (Q1) 430 (M)+.
Exemplo 44: 2-(4-(2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida 118
Seguindo os procedimentos do Exemplo 67 para preparar 144, e utilizando-se N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida, 118 foi preparado. RMN: CDCI3: 2,49 - 2,62 (8 H, m,CH2), 2,68 - 2,84 (2 H, m, CH2), 2,91 (3 H, s, Me). 3,02 (3 H, s, Me), 3,08 (2 H, t, J 7,22, CH2), 3,13 (2 H1 s, CH2), 3,79 - 3,84 (4 Η, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 Η, m, CH2), 7,20 (1 Η, s, Ar), 7,44 (1 Η, t, J 8,0, Ar), 7,52 (1 Η, d, J 8,15, Ar), 8,22 (1Η, d, J 7,35, Ar) e 8,95 (1 Η, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 535,36.
Exemplo 45: N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-2-metoxiacetamida 119 55 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina foram reagidos com 26 mg de cloreto de metoxiacetila por meio do Procedimento Geral G para fornecer N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-2- metoxiacetamida.
70 mg de N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-2- metoxiacetamida bruto foram acoplados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produ- to foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 28,1 mg de 119. EM (Q1) 425 (M)+.
Exemplo 46: N-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-metoxiacetamida 120.
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzenamina (60 mg), cloreto de metoxiacetila (23 mg), e 36 μL de trietilamina em diclorometano foram agitados durante 1h. A mistura reacional foi evaporada para fornecer N-(3- (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)fenil)-2-metoxiacetamida. 70 mg do N-
(3-(2-cloro-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6-il)fenil)-2-metoxiacetamida bruto foram acoplados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 17,3 mg de 120. EM (Q1) 501 (M)+.
Exemplo 47: 2-(IH-indazol-4-il)-4-morfolino-N-(piridin-2- il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-amina 121
Preparado de acordo com o Procedimento Geral J para fornecer 121 (12% durante 2 etapas). EM (Q1) 430 (M)+.
Exemplo 48: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin- 6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona I22 45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6- carboxílico 14 foram acoplados ao 1-metilpiperazina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 34,5 mg de 122. EM (Q1) 464,2 (M)+.
Exemplo 49: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin- 6-il)(4-hidroxipiperidin-1 -il)metanona 123
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- cflpirimidina-6- carboxílico 14 foram acoplados ao piperidin-4-ol por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 46,6 mg de 123 EM (Q1) 465,1 (M)+.
Exemplo 50: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin- 6-il)(4-acetilpiperazin-1 -il)metanona 124
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao 1-acetilpiperazina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 52,5 mg de 124. EM (Q1) 492,2 (M)+.
Exemplo 51: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin- 6-il)(4-metilsulfonilpiperazin-1 -il)metanona 125
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao 1- metanossulfonilpiperazina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 55 mg de 125. EM (Q1) 528,1 (M)+.
Exemplo 52: 2-(1 H-indazol-4-il)-N-isopropil-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida 126 45 mg de ácido 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- c(]pirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao propan-2-amina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 28,1 mg de 126. EM (Q1) 423,2 (M)+.
Exemplo 53: N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida I27
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao 2,2,2-trifluoroetanamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 15 mg de 127. EM (Q1) 463,1 (M)+.
Exemplo 54: N-(2-hidroxietil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida 128 45 mg de ácido 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- a(]]pirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao etanolamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 10,2 mg de 128. EM (Q1) 425,1 (M)+.
Exemplo 55: N-etil-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida 129
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- aOpirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao HCI de etilamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 31,8 mg de 129. EM (Q1) 409,2 (M)+.
Exemplo 56: 2-(1 H-indazol-4-il)-N,N-dimetil-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida 130
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao HCI de dimetilamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 33 mg de 130. EM (Q1) 409,2 (M)+.
Exemplo 57: 2-(1 H-indazol-4-il)-N-metil-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida 131
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3- c/]]pirimidina-6-carboxílico 14 foram acoplados ao HCI de metilamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 36,4 mg de 131. EM (Q1) 395,2 (M)+.
Exemplo 58: 4-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-tetraidro-2H-tiopiran-4-ol 132
250 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 4 foram utili- zados juntamente com tetraidrotiopiran-4-ona seguindo o Procedimento Ge- ral D para fornecer o álcool terciário correspondente. A mistura reacional bruta foi triturada com acetonitrila para isolar 60 mg de álcool terciário que foi utilizado em uma re- ação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedi- mento Geral A para fornecer 35 mg de 132 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 454 (M)+.
zados juntamente com ciclobutanona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciário correspondente. 100 mg do material bruto foram utilizados em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 35 mg de 133 após purifica- ção por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 408 (M)+.
Exemplo 59: 1 -(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)ciclobutanol 133
250 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidina 4 foram utili-
Exemplo 60: 6-cloro-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 134
<formula>formula see original document page 186</formula>
n-Butilítio (1,6 mL, 3,914 mmols) em 2,5 M de solução de hexa- no foi adicionado a uma mistura de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 (500 mg, 1,957 mmol) em 10 mL de THF a -78°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para -40°C e agitada durante 40 min. Uma solução de N- clorossucinimida (523 mg, 3,914 mmols) em 8 mL de THF foi adicionada go- ta a gota. Depois a adição foi concluída. A mistura reacional foi trazida para a temperatura ambiente e agitada durante 2h. A reação foi monitorada por LC/EM. A mistura foi diluída com éter e extraída com 1N de HCl (2 χ 60 mL). A camada aquosa foi em seguida basificada e extraída com acetato de etila (2 χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O (60 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por ISCO Com- biFlash (5-50% de acetato de etila/hexano) para fornecer 2,6-dicloro-4- morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina (284 mg, 50%).
40 mg de 2,6-dicloro-4-morfolinotieno[3,2-a(]pirimidina foram a- coplados ao
4-(4,4,5,5-tetramemil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Pro- cedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 4,4 mg de 134. EM (Q1) 372 (M)+.
Exemplo 61: (R)-1 -(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)fenilsulfonil)propan-2-ol 135
607 µL de oxido de R-(+) propileno foram adicionados a uma mistura de 2 g de ácido 3-mercaptofenilborônico e óxido de alumínio (-30 eq, neutro, ativado, -150 malhas) em éter dietílico em temperatura ambien- te. A reação foi monitorada por LC/EM até ser concluída. A mistura foi eva- porada, e em seguida adicionada em de HCl. A mistura resultante foi extraí- da com acetato de etila (3 χ 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer ácido 3- ((R)-2-hidroxipropiltio)fenilborônico (1,3, 70%). O produto bruto foi diretamen- te utilizado para a próxima etapa de reação sem purificação.
100 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 foram acoplados ao ácido 3-((R)-2-hidroxipropiltio)fenilborônico por meio do Procedimento Geral I para produzir (R)-1-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-cdpirimidin-6-il)feniltio)propan- 2-ol. Uma solução de 322 mg de oxona em 4 mL H2Ofoi adicionada a uma mistura de 132 mg de (R)-1-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- cdpirimidin-6-il)feniltio)propan-2-ol em 8 mL de metanol. A mistura reacional foi agitada durante 2h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O pro- duto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 3,8 mg de 135. EM (Q1) 536 (M)+.
Exemplo 62: N-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-amino-2-metilpropanamida 136
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzenamina (50 mg) foi reagido com ácido Boc-2-aminoisobútrico por meio do Procedimento Geral I para fornecer terc-butil(3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenilcarbamoil)propan-2-ilcarbamato. 75 mg do terc-butil(3-(2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-c/jpirimidin-6-il)fenilcarbamoil)propan-2-ilcarbamato bruto foram acoplados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir terc-butil(3-(2-(1H- indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidin-6-il)fenilcarbamoil)propan-2- ilcarbamato.
Terc-butil(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidin- 6-il)fenilcarbamoil)propan-2-ilcarbamato (86 mg) foi tratado com 2 mL de á- cido trifluoroacético/diclorometano (1:1). Na conclusão, a mistura reacional foi evaporada. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para pro- duzir 18,8 mg de 136. EM (Q1) 514 (M)+.
Exemplo 63: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)fenil)-2-aminoacetamida 137
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzenamina (50 mg) foi reagido com Boc-glicina por meio do Procedimento Geral I para for- necer terc-butil(3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6- il)fenilcarbamoil)metilcarbamato. 70 mg do (3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)fenilcarbamoil)metilcarbamato de terc-butila bruto foram aco- piados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir terc-butil(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenilcarbamoil)metilcarbamato. Terc-butil(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)fenilcarbamoil)metilcarbamato (82 mg) foi tratado com 2 mL de ácido tri- fluoroacético/diclorometano (1:1). Na conclusão, a mistura reacional foi eva- porada. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 13,9 mg de 137. EM (Q1) 486 (M)+.
Exemplo 64: (S)-1-(3-(2-(IH-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenilsulfonil)propan-2-ol 138
Óxido de S-(-) propileno (152 μL) foi adicionado a uma mistura de 500 mg de ácido 3-mercaptofenilborônico e óxido de alumínio (-30 eq, neutro, ativado, -150 malhas) em éter dietílico em temperatura ambiente. A reação foi moni- torada por LC/EM até ser concluída. A mistura reacional foi evaporada, e em seguida adicionada em 1 N de HCI. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer ácido 3-((S)-2- hidroxipropiltio)fenilborônico (414 mg, 90%). O produto bruto foi diretamente utilizado para a próxima etapa de reação sem purificação.
50 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pihmidina 19 fo- ram acoplados ao ácido 3-((S)-2-hidroxipropiltio)fenilborônico por meio do Procedimento Geral I para produzir (S)-1-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)feniltio)propan- 2-ol.
Uma solução de 161 mg de oxona em 2 mL de H20 foi adiciona- da a uma mistura de 66 mg de (S)-1-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)feniltio)propan-2-ol em 4 mL de metanol. A mistura reacional foi agitada durante 1h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 3 mg de 138. EM (Q1) 536 (M)+.
Exemplo 65: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)-2-hidroxiacetamida 139
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(jpirimidin-6-il)benzenamina (40 mg) foi reagido com ácido glicólico por meio do Procedimento Geral I para fornecer N-(3-(2-cloro-4-morfolino[3,2-a(]pirimidin-6-il)fenil)-2- hidroxiacetamina. 47 mg do N-(3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6- il)fenil)-2-hidroxiacetamina bruto foram acoplados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 3 mg de 139. EM (Q1) 487 (M)+.
Exemplo 66: 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-a0pirimidin-6- il)propan-2-ol 140
100 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-c0pirimidina em 2 ml_ de THF foram resfriados para -78° C antes de adicionar 1,3 eq de nBuLi a 2,5 M em solução de hexanos. A solução foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes de aquecer para -40°C e adicionar 10 eq de acetona. A reação foi agi- tada a -40°C durante 30 minutos em seguida lentamente deixada aquecer para 0°C antes de saciar com água. O THF foi evaporado e a água foi extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e evaporada. O cloreto bruto foi submetido ao procedimento A para fornecer 76 mg de 140. EM (Q1) 396,2 (M)+. Exemplo 67: ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[2,3-c/lpirimidina-6-carboxílico 141 (14)
2-Cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pinmidina (500 mg) foi resfriado para -
78°C em 50 mL de THF antes de adicionar 1,3 eq de uma solução a 2,5 M de nBuLi em hexanos. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos an- tes de aquecer para -40°C durante vários minutos para prover formação completa do ânion de Lítio. A reação foi em seguida novamente resfriada para -78°C e gás de dióxido de carbono emitido de gelo seco foi borbulhado por meio de cânula à solução reacional durante 1 hora. A reação foi em se- guida lentamente aquecida para 0°C durante 30 minutos e o THF foi concen- trado por rotovap. A reação foi em seguida extinta com água e extraída com acetato de etila para remover qualquer 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3- d]pirimidina. A camada aquosa foi em seguida trazida para pH de 2-3 adicio- nando-se HCl concentrado. O sólido resultante que se desprendeu da ca- mada aquosa foi em seguida coletado por funil de Buchner, enxaguado com água e secado durante a noite sob vácuo para produzir 494 mg de ácido 2- cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico. Ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-c/]pirimidina-6-carboxílico (444 mg) foi reagido com 7 por meio do Procedimento Geral A. Na extração em acetato de etila, o produto permaneceu na camada aquosa e foi tratado com 20 eq de resina de permuta de íon Amberlite IR- 120 durante 2 horas ou até a solução tornar-se turva. A solução foi primeiro filtrada através de um frasco filtro grosseiro para remover a resina e foi em seguida filtrada através de um funil de Buchner para coletar os 476 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico como um sólido marrom-claro. 25 mg deste produto foram em seguida purificados por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 12,8 mg de 141 (14). EM (Q1) 382,1 (M)+.
Exemplo 68: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida 142
Ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidina-6-carboxílico (100 mg) foi acoplado ao cloreto de amônio por meio do Procedimento Geral Β. A mistura reacional dissolvida em acetato de etila e extraída com solução de cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi concentrada até a secura e submetida ao procedimento A para fornecer 16 mg de 142. EM (Q1) 381,1 (M)+.
Exemplo 69: 6-((3-metoxipropilsulfonil)metil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 143
A uma mistura de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- il)-metanol (500 mg) e trietilamina (0,5 mL) em diclorometano (20 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,27 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta com água (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). Os orgânicos combi- nados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e concentrados para fornecer éster de 2-metil-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetila de ácido metanossulfônico como um sólido amarelo (523 mg).
A uma solução de éster 2-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetila de ácido metanossulfônico (300 mg) em DMF (8 mL) foi adicionado tioacetato de potássio (113 mg). A reação foi agitada a 60°C du- rante 16 h e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida extinta com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (3 χ 20 mL), secados (MgSO4), concentrados e purificados utilizando-se cromatografia de coluna para fornecer éster de S- (2-netil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil) de ácido tioacético como um sólido não totalmente branco (210 mg).
A uma solução de éster de S-(2-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil) de ácido tioacético (200 mg) em metanol (10 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de metóxido de sódio (35 mg) em metanol (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min e em seguida uma solução de éster 3-metóxi-propílico de ácido tolueno-4-sulfônico (156 mg) em metanol (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (Mg- SO4), concentrados e purificados utilizando-se cromatografia de coluna para fornecer 6-(3-metóxi-propilsulfanilmetil)-2-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina como um sólido branco (170 mg).
A uma solução de 6-(3-metóxi-propilsulfanilmetil)-2-metil-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (170 mg) em diclorometano (10 mL) a 0°C foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico (224 mg) porção a porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta com solução de tiossulfato de sódio aquoso (20 mL) e extra- ida em diclorometano (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (2 χ 20 mL) e solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e concentrados para fornecer 6-(3-metóxi-propano-1 -sulfonilmemil)-2-metil-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido branco (190 mg).
Acoplamento Suzuki com 6-(3-metóxi-propano-1-sulfonilmetil)-2- metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (190 mg) foi realizado utilizando-se o método padrão. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 143 como um sólido branco (54 mg). RMN: DMSO: 1,92 - 2,00 (2 H, m, CH2), 2,18 - 2,24 (2 H1 m, CH2), 3,22 (3 H, s, Me), 3,42 (2 H, t, J 7,22, CH2), 3,79 - 3,84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H, m, CH2), 5,05 (2 H, s, CH2), 7,44 (1 H, t, J 8,0, Ar), 7,60 (1 H, s, Ar), 7,62 (1 H, d, J 8,15, Ar), 8,21 (1 H, d, J 7,35, Ar), 8,85 (1 H, s, Ar) e 13,15 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 488,14
Exemplo 70: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(2-(4-metilsulfonilpiperazin-1- il)etil)tieno[3,2-d]pirimidina 144
A uma suspensão de cloreto de trifenilfosfônio de metoximetila (7,24 g) em THF (100 mL) a 0°C foi adicionado n-butil Iftio (6,76 mL de uma solução de 2 M em hexanos). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h e em seguida uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído 10 (2 g) em THF (30 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta com água (80 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 80 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 80 mL), secados (MgSO4), concentrados e purificados utilizan- do-se cromatografia de coluna para fornecer 2-cloro-6-(2-metóxi-vinil)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (mistura de isômeros cis/trans) como um sólido amarelo (2,24 g).
A uma solução de 2-cloro-6-(2-metóxi-vinil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina (1,05 g) em THF (30 mL) foram adicionados 4 N de solução de cloreto de hidrogênio aquoso (15 mL). A mistura reacional foi agi- tada a 50°C durante 16 h e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água (30 mL) e extraída em acetato de etila (3 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Mg- SO4) e concentrados para fornecer uma mistura bruta contendo (2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-acetaldeído.
A uma solução de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- il)-acetaldeído bruto (300 mg) e 1-metanossulfonil-piperazina (243 mg) em 1,2-dicloroetano (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado trimetilor- toformiato (0,33 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambien- te durante 1 h e em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (534 mg) foi adi- cionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta com solução de carbonato de sódio aquoso satu- rado (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). Os orgânicos combi- nados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4), concentrados e purificados utilizando-se cromatografia de coluna para fornecer 2-cloro-6-[2-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido branco (100 mg).
Acoplamento Suzuki com 2-cloro-6-[2-(4-metanossulfonil- piperazin-1 -il)-etil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg) foi realizado utilizando-se o método padrão. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 144 como um sólido branco (24 mg). RMN: CDCb: 2,54 - 2,62 (4 H, m, CH2), 2,71 (3 H, s, Me), 2,72 - 2,80 (2 H, m, CH2), 3,02 - 3,11 (2 H, m, CH2), 3,20 - 3,28 (4 H, m, CH2), 3,79 - 3,84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H, m, CH2), 7,40 (1 H1 s, Ar), 7,44 (1 H-1, J 8,0, Ar), 7,62 (1 H, d, J 8,15, Ar), 8,21 (1 H, d, J 7,35, Ar) e 8,90 (1 H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 528,24
Exemplo 71: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-N-metilpropanamida 145
Seguindo os procedimentos de Exemplo 67b, e utilizando-se me- tilamina, 145 foi preparado. RMN: DMSO: 2,52 - 2,60 (2 H, m, CH2), 2,61 (3 H, s, Me), 3,18 (2 H, t, J 7,22, CH2), 3,79 - 3,84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H, m, CH2), 7,30 (1 H, s, Ar), 7,41 (1 H, t, J 8,0, Ar), 7,62 (1 H, d, J 8,15, Ar), 7,81 - 7,84 (1 H, m, NH), 8,21 (1 H, d, J 7,35, Ar), 8,85 (1 H, s, Ar) e 13,15 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 423,18
Exemplo 72: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((metilsulfonil)metil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 146
Seguindo os procedimentos de Exemplo 67aa, e utilizando-se iodeto de metila, 146 foi preparado. RMN: DMSO: 3,06 (3 H, s, Me), 3,79 - 3.84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H, m, CH2), 5,02 (2 H, s, Me), 7,40 (1 H, s, 30 Ar), 7,44 (1 H, t, J 8,0, Ar), 7,62 (1 H, d, J 8,15, Ar), 8,21 (1 H, d, J 7,35, Ar), 8.85 (1 H, s, Ar) e 13,15 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 430,10
Exemplo 73: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)propanamida 147
Seguindo os procedimentos de Exemplo 67b, e utilizando-se a- cetato de amônio,
147 foi preparado. RMN: DMSO: 2,54 (2 H, t, J 7,27, CH2), 3,16 (2 H, t, J 7,22, CH2), 3,79 - 3,84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H, m, CH2), 7,40 (1 H, s, Ar)3 7,44 (1 H, 1, J 8,0, Ar), 7,62 (1 H, d, J 8,15, Ar), 8,21 (1 H, d, J 7,35, Ar), 8,85 (1 H, s, Ar) e 13,15 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 409,15
Exemplo 74: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N,N- dimetilpropanamida 148
À solução de trietilfosfonoacetato (2,1 mL) em THF (50 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (254 mg). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h e em seguida 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído 10 (1,5 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 50°C durante 16 h e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A reação foi extinta adicionando-se de água (50 mL) e em seguida filtrada para fornecer éster etílico de ácido 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)-acrílico como um sólido amarelo (1,64 g).
À solução de éster etílico de ácido 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-acrílico (2 g) em acetato de etila (100 mL) foi adi- cionada uma suspensão de Pd/C (200 mg) em etanol (10 mL). O frasco foi inundado com nitrogênio e em seguida um balão de hidrogênio foi ajustado.
A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida filtrada através de celita e o filtrado concentrado para fornecer éster etílico de ácido 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)propiônico como um sólido amarelo (1,83 g).
A uma mistura de éster etílico de ácido 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propiônico (1 g) em metanol (30 mL) foi adicionado 1 N de solução de hidróxido de sódio aquoso (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h e em seguida acidificada para pH 6 utilizando-se 2 M de ácido clorídrico aquoso. O produto foi em seguida filtrado e lavado com água para fornecer ácido 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-propiônico como um sólido amarelo esverdeado (612 mg).
Uma mistura de ácido 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-il)- propiônico (200 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (209 mg), 1 M de solução de carbonato de sódio aquoso (1,83 mL) e PdCl2(PPhS)2 (22 mg) em acetonitrila (3 mL) foi reagida no microondas a 140°C durante 15 min. A mistura reacional foi em seguida vertida em uma mistura de acetato de etila (20 mL) e água (20 mL). A camada aquosa foi coletada e cuidadosamente acidificada para pH 6 utili- zando-se 2 M de ácido clorídrico aquoso. O produto foi em seguida filtrado e lavado com água para fornecer ácido 3-[2-(1H-indazol-4-il-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-propiônico como um sólido cinza (145 mg).
A uma solução de ácido 3-[2-(1H-indazol-4-il-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il]-propiônico (145 mg) em DMF (5 mL) em temperatu- ra ambiente foi adicionado carboniliimidazol (115 mg). A mistura reacional foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, trie- tilamina (0,15 mL) e cloridrato de dimetilamina (58 mg) foram adicionados e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi em seguida extinta com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura a- quosa (3 χ 20 mL), secados (MgSO4), concentrados e purificados utilizando- se cromatografia de coluna para fornecer 148 como um sólido branco (96 mg). RMN: DMSO:
2,68 - 2,84 (2 H, m, CH2), 2,86 (3 H, s, Me), 3,02 (3 H, s, Me), 3,18 (2 H, t, J 7,22, CH2), 3,79 - 3,84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H, m, CH2), 7,40 (1 H, s, Ar), 7,44 (1 H1 t, J 8,0, Ar), 7,62 (1 H, d, J 8,15, Ar), 8,21 (1 H, d, J 7,35, Ar), 8,85 (1 H, s, Ar) e 13,15 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 437,22. Exemplo 75: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-1 -(4- metilsulfonilpiperazin-1 -il)propanona 149
Seguindo os procedimentos de Exemplo 67b, e utilizando-se 1- metanossulfonil-piperazina, 149 foi preparado. RMN: DMSO: 2,86 (3 H, s, Me), 2,88 - 2,92 (2 H, m, CH2), 3,05 - 3,15 (4 H, m, CH2), 3,20 (2 H, t, J 7,22, CH2), 3,58 - 3,63 (4 H, m, CH2), 3,79 - 3,84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H, m, CH2), 7,40 (1 Η, s, Ar), 7,44 (1 Η, t, J 8,0, Ar), 7,62 (1 Η, d, J 8,15, Ar), 8,21 (1 Η, d, J 7,35, Ar), 8,85 (1 Η, s, Ar) e 13,15 (1 Η, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 556,26.
Exemplo 76: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6- amina150
Preparado de acordo com o Procedimento Geral J para fornecer 150 (10% durante 2 etapas). EM (Q1) 429 (M)+.
Exemplo 77: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzenometilsulfonamida 151
50 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidina 19 fo- ram acoplados ao ácido 3-metilsulfonilaminofenilborônico por meio do Pro- cedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 37,4 mg de 151. EM (Q1) 507 (M)+.
Exemplo 78: N-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida 152
55 mg de 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-<^pirimidin-6- il)benzenamina foram reagidos com Ν,Ν-dimetilglicina por meio do Procedi- mento Geral I para fornecer N-(3-
(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2-(dimetilaniino)acetamida. 70 mg do N-(3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/|pirimidin-6-il)fenil)-2- (dimetilamino)acetamida bruto foram acoplados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 3 mg de 152. EM (Q1) 514 (M)+.
Exemplo 79: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(3-metoxipiridin-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 153
50 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-a0pirimidina 19 fo- ram acoplados ao ácido 2-metoxipiridina-3-borônico por meio do Procedi- mento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para pro- duzir 7,2 mg de 153. EM (Q1) 445 (M)+.
Exemplo 80: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)pentan-3-ol 154 225 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 foram utili- zados juntamente com 3-propanona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciário correspondente. 100 mg do material bruto foi utili- zado em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio se- guindo o Procedimento Geral A para fornecer 45 mg de 154 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 424 (M)+.
Exemplo 81: 6-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- cdpirimidina 155
50 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 fo- ram acoplados ao ácido 2-fluoropiridina-5-borônico por meio do Procedimen- to Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 4,7 mg de 155. EM (Q1) 433 (M)+.
Exemplo 82: 6-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 156
50 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 fo- ram acoplados ao ácido 2-fluoropiridina-3-borônico por meio do Procedimen- to Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 7,3 mg de 156. EM (Q1) 433 (M)+.
Exemplo 83: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 157
50 mg de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 fo- ram acoplados ao ácido 4-metoxipiridina-3-borônico por meio do Procedi- mento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para pro- duzir 19,1 mg de 157. EM (Q1) 445 (M)+.
Exemplo 84: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzenamina 158
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 3-aminofenilborônico por meio do Procedimento Geral I.
O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 14,9 mg de 158. EM (Q1) 429 (M)+.
Exemplo 85: 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzamida 159 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 2-(aminocarbonilfenil)borônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 9,2 mg de 159. EM (Q1) 457 (M)+.
Exemplo 86: N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)acetamida 160
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 2-(acetilaminofenil)borônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 22,9 mg de 160. EM (Q1)471 (M)+.
Exemplo 87: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzamida 161
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 3-aminocarbonilfenilborônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 3,9 mg de 161. EM (Q1)457 (M)+.
Exemplo 88: N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)propionamida 162
2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-ilcarbamato de terc- butila (800 mg) foi tratado com 5 mL de ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até ser con- cluída. A mistura reacional foi evaporada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL), lavado com bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e sal- moura (50 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2 χ 60 mL), e em seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSCU, filtradas e evaporadas para fornecer 580 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-amina.
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina (35 mg) foi rea- gido com 23 pL de cloreto de propionila por meio do Procedimento Geral G para fornecer N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propionamida.
O N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propionamida bruto (42 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 19,8 mg de 162. EM (Q1) 409 (M)+.
Exemplo 89: N-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)acetamida 163
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina (40 mg) foi rea- gido com 21 μL de cloreto de acetila por meio do Procedimento Geral G para fornecer N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)acetamida.
O N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)acetamida bruto (46 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 24,2 mg de 163. EM (Q1) 395 (M)+.
Exemplo 90: N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)isobutiramida 164
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina (35 mg) foi rea- gido com 27 μl de cloreto de isobutirila por meio do Procedimento Geral G para fornecer N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)isobutiramida.
O N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)isobutÍramida bruto (45 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 1,9 mg de 164. EM (Q1) 423 (M)+
Exemplo 91: N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzamida 165
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina (35 mg) foi rea- gido com 30 μί de cloreto de benzoíla por meio do Procedimento Geral G para fornecer N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidin-6-il)benzamida .
N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3:,2-d]pirimidin-6-il)benzamida bruto (49 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol 7 por meio do
Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 8,2 mg de 165. EM (Q1) 457 (M)+ Exemplo 92: 3-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(2-(4-metilsulfonilpiperazin-1 - il)propil)tieno[3,2-d]pirimidina 166
Uma mistura de 2-(1H-indazol-4-il)-6-[3-(4-metanossulfonil- piperazin-1-il)-prop-1-inil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina e 10% de Pd/C foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio em metanol e diclorometano. Purificação utilizando-se cromatografia instantânea produziu 166. (CDCI3): 2,78 - 2,82 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,34 - 3,39 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,92 - 3,96 (4H, m), 4,07 - 4,11 (4H, m), 7,52 (1H, dd), 7,61 - 7,65 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,2), 9,02 (1H, s), 10,10 (1H, br). ESI+: MH+ 538
Exemplo 93: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4- (metilacetamido)piperidin-1-il)metanona 167
Ácido 2-(1 H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidina-6- carboxílico 13 (45 mg) foi acoplado ao N-metilpiperidina-4-carboxamida por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 26,3 mg de 167. EM (Q1) 506,2 (M)+.
Exemplo 94: (2-(1H-indazol-4-ii)-4-morfolinotieno[3,2-adpirimidin-6-il)(3- (metilsulfonil)pirrolidin-l -il)metanona 168
Ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina-6-carboxílico
13 (45 mg) foi acoplado ao 3-(metilsulfonil)pirrolidina por meio do Procedi- mento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 26,1 mg de 168. EM (Q1) 513,1 (M)+.
Exemplo 95: 2-(1 H-indazol-4-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida 169
Ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxílico
13 (45 mg) foi acoplado ao 2-(metilsulfonil)etanamina por meio do Procedi- mento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 26,8 mg de 169. EM (Q1) 487,1 (M)+.
Exemplo 96: N-etil-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida 170
Ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidina-6- carboxílico
13 (45 mg) foi acoplado ao HCl de etilamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 10,6 mg de 170. EM (Q1) 409,2 (M)+.
Exemplo 97: 2-(1H-indazol-4-il)-N-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida 171
Ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina-6- carboxílico 13 (75 mg) foi acoplado ao HCl de metilamina por meio do Pro- cedimento Geral Β. O produto foi
purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 38,8 mg de 171. EM (Q1) 395,1 (M)+.
Exemplo 98: N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)ciclopropanocarboxamida 172
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina (40 mg) foi rea- gido com 27 pL de cloreto de ciclopropanocarbonila por meio do Procedi- mento Geral G para fornecer N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)ciclopropanocarboxamida.
N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)ciclopropanocarboxamida bruto (50 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 12,1 mg de 172. EM (Q1) 421 (M)+
Exemplo 99: N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,3- dimetilbutanamida 173
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina (40 mg) foi rea- gido com 41 μl de cloreto de terc-butilacetila por meio do Procedimento Ge- ral G para fornecer N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)-3,3- dimetilbutanamida.
N-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,3- dimetilbutanamida bruto (55 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produ- to foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 16,9 mg de 173. EM (Q1) 451 (M)+
Exemplo 100: 2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 174
Uma mistura de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-cdpirimidina 4 (155 mg) e 2-metilbenzimidazol (161 mg) foi aquecida juntamente a 135°C durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada, diluída com água e extra- ída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. Cromatografia instantânea seguido por trituração forneceu 174 (28%). RMN: (CDCl3): 2,95 (s, 3H, CH3), 3,89 - 3,91 (m, 4H, 2 χ CH2), 4,07 - 4,09 (m, 4H, 2 χ CH2), 7,25 - 7,28 (m, 2H, 2 χ ArH), 7,50 (d, H, ArH, J = 5,47 Hz), 7,71 (m, H, ArH), 7,85 (d, H, ArH, J = 5,48 Hz), 8,09 (m, H, ArH). EM: (ESI+): MH+ = 352,13
Exemplo 101: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 175
Uma mistura de 2-cloro-6-iodo-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina 19, preparado de acordo com o Exemplo 12, (1,57 g), álcool de propargila (288 μL), iodeto de cobre (39 mg), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(11) (146 mg), trietilamina (25ml), e tetraidrofurano (30ml) foi agitada sob nitrogênio durante 10 dias. A mistura reacional foi em seguida dividida entre clorofórmio e salmoura, os orgânicos combinados foram em seguida secados (MgSO4). O solventes foram remo- vidos a vácuo. O produto bruto foi em seguida purificado utilizando-se cro- matografia instantânea para produzir 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-prop-2-in-1-ol (1,2 g).
Ao 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-prop-2-in-1 - ol (142 mg) em clorofórmio (10ml) foram adicionados trietilamina (77 μL) e cloreto de metanossulfonila (49 μL). Agitar em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida dividir entre clorofórmio e salmoura, os orgânicos com- binados foram secados (MgSO4). Os solventes foram removidos a vácuo para produzir éster de 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)- prop-2-inila de ácido metanossulfônico (150 mg).
Uma mistura de éster de 3-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-prop-2-inila de ácido metanossulfônico (150 mg), carbonato de potássio (64 mg), N-metilpiperazina (45 μL) e acetonitrila (5 ml) foi agita- da a 50°C durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida resfriada, dilu- ída com diclorometano, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e os solven- tes reduzidos a vácuo para produzir 2-cloro-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop- 1-inil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (101 mg).
Acoplamento Suzuki com 2-cloro-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]- 4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina e éster de 4-boronato de indazol foi rea- lizado utilizando-se as condições padrão para produzir 175 que foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea. RMN(DMSO): 2,18 (3H, s), 2,30 - 2,42 (4H, br), 2,50 - 2,63 (4H, br), 3,68 (2H, s), 3,83 - 3,88 (4H, m), 4,00 - 4,05 (4H, m), 7,46 - 7,51 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,3), 7,78 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 5,2), 8,88 (1H, s), 13,18 (1H, br). ESI+: MH+ 474 (14%)
Exemplo 102: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-(pirrolidin-1-il)prop-1 - inil)tieno[3,2-d]pirimidina 176
2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(3-pirrolidin-1 -il-prop-1 -inil)- tieno[3,2-d]pirimídina 176 foi preparado pelos procedimentos de Exemplo 93 utilizando-se pirrolidina. RMN: (CDCl): 1,88 - 1,96 (4H, m), 2,72 - 2,83 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,92 - 3,96
(4H, m), 4,07 - 4,11 (4H, m), 7,52 (1H, dd), 7,61 - 7,65 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,2), 9,02 (1H, s), 10,10 (1H, br). ESI+: MH+ 445
Exemplo 103: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-morfolinoprop-1 - inil)tieno[3,2-d]pirimidina 177
2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)- tieno[3,2-d]pirimidina 177 foi preparado pelos procedimentos de Exemplo 93 utilizando-se
morfolina. RMN: (CDC13): 2,65 - 2,72 (4H, m), 3,62 (2H, s), 3,78 - 3,82 (4H, m), 3,92 - 3,96. (4H, m), 4,07 - 4,11 (4H, m), 7,52 (1H, dd), 7,61 - 7,65 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,2), 9,02 (1H, s), 10,10 (1H, br). ESI+): MH+ 461
Exemplo 104: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-(4-metilsulfonilpiperazin-1 - il)tieno[3,2-d]pirimidina 178 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[3-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-prop-1 - inii]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina 178 foi preparado pelos procedimen- tos de Exemplo
93 utilizando-se 1-metanossulfonil-piperazina. (CDC13): 2,78 - 2,82 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,34 - 3,39 (4H, m), 3,70 (2H, s), 3,92 - 3,96 (4H, m), 4,07 - 4,11 (4H, m), 7,52 (1H, dd), 7,61 - 7,65 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 7,2), 9,02 (1H, s), 10,10 (1H, br)
Exemplo 105: (2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol 179
2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído do Experimental 106 foi reduzido para produzir 179. RMN: (400 MHz, CDC13): 8,26 (1H, b, s), 8,18 (1H, d, J 7,36), 7,54 (1H, m), 7,50 (1H, d, J 5,02), 7,40 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 7,82),
4,99 (2H, d, J 4,75), 4,09 (4H, t, J 4,83), 3,91 (4H, t, J 4,82), 2,16 (1H, b, t) EM: (M+H)+
367,11
Exemplo 106: 2-(1H-indazol-4-il)-6-((1-metilpiperidin-4- il)metil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 180
Redução de 181 com Pd/C em metanol-diclorometano e hidro- gênio 180. RMN: d4-MeOH: 1,69 (2H, m); 2,2 (3H, m); 2,87 (3H, s); 3,00 (2H, t); 3,12 (2H, d, J = 6,7 Hz); 3,50 (2H, br d); 4,00 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,20 (4H, t, J = 4,8 Hz); 7,42(1 H,s); 7,60
(1H, t, J = 7,7 Hz); 7,77 (IH, d, J = 7,4 Hz); 8,92 (IH, s). EM: (ESI+): MH+ 449
Exemplo 107: 2-(1H-indazol-4-il)-6-((l-metilpiperidin-4-ilideno)metil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 181
Uma mistura de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (1,0 g) e fosfato de trimetila (5 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, á- gua (20 mL) foi adicionada e o produto filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer éster dimetílico de ácido (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-fosfônico como um sólido amarelo (0,54 g).
A uma suspensão de éster dimetílico de ácido (2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-fosfônico (0,80 mg) em THF (10 mL) a -78°C foi adicionada gota a gota diisopropilamida de lítio (1,17 mL de uma solução de 2,0 M em
THF/heptano/etilbenzeno). A mistura foi aquecida para a temperatura ambi- ente e uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidina-1- carboxílico (0,48 g) em THF (10 mL) foi adicionada por meio de cânula. A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 2 h, extinta com salmoura (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). Os orgâni- cos combinados foram secados (MgSO4), reduzidos a vácuo e purificados por cromatografia de coluna para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(2- cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetileno)-piperidina-1-carboxnico como um óleo amarelo (0,862 g).
A uma suspensão de éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetileno)-piperidina-1-carboxílico (0,85 g) em diclorometano (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado clore- to de hidrogênio (2 mL de uma solução a 2,0 M em éter dietílico). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida reduzida a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (10 mL) e lavado com solução de carbonato de sódio saturado (2x10 mL) e salmoura (10 mL), secado (MgSO4) e reduzido a vácuo para fornecer 2-cloro-4- morfolin-4-il-6-piperidin-4-ilidenometil-tieno[3,2-d]pirimidina (0,53 g).
A uma mistura de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperidin-4- ilidenometil-tieno[3,2-d]pirimidina (500 mg) e ácido fórmico (2,5 mL) em tem- peratura ambiente foi adicionado formaldeído (0,5 mL de uma solução a 37 % em peso em água). A mistura reacional foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura foi em seguida diluída com diclorometano (2 mL) e lavada com 2 M de solução de hidróxido de sódio aquoso (20 mL) e salmoura (20 mL), seca- da (MgSO4), reduzida a vácuo e purificada por cromatografia de coluna para fornecer 2-cloro-6-(1-metil-piperidin-4-ilidenometil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina como um sólido amarelo (0,15 g).
2-Cloro-6-(1-metil-piperidin-4-ilidenometil)-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação sobre sílica produziu 181. RMN: (CDCI3) 2,37 (3H, s); 2,55 (6H, m); 2,82 (2H, t, J = 5,5 Hz); 3,93 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,10 (4H, t, J = 4,8 Hz); 6,44 (1H, s); 7,33 (1H, s); 7,51 (1H, s); 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz); 8,28 (IH, d, J = 7,1 Hz); 9,03 (1H, s); 10,25 (br s). M+H(447)
Exemplo 108: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metóxi-1-metilpiperidin-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 182
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (335 mg) em DMF (3ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em peso/peso de suspensão em óleo mineral, 41 mg) a 0°C. Após 30 min, iodometano (56 ul) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida lentamente para a tempera- tura ambiente durante a noite. Extração de acetato de etila/salmoura e purifi- cação sobre sílica forneceu éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-4-metóxi-piperidina-1-carboxílico (219 mg).
O grupo BOC foi em seguida removido utilizando-se HCl em éter sob procedimentos padrão para produzir 2-cloro-6-(4-metóxi-piperidin-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.
Ao 2-cloro-6-(4-metóxi-piperidin-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (175 mg) em metanol (3ml) foi adicionado formaldeído (37% de solução em água,
0,11 ml) e boroidreto de sódio (54 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Extração de clorofórmio/salmoura e purificação sobre sílica forneceu 2-cloro-4-il)-6-(4-metóxi-1-metil-piperidin-4- il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.
Acoplamento Suzuki com 2-cloro-4-il)-6-(4-metóxi-1-metil- piperidin-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina e éster de boronato de indazol foi reali- zado utilizando-se as condições padrão para fornecer o composto título.
RMN: (CDC13/MeOD): 2,20 - 2,38 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,55 - 2,69 (2H, m), 2,80 - 2,92 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,95 - 4,02 (4H, m), 4,12 - 4,20 (4H, m), 7,44 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,68 (1H, d), 8,20 (1H, d), 8,90 (1H, s) EM: (E- SI+): MH+ 465 (10%)
Exemplo 109: 4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1 - metilpiperidin-4-ol 183
A uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina 4 (288 mg) em tetraidrofurano anidroso (10ml), com agitação a -78°C, foram adicionados 2,5 M de n-butil lítio em hexanos (541 μL). A mistura reacional foi aquecida gradualmente para -40°C durante 1 hora e em seguida resfriada para -78°C. 1-metil-4-piperidona (I38 μL) foi em seguida adicionado. A mistu- ra reacional foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e em seguida deixada agitar durante 3 dias. A mistura reacional foi em seguida extinta com água, o precipitado formado filtrado. Este produto bruto foi em seguida purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metil-piperidin-4-ol (135mg).
Acoplamento Suzuki com 1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)-metil-piperidin-4-ol (135 mg) e éster de boronato de indazol foi realizado utilizando-se as condições padrão para fornecer 183. RMN (MeOD) 9,00 (1H, s), 8,25 (2H, d), 7,72 (1H, d), 7,60 (IH, t), 7,51 (1H, S), 4,22 - 4,18 (4H, m), 4,01 - 3,99 (4H, m), 3,27 - 3,05 (4H, m), 2,82 (3H, s), 2,55 - 2,48 (2H, m), 2,28 - 2,20 (2H, m) MH+ 451
Exemplo 110: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- sulfonilmetil-N-(2-morfolinoetil)metanamina 184
A uma solução de 4-(2-aminoetil)morfolina (0,5 g) em diclorometano (5 ml) a 0°C foram adicionados cloreto de metano sulfonila (0,33 ml) e trieti- lamina (0,59 ml). A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambi- ente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com dicloro- metano, os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4) e os solventes removidos a vácuo para fornecer um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia instantânea para produzir N-(2-morfolin-4-il-etil)- metanossulfonamida (596 mg).
A uma solução de N-(2-Morfolin-4-il-etil)-metanossulfonamida em tetraidrofurano sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio, 60% de dispersão em mineral (16 mg). A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 40 minutos. Uma solução de 6- bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina (125 mg) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas, em seguida 50°C durante 3,5 horas. Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer a produto bruto que foi purificado por cromatografia instantâ- nea para produzir N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N- (2-morfolin-4-il-etil)-metanossulfonamida (138 mg).
N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N-(2- morfolin-4-il-etil)-metanossulfonamida foi reagido com 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia instantânea sobre sílica produziu 184. RMN: 400 M Hz; CDC13: 2,49 (4H, m); 2,60 (2H, t, J = 5,9 Hz); 3,09 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,70 (4H, m); 3,92 (4H, m); 4,08 (4H, m); 4,82 (2H, s); 7,47 (1H, s); 7,52 (1H, t, J = 7,7 Hz); 7,60 (IH, d, J = 8,1 Hz); 8,28 (IH, d, J = 7,1 Hz); 9,00 (1H, s); 10,15 (1H, br s). EM: (ESI+): 558
Exemplo 111: (2-(1H-indazoi-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metilsulfonil-N-(2-N,N-dimetilaminoetil)metanamina 185
A uma solução de N,N-dimetiletilenodiamina (0,5 g) em diclorometano (10 ml) a 0°C foram adicionados trietilamina (0,87 ml) e cloreto de metano sulfonila. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio saturado, os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e os solventes removidos a vácuo para produzir um produ- to bruto. Este foi purificado por cromatografia instantânea para produzir N-(2- dimetilamino- etil)-metanossulfonamida (0,46g).
A uma solução de N-(2-dimetilamino-etil)-metanossulfonamida (50 mg) em tetraidrofurano sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio, 60% de dispersão em óleo mineral, (13 mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, o 6-Bromometil-2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 5 dias. Os solventes fo- ram removidos a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea para produzir N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmemil)-N-(2-dimetilamino-etil)-metanossulfonamida (35 mg).
N-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N-(2- dimetilamino-etil)-metanossulfonamida foi reagido com 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia instantânea sobre sílica produziu 185. RMN: 400 M Hz; CDC13: 2,30 (6H, s); 2,55 (2H, m); 3,05 (3H, s); 3,45 (2H, m); 3,94 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,10 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,82 (2H, s); 7,48 (1H, s); 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz); 8,28 (1H, d, J = 7,3 Hz); 9,02 (1H, s); 10,15 (1H, brs).
EM: (ESI+): 516
Exemplo 112: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metil,N-(3-morfolinopropilsulfonil)metanamina 186
(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metilamida de ácido 3-cloro-propano-1-sulfônico foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação sobre sílica produziu [2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-propano-1-sulfônico.
A uma solução de [2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-metilamida de ácido 3-cloro-propano-1-sulfônico (45 mg) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados morfolina (38 μl), carbonato de potássio (18 mg) e iodeto de potássio (2 mg). A mistura reacional foi aqueci- da a 80°C durante 72 h e deixada resfriar para a temperatura ambiente an- tes de saciar com água (30 mL) e extração em diclorometano (2 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secados (MgSO4)1 reduzidos a vácuo e purificados por cromatografia de co- luna para fornecer 186 como um sólido não totalmente branco (27 mg). RMN: CDCI3: 1,97 (m, 2H), 2,36 - 2,43 (m, 6H), 2,87 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,63 (t, J = 4,6, 4H), 3,84 (t, J = 4,8, 4H), 4,01 (t, J = 4,8, 4H),4,61 (s, 2H), 7,39 (s, 1Η), 7,43 (t,J = 8,2, 1Η), 7,51 (d, J = 8,3, 1 Η), 8,20 (d, J = 6,8, 1Η), 8,94 (s, 1Η), 10,30 (brs, 1Η). EM: ESI+: MH+ 572,09
Exemplo 113: (2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil- N-(3-morfolinopropilsulfonil)metanamina 187
(2-cloro-4-moi1olin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amida de ácido 3-cloro-propano-1-sulfônico foi reagido com ácido borônico indol no procedimento geral A. Purificação sobre sílica produziu [2-(1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro- propano-1-sulfônico.
A uma solução de [2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-propano-1-sulfônico (18 mg) em acetonitrila (1 mL) em temperatura ambiente foram adicionados mor- folina (15 pL), carbonato de potássio (7 mg) e iodeto de potássio (2 mg). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 72 h e deixada resfriar para a temperatura ambiente antes de saciar com água (30 mL) e extração em di- clorometano (2 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (30 mL), secados (MgSO4)1 reduzidos a vácuo e purificados por cro- matografia de coluna para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco (7 mg). RMN: CDCI3: 1,96 (m, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 6H), 2,87 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,84 (t, J = 4,8, 4H), 4,01 (t, J = 4,8, 4H), 4,60 (s, 2H), 7,21 - 7,27 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,42 - 7,47 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,2, 1H), 8,25 (s, 1H). EM: (ESI+): MH+ 571
Exemplo 114: 2-(1 H-indazol-4-il)-N-(2-metoxietil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida 188
45 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxílico 13 foram acoplados à 2-metoxietanamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 18,8 mg de 188. EM (Q1) 439,1 (M)+.
Exemplo 115: 2-(1H-indol-4-il)-N-(2-metoxietil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida 189
Ao 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 em diclorometano (2 ml) foram adicionados 2 M de solução de cloreto de oxalila em diclorometano (0,75 ml) seguido por 2 microgotas de dimetilfor- mamida. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo para fornecer um produto bruto. Este produto bruto foi agitado em diclorometano (5 ml) e a ele foram adicionados 2-metoxíetilamina (34,8 pL) e trietilamina (61,5 μΙ_). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi em seguida dividida entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio saturado, os orgâni- cos combinados foram secados (MgSO4) e os solventes removidos a vácuo para fornecer um resíduo bruto. Este foi purificado por cromatografia instan- tânea para produzir (2-metóxi-etil)-amida de ácido 2-metil-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico (30 mg).
(2-Metoxietil)-amida de ácido 2-metil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxílico foi reagido com ácido borônico indol no Procedi- mento Geral A. Purificação sobre sílica produziu 189. RMN: 400 MHz; CDCI3 3,44(3H, s); 3,60 (2H, m); 3,70 (2H, m); 3,92 (4H, t, J = 4,8 Hz); 4,15 (4H, t, J = 4,8 Hz); 6,74 (IH, br t); 7,30 (IH, d, J = 7,8Hz);
7,35 (IH, m); 7,52 (IH, d, J = 8,0 Hz); 7,57 (IH, s); 7,82 (IH, s); 8,20 (IH, d, J = 7,4 Hz); 8,30
(1H, br s). EM: (ESI+) M+H (438)
Exemplo 116: (2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil- N-(2-N,N-dimetilaminossulfonil)metanamina 190
A uma solução de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-metil-amina (220 mg) em diclorometano (7 mL) em temperatura am- biente foi adicionada trietilamina (0,174 mL) e em seguida cloreto de 3- cloropropano sulfonila (0,134 mL). A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 30 min e em seguida extinta com água (25 mL) e extraída em diclorometano (3 χ 25 mL). Os orgânicos combinados foram la- vados com salmoura (30 mL), secados (MgSO4), reduzidos a vácuo e purifi- cados por cromatografia de coluna para fornecer (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amida de ácido 3-cloro-propano-1- sulfônico (301 mg).
(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metil-amida de ácido 3-cloro-propano-1-sulfônico foi reagido com ácido borônico indol no Procedimento Geral A. Purificação sobre sílica produziu [2-(1H-indol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro- propano-1 -sulfônico.
A uma solução de [2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil]-metil-amida de ácido 3-cloro-propano-1 -sulfônico (59 mg) em acetonitrila
(1,0 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (19 mg), iodeto de potássio (19 mg) e uma solução de metil amina (26 mg) em aceto- nitrila (0,5 mL). A mistura reacional foi aquecida a 60°C durante 12 h e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida purificada sobre sílica para fornecer o composto título como um sólido não totalmente branco (45 mg). RMN: DMSOd6: 11,2 (1H, s); 8,11 (1H, d, J = 7,2 Hz); 7,51 (2H, m); 7,43 (2H, m); 7,19 (1H, t, J = 7,7 Hz); 4,69 (2H, s); 3,99 (4H, m); 3,82 (4H, m); 3,19 (2H, m) 2,85 (3H, s); 2,32 (2H, m); 2,13 (6H, s); 1,86 (2H, m). EM: (ESI+): MH+ 529,2
Exemplo 117: 2-(1H-indol-4-il)-6-(2-(metilsulfonil)etil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 191
2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 (200 mg), ácido 4-indol-borônico (125 mg), hidrogeno carbonato de sódio (178 mg) e PdCl2(PPh3)2
(4 mg) em tolueno (1,5 ml), etanol (0,75 ml) e água (0,4 ml) foram aquecidos em um microondas a 120°C durante 45 min. Extração de clorofórmio/água e purificação sobre sílica forneceu 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (257 mg).
A uma suspensão de 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (54 mg) em metanol anidroso (8 ml) foi adicionada fósforo (34 mg), seguido por metóxido de sódio (148 ul). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas, em seguida evapo- rada sobre sílica e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 2- (1H-indol-4-il)-6-((E)-2-metanossulfonil-vinil))-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (30 mg). 2-(1H-lndol-4-il)-6-((E)-2-metanossülfonil-vinil))-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina (25 mg) foi hidrogenado sob pressão atmosférica utili- zando-se
paládio sobre carbono a 10% em MeOH e balão de hidrogênio. Purificação sobre sílica forneceu 191. RMN: 400 MHz CDC13 8,27 (1H, s): 8,19 (1H, d, J = 7,4); 7,52 (2H, m); 7,33 (3H, m); 4,08 (4H, m); 3,91 (4H, m); 3,49 (4H, m); 2,94 (3H, s). EM: MH+ = 443,02
Exemplo 118: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-N-metilacetamida 192
Seguindo o procedimento do Exemplo 106 para preparar 193, N- [2-( 1H-Indazol-
4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-N-metil-acetamida foi reagi- do com 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Proce- dimento Geral A.
Purificação sobre sílica produziu 192. RMN: 400 MHz; CDCI3 2,20, 2,27 (3H, s, 2 rotâmeros); 3,07 (3H, s); 3,90 (4H, m); 4,05 (4H, m); 4,82, 4,86 (2H, s, 2 rotâmeros); 7,40 (IH, s); 7,50 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz); 8,28 (1H, d, J = 7,2 Hz); 9,00 (1H, s); 10,15 (1H, br s). EM: (ESI+):M+H (423) Exemplo 119: N-((2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-
N-metilacetamida 193
Ao 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 (1,0 g) em metanol sob nitrogênio foi adicionada solução de metilamina (11,79 g de metilamina em 50 ml de metanol) (1,39 ml). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram em seguida removidos a vá- cuo para produzir [1-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-met-(E)- ilideno]-metil-amina.
Ao [1-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-met-(E)- ilidenoj-metil-amina (0,9 g) em metanol (25 ml) e tetraidrofurano (10 ml) sob nitrogênio foram adicionados boroidreto de sódio (0,17 g) e peneiras molecu- lares. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos a vácuo, saciados com salmoura, extra- idos com diclorometano, secados (MgSO4) e o solvente removido a vácuo para fornecer um produto bruto que foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para fornecer (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-metil-amina (342 mg).
A uma solução de (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-metilamina (120 mg) em diclorometano (2 ml) foram adicionados clo- reto de acetila
(31,4 pL) e trietilamina (61,6 μL). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 3,5 horas, em seguida diluída com diclorometano, la- vada com salmoura, secada (MgSO4) e os solventes removidos a vácuo pa- ra fornecer a resíduo bruto. Este foi purificado por cromatografia instantânea para produzir N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)- N- metil-acetamida (110 mg).
N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N-metil- 15 acetamida foi reagido com ácido borônico indol no Procedimento Geral A. Purificação sobre sílica produziu 193. RMN: 400 MHz; CDCI3 2,10, 2,18 (3H, s, 2 rotâmeros); 3,00 (3H, s); 3,84 (4H, m); 4,00 (4H, m); 4,73, 4,77 (2H, s, 2 rotâmeros); 7,26 (2H, m); 7,33 (1H, s); 7,42 (IH, m); 7,48 (1H, S); 8,13 (IH, m); 8,21 (IH, brs). EM: (ESI+): M+H (422)
Exemplo 120: N-((2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)- N-(metil)metilsulfonamida 194
A uma solução de [1-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina (0,76 mmol) em metanol (4 ml) e diclorome- tano (4ml) foi adicionado boroidreto de sódio (114 mg). A mistura reacional 25 foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Dividida entre dicloro- metano e água. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se- cados (MgS04) e os solventes removidos a vácuo para fornecer um resíduo bruto. Este foi purificado por cromatografia instantânea para produzir N-(2- Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N-metil- metanossulfonamida (85 mg).
N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N-metil- metanossulfonamida foi reagido com ácido borônico indol no Procedimento Geral A. Purificação sobre sílica produziu 194. RMN: (400 MHz1 DMSO) 2,83 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,85 (t, J = 4,7, 4H)5 3,99 (t, J = 4,7, 4H), 4,64 (s, 2H), 7,19 (t, J = 7,7, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 8,12 (d, J = 7,3, 1H), 11,20 (s br, 1H) EM: (ESI+):[M + H]+ 458,01
Exemplo 121: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-N-metilsulfonil-1 -metilpirrolidin-3-amina 195
A uma solução de (+/-)-3-amino- IN-BOC-pirrolidina (0,5 g) em MeCN (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,41 mL) em seguida cloreto de metanossulfonila (0,22 mL). A mistura foi agitada durante 2,5 h. Uma prepa- ração aquosa seguida por purificação sobre sílica forneceu éster terc-butílico de ácido 3-metanossulfonilamino-pirrolidina-1-carboxílico (0,49 g).
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 3- metanossulfonilamino-pirrolidina-1-carboxílico (0,47 g) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (63mg). A mistura foi agitada durante 40 minutos, em segui- da uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (0,52 g) em DMF (5 ml) foi adicionada por meio de cânula. A mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 5h. Uma preparação a - quosa seguida por purificação sobre sílica forneceu éster terc-butílico de á- cido 3-[(2-cloro-4-morfolin-4- il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metanossulfonil- amino]-pirrolidina-1-carboxílico (384 mg).
Éster terc-butílico de ácido 3-[(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-ilmetil)-metanossulfonil-amino]-pirrolidina-1 -carboxílico (380 mg) em CH2CI2 (10 mL) foi tratado com 2 M de HCl em éter (2 mL). Após 18h a mistura foi concentrada para fornecer o sal de HCl. Este foi diluído com solu- ção de bicarbonato de sódio saturado em seguida extraído com CH2CI2. Os extratos combinados foram secados (MgS04), filtrados e concentrados para fornecer a base livre (204 mg).
Uma mistura de N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-N-pirrolidin-3-il-metanossulfonamida (200 mg), ácido fórmico (2,5 ml) e formaldeído (solução a 37%, 0,37 mL) foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi diluída com 2 M de NaOH em seguida extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secados (MgS04), filtrados e concentrados. Puri- ficação sobre sílica produziu N-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil)-N-(1 -metil-pirrolidin-3-il)-metanossulfonamida (38 mg).
N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N-(l- metil-pirrolidin-3-il)-metanossulfonamida foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A para produzir 195. RMN: (CDCI3): 1,96 (1H, m); 2,19 (2H, m); 2,33 (4H, m); 2,48 (1H, m); 2,90 (5H, m); 3,94 (4H, m); 4,10 (4H, m); 4,57 (IH, m); 4,90 (2H, s); 7,50 (IH, s); 7,53 (IH, d, J = 7,4 Hz); 7,10 (IH, d, J = 8,2 Hz); 8,30 (IH, d, J = 7,1 Hz); 9,03 (IH, s); 10,14 (1H, brs). EM: (ESI+): MH+= 528
Exemplo 122: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-((4-metilsulfonilpiperazin-1- il)metil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 196
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (300 mg), 130 mg de ácido 3-formilbenzenolborônico e 55 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) em 0,6 mL de 1 M de Na2CO3 e 0,6 mL de ace- tonitrila foram aquecidos para 100°C no reator de microondas durante 15 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (60 mL), e em segui- da lavada com H2O (40 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por ISCO Combilnstantânea (0 - 40% de acetato de etila/hexano) para produzir 99 mg de 3-(2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzaldeído.
40 mg de 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzaldeído, 25 mg de 1-metanossulfonilpiperazina, 35 mg de triacetoxibo- roidreto de sódio em 1,2-diocloroetano (1 mL) e ácido acético (10 pL) foram agitados durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (20 mL), e em seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer 2-cloro-6-(3-((4- metilsulfonilpiperazin-1 -il)metil)fenil)- 4-morfolinotieno[3,2cdpirimidina.
50 mg do 2-cloro-6-(3-((4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4- morfolinotieno[3,2c(]pirimidina bruto foram acoplados ao 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 14,2 mg de 196.EM (Q1) 519 (M)+.
Exemplo 123: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 197
40 mg de 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzaldeído, 12 mg de 1-metilpiperazina, 28 mg de triacetoxiboroidreto de sódio em 1,2-dicloroetano (1 mL) e ácido acético (10 μL) foram agitados du- rante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com diclorometano (20 mL), e em seguida lavada com bicarbonato de sódio satu- rado (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Mg- SO4, filtrada e evaporada para fornecer 2-cloro-6-(3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)- 4-morfolinotieno[3,2d]pinmidina.
50 mg do 2-cloro-6-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 4-morfolinotieno[3,2c0pirimidina bruto foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 8,5 mg de
197. EM (Q1) 526 (M)+.
Exemplo 124: 4-(4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)indolin-2- ona 198
A uma solução de 2-(1H-lndol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- djpirimidina 199 (90 mg) em ácido acético (2 ml) e água (1 ml) foi adicionado perbrometo de brometo de piridínio (103 mg) como uma solução em ácido acético (4 ml) e a mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 4 horas. A mistura foi em seguida basificada e extraída em diclorometano, a camada orgânica foi secada (Mg2SO4), filtrada e os voláteis removidos a vácuo. Puri- ficação sobre sílica produziu 198 (23 mg). RMN: (CDC13): 3,39 - 3,43 (4H, m), 4,03 -4,08 (4H, m), 4,10 (2H, s), 6,95 (1H, d, J = 7,4), 7,36 (1H, t, J = 7,9), 7,49 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 5,6), 8,10 (1H, d, J = 7,9) EM: (ESI+): MH+ 353(100%)
Exemplo 125: 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 199 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno-[3,2-d]pirimidina 4 (120 mg), ácido 4- indol-borônico (110 mg), hidrogeno carbonato de sódio (120 mg) e Pd- Cl2(PPh3)2 (30 mg) em
DME (3 ml) e água (1 ml) foram aquecidos em um microondas durante 90 min a 130°C.
Extração de diclorometano/água e purificação sobre sílica forneceu 199 (40 mg). RMN: (400
MHz1 CDC13): 3,95 (4H, t, J = 4,5), 4,13 (4H, t, J = 4,5), 7,30 - 7,38 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,1), 7,55 - 7,59 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 5,5), 8,22 (1H, d, J = 7,4), 8,30 (1H, br) EM: (ESI+): MH+ 337
Exemplo 126: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(pirimidin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 200
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-o(]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido pirimidina-5-borônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 19,2 mg de 200. EM (Q1) 416 (M)+
Exemplo 127: 2-(1 H-Indazol-4-il)-4-morfolino-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina 201 2-Cloro-4-morfolino-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina 44 (50 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em tolueno/etanol/água(4:2:1, 2,8 ml) e tratado com 4-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 (97 mg, 2,5 eq), Pd-CI2(PPh3)2 (13,3 mg, 0,12 eq) e carbonato de sódio (59 mg, 3,5 eq). O frasco foi selado e aquecido com agitação no microondas para 150°C durante 25 minutos. A mistura reacional bruta foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 201 EM (Q1) 398 (M)+.
Exemplo 128: N-(ciclopropilmetóxi)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida 202
A 50 mg de ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-cflpirimidina-6-carboxílico foram adicionados 1 eq de metoxilamina de ciclopropila e 4,5 eq de N-metilmorfolina em THF a 0°C. Após adição gota a gota de 1,2 eq de difenilfosfina a 0°C, a reação foi aquecida para a temperatura ambiente após 10 minutos. A reação foi agitada por várias horas até ser concluída. Água foi adicionada à mistura reacional que foi em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada até a secura e submetida ao procedimento A para fornecer 22,4 mg de 202. EM (Q1) 451,2 (M)+.
Exemplo 129: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(1 H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina 203 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pinmiclina 19 (50 mg) foi acoplado ao 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 18,1 mg de 203. EM (Q1) 404 (M)+
Exemplo 130: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-feniltieno[3,2-d]pirimidina 204 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido fenilborônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 17,3 mg de 204. EM (Q1) 414 (M)+
Exemplo 131: (S)-1 -((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metilamino)propan-2-ol 205
<formula>formula see original document page 220</formula>
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 (50 mg) foi dissolvido em 1 mL de dicloroetano. A esta solução foram adicionados 2,0 equivalentes de (s)-1-amino-2-propanol, 0,2 mL de trimetilortoformia-to, e 10 μl de ácido acético. A mistura foi deixada agitar durante 6 horas antes de adicionar 1,5 equivalentes de triacetoxiboroidreto de sódio. Seguindo 16 horas de agitação a reação foi vertida em bicarbonato de sódio saturado e extraída diversas vezes com acetato de etila. Este intermediário foi utiliza- do bruto seguindo o Procedimento Geral A para produzir 205. EM (Q1) 425 (M)+
Exemplo 132: 2-(1H-indazol-4-il)-N-(metilsulfonil)-4-morfolinotieno[3,2-d] pi-rimidina-6-carboxamida 206
<formula>formula see original document page 221</formula>
A 50 mg de ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-a0pirimidina-6- carboxílico em 1 ml de DMF foram adicionados 2 eq de carbonildiimidazol. A reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente antes da adição de 1 mL de uma solução contendo 2,5 eq de DBU e 2 eq de metanossul-fonamida em DMF.
A reação foi agitada durante a noite em temperatura am-10 biente e concentrada até a secura. O cloreto bruto foi submetido ao procedimento A para produzir 13,8 mg de 206. EM (Q1) 459,1 (M)+. Exemplo 133: 6-(isobutilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidina 207
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 6-sulfonila 17 foi adicionado 2-metilpropan-1-amina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 14 mg de 207. EM (Q1) 473,1 (M)+.
Exemplo 134: 6-(3-hidroxifenilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 208
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 6-sulfonila 17 foi adicionado 3-hidroxianilina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 10,7 mg de 208. EM (Q1) 509,1 (M)+.
Exemplo_135: 6-((4-piperazin-2-ona)sulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 209
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado piperazin-2-ona por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 4,3 mg de 209. EM (Q1) 500,1 (M)+.
Exemplo 136: 6-(4-metilpiperazinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 210
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina- 6-sulfonila 17 foi adicionado 1-metilpiperazina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 6,5 mg de 210. EM (Q1) 500,1 (M)+.
Exemplo 137: 6-(2-hidroximetilpiperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 211
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado (piperidin-2-il)metanol por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 4,4 mg de 211. EM (Q1) 515,1 (M)+.
Exemplo 138: 6-(3-hidroximetilpiperidinassulfonil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolrnotieno[3,2-d]pirimidina 212
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado (piperidin-3-il)metanol por meio do Procedimento Geral C. O produto foi
purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 12,1 mg de 212. EM (Q1) 515,1 (M)+.
Exemplo 139: 6-(4-hidroximetilpiperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 213
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado (piperidin-4-il)metanol por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 7,1 mg de 213. EM (Q1) 515,1 (M)+.
Exemplo 140: 6-(4-(2-hidroxietil)piperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 214
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado 2-(piperazin-1-il)etanol por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 12,2 mg de 214. EM (Q1) 529,1 (M)+.
Exemplo 141: 6-(4-(2-hidroxietil)piperazinassulfonil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 215
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado 2-(piperazin-1-il)etanol por meio do Procedimen- to Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 215. EM (Q1) 530,2 (M)+.
Exemplo 142: 6-(4-hidroxipiperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 216
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina- 6-sulfonila 17 foi adicionado piperidin-4-ol por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 6,4 mg de 216. EM (Q1) 501,1 (M)+.
Exemplo 143: 6-(3-hidroxipirrolidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 217
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado pirrolidin-3-ol por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 3,3 mg de 217. EM (Q1) 487,1 (M)+. 15 Exemplo 144: 6-(2-piperidiniletilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 218
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado 2-(piperidin-1-il)etanamina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa 20 para fornecer 13,6 mg de 218. EM (Q1) 528,2 (M)+.
Exemplo 145: 6-(2-N-morfolinoetilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 219
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado 2-morfolinoetanamina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 7,4 mg de 219. EM (Q1) 530,1 (M)+.
Exemplo 146: 6-(3-metoxipropilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 220 .
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 6-sulfonila 17 foi adicionado 3-metoxipropan-1-amina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 8,5 mg de 220. EM (Q1) 489,1 (M)+. Exemplo 147: 6-(N,N-bis-2-hidroxietilaminossulfonil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 221
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d|pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado dietanolamina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 6,9 mg de 221. EM (Q1) 505,1 (M)+.
Exemplo 148: 6-(2-hidroxietilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 222
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-adpirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado etanolamina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 3,6 mg de 222. EM (Q1) 461,1 (M)+.
Exemplo 149: 6-(dimetilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 223
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado HCl de Ν,Ν-dimetilamina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 4,9 mg de 223. EM (Q1) 445,1 (M)+.
Exemplo 150: 6-(metilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-20 cdpirimidina 224
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado HCl de metilamina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 9,6 mg de 224. EM (Q1) 431,1 (M)+.
Exemplo 151: 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-amina 225 <formula>formula see original document page 225</formula>
Ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico (1g).
791 µL de difenilforilazida, 511 µL de trifenilamina em t-BuOH foram refluxa-dos durante 4 horas. Na conclusão, a mistura reacional foi evaporada e o 5 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (150 mL), e em seguida lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 mL), 5% de ácido cítrico (50 mL) e salmoura (60 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por ISCO CombiFlash (0-50% de acetato de etila/hexano) para produzir 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidm-6 ilcarbamato de terc-butila (890 mg, 72%)
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-ilcarbamato de terc-butila (50 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 8,8 mg de 225. EM (Q1) 353 (M)+ 15 Exemplo 152: 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-ilamino)etanol 226
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (150 mg), 2-oxazolidinona (103 mg), fosfato de potássio tribásico (250 mg), iodeto de cobre (7 mg), 4 µL de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em 2 mL de 1,4-dioxano foram aquecidos para 100°C durante 15 horas. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado em HPLC de fase reversa para fornecer 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-ilamino)etanol como um subproduto.
2-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-ilamino)etanol (28 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 21 mg de 226. EM (Q1) 397 (M)+
Exemplo 153: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)-N-sulfonilmetil-N-(2-metoxietil)metanamina 227
A uma solução em agitação de 2-metoxietilamina (0,58ml) em diclorometano (10ml) foi adicionada trietilamina (1,0 ml) e cloreto de metanossulfonila (0,51 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer N-(2-Metóxi-etil)-metanossulfonamida (0,74 g).
A uma solução de N-(2-Metóxi-etil)-metanossulfonamida (61 mg) em tetraidrofurano (1,5ml) sob nitrogênio foram adicionados hidreto de sódio, 60% de dispersão em óleo mineral, (18mg). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 6- Bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (140 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida a 50°C durante 5 horas. Os solventes foram removidos a vácuo para fornecer um produto bruto. Este foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-c(lpirimidin-6-ilmetil)- N-(2-metóxi-etil)-metanossulfonamida (124mg).
N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-N-(2-metóxi-etil)-metanossulfonamida foi reagida com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol em Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia instantânea sobre sílica forneceu 227. RMN: 400 MHz; CDCl3: 3,00 (3Η, s); 3,40 (3Η, s); 3,56 (2Η, m); 3,60 (2Η, m); 3,93 (4Η, t, J = 4,8 Hz); 3,98 (4Η, t, J = 4,82 Hz); 7,50 (IH, s); 7,54 (IH, d, J = 4,2 Hz); 7,51 (1 Η, d, J = 8,2 Hz); 9,3 (1H, s); 10,15 (1H, s) EM: (ESI+): 503
Exemplo 154: 1 -(4-(4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-2-il)indolin-1 -il)etanona 228
A uma solução de 2-(1H-Indol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina 199 (100 mg) em ácido acético (2ml) foi adicionado cianoboroi-dreto de sódio (76 mg) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi em seguida basificada e extraída em diclorometano, camada orgânica foi secada (Mg2SG4), filtrada e voláteis removidos a vácuo. Cromatografia instantânea e recristalização de diclorometano quente/hexano forneceram 228 (11 mg). RMN: (DMSOd6): 2,21 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 8,6)53,80-3,86 (4H, m), 3,98 - 4,04 (4H, m), 4,17 (2H, t, J = 8,5), 7,30 (1H, t, J = 7,9), 7,55(1H, d, J = 5,6%), 8,00 (1H, d, J = 8,4), 8,25 (1H, d, J = 7,8), 8,30 (1H, d, J = 5,6) EM: (ESI+): MH+ 381
Exemplo 155: 2-(1H-indazol-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 229
Uma mistura de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-c0pirimidina 4 (772 mg), ácido 3-amino-4-metilbenzenoborônico (502mg), DME (10 mL), água (5 mL), carbonato de sódio (640 mg) e PdCl2(PPh3)2 (100 mg) foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida res-friada, diluída com acetato de etila, e reduzida a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 2-metil-5-(4-morfolin-4-il-tieno[3,2-c(]pirimidin-2-il)-fenilamina (930mg).
A uma solução de 2-metil-5-(4-morfolin-4-il-tieno[3,2-c(lpirimidin-2-il)- fenilamina (99 mg) em clorofórmio (10 mL) e ácido acético (2 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (44 μl). A mistura reacional foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida extinta com solução de bicarbonato de sódio e extraída em clorofórmio e reduzida a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 229. EM: ESI MH+ 338
Exemplo 156: 4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1 - ((tiazol-2-il)metil)piperidin-4-ol 230
Sal de diidrocloreto de 4-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piperidin-4-ol (250 mg) e 2-tiazol-carboxaldeído (0,08 ml) foram agitados juntos em 1,2-dicloroetano (3 ml) e trietilamina (0,18 ml) com triacetoxiboroidreto de sódio (187 mg) em temperatura ambiente durante a noite. Extração de diclorome-tano/salmoura e purificação sobre sílica produziu 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-ol (119 mg).
Acoplamento Suzuki com 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1 -tiazol-piperidin-4-ol e éster de boronato de indazol foi realizado utilizando-se as condições padrão para fornecer 230. RMN: (DMSO): 1,86 - 1,94 (2H, m), 2,10 - 2,18 (2H, m), 2,60 - 2,68 (2H, m), 2,75 - 2,82 (2H, m), 3,84 - 3,87 (4H, m), 3,90 (2H, s), 4,03 - 4,06 (4H, m), 7,44 - 7,46 (1H, m), 7,62 -7,69 (2H, m), 7,73 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,90 (1H, s), 13,15 (1H, br) EM:(ESI+): MH+ 534 (44%)
Exemplo 157: 4-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-ol 231
À solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina 4 (1,22 g) em tetraidrofurano anidroso (20ml) agitando a -78°C foi adicionado 2,5M de n-butil lítio em hexanos (2,3 mL). A mistura reacional foi aquecida gradualmente para -40°C durante 1 hora, resfriada para -78°C, e 1-BOC-4-Piperidona (950 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e em seguida deixada agitar durante 2 horas, vertida em gelo/água e extraída em acetato de etila. Após a secagem usual e evaporação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer éster terc-butílico de ácido 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico.
O grupo BOC foi em seguida removido utilizando-se HCl em éter sob procedimentos padrão para produzir sal de diidrocloreto de 4-(2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-GQpirimidina-4-ol . Este foi reagido com éster de benzo-triazoi-1-ila de ácido metanossulfônico em DMF e trietilamina para fornecer 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-metanossulfonil-piperidin-4-ol. Éster benzotriazol-1-ílico de ácido metanossulfônico foi preparado utilizando-se condições descritas em Tetrahedron Letters, 40(1), pp. 117-120, 1999.
Acoplamento Suzuki com 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-
6-il)-1-metanossulfonil-piperidin-4-ol e éster de boronato de indazol foi realizado utilizando-se as condições padrão para fornecer 231. RMN: (CDC13/MeOD): 1,95 - 2,02 (2H, m), 2,08 - 2,16 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,08 -3,14 (2H, m), 3,55 - 3,60 (2H, m), 3,75 - 3,78 (4H, m), 3,98 - 4,02 (4H, m), 7,28 (1H, s), 7,33 - 7,38(1 H, m), 7,49 - 7,52 (1H, d), 7,97 - 8,02 (1H, d), 8,68 (1H, s) EM:(ESI+): MH+ 515 (100%)
Exemplo 158: 4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-a(]pirimidin-6-il)-1-((piridin-2-il)metil)piperidin-4-ol 232
Sal de diidrocloreto de 4-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6-il)piperidin-4-ol (250 mg) e 2-piridilcarboxaldeído (0,084ml) foram agitados juntos em 1,2-dicloroetano (3 mL) e trietilamina (0,18ml) com triacetoxiboroidreto de sódio (187 mg) em temperatura ambiente durante a noite. Extração de diclo-rometano/salmoura e purificação sobre sílica produziu 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1 -piridil-2- ilmetil-piperidin-4-ol (204mg).
Acoplamento Suzuki com 4-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-25 c/jpirimidin-6-il)-1-piridil-piperidin-4-ol e éster de boronato de indazol foi realizado utilizando-se as condições padrão para fornecer 232. RMN: (CDCl3): 2,05 - 2,11 (2H, m), 2,29 - 2,38 (2H, m), 2,70 - 2,78 (2H, m), 2,84 - 2,89 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,95 - 4,02 (4H, m), 4,15 - 4,19 (4H, m), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,53 - 7,58 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,82 (1H, t), 8,20 30 (1H, d), 8,53 (1H, d), 8,90 (1H, s) EM: (ESI+): MH+ 528 (18%)
Exemplo 159: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-fenilfuro[3,2-cdpirimidina 233 2-Cloro-4-morfolino-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina (50 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em tolueno/etanol/água (4:2:1, 2,8 ml) e tratado com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 (97 mg, 2,5 eq), PdCl2(PPh3)2 (13,3 mg, 0,12 eq) e carbonato de sódio (59 mg, 3,5 eq). O frasco foi selado e aquecido com agitação no microondas para 150°C durante 25 minutos. A mistura reacional bruta foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 233 EM (Q1) 398 (M)+.
Exemplo 160: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(metilsulfonil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 234
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 (2 gm) foi resfriado para -78°C em 50 mL de THF antes de adicionar 1,3 eq de uma solução a 2,5 M de nBuLi em hexanos. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes de aquecer para -40°C durante vários minutos para prover formação completa do ânion de lítio. A reação foi em seguida novamente resfriada para -78°C e gás de dióxido de enxofre foi borbulhado por meio de cânula à solução reacional durante 2 minutos. 5 mL da mistura reacional foram removidos por meio de seringa e extinta em uma solução de cloreto de amônio saturada. Este intermediário foi extremamente solúvel em água e teve de ser purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 130 mg de ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidina-6-sulfínico puro.
A 40 mg de ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-a(]pirimidina-6-sulfínico em 1,5 mL de DMF foi adicionado 1,05 eq de NaH (60% de dispersão em óleo). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 1,05 eq de iodometano, na qual a temperatura foi elevada para 70°C e a reação foi concluída em 30 minutos. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida extraída em acetato de etila com a solução de bicarbonato saturada que foi novamente extraída uma vez com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura. O cloreto bruto foi submetido ao procedimento A para fornecer 22 mg de 234. EM (Q1) 416,1 (M)+.
Exemplo 161: 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidin-6-il)propan-2-ol 235
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina 4 (200 mg) foi reagido com acetona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciá-rio correspondente. 120 mg deste material bruto foi utilizado em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 68 mg de 235 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 396 (M)+
Exemplo 162: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-(N-fenilsulfonil)carboxamida 236
A 50 mg de ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico em 1 mL de THF foi adicionado 1,1 eq de carbonildiimidazol. A 10 reação foi agitada durante minutos em temperatura ambiente antes da adição de uma solução de 1 ml_ contendo 2 eq de DBU e 2 eq de benzenossulfonamida em THF. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e extraída em 0,1 N de HCl e DCM. A camada orgânica foi concentrada e submetida ao procedi-15 mento A para fornecer 11,6 mg de 236. EM (Q1)520,7 (M)+.
Exemplo 163: (3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metanol 237 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c(|pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 3-hidroximetilfenilborônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 14,3 mg de 237. EM (Q1) 444 (M)+.
Exemplo 164: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida 238
2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-cQpirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 3-acetilaminofenilborônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 24,1 mg de 238. EM (Q1)471 (M)+
Exemplo 165: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(piridin-4- il)tieno[3,2-d]pirimidina 239 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-a(]pirimidina 19 (50 mg) foi
acoplado ao ácido 4-piridinaborônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 8,6 mg de 239. EM (Q1) 415 (M)+
Exemplo 166: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(piridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina 240
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-adpirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 3-piridinaborônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 19,7 mg de 240. EM (Q1) 415 (M)+
Exemplo 167: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina 241
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c/lpirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 3,4-dimetoxifenilborônico por meio do Procedimento Geral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 35,3 mg de 241. EM (Q1) 474 (M)+
Exemplo 168: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(4-acetil-piperazinossulfonil)tieno[3,2-c(]pirimidina 242
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado 1-acetilpiperazina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 32,9 mg de 242. EM (Q1) 527,7 (M)+
Exemplo 169: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(4-metilsulfonil- piperazinos-sulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina 243
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(|pirimidina (2 gm) 4 foi resfriado para -78°C em 50 mL de THF antes de adicionar 1,3 eq de uma solução a 2,5 M de nBuLi em hexanos. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos antes de aquecer para -40°C durante vários minutos para prover formação completa do ânion de lítio. A reação foi em seguida novamente resfriada para -78°C e gás de dióxido de enxofre foi borbulhado por meio de cânula à solução reacional durante 2 minutos. A reação foi lentamente aquecida para 0°C e 5 eq de n-clorossuccinimida foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente até ser concluída. O THF foi evaporado por roto-vap e em seguida a reação foi extinta com água. O sólido resultante que se desprendeu da camada aquosa foi em seguida coletado por funil de Buch- ner, enxaguado com água e secado durante a noite sob vácuo para produzir 2,4 g de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- sulfonila 17 como um sólido marrom.
A 40 mg de cloreto de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi adicionado 1-metansulfonilpiperazina por meio do Procedimento Geral C. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 10,7 mg de 243. EM (Q1) 563,6 (M)+
Exemplo 170: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidin-6-il)(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)metanona 244
Ácido 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(lpinmidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 2-(piperazin-1-il)etanol por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 20,7 mg de 244. EM (Q1) 493,8 (M)+
Exemplo 171: N-benzil-2-(IH-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-ü(lpirimidina-6-carboxamida 245
Ácido 2-(1 H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado a benzilamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 8,9 mg de 245. EM (Q1) 470,8 (M)+
Exemplo 172: N-(3-hidroxifenil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina-6-carboxamida 246
Ácido 2-(1 H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-a0pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 3-hidroxianilina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 7,7 mg de 246. EM (Q1) 472,7 (M)+
Exemplo 173: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-feniltieno[3,2-cdpirimidina-6-carboxamida 247
Ácido 2-(1 H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado à anilina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 6,4 mg de 247. EM (Q1) 456,8 (M)+.
Exemplo 174: N-((dimetilcarbamoil)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfo- linotieno[3,2-d]pinmidina-6-carboxamida 248
N-Cbz Glicina (9,6 mmols) foi dissolvido em DMF (30 mL). Diisopropiletilamina (40 mmols), HCl de EDC (10 mmols), HOAt (10 mmols) e cloridrato de dimetilamina (10 mmols) foram subseqüentemente adicionados à solução. A reação foi deixada agitar durante a noite. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado à solução e a orgânica foi lavada com 1 N de HCl seguida por uma lavagem com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 1,02 g de 2-(benzilamino)-N,N-dimetilacetamida. 2-(benzilamino)-N,N-dimetilacetamida (4,3 mmols) foi dissolvido em metanol (20 mL) e combinado com 5% de Pd/C carregado (0,21 mmol). A solução foi agitada sob um balão carregado de hidrogênio durante quatro horas em seguida filtrada através de celita e concentrada para fornecer 402 mg de 2-amino-N,N-dimetilacetamida como um óleo amarelo.
30 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxílico 13 foram acoplados ao 2-amino-N,N-dimetilacetamida por meio do Procedimento Geral B.
O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 6,5 mg de 248. EM (Q1) 465,8 (M)+.
Exemplo 175: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-(pirrolidin-1 -il)piperidin-1 -il)metanona 249
Ácido 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 4-(pirrolidin-1-il)piperidina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 13,2 mg de 249. EM (Q1) 517,8 (M)+.
Exemplo 176: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(piperazin-2-ona)metanona 250
Ácido 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidina-6-carboxílico
13 (30 mg) foi acoplado ao piperazin-2-ona por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 16,4 mg de 250. EM (Q1) 463,7 (M)+. Exemplo 177: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cflpirimiclin-6-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona 251
Ácido 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao piperidin-4-ol por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 12,9 mg de 251. EM (Q1) 464,8 (M)+.
Exemplo 178: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(morfolino) metanona 252
Ácido 2-(1 H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(|pirimidina-6 carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado à morfolina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 8,7 mg de 252. EM (Q1) 450,8 (M)+.
Exemplo 179: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-a(lpinmidin-6-il)(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)metanona 253
Ácido 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13(30 mg) foi acoplado ao N-metilpirrolidin-3-amina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 16,7 mg de 253. EM (Q1) 463,8 (M)+. Exemplo 180: N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]d]pirimidina-6-carboxamida 254
Ácido 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 2,2,2-trifluoroetanamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 10,4 mg de 254. EM (Q1) 462,7 (M)+. 25 Exemplo 181: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-(2-morfolinoetil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida 255
Ácido 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 2-morfolinoetanamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 22 mg de 255. EM (Q1) 493,8 (M)+.
Exemplo 182: 2-(1H-indazol-4-il)-N-isobutil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida 256 Acido 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 2-metilpropan-1-amina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 13,2 mg de 256. EM (Q1) 436,8 (M)+.
Exemplo 183: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida 257
Ácido 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 2-(piperidin-1-il)etanamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 20,4 mg de 257. EM (Q1) 491,8 (M)+
Exemplo 184: N,N-bis(2-hidroxietil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida 258
Ácido 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao dietanolamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 15,8 mg de 258. EM (Q1) 468,8 (M)+.
Exemplo 185: 2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol 259
<formula>formula see original document page 236</formula>
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidina 4 (1 gm) foi dissolvido em 15 mL de THF e resfriado para -78°C em um banho de acetona gelada seca antes de adicionar 2,0 mL de nBuLi a 2,5 Μ. A reação foi agitada durante 30 minutos e em seguida aquecida para -40°C. Óxido de etileno foi borbulhado em solução durante aproximadamente 10 minutos e a reação agitada durante 2 horas a -40° C. Ela foi em seguida vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Após evaporação da camada orgânica, a reação bruta foi cromatografada em 40g de sílica utilizan-do-se um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos para fornecer 333 mg de álcool. 45 mg deste intermediário foram combinados com 365 mg de éster borônico, 0,5 mL de acetonitrila, 0,5 mL de 1,0 M de carbonato de sódio e a 10 mg de PdCI2(PPh3)2 e aquecidos para 140° C durante 10 minutos em um reator de microondas e em seguida por mais 20 minutos a 145°C. A reação foi extraída com acetato de etila e o produto foi purificado em HPLC de fase reversa para produzir 18 mg de 259. EM (Q1) 382 (M)+
Exemplo_186: N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-cdpirimidina-6-carboxamida 260
Ácido 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-a(lpirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 2-aminopropan-1-ol por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase re-15 versa para fornecer 22,3 mg de 260. EM (Q1) 438,8 (M)+. Exemplo 187: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 261
Ácido 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d] pirimidina-6-carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 1-metilpiperazina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 17,6 mg de 261. EM (Q1) 561,8 (M)+.
Exemplo 188: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metanona 262
Ácido 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina-6-25 carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao 1-metanossulfonilpiperazina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 19,2 mg de 262. EM (Q1) 527,7 (M)+. Exemplo 189: 2-(1 H-indazol-4-il)-N,N-dimetil-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidina-6-carboxamida 263 Ácido 2-(1H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-
carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao HCl de Ν,Ν-dimetilamina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 19,7 mg de 263. EM (Q1) 408,8 (M)+.
Exemplo 190: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotie- no[3,2-d]pirimidina 264
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 4-metilsulfonilfenilborônico por meio do Procedimento Ge- ral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 10,1 mg de 264. EM (Q1) 492 (M)+.
Exemplo 191: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidina 265
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 3-metilsulfonilfenilborônico por meio do Procedimento Ge- ral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 26,5 mg de 265. EM (Q1) 492 (M)+.
Exemplo 192: N-(2-hidroxietil)-2-( 1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida 266
Ácido 2-(1 H-lndazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6- carboxílico 13 (30 mg) foi acoplado ao HCl de etanolamina por meio do Pro- cedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase re- versa para fornecer 6,3 mg de 266. EM (Q1) 424,8 (M)+.
Exemplo 193: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidin-6-il)(4- acetilpiperazin-1-il)metanona 267
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 (2,5 g) foi resfriado para -78°C em 50 mL de THF antes de adicionar 1,3 eq de uma solução a 2,5 M de nBuLi em hexanos. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minu- tos antes de aquecer para -40°C durante vários minutos para prover forma- ção completa do ânion de lítio. A reação foi em seguida novamente resfriada para -78°C e gás de dióxido de carbono emitido de gelo seco foi borbulhado por meio de cânula à solução reacional durante 1 hora. A reação foi em se- guida lentamente aquecida para 0°C durante 30 minutos e o THF foi concen- trado por rotovap. A reação foi em seguida extinta com água e extraída com acetato de etila para remover qualquer 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- cflpirimidina. A camada aquosa foi em seguida trazida para pH de 2-3 por adição de HCl concentrado. O sólido resultante que se desprendeu da ca- mada aquosa foi em seguida coletado por funil de Buchner1 enxaguado com água e secado durante a noite sob vácuo para produzir 2,65 g de ácido 2- cloro-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidina-6-carboxílico. 500 mg deste interme- diário foi em seguida submetido ao procedimento A. Na extração em acetato de etila, o produto permanece em uma camada aquosa e é tratado com 20 eq de resina de permuta de íon Amberlite IR-120 durante 2 horas ou até a solução tornar-se turva. A solução é primeiro filtrada através de um frasco filtro grosseiro para remover a resina e é em seguida filtrada através de um funil de Buchner para coletar os 637 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico 13 como um sólido marrom- claro.
30 mg de ácido 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6- carboxílico 13 foram acoplados ao 1-acetilpiperazina por meio do Procedimento Geral Β. O produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para fornecer 16,8 mg de 267. EM (Q1) 491,8 (M)+.
Exemplo 194: (4-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c/|pirimidin-6- il)fenil)metanol 268
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido 4-hidroximetilfenilborônico por meio do Procedimento Ge- ral I. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 20,7 mg de 268. EM (Q1) 444 (M)+.
Exemplo 195: 1 -(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)-2- metilpropan-2-ol 269
<formula>formula see original document page 239</formula> 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 4 (200 mg) foi dissolvi- do em 3 mL de THF e resfriado para -78° C em um banho de acetona gelada seca antes de adicionar 0,33 mL de nBuLi a 2,5 Μ. A reação foi agitada du- rante 30 minutos e em seguida aquecida para -40° C durante 20 minutos e em seguida novamente resfriada para -78°C. 0,08 mL de l,2-epoxi-2- metilpropano foi adicionado à solução e ela foi lentamente aquecida para 0o C durante 1 hora, ponto no qual a reação tornou-se acastanhada. Ela foi em seguida vertida em cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. Após evaporação da camada orgânica a reação bruta foi cromatogra- fada por sílica utilizando-se um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos para fornecer 35 mg de álcool. Este intermediário foi combinados com 40 mg de éster borônico, 0,5 mL de acetonitrila, 0,5 mL de 1,0 M de carbonato de sódio e 5 a 10 mg de PdCl2(PPh3)2 e aquecidos para 140° C durante 10 minutos em um reator de microondas. A reação foi extraída com acetato de etila e purificada em HPLC de fase reversa para produzir 27 mg de 269.
EM (Q1) 410 (M)+
Exemplo 196: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-adpirimidina 270
A uma solução de 3-bromo-2-metilanilina (1,00 g) em dioxano (15 mL) foi adicionada trietilamina (3,0 mL), Pd(OAc)2 (60 mg), 2- dicicloexilfosfinobifenila (377 mg) e pinacol borano (2,34 mL) e a mistura re- acional foi aquecida para 80°C durante 1 hora. A mistura reacional foi em seguida resfriada, diluída com acetato de etila, e reduzida a vácuo. O resí- duo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ii)-fenilamina (1,07 g).
Reação de 2-metil-3-(434,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- fenilamina com 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-c(]pirimidina sob condições Suzuki produziu 2-metil-3-(4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)- fenilamina.
A uma solução de 2-metil-3-(4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 2-il)-fenilamina
(80 mg) em clorofórmio (8 mL) e ácido acético (4 mL) foi adicionado nitrito de isoamila (36 μL). A mistura reacional foi agitada durante 1 dia em temperatu- ra ambiente. A mistura foi em seguida extinta com solução de bicarbonato de sódio e extraída em clorofórmio e reduzida a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 270. EM: ESI MH+ 338
Exemplo 197: 2-(1H-indol-5-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 271 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 foi reagido com ácido borônico 5- indol em Procedimento Geral A em uma escala de 23,5 mmols para fornecer 25,7 mg de 271 após purificação de RP-HPLC. EM (Q1) 337,1 (M)+-
Exemplo 198: 2-(1H-indol-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 272 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-adpirimidina 4 foi reagido com ácido borônico 6- indol em Procedimento Geral A em uma escala de 23,5 mmols para fornecer 30 mg de 272 após purificação de RP-HPLC . EM (Q1) 337,1 (M)+.
Exemplo 199: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-a(]pirimidin-6- il)metil)-N-(metil)metilsulfonamida 273
N-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-a(]pirimidin-6-ilmetil)-N-metil- metanossulfonamida foi reagido com 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-indazol em Procedimento Geral A. Purificação sobre sílica produziu 273. RMN: (400 MHz, CDCI3) 10,20 (br s, 1H), 9,02 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 7,4, 1H), 7,60 (d, J = 8,3, 1H), 7,51 (t, J = 7,7, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,09 (t, J = 4,8, 4H), 3,92 (t, J = 4,8, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). EM: (ESI+):[M + H]+ 459,06
Exemplo 200: N-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-acetamida 274
Preparado de acordo com o Procedimento Geral K para forne- cer 274. EM (Q1) 409 (M)+
Exemplo 201: N-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-benzamida 275
Preparado de acordo com o Procedimento Geral K para fornecer 275. EM (Q1) 471 (M)+
Exemplo 202: [2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-amida de ácido piridina-2-carboxílico 276
Preparado de acordo com o Procedimento Geral K para fornecer 276. EM (Q1) 472 (M)+
Exemplo 203: N-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-nicotinamida 277
Preparado de acordo com o Procedimento Geral K para fornecer 277. EM (Q1) 472 (M)+
Exemplo 204: N-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- ilmetil]-isonicotinamida 278
Preparado de acordo com o Procedimento Geral K para fornecer 278. EM (Q1) 472 (M)+
Exemplo 205: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)-1 - (4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona 279
Seguindo os procedimentos para preparar 148, e utilizando-se N-metil piperazina,
279 foi preparado. RMN: DMSO: 2,16 (3 H, s, Me), 2,20 - 2,28 (4 H, m, CH2), 2,80 - 2,86 (2H, m, CH2), 3,19 (2 H, t, J 7,24, CH2), 3,48 - 3,50 (4 H, m, CH2), 3,79 - 3,84 (4 H, m, CH2), 3,98 - 4,02 (4 H1 m, CH2), 7,40 (1 H, s, Ar), 7,44 (1 H, t, J 8,0, Ar), 7,62 (1 H, d, J 8,15, Ar), 8,21 (1H, d, J 7,35, Ar), 8,85 (1 H, s, Ar) e 13,15 (1H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 492,21
Exemplo 206: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(metoximetil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 280
A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (500 mg) em metanol (20 mL) a 0°C foi adiciona- do boroidreto de sódio (66 mg).
A reação foi agitada durante 2 horas, em seguida extinta com 1:1 de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturada — água (20 mL). A mistu- ra foi agitada durante 10 minutos e em seguida filtrada, lavada com água e secada por ar para fornecer (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)- metanol como um sólido branco (489 mg).
A uma solução de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- il)-metanol (300 mg) em DMF (10 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (46 mg). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C e em seguida metiliodeto (0,07 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida extinta com água (20 mL) e extraí- da em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e concen- trados para fornecer 2-cloro-6-metoximetil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina como um sólido amarelo (92 mg).
Acoplamento Suzuki com 2-cloro-6-metoximetil-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina (85 mg) foi realizado utilizando-se o método padrão. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 280 como um sólido branco (24 mg). RMN: CDCI3: 3,41 (3 H, s, Me), 3,81 - 3,89 (4 H, m, CH2), 4,01 - 4,08 (4 H, m, CH2), 4,70 (2 H, s, CH2), 7,31 (1 H, s, Ar), 7,42 (1 H, t, J 8,25, Ar), 7,50 (1 H, d, J 8,24, Ar), 8,21 (1 H, d, J 7,21, Ar), 8,96 (1 H, s, Ar) e 10,03 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 382,17
Exemplo 207: 6-((benzilóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 281
Seguindo os procedimentos para preparar 280, e utilizando-se brometo de benzila, 281 foi preparado. RMN: CDCI3: 3,88 - 3,94 (4 H, m, CH2), 4,09 - 4,14 (4 H, m, CH2), 4,69 (2H, s, CH2), 4,86 (2 H, s, CH2), 7,31 - 7,46 (6 H, m, Ar), 7,53 (1H, t, J 8,22, Ar), 7,56 (1H, t, J 8,24, Ar), 8,30 (1 H, d, J 6,94, Ar), 9,03 (1H, s, Ar) e 10,11 (1H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 458,16
Exemplo 208: 6-(((piridin-2-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinoti- eno [3,2-cflpirimidina 282
Seguindo os procedimentos para preparar 280, e utilizando-se cloreto de 2-picolila, 282 foi preparado. RMN: CDCl3: 3,80 - 3,90 (4 H, m, CH2), 4,01 - 4,08 (4 H, m, CH2), 4,72 (2 H, s, CH2), 4,88 (2 H, s, CH2), 7,10 - 30 7,14 (1H, m, Ar), 7,38 (1 H, s, Ar), 7,40 - 7,48 (2 H, m, Ar), 7,51 (1H, d, J 8,23, Ar), 7,65 (1H, t, J 8,22, Ar), 8,18 (1H, d, J 7,20, Ar), 8,52 (1H, d, J 4,60, Ar), 8,96 (1H, s, Ar) e 10,06 (1H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 459,17 Exemplo 209: 6-(((piridin-3-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino- tieno[3,2-d]pirimidina 283
Seguindo os procedimentos para preparar 280, e utilizando-se cloreto de 3-picolila, 283 foi preparado. RMN: CDCI3: 3,90 - 3,94 (4 H, m, CH2), 4,08 - 4,13 (4 H, m, CH2), 4,68 (2 H, s, CH2), 4,88 (2 H, s, CH2), 7,30 (1 H, dd, J 7,79 e 4,87, Ar), 7,44 (1 H, s, Ar), 7,51 (1 H, t, J 8,14, Ar), 7,57 (1 H, d, J 8,20, Ar), 7,71 (1 H, d, J 7,79, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,35, Ar), 8,58 (1H, dd, J 4,80 e 1,47, Ar), 8,63 (1 H, d, J 1,86, Ar) e 9,02 (1 H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 459,16
Exemplo 210: 6-(((piridin-4-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino- tieno[3,2-d]pirimidina 284
Seguindo os procedimentos para preparar 280, e utilizando-se cloreto de 4-picolila, 284 foi preparado. RMN: CDCI3: 3,90 - 3,94 (4 H, m, CH2), 4,08 - 4,13 (4 H, m, CH2), 4,68 (2 H, s, CH2), 4,92 (2 H, s, CH2), 7,30 (2 H, d, J 5,81, Ar), 7,46 (1 H, s, Ar), 7,51 (1 H, t, J 8,14, Ar), 7,60 (1 H, d, J 8,20, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,32, Ar), 8,61 (2 H, d, J 5,27, Ar), 9,01 (1 H, s, Ar) e 10,14 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 459,17
Exemplo 211: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(fenoximetil)tieno[3,2- adpirimidina 285
A uma solução de fenol (142 mg) em DMF (8 mL) a 0°C foi adi- cionado hidreto de sódio (64 mg) porção a porção. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin- 4-il-tien[3,2-d]pirimidina (240 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida extinta com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos com- binados foram lavados com 2M de solução de hidróxido de sódio aquosa (2 χ 20 mL) e solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e concentrados para fornecer 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-fenoximetil-tieno[3,2- cdpirimidina como um sólido branco (123 mg).
Acoplamento Suzuki com 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-fenoximetil- tieno[3,2-d]pirimidina (112 mg) foi realizado utilizando-se o método padrão. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 285 como um sólido branco (34 mg). RMN:CDCI3: 3,90 - 3,98 (4 H, m, CH2), 4,08 - 4,13 (4 H, m, CH2), 5,41 (2 H, s, CH2), 6,98 - 7,06 (3 H, m, Ar), 7,40 - 7,46 (2 H, m, Ar), 7,49 - 7,55 (2 H, m, Ar), 7,60 (1 H, d, J 8,22, Ar), 8,30 (1 H, d, J 7,24, Ar), 9,01 (1 H, S, Ar), 10,14 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 444,17
Exemplo 212: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)benzamida 286
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6-il)metanamina 27 foi acilado com cloreto de benzoíla seguindo o Procedimento Geral K e em se- guida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (34 mg) seguindo o Procedimento Geral
A para fornecer 286. EM (Q1) 471 (M)+
Exemplo 213: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(|pirimidin-6- il)metil)picolinamida 287
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6-il)metanamina 27 foi acilado com cloreto de picolinoíla seguindo o Procedimento Geral K e em seguida reagido com 4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (34 mg) seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 287. EM (Q1) 472 (M)+
Exemplo 214: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6- il)metil)nicotinamida 288
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidin-6-il)metanamina 27 foi acilado com cloreto de nicotinoíla seguindo o Procedimento Geral K e em seguida reagido com 4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (34 mg) seguindo o
Procedimento Geral A para fornecer 288. EM (Q1) 472 (M)+
Exemplo 215: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6- il)metil)acetamida 289
(2-Cloro-4-morfolino[3,2-adpirimidin-6-il)metanamina 27 foi acila- do com acetilcloreto seguindo o Procedimento Geral K e em seguida reagido com 4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (34 mg) seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 289. EM (Q1) 409 (M)+ Exemplo 216: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidÍn-6- il)metil)isonicotinamida 290
(2-Cloro-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 foi adia- do com cloreto de isonicotinoíla seguindo o Procedimento Geral K e em se- guida reagido com 4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-índazol 7 (34 mg) seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 290. EM (Q1) 472 (M)+ Exemplo 217: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-c/lpirimidina-6- carboxamida 291
2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida foi reagi- do com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 291. EM (Q1) 365 (M+)
Exemplo 218: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-a(lpirimidin-6-il)(4-N- metilsulfonilpiperazin-1-il)metanona 292
Uma solução de ácido 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6- carboxílico (1,0 eq), HATU (1,5 eq), sal de cloridrato de 1- metanossulfonilpiperazina (1,5 eq), diisopropiletilamina (3,0 eq) em DMF foi agitada durante 30 minutos. O sólido que se precipitou da reação foi filtrado para fornecer 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il(4-metilsulfonilpipera- zin-1-il)metanona. EM (Q1) 430 (M)+
2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-c0pirimidin-6-il(4- metilsulfonilpiperazin-1-il)metanona foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 292. EM (Q1) 352 (M+)
Exemplo 219: 2-(1H-indazol-4-il)-N-metil-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida 293
A uma solução de 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 45 do Exemplo 27 (1,0 eq) dissolvida em THF a -78°C foi adicionado 1,6 M de so- lução de M-butil lítio em hexanos (1,3 eq). A mistura reacional foi agitada a - 78°C durante 30 minutos. Um fluxo suave de gás de CO2 foi em seguida borbulhado em um frasco de reação durante 1 hora a -78°C, em seguida a 0°C durante 40 minutos. Mistura reacional foi concentrada, em seguida extin- ta com água. A mistura foi extraída com acetato de etila para remover qual- quer material de partida restante. Em seguida, camada aquosa foi acidifica- da com 6 M de HCI até pH 3. O sólido resultante foi filtrado para fornecer ácido 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico. EM (Q1) 284 (M)+
Uma solução de ácido 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6- carboxílico (1,0 eq), HATU (1,5 eq), sal de cloridrato de metilamina (1,5 eq), diisopropiletilamina (3,0 eq) em DMF foi agitada durante 30 minutos. A mis- tura reacional foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com ace- tato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. A mistura reacional bruta foi purificada por cromatografia ins- tantânea para fornecer 2-cloro-N-metil-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6- carboxamida. EM (Q1) 297 (M)+
2-Cloro-N-metil-4-morfolinofuro[3,2-c0pirimidina-6-carboxamida foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetramemil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 293. EM (Q1) 379 (M+)
Exemplo 220: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol 296
2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (1,0 eq) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano e tratado com sal de cloridrato de 1- metanossulfonilpiperazina (1,4 eq), acetato de sódio (1,4 eq) e ortoformiato de trimetila (10 eq). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (1,2 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura reacional foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. A mistura reacional bruta foi purificada por cromatografia instantânea para produzir 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-a(|pirimidin-6-il)metanol: EM(QI) 270 (M)+
2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pinmidin-6-il)metanol foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 296. EM (Q1) 352 (M+)
Exemplo 221: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3-il)-4-morfolinofuro[3,2- pirimidina 297
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 45 do Exemplo 27 foi reagido com ácido 4-metoxipiridin-3-il-3-borônico por meio do Procedi- mento Geral A para fornecer o intermediário correspondente, após purifica- ção por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 4- (4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer, após purificação por HPLC de fase reversa, 297. EM (Q1) 429 (M+) Exemplo 222: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida 298
Ácido 2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-c(]pirimidina-6-carboxílico do Exemplo 67 (100 mg) foi tratado com 90 mg de cloreto de amônio por meio do Procedimento Geral B para produzir 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina-6-carboxamida. O intermediário bruto 2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-cdpirimidina-6-carboxamida foi em seguida reagido com 4- (4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)1 H-indazol 7 por meio do Procedi- mento Geral A para fornecer 17,4 mg de 298 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 381,1 (M)+
Exemplo 223: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-(morfolinometil)fenil)tieno [3,2-cdpirimidina 299
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-G(]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado a 4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)]benzilmorfolina, e em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetramemil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol 7 por meio do Procedimento Geral F. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 2,6 mg de 299. EM. (Q1) 513,2 (M)+
Exemplo 224: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-adpirimidin-6-il)-5- aminobenzoato de metila 300
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (50 mg) foi acoplado ao ácido borônico 3-amino-5-metoxicarbonilfenila, e em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol por meio do Procedimento Geral F. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 5,2 mg de 300. EM. (Q1) 487,1 (M)+
Exemplo 225: N-(3-((2-(IH-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidin-6- il)metilamino)fenil)acetamida 301
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 30 do Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foram adi- cionados 3-aminoacetanilida (39 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,4 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtra- do. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol 7 para fornecer 301 após purificação por HPLC de fase reversa (39 mg). EM (Q1)500 (M)+
Exemplo 226: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidin-6- il)metil)benzenamina 302
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- cdpirimidina 30 do Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foram adi- cionados anilina (24 μl, 0,3 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,4 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtrado. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 302 após purificação por HPLC de fase reversa (49 mg). EM (Q1) 443 (M)+
Exemplo 227: 3-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c0pinmidin-6- il)metilamino)benzamida 303
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- cflpirimidina 30 do Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foram adi- cionados 3-aminobenzamida (35 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,4 mmol).
A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtrado. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 303 após purificação por HPLC de fase reversa (28 mg). EM (Q1) 486 (M)+
Exemplo 228: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-a(]pirimidin-6-il)-N,N- dimetilmetanamina 304
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 30 do Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foram adi- cionados cloridrato de dimetilamina (21 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (90 mg, 0,6 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtrado. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando- se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indazol 7 para fornecer 304 após purificação por HPLC de fase reversa (34 mg). EM(QI) 395 (M)+
Exemplo 229: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)morfolina-4-carboxamida 305
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidin-6- il)metanamina 27 do Exemplo 11 (50 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foram adicionados Et3N (84 μl, 0,6 mmol) e cloreto de 4-morfolinilcarbonila (40 μί, 0,3 mmol). A reação foi agitada 18 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgâni- cos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Proce- dimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 305 após purificação por HPLC de fase reversa (24 mg). EM (Q1) 480 (M)+
Exemplo 230: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-apirimidin-6-il)N- fenilsulfonilmetanamina 306
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6- il)metanamina 27 do Exemplo 11 (50 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foram adicionados Et3N (84 μl, 0,6 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (44 μl, 0,3 mmol). A reação foi agitada 18 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgâni- cos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo.
O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizan- do-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3d]-dioxaborolan- 2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 306 após purificação por HPLC de fase re- versa (3 mg). EM (Q1) 507 (M)+
Exemplo 231: 3-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-1,1 -dimetiluréia 307
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidin-6- il)metanamina 27 do Exemplo 11 (50 mg, 0,2 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foram adicionados Et3N (84 μL, 0,6 mmol) e cloreto de dimetilcarbamila (0,3 mmol).
A reação foi agitada 18 horas em temperatura ambiente antes de ser extinta com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combi- nados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo. O produto bru- to foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Ge- ral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para for- necer 307 após purificação por HPLC de fase reversa (12 mg). EM (Q1) 438 (M)+
Exemplo 232: 1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-cdpirimidin-6- il)etanol 308
2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-c(lpirimidina (300 mg) foi reagido com acetaldeído por meio do Procedimento Geral D para fornecer 1-(2-cloro- 4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)etanol. Este intermediário bruto foi reagi- do com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 100,2 mg de 308 seguindo a purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 382,1 (M)+
Exemplo 233: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6- il)sulfonamida 309
Cloreto de 2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-sulfonila 17 foi reagido com cloreto de amônio por meio do Procedimento Geral C. O intermediário bruto foi em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para for- necer 36,3 mg de 309 seguindo a purificação por HPLC de fase reversa . EM (Q1) 417,1 (M)+
Exemplo 234: 2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c(lpinmidin-6- il)propan-2-amina 310
Cloreto de zircônio(IV) (320 mg) foi adicionado a uma mistura de 410 mg de 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidina-6- carboxamida em THF a -10 0C.
A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a -10°C. Brometo de metilmagnésio (2,7 mL, 3,0 M em éter dietílico) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Solução aquosa de cloreto de amônio saturado foi adiciona- da, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca- da sobre (MgSO4) e evaporada para produzir 2-(2-cloro-6-iodo-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-il)propan-2-amina (380 mg).
2-(2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c/lpirimidina-6-il)propan-2- amina (30 mg) foi acoplado ao 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 11,5 mg de 310. EM (Q1) 395,0 (M)+
Exemplo 235: 3-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)oxazolidin-2-ona 311
A uma solução de 2-oxazolidinona (50 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL) a 0 0C NaH (60% em óleo mineral; 0,7 mmol) foi adicionado. Após 15 minutos, 6-(bromometil)-2- cloro-4-morfolinotieno[3,2-aprimidina 30 de E- xemplo 9 (200 mg, 0,6 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado e a reação agitada 15 min. A reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combina- dos foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O pro- duto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedi- mento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 311 após purificação de HPLC de fase reversa (6 mg). EM (Q1) 437 (M)+ Exemplo 236: 6-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino- tieno[3,2-d]pirimidina 312
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- djpirimidina 30 de Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foi adicio- nado imidazol (18 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,4 mmol). A solução re- sultante agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtrado. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 312 após purificação de HPLC de fase reversa (32 mg). EM (Q1) 418 (M)+
Exemplo 237: 6-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinoti- eno[3,2-d]pirimidina 313
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foi adicio- nado 1,2,4-triazol (18 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,4 mmol). A solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtrado. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 313 após purificação de HPLC de fase reversa (16 mg). EM (Q1) 419 (M)+
Exemplo 238: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(metoximetil)-4- morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 314
A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimi- dina-6-carbaldeído 10 de Exemplo 3 (500 mg) em metanol (20 mL) a 0°C foi adicionado boroidreto de sódio (66 mg). A reação foi agitada durante 2 h em seguida extinta com 1:1 de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado: água (20 mL). A mistura foi agitada durante 10 min e em seguida filtrada, lavada com água e secada por ar para fornecer (2-cloro-4-morfolin- 4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metanol como um sólido branco (489 mg).
A uma solução de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- il)-metanol (300 mg) em DMF (10 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (46 mg). A mistura foi agitada durante 1h a 0°C e em seguida metiliodeto (0,07 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO^ e concen- trados para fornecer 2-cloro-6-metoximetil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- djpirimidina como um sólido amarelo (92 mg), acoplamento Suzuki com 2- cloro-6-metoximetil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (85 mg) foi realizado por meio do Procedimento Geral A. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 314 como um sólido branco (24 mg). RMN: CDCl3: 3,41 (3 H, s, Me), 3,81 - 3,89 (4 H, m, CH2), 4,01 - 4,08 (4 H, m, CH2), 4,70 (2 H, s, CH2), 7,31 (1H, s, Ar), 7,42 (1H, t, J 8,25, Ar), 7,50 (1H, d, J 8,24, Ar), 8,21 (1 H, d, J 7,21, Ar), 8,96 (1H, s, Ar) e 10,03 (1H, s, NH). EM: (ESI+): MH+382,17
Exemplo 239: 6-((benzilóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 315
Seguindo os procedimentos para o composto 314, (2-cloro-4- morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metanol em DMF e hidreto de sódio foram alquilados com brometo de benzila para fornecer 2-cloro-6- benziloximetil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina. Ccoplamento Suzuki de 2-cloro-6-benziloximetil-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina e 7 foi realizado por meio do Procedimento Geral A. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 315. RMN: CDCl3: 3,88 - 3,94 (4 H, m, CH2), 4,09 - 4,14 (4 H, m, CH2), 4,69 (2 H, s, CH2), 4,86 (2 H, s, CH2), 7,31 - 7,46 (6H, m, Ar), 7,53 (1 H, t, J 8,22, Ar), 7,56 (1 H, t, J 8,24, Ar), 8,30 (1H, d, J 6,94, Ar), 9,03 (1H, s, Ar) e 10,11 (1H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 458,16
Exemplo 240: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(fenoximetil)tieno[3,2- d]pirimidina 316
A uma solução de fenol (142 mg) em DMF (8 mL) a 0°C foi adi- cionado hidreto de sódio (64 mg) porção escalonada. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1h e em seguida 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il- tien[3,2-d]pirimidina (240 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h e em seguida extinta com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com 2 M de solução de hidróxido de sódio aquoso (2 χ 20 mL) e solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secada (MgSO4) e concentrada para fornecer 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-fenoximetil-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido branco (123 mg).
Acoplamento Suzuki de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-fenoximetil- tieno[3,2-d]pirimidína (112 mg) e 7 foi realizado utilizando-se o método pa- drão. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 316 como um sólido branco (34 mg). RMN: CDCl3: 3,90 - 3,98 (4 H, m, CH2), 4,08 - 4,13 (4 H, m, CH2), 5,41 (2 H, s, CH2), 6,98 - 7,06 (3 H, m, Ar), 7,40 - 7,46 (2 H, m, Ar), 7,49 - 7,55 (2 H, m, Ar), 7,60 (1 H, d, J 8,22, Ar), 8,30 (1H, d, J 7,24, Ar), 9,01 (1 H, s, Ar), 10,14 (1H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 444,17
Exemplo 241: 6-(((piridin-2-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino- tieno[3,2-d]pirimidina 317
Seguindo os procedimentos para o composto 314, (2-cloro-4- morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metanol em DMF e hidreto de sódio foi alquilado com cloreto de 2-picolila para fornecer 4-(2-cloro-6-((piridin-2- ilmetóxi)metil)tieno[3,2-d]pirimidin- 4-il)morfolina. Acoplamento Suzuki de 4-(2-cloro-6-((piridin-2- ilmetó- xi)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina e 7 foi realizado por meio do Pro- cedimento Geral A. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forne- ceu 317. RMN: CDCI3: 3,80 - 3,90 (4 H, m, CH2), 4,01 - 4,08 (4 H, m, CH2), 4,72 (2 H, s, CH2), 4,88 (2 H, s, CH2), 7,10 - 7,14 (1
H, m, Ar), 7,38 (1 H, s, Ar), 7,40 - 7,48 (2 H, m, Ar), 7,51 (1 H, d, J 8,23, Ar), 7,65 (1 H, t, J 8,22, Ar), 8,18 (1 H, d, J 7,20, Ar), 8,52 (1 H, d, J 4,60, Ar), 8,96 (1 H, s, Ar) e 10,06 (1 H1 s, NH). EM: (ESI+): MH+ 459,17
Exemplo 242: 4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-7-(tiazol-5- il)tieno[3,2-d]pirimidina 318
2-Cloro-4-morfolin-4-il-7-tiazol-5-il-tieno[3,2-d]pirimidina e 5- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina foram reagidos de acordo com o Procedimento Geral A para fornecer 318. RMN (DMSO, 400 MHz), 3,86 (4H, t, J = 4,4), 4,09 (4H, t, J = 5,2), 6,61 - 6,63 (1H, m), 7,54 - 7,57 (1H, m), 8,78 (2H, s), 9,03 (IH5 s), 9,20 (1H, s), 9,44 - 9,46 (1H, m), 11,88 (1H, s). EM: (ESI+): MH+ = 421
Exemplo 243: 6-(((piridin-3-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 319
Seguindo os procedimentos para o composto 314, (2-cloro-4- morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metanol em DMF e hidreto de sódio foi alquilado com cloreto de 3-picolila para fornecer 4-(2-cloro-6-((piridin-3- ilmetóxi)metil)tieno[3,2-d]pirimidin- 4-il)morfolina. Acoplamento Suzuki de 4- (2-cloro-6-((piridin-3- ilmetóxi)metil)tieno[3-2-d]pirimidin-4-il)morfolina e 7 foi realizado por meio do Procedimento Geral A. Purificação utilizando-se cro- matografia de coluna forneceu 319. RMN: CDCI3: 3,90 - 3,94 (4 H1 m, CH2), 4,08 - 4,13 (4 H, m, CH2), 4,68 (2 H, s, CH2), 4,88 (2 H, s, CH2), 7,30 (1 H, dd, J 7,79 e 4,87, Ar), 7,44 (1 H, s, Ar), 7,51 (1 H, t, J 8,14, Ar), 7,57 (1 H, d, J 8,20, Ar), 7,71 (1 H, d, J 7,79, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,35, Ar), 8,58 (1 H, dd, J 4,80 e 1,47, Ar), 8,63 (1 H, d, J 1,86, Ar) e 9,02 (1 H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 459,16
Exemplo244: 6-(((piridin-4-il)metóxi)metil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 320
Seguindo os procedimentos para o composto 314, (2-cloro-4- morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metanol em DMF e hidreto de sódio foi alquilado com cloreto de 4-picolila para fornecer 4-(2-cloro-6-((piridin-4- ilmetóxi)metil)tieno[3,2-d]pirimidin- 4-il)morfolina. Acoplamento Suzuki de 4-(2-cloro-6-((piridin-4- ilmetóxi)metil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolino e 7 foi realizado por meio do Procedimento Geral A. Purificação utilizando-se cromatografia de coluna forneceu 320. RMN: CDCI3: 3,90 - 3,94 (4 H, m, CH2), 4,08 - 4,13 (4 H, m, CH2), 4,68 (2 H, s, CH2), 4,92 (2 H, s, CH2), 7,30 (2 H, d, J 5,81, Ar), 7,46 (1 H, s, Ar), 7,51 (1 H, t, J 8,14, Ar), 7,60 (1 H, d, J 8,20, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,32, Ar), 8,61 (2 H, d, J 5,27, Ar), 9,01 (1 H, s, Ar) e 10,14 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 459,17
Exemplo 245: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-hidróxi-2-metilpropanamida 321
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c/lpirimidina 4 (4 g) foi reagido com acetona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciário correspondente. 75 mg deste material bruto foi utilizado em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 69 mg de 321 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 395 (M)+
Exemplo 246: 2-(2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan- 2-ol 322
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-a(]pinmidin-6- il)metanamina 27 de Exemplo 11 (50 mg, 0,2 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-(N,N,N,,N'- tetrametilurônio) (134 mg, 0,4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (190 μΙ_, 1,1 mmol), em seguida ácido 2-hidroxiisobutírico (53 mg, 0,5 mmol). A solução resultante foi agitada 30 min em temperatura ambiente. Cloridrato de hidroxi- Iamina em excesso foi adicionado em seguida a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO^ filtrados, e concentra- dos a vácuo. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utili- zando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 322 após purificação de HPLC de fase reversa (2 mg). EM (Q1) 453 (M)+
Exemplo 247: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-hidroxiacetamida 323
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metanamina 27 de Exemplo 11 (50 mg, 0,2 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-(N,N,N',N'- tetrametilurônio) (134 mg, 0,4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (190 μί, 1,1 mmol), em seguida ácido glicólico (38 mg, 0,5 mmol). A solução resultante foi agitada 30 min em temperatura ambiente. Cloridrato de hidroxilamina em excesso foi adicionado em seguida a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combina- dos foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O pro- duto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedi- mento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1 H-indazol 7 para fornecer 323 após purificação de HPLC de fase reversa (26 mg). EM (Q1) 425 (M)+
Exemplo 248: 2-(2-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan- 2-ol 324
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(|pirimidin-6- il)metanamina 27 de Exemplo 11 (50 mg, 0,2 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'- tetrametilurônio (134 mg, 0,4 mmol), N,N-diisopropiletilamina (190 μΙ_, 1,1 mmol), em seguida ácido 3-(metilsulfonil)benzóico (102 mg, 0,5 mmol). A solução resultante foi agitada 30 min em temperatura ambiente. Cloridrato de hidroxilamina em excesso foi adicionado em seguida a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concen- trados a vácuo. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki uti- lizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 para fornecer 324 após purificação de HPLC de fase reversa (28 mg). EM (01) 549 (M)+
Exemplo 249: 6-((1H-pirazol-1-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotie- no[3,2-d]pirimidina 325
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- odpirimidina 30 de Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foi adicio- nado pirazol (18 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,4 mmol). A solução resul- tante agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida foi con- centrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtrado. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral
A com 4-(4,4,5,5-tetramemil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para for- necer 325 após purificação de HPLC de fase reversa (13 mg). EM (Q1) 418 (M)+
Exemplo 250: 1 -((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 326
A uma solução de 6-(bromometil)-2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (90 mg, 0,3 mmol) em DMF (3 mL) foi adicio- nado 2-hidroxibenzimidazol (35 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,4 mmol). A solução resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite em se- guida foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água e filtrado. O produto bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Proce- dimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 para fornecer 326 após purificação de HPLC de fase reversa (3 mg). EM (Q1) 484 (M)+
Exemplo 251: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metilsulfonilbenzenamina 327
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 45 de Exemplo 27 foi reagido com ácido 3-(metilsulfonilamino)fenilborônico por meio do Proce- dimento Geral A para fornecer o intermediário correspondente, após purifi- cação por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 4- (4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 para fornecer, após purificação por HPLC de fase reversa, 327. EM (Q1) 491 (M+)
Exemplo 252: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(isoxazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 328
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidina 19 (150 mg), 84 mg de éster pinacol de ácido 4-isoxazolborônico e 14 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) em 0,7 mL de 1 M de solução aquosa de Na2CO3 e 0,7 mL de acetonitrila foram aquecidos para 100°C em um reator de mi- croondas selado durante 10 min. A mistura reacional foi evaporada. O produ- to bruto foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com 0-20% de MeOH/DCM para produzir 2-cloro-6-(isoxazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- adpirimidina (85 mg, 67%).
2-Cloro-6-(isoxazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-cyipirimidina (85 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 4,3 mg de 328. EM (Q1) 405,1 (M)+
Exemplo 253: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- etilbenzamida 329
Ácido 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzóico (55 mg) foi reagido com etilamina por meio do Procedimento Geral B para produzir 3-(2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-etilbenamida. 3-(2- Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)-N-etilbenamida bruto (59 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 14,5 mg de 329. EM (Q1) 485,1 (M)+
Exemplo 254: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-(N-metilsulfonilamino)acetamida 330
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metanamina 27 de Exemplo 11 (150 mg, 0,5 mmol) em DMF (4,5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-(N,N,N',N'- tetrametilurônio (400 mg, 1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (550 μL, 3,2 mmols), em seguida N-Boc glicina (270 mg, 1,5 mmol). A solução resultante foi agitada 30 min em temperatura ambiente. Cloridrato de hidroxilamina em excesso foi adicionado em seguida a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combina- dos foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. Uma porção do produto bruto (0,5 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (15 mL), MeOH (15 mL), Et2O (6 mL), e 4 M de HCl em dioxano (6 mL) foram adicionados. A mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mis- tura reacional foi concentrada a vácuo. Uma porção do material bruto (0,3 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (8 mL) e Et3N (4 mL) e cloreto de metanos- sulfonila (450 pL, 6 mmols) foi adicionado. A mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água em seguida extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram se- cados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O material bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki de acordo com o Procedimento Geral A utilizando-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 para fornecer 330 após purificação de HPLC de fase reversa (36 mg). EM (Q1) 502 (M)+
Exemplo 255: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-aminoacetamida 331
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-<^pirimidin-6- il)metanamina 27 de Exemplo 11 (150 mg, 0,5 mmol) em DMF (4,5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-(N,N,N,,N'- tetrametilurônio (400 mg, 1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (550 μΐ_, 3,2 mmols), em seguida N-Boc glicina (270 mg, 1,5 mmol). A solução resultante foi agitada 30 min em temperatura ambiente. Cloridrato de hidroxilamina em excesso foi adicionado em seguida a reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combina- dos foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. Uma porção do produto bruto (0,5 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (15 mL), MeOH (15 mL), Et2O (6 mL), e 4 M de HCI em dioxano (6 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada a vácuo. Uma porção do material bruto (0,2 mmol) foi utilizada em um acoplamento Suzuki de acordo com o Proce- dimento Geral A utilizando-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indazol 7 para fornecer 331 após purificação de HPLC de fase reversa (2 mg). EM (01)424 (M)+
Exemplo 256: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(1-(4-N-metilsulfonilpiperazin- 1 -il)etil)tieno[3,2-d]pirimidina 332
A uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (500 mg) em THF (20 mL) a -78°C foi adicionado n-butil lítio (0,94 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos) e a reação agitada a -78°C durante 1 h. Em seguida, acetaldeído (0,33 mL) foi adicionado e a reação deixada aque- cer para a temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para fornecer 1-(2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-etanol como um sólido creme. A uma solução de 1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)-etanol (500 mg) em diclorometano (20 mL) a O0C foi adicionada trietila- mina (0,28 mL) e em seguida cloreto de metanossulfonila (0,14 mL) e a rea- ção agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e extraída em diclorometano (2 χ 20 mL). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secadas (MgSO4) e reduzidas a vácuo para fornecer éster 1-(2-cloro-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-etílico de ácido metanossulfônico como um sólido amarelo.
A uma solução de éster 1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-etílico de ácido metanossulfônico (300 mg) em acetonitrila (20 mL) foram adicionados amida de N- sulfonilpiperazina (239 mg) e carbo- nato de potássio (548 mg) e a reação aquecida ao refluxo durante 16 h. A- pós resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi reduzido a vá- cuo e o resíduo redissolvido em diclorometano (20 mL) e lavado com solu- ção de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (2 χ 20 mL), solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secado (MgSO4), reduzido a vácuo e puri- ficado por cromatografia de coluna para fornecer 2-cloro-6-[1-(4- metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido não totalmente branco.
2-Cloro-6-[l-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 332. RMN: CDCI3: 1,56 (3 H, d, J 7,1, Me), 2,62 - 2,80 (4 H, m, CH2), 2,81 (3 H, s, Me), 3,26 - 3,31
(4 H, m, CH2), 3,95 - 3,99 (4 H, m, CH2), 4,02 - 4,11 (5 H, m), 7,45 (1 H, s, Ar), 7,50 (1 H, tripleto aparente, J 8,2, Ar), 7,61 (1 H, d, J 8,2, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,5, Ar) e 9,03 (1 H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 528,31
Exemplo 257: 2-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metóxi)-N,N-dimetilacetamida 333
A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (500 mg) em metanol (20 mL) a 0°C foi adiciona- do boroidreto de sódio (66 mg). A reação foi agitada durante 2 h em seguida extinta com 1: 1 de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso satura- do - água (20 mL). A mistura foi agitada durante 10 min e em seguida filtra- da, lavada com água e secada por ar para fornecer (2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-metanol como um sólido branco (489 mg).
A uma solução de (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6- il)-metanol (180 mg) em THF (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2 eq., 50 mg) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em segui- da acetamida de 2-cloro-N,N-dimetila (2 eq., 0,13 ml) foi adicionada e a reação agitada ao refluxo durante 16 h. Após res- friamento para a temperatura ambiente a reação foi extinta com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (Mg- SO4), reduzidos a vácuo e purificados por cromatografia de coluna para for- necer 2-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetóxi)-N,N-dimetil- acetamida como um sólido amarelo.
2-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetóxi)-N,N- dimetil-acetamida foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 333. RMN: CDCI3: 3,02 (6 H, s, Me), 3,96 - 3,99 (4 H, m, CH2), 4,09 - 4,13 (4 H, m, CH2), 4,31 (2 H, s, CH2), 4,95 (2 H, s, CH2), 7,45 (1 H, s, Ar), 7,50 (1 H1 tripleto aparente, J 8,2, Ar), 7,61 (1 H, d, J 8,2, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,5, Ar), 9,03 (1 H, s, Ar) e 10,30 (1 H, s, NH). EM: (ESI+): MH+ 453,20
Exemplo 258: 2-(1H-indazol-4-il)-6-((E)-3-metoxiprop-1-enil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 334
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 (150 mg), 85 mg de (E)-2-(3-metóxi-1-propen-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 14 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) em 1 mL de 1 M de solu- ção aquosa de Na2CO3 e 1 mL de acetonitrila foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. A mistura reacional foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea elu- indo com 5-50% de EtOAc/hexano para produzir 2-cloro-6-((E)-3- metoxiprop-1-enil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (87 mg, 68%). 2-Cloro-6- ((E)-3-metoxiprop-1-enil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (40 mg) foi aco- plado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 29,1 mg de 334. EM (Q1) 408,1 (M)+
Exemplo 259: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(3-metoxifenil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina 335
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinomieno[3,2-d]pirimidina 19 (150 mg), 66 mg de ácido 3-metoxifenilborônico e 14 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) em 1 mL de 1 M de solução aquosa de Na2CO3 e 1 mL de acetonitrila foram aquecidos para 100°C em um reator de microon- das selado durante 20 min. A mistura reacional foi evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com 0-50% de EtOAc/hexano para produzir 2-cloro-6-(3-metoxifenil)-4-morfolinotieno[3,2- adpirimidina (94 mg, 66%).
2-Cloro-6-(3-metoxifenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (94 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 8,1 mg de 335. EM (Q1) 444,2 (M)+
Exemplo 260: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- ((S)-2-hidroxipropil)benzamida 336
Ácido 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidin-6-il)benzóico (49 mg) foi reagido com (S)-(+)-1-amino-2-propanol por meio do Procedi- mento Geral B para produzir 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidin-6-il)- N-((S)-2-hidroxipropil)benzamida. 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)-N-((S)-2-hidroxipropil)benzamida (56 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 24,8 mg de 336. EM (Q1) 515,2 (M)+
Exemplo 261: (3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)(morfolino)metanona 337
Ácido 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)benzóico (49 mg) foi reagido com morfolina por meio do Procedimento Geral B para produzir 3-(2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimiclin-6-il)fenil(morfolino) meta- nona. 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil(morfolino) metano- na bruto (58 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 23,7 mg de 337. EM (Q 1)527,2 (M)+
Exemplo 262: Ácido 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)benzóico 338
Ácido 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidin-6-il)benzóico foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 (100 mg) por meio do Procedimento Geral A para produzir 7,6 mg de 338. EM (Q1) 458,1 (M)+
Exemplo 263: (3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 339
Ácido 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzóico (60 mg) foi reagido com 1-metilpiperizina por meio do Procedimento Geral B para produzir 3-(2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)fenil)(4- metilpiperazin-1-il)metanona. 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6- il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona bruto (71 mg) foi acoplado a 4- (4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 por meio do Proce- dimento Geral A para produzir 22,4 mg de 339. EM (Q1 )540,1 (M)+
Exemplo 264: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- (2-(dimetilamino)etil)benzamida 340
Ácido 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzóico (60 mg) foi reagido com Ν,Ν-dimetiletilenodiamina por meio do Procedimento Geral B para produzir 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2- dimetilamino)etil)benzamida. 3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)- N-(2-dimetilamino)etil)benzamida bruto (73 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 16 mg de 340. EM (Q1) 528,0 (M)+
Exemplo 265: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)acetamida 341
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 45 de Exemplo 27 foi reagido com ácido 3-acetamidofenilborônico por meio do Procedimento Geral A para fornecer o intermediário correspondente, após purificação por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer, após purifica- ção por HPLC de fase reversa, 341. EM (Q1) 455 (M+)
Exemplo 266: 5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- ((S)-2-hidroxipropil)piridina-3-carboxamida 342
Ácido 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidin-6-il)piridina-3- carboxílico (40 mg) foi reagido com (S)-(+)-1-amino-2-propanol por meio do Procedimento Geral B para produzir 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- adpirimidm-6-il)-N-((S)-2- hidroxipropil)piridina-3-carboxamida. 5-(2-Cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-((S)-2-hidroxipropil)piridina-3- carboxamida bruto (46 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para pro- duzir 7,6 mg de 342. EM (Q1) 516,5. (M)+.
Exemplo 267: 5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- (2-(dimetilamino)etil)piridina-3-carboxamida 343
Ácido 5-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3- carboxílico (40 mg) foi reagido com Ν,Ν-dimetiletilenodiamina por meio do Procedimento Geral B para produzir 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-N-(2-dimetilamino)etil)piridina-3-carboxamida. 5-(2-Cloro-4- mor1olinotieno[3,2-c/]pirimidin-6-il)-N-(2-dimetilamino)etil)piridina-3- carboxamida bruto (46 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para pro- duzir 22,3 mg de 343. EM (Q1) 529,0 (M)+
Exemplo 268: 5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metilpiridina-3-carboxamida 344
Ácido 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3- carboxílico (40 mg) foi reagido com cloridrato de metilamina por meio do
Procedimento Geral
B para produzir 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metilpiridina-3-carboxamida. 5-(2-Cloro-4- morfolinotieno[3,2-a(]pinmidin-6-il)- N-metilpiridina-3-carboxamida bruto (41 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 10,6 mg de 344. EM (Q1) 472,0 (M)+
Exemplo 269: 2-(2-(1 H-indol-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan- 2-ol 345
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pinmidina 4(4g) foi reagido com acetona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o álcool terciário correspondente. 75 mg deste material bruto foram utilizadas em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 18 mg de 345 após purificação por HPLC de fase re- versa. EM (Q1) 395 (M)+
Exemplo 270: 2-(4-morfolino-2-(quinolin-3-íl)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan- 2-ol 346
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 4 (2 g) foi utilizado jun- tamente com acetona seguindo o Procedimento Geral D para fornecer o ál- cool terciário correspondente. 75 mg deste material bruto foram utilizados em uma reação de acoplamento cruzado catalizado por paládio seguindo o
Procedimento Geral A para fornecer 8 mg de 346 após purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 407 (M)+
Exemplo 271: (5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)piridin-3-il)(morfolino)metanona 347
Ácido 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3- carboxílico (40 mg) foi reagido com morfolina por meio do Procedimento Ge- ral B para produzir 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3- il)(morfolina)metanona. 5-(2-Cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)piridina-3-il)(morfolina)metanona bruto (47 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 10,6 mg de 347. EM (Q1) 528,1 (M)+
Exemplo 272: (5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)piridin-3-il)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona 348
Ácido 5-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3- carboxílico (40 mg) foi reagido com 1-metilpiperizina por meio do Procedi- mento Geral B para produzir 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)piridina-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona. 5-(2-Cloro-4- morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)piridina-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona bruto (48 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 14,6 mg de 348. EM (Q1) 541,1 (M)+
Exemplo 273: Ácido 5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)piridina-3-carboxílico 349
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19, 200 mg de éster pinacol de ácido 3-etoxicarbonilpiridina-5-borônico (250 mg) e 23 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) em 1,5 mL de 1 M de solução aquosa de Na2CO3 e 1,5 mL de acetonitrila foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min.
A mistura reacional foi evaporada. O produto bruto foi purificado por croma- tografia instantânea eluindo com 10-100% de EtOAc/hexano para produzir 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c0pirimidin-6-il)piridina-3-carboxilato de etila (240 mg, 75%).
5-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3- carboxilato de etila (240 mg) e 27 mg de monoidrato de hidróxido de Iftio fo- ram dissolvidos em 4 mL de THF e 4 mL de H2O. A reação foi agitada duran- te 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada, e em seguida adi- cionada H2O. A mistura foi acidificada com 1 N de HCI para pH = 2-3. O só- lido resultante foi filtrado e lavado com H2O para produzir ácido 5-(2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3-carboxílico (250 mg).
Ácido 5-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridina-3- carboxílico (40 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para produzir 5 mg de 349. EM (Q1) 459,1 (M)+
Exemplo 274: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-(dimetilamino)acetamida 350
A uma solução de (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metanamina 27 de Exemplo 11 (50 mg, 0,2 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi adicionado Et3N (84 μL, 0,6 mmol) e éster etílico de dimetilglicina (0,3 mmol). nados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo para fornecer N-((2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2- (dimetilamino)acetamida que foi utilizado em um acoplamento Suzuki de a- cordo com o Procedimento Geral A. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 350 (10 mg). EM (Q1) 452 (M)+
Exemplo 275: 2-(4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3- d]pirimidin-6-il)propan-2-ol 351
2-(2-Cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol (100) mg foi reagido com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina por meio do Procedimento Geral A para fornecer 120 mg de 351 seguindo purificação de HPLC de fase reversa. EM (Q1) 396,2 (M)+
Exemplo 276: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)-N-metilacetamida 352
2-Cioro-6-iodo-4-morfoiinotieno[3,2-d]pirimidina 19, 129 mg de ácido 3-acetamidofenilborônico (250 mg) e 23 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) em 1,5 mL de 1 M de solução aquosa de Na2CO3 e 1,5 mL de acetonitrila foram aquecidos para 100°C em um reator de mi- croondas selado durante 15 min. Na conclusão, a mistura reacional foi eva- porada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com 20-100% de EtOAc/hexano para produzir N-(3-(2-cloro-6-iodo-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-il)fenil)acetamida (530 mg, 53%).
A uma solução de 60 mg de N-(3-(2-cloro-6-iodo-4- morfolinotieno[3,2-o(]pirimidina-6-il)fenil)acetamida e 78 mg de carbonato de césio em DMF foram adicionados 12 uL de iodometano. A mistura reacional foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com H2O. A camada orgânica foi secada sobre (Mg- SO4) e evaporada para produzir N-(3-(2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2- c]pirimidina-6-il)fenil)-N-metilacetamida.
N-(3-(2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-il)fenil)- N-metilacetamida (62 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A para pro- duzir 352. EM (Q1) 485,2 (M)+
Exemplo 277: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-N- metilsulfonilpiperidin-4-il)metanol 353
4-(Hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g) em 20 mL de diclorometano foi combinado com 2 g de periodinano Dess-Martin e agitado durante 2 h, filtrado através de celita, extraído com bicarbonato de sódio saturado, e evaporado. O produto bruto foi colocado sobre uma coluna e 325 mg do aldeído, 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila, foram isoladas. 260 mg de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 4 foram reagi- dos com 325 mg de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila seguindo o Procedimento Geral D para fornecer 100 mg de 4-((2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(hidróxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. O grupo Boc foi removido de 100 mg do álcool utilizando-se 0,125 mL de uma solução de HCI a 4,0 M em dioxano em 10 mL de DCM com 0,5 mL de metanol. Após diversas horas o DCM, metanol, e HCl foram evapora- dos. A amina bruta, (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(piperidin-4- il)metanol, foi mesilada em 3 mL de DCM e 0,04 mL de trietilamina com 0,03 mL de cloreto de metanossulfonila. O composto 4-N-metilsulfonilpiperidinila foi em seguida acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H- indazol 7 seguindo o Procedimento Geral A para fornecer 70 mg de 353 a- pós purificação por HPLC de fase reversa. EM (Q1) 530 (M)+
Exemplo 278: 1 -(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol 354; e enantiômeros: (S)-1-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2- d]pirimidin-6-il)etanol 294 e (R)-1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2- d]pirimidin-6-il)etanol 295
A uma solução de 2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina 38 de Exemplo
19 (0,3 mmol) dissolvida em THF (3 mL) a -78°C foi adicionada solução de n-butil lítio a 1,6 M (0,39 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos em cujo ponto acetaldeído (1,2 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante uma hora e extinta com gelo e deixada aquecer para a tem- peratura ambiente. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e a camada orgânica foi filtrada através de sulfato de sódio. A fase orgânica foi concentrada para produzir 1-(2-cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6- il)etanol (72 mg).
1 -(2-Cloro-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-il)etanol (0,25 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1,5 mL) e tratado com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol (0,62 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,025 mmol) e acetato de potássio a 1 M aquoso (0,75 mmol). O frasco foi selado e aquecido com agitação em um microondas para 150eC durante 14 minutos. A mistura reacional bruta foi filtrada e concentrada. O produto ra- cêmico foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer 354 racêmico. Cromatografia quiral de 354 racêmico separou os dois enantiômeros 294 e 295.
Exemplo 279: 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-((piridin-3-ilóxi)metil)tieno[3,2- d]pirimidina 355
A uma suspensão de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (900 mg) em tolueno (20 mL) a 40°C foi adiciona- do tribrometo fosforoso (0,10 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 16 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com diclorometano (40 mL) e lavada com solução de hidrogeno car- bonato de sódio aquoso saturado (2 χ 40 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e reduzida a vácuo para fornecer 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin- 4-il- tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido amarelo.
A uma solução de 3-hidroxipiridina (102 mg) em THF (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (43 mg) e a reação agitada em temperatura am- biente durante 1 h. Em seguida, 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il- tieno[3,2-d]pirimidina (150 mg) foi adicionado e a reação agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e extra- ída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4), reduzidos a vácuo e purificados por cromatografia de coluna para fornecer 2-cloro-4- morfolin-4-il-6-fenoximetil-tieno[3,2-d]pirimidina como um sólido branco.
2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-fenoximetil-tieno[3,2-d]pirimidina foi re- agido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol no Pro- cedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 355. RMN: CDCI3: 3,81 - 3,84
(4 H, m, CH2), 4,02 - 4,05 (4 H, m, CH2), 5,41 (2 H, s, CH2), 7,12 - 7,15 (1 H, m, Ar), 7,21 - 7,23 (1 H, m, Ar), 7,42 - 7,43 (1 H, m, Ar), 7,45 (1 H, s, Ar), 7,50 (1 H, d, J 8,2, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,5, Ar), 8,40 - 8,42 (1 H, m, Ar) e 9,03 (1 H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 445,18
Exemplo 280: 7-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-4-morfolino-2-(1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 356
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina (150 mg) foi acoplado a ácido benzenoborônico de metila de 3-metanossulfonil amino, e em seguida reagido com éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral F. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 79 mg de 356. EM. (Q1) 507,1 (M)+ Exemplo 281: 6-((hexaidro-2-metilsulfonilpirrolo[3,4-c]pirrol-5(1H)-il)metil)-2- (1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 357
Ao intermediário 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-c^pirimidina-6- carbaldeído 10 de Exemplo 3 (100 mg, 0,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi adicionado ácido acético (20 pL, 0,35 mmol), e 2-BOC-Hexaidro- pirrolo[3,4-c]pirrol (98 mg, 0,5 mmol) em seguida Na(OAc)3BH (90 mg, 0,42 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A re- ação foi extinta com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), MeOH (10 mL), Et2O (2 mL), e 4 M de HCI em dioxano (7 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concen- trada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e Et3N (4 mL) e cloreto de metanossulfonila (54 pL, 0,7 mmol) foi adicionado. A mistu- ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água em seguida extraída com EtOAc. Os orgâni- cos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. O material bruto foi utilizado em um acoplamento Suzuki de acordo com o Procedimento Geral A utilizando-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 para fornecer 357 após purificação de HPLC de fase reversa (21 mg). EM (Q1) 540 (M)+
Exemplo 282: 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)-N-metilbenzamida 358
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina de E- xemplo 12 (0,1 g, 0,3 mmol), ácido 3-(N- Metilaminocarbonil)benzenoborônico (50 mg, 0,3 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (9 mg, 13 μιηοΙ) em 1 M de Na2CO3 aquoso (0,5 mL) e acetonitrila (0,5 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol 7 (122 mg, 0,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (9 mg, 13 Mmol), 1 M de Na2CO3 aquoso (1 mL), e acetonitrila (1 mL) foram adicionados no mesmo pote. A mistura reacional foi aquecida para 150°C em um reator de microondas selado durante 20 min.
A mistura foi extraída com EtOAc e CH2CI2. Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir 358 após purificação de HPLC de fase reversa (2 mg). EM (01) 485 (M)+
Exemplo 283: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-
d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida 359 2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-a(]pihmidina de E- xemplo 12 (0,1 g, 0,3 mmol), ácido 3-Acetamidobenzenoborônico (50 mg, 0,3 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (9 mg, 13 μιηοΙ) em 1 M de Na2CO3 aquoso (0,5 mL) e acetonitrila (0,5 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão, 4- (4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (122 mg, 0,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (9 mg, 13 pmol), 1 M de Na2CO3 a- quoso (1 mL), e acetonitrila (1 mL) foram adicionados no mesmo pote. A mistura reacional foi aquecida para 150°C em um reator de microondas se- lado durante 20 min. A mistura foi extraída com EtOAc e CH2Cb- Os orgâni- cos combinados foram concentrados para produzir 359 após purificação de HPLC de fase reversa (10 mg). EM (Q1) 485 (M)+
Exemplo 284: 2-(1 H-indazol-4-il)-7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolino- tieno[3,2-d]pirimidina 360
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina de E- xemplo 12 (0,6 g, 1,5 mmol), ácido 3-(metilsulfonil)fenilborônico (0,3 g, 1,5 mmol), e dicloreto de bis(trífenilfosfina)paládio(II) (53 mg, 80 μιτιοΙ) em 1 M de Na2CO3 aquoso (3 mL) e acetonitrila (3 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgâ- nicos combinados foram concentrados a vácuo. Uma porção do resíduo (0,38 mmol) foi dissolvida em 1 M de Na2CO3 (1,5 mL) e CH3CN (1,5 mL) e 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 (0,2 g, 0,8 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (13 mg, 20 pmol) foram adicionados no mesmo pote. A mistura reacional foi aquecida para 150°C em um reator de microondas selado durante 30 min. A mistura foi extraída com EtOAc e CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir 360 após purificação de HPLC de fase reversa (90 mg). EM (01) 506 (M)+
Exemplo 285: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 361
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina de E- xemplo 12 (0,1 g, 0,3 mmol), ácido 4-Metóxi-3-piridinaborônico (42 mg, 0,3 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (9 mg, 13 μmol) em 1 M de Na2CO3 aquoso (0,5 mL) e acetonitrila (0,5 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão, A- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (122 mg, 0,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (9 mg, 13 pmol), 1 M de Na2CO3 a- quoso (1 mL), e acetonitrila (1 mL) foram adicionados no mesmo pote. A mistura reacional foi aquecida para 150°C em um reator de microondas se- lado durante 20 min. A mistura foi extraída com EtOAc e CH2Cl2. Os orgâni- cos combinados foram concentrados para produzir 361 após purificação de HPLC de fase reversa (28 mg). EM (Q1) 459 (M)+
Exemplo 286: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-3-metoxibenzamida 362
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de
Exemplo 11 (50,0 mg, 0,17 mM) foi dissolvido em 1,5 mL de DMF. A este foram adicionados 77,6 mg
(3,0 eq) de ácido p-anísico, 129,3 mg (2,0 eq) de HATU e 0,18 uL (6,0 eq) de DIPEA e a reação aquecida a 40°C durante 18 horas. A reação concluída foi confirmada por HPLC e 2,0 eq de NH2OH-H2O foram adicionados à reação resfriada e a reação agitada durante dez minutos. A reação foi diluída com NaHCO3 saturado, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Este intermediário foi purificado por croma- tografia instantânea (EtOAc/Hexanos) seguido por acoplamento Suzuki de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1/-/-indazol 7 como para o Proce- dimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 18,9 mg do produto final após purificação de RP-HPLC (38% de produção). EM (Q1) 501,3 (M) +
Exemplo 287: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-4-metoxibenzamida 363
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11 (50,0 mg, 0,17 mM) foi dissolvido em 1,5 mL de DMF. A este foram adicionados 77,6 mg
(3,0 eq) de ácido p-anísico. 129,3 mg (2,0 eq) de HATU e 0,18 uL (6,0 eq) de DIPEA e a reação aquecida a 40°C durante 18 horas. A reação concluída foi confirmada por HPLC e 2,0 eq de NH2OH-H2O foram adicionados à reação resfriada e a reação agitada durante dez minutos. A reação foi diluída com NaHCO3 saturado, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. Este intermediário foi purificado por croma- tografia instantânea (EtOAc/Hexanos) seguido por acoplamento Suzuki de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1/7-indazol 7 como para o Proce- dimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 18,9 mg de 363 após purificação de RP- HPLC (38% de produção). EM (Q1) 501,3 (M) +
Exemplo 288: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-4-metoxibenzenamina 364
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-adpirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 19,7 mg (1,0 eq) de p-Anisidina e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada du- rante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o inter- mediário resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 42,6 mg do produto (68% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Proce- dimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 24,7 mg de 364 após purificação de RP- HPLC (47% de produção). EM (Q1) 473,3 (M) +
Exemplo 289: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-((2-metil-1 H-imidazol-1 -il)metil)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 365
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 13,14 mg (1,0 eq) de 2- metilimidazol e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instantâ- nea para fornecer 40 mg do produto (71% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 co- mo para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 24,3 mg de 365 a- pós purificação de RP-HPLC (51% de produção). EM (Q1) 432,2 (M) +
Exemplo 290: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-metoxibenzenamina 366
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 19,7 mg (1,0 eq) o-Anisidina e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 40 mg do produto (64% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concen- trada a vácuo para fornecer 23,0 mg de 366 após purificação de RP-HPLC (49% de produção). EM (Q1) 473,3 (M) +
Exemplo 291: 3-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metilamino)-N-metilbenzamida 367
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 24,0 mg (1,0 eq) de 3- Aminobenzoilmetilamida e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3.
O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 50,1 mg do produto (75% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 33,3 mg de 367 após purificação de RP-HPLC (56% de produção). EM (Q1) 500,3 (M) +
Exemplo 292: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-6-metoxipiridin-3-amina 368
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 19,9 mg (1,0 eq) de 5-amino-2- metoxipiridina e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3.
O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 56,0 mg do produ- to (89% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concen- trada a vácuo para fornecer 8,8 mg de 368 após purificação de RP-HPLC (12% de produção). EM (Q1) 474,2 (M) +
Exemplo 293: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)piridin-3-amina 369
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 15,06 mg (1,0 eq) de 3- aminopiridina e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instantâ- nea para fornecer 55,0 mg do produto (95% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 co- mo para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 1,5 mg de 369 após purificação de RP-HPLC (2% de produção). EM (Q1) 444,2 (M) +
Exemplo 294: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-4-morfolinobenzenamina 370
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-c/|pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 28,5 mg (1,0 eq) de 4- morfolinoanilina e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a rea- ção foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instantâ- nea para fornecer 60,0 mg do produto (84% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 co- mo para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 11,2 mg de 370 a- pós purificação de RP-HPLC (16% de produção). EM (Q1) 528,3 (M) + Exemplo 295: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-1H-pirazol-5-amina 371
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 13,3 mg (1,0 eq) de 3-aminopirazol e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o in- termediário resultante foi purificado por cromatografia instantânea para for- necer 46 mg do produto (82% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1 H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a rea- ção foi concentrada a vácuo para fornecer 15,3 mg de 371 após purificação de RP-HPLC (27% de produção). EM (Q1) 433,2 (M) + Exemplo 296: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-1,3-diidrobenzo[c]tiofen-1,1 -dióxido-5-amina 372
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 29,3 mg (1,0 eq) de 5-amino-2,3- diidro-1H-2-lambda-6-benzo[c]tiofeno-2,2-diona e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 57,5 mg do produto (80% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vá- cuo para fornecer 17,4 mg de 372 após purificação de RP-HPLC (25% de produção). EM (Q1) 533,2 (M) +
Exemplo 297: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-6-morfolinopiridin-3-amina 373
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-a(]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 28,7 mg (1,0 eq) de 3-amino-6- morfolino-piridina e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a re- ação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instan- tânea para fornecer 58,0 mg do produto (81% de produção). Este intermedi- ário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 34,8 mg de 373 a- pós purificação de RP-HPLC (51% de produção). EM (Q1) 529,3 (M) + Exemplo 298: N1 -((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-3-metilsulfonilaminobenzeno-1 -amina 374
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 29,8 mg (1,0 eq) de N-(3- aminofenil)metanossulfonamida e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cro- matografia instantânea para fornecer 20 mg do produto (28% de produção). Este intermediário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 14,3 mg de 374 após purificação de RP-HPLC (53% de produção). EM (Q1) 536,2 (M) +
Exemplo 299: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-3-(metilsulfonil)benzenamina 375
A um frasco de 20 mL contendo 6-(bromometil)-2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 30 de Exemplo 9 (54,8 mg, 0,16 mM) dissol- vido em 3 mL de DMF foram adicionados 24,5 mg (1,0 eq) de 3- (metilsulfonil)anilina e 30,4 mg (1,4 eq) de K2CO3. O frasco foi tampado e a reação foi agitada durante a noite em TA. A reação concluída foi confirmada por LCMS e o intermediário resultante foi purificado por cromatografia instan- tânea para fornecer 25,6 mg do produto (36% de produção). Este intermedi- ário foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 11,8 mg de 375 a- pós purificação de RP-HPLC (38% de produção). EM (Q1) 521,2 (M) +
Exemplo 300: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- ciclopropilsulfonilmetanamina 376
(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11 (53,2 mg, 0,19 mM) foi reagido com sufonilcloreto de ciclopro- pano (2,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 16,7 mg de 376 após purificação de RP-HPLC (40% de produção). EM (Q1) 471,3 (M) +
Exemplo 301: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-(3-metoxifenil)acetamida 377
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11 (53,2 mg, 0,19 mM) foi reagido com cloreto de 3- metoxifenilacetila (2,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concen- trada a vácuo para fornecer 16,0 mg de 377 após purificação de RP-HPLC (33% de produção). EM (Q1) 515,3 (M) +
Exemplo 302: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-(4-metoxifenil)acetamida 378
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11 (53,2 mg, 0,19 mM) foi reagido com cloreto de 4- metoxifenilacetila (2,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1 H- indazol
7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 18,8 mg de 378 a- pós purificação de RP-HPLC (42% de produção). EM (Q1) 515,3 (M) +
Exemplo 303: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metilsulfonilmetanamina 379
(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11 (53,2 mg, 0,19 mM) foi reagido com cloreto de isopropilsulfonila (2,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)1 H-indazol
7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 2,8 mg de 379 após purificação de RP-HPLC (17% de produção). EM (Q1) 473,2 (M) + Exemplo 304: 2-(N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-N,N-bis-(N-ciclopropilacetamida)-metanamina 380
A (2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11 (110 mg, 0,39 mM) em 5 mL de DMF foram adicionados 48,2 uL (1,06 eq) de 2,6-lutidina e N1-ciclopropil-2-cloroacetamida (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H- indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confir- mada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 10,0 mg de 380 após purificação de RP-HPLC (22% de produção). EM (Q1) 561,3 (M) +
Exemplo 305: 1 -((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-N-metilsulfonilazetidin-3-amina 381
A 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 de Exemplo 3 (100 mg, 0,35 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi adicionado ácido acético (20 uL, 0,35 mmol), e 3-N-BOC-aminoazetidina (78 mg, 0,5 mmol) em seguida Na(OAc)3BH (90 mg, 0,42 mmol). A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente em seguida foi extinta com água e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2S04, filtrados, e concentrados a vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL), MeOH (10 mL), e 4 M de HCl em dioxano (10 mL) foram adiciona- dos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h em seguida foi concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) e Et3N (4 mL) e cloreto de metanossulfonila (110 μL 1,4 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite em seguida foi extinta pela adição de água e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtra- dos, e concentrados a vácuo para fornecer N-(1-((2-cloro-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)azetidin-3-il)metanossulfonamida que foi utilizado em um acoplamento Suzuki de acordo com o Procedimento Ge- ral A utilizando-se 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 381 após purificação de HPLC de fase reversa (2 mg). EM (Q1) 500 (M)+
Exemplo 306: 2-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metilamino)-N-ciclopropilacetamida 382
A (2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 27 de Exemplo 11 (110 mg, 0,39 mM) em 5 mL de DMF foram adicionados 48,2 uL (1,06 eq) de 2,6-lutidina e N1-ciclopropil-2-cloroacetamida (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H- indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confir- mada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 6,5 mg de 382 após purificação de RP-HPLC (40% de produção). EM (Q1) 464,3 (M) + Exemplo 307: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-2-(metilsulfonil)etanamina 383
A uma mistura de N-(2-bromoetil)ftalimida (500 mg) em DMSO (8 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (152 mg) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida água (2 mL) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os or- gânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para fornecer 2-(2-metilsulfanil- etil)-isoindol-1,3-diona como um sólido branco.
A uma solução de 2-(2-metilsulfanil-etil)-isoindol-1,3-diona (400 mg) em metanol (10 mL) foi adicionada uma solução de oxona (1,67g) em água (10 mL) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi em seguida diluída com água (20 mL) e extraída em diclorometa- no (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para fornecer 2-(2-metanossulfonil-etil)-isoindol-1,3-diona como um sólido branco. A uma solução de 2-(2-metanossulfonil-etil)-isoindol-1,3-diona (387 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,60 mL) e a reação foi aquecida ao refluxo durante 3 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado reduzido a vácuo para fornecer 2-metanossulfonil-etilamina como um sólido branco.
A uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído (277 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado 2-metanossulfonil- etilamina (234 mg) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi reduzido a vácuo e o resíduo redissolvido em etanol (50 mL). Paládio sobre carbono (20 mg) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 48 h. A reação foi em seguida filtrada através de celita e o filtrado reduzido a vácuo para forne- cer (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(2-metanossulfonil- etil)-amina como um sólido branco.
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(2- metanossulfonil-etil)-amina foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 383. RMN: CDCI3: 2,95 (3 H, s, Me), 3,18 - 3,21 (4 H, m, CH2), 3,82 - 3,85 (4 H, m, CH2), 4,01 - 4,04 (4 H, m, 20 CH2), 4,12 (2 H, s, CH2), 7,45 (1 H, s, Ar), 7,50 (1 H, tripleto aparente, J 8,2, Ar), 7,61 (1 H, d, J 8,2, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,5, Ar) e 9,03 (1 H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 473,22
Exemplo 308: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-3-(metilsulfonil)propan-1 -amina 384
A uma mistura de N-(3-bromopropil)ftalimida (500 mg) em DM- SO (8 mL) foi adicionado tiometóxido de sódio (144 mg) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida água (2 mL) foi adicio- nada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A reação foi diluída com água (20 mL) e extraída em acetato de etila (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para fornecer 2-(3- metilsulfanil-propil)-isoindol-1,3-diona como um sólido branco. A uma solução de 2-(3-metilsulfanil-propil)-isoindol-1,3-diona (440 mg) em metanol (10 ml_) foi adicionada uma solução de oxona (1,73 g) em água (10 ml_) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi em seguida diluída com água (20 mL) e extraída em diclorome- tano (2 χ 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secados (MgSO4) e reduzidos a vácuo para fornecer 2-(3-metanossulfonil-propil)-isoindol-1,3-diona como um sólido branco.
A uma solução de 2-(3-metanossulfonil-propil)-isoindol-1,3-diona (407 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,80 mL) e a reação foi aquecida ao refluxo durante 3 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado reduzido a vácuo para fornecer 3-metanossulfonil-propilamina como um sólido branco.
A uma solução de 6-bromometil-2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d]pirimidina (200 mg) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado 3- metanossulfonil-propilamina (86 mg) e carbonato de potássio (317 mg) e a reação aquecida a 80°C durante 16 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi reduzido a vácuo e o resíduo redissolvido em diclo- rometano (20 mL). A solução foi lavada com solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado (20 mL), solução de salmoura aquosa (2 χ 20 mL), secada (MgSO4), reduzida a vácuo e purificada por cromatografia de coluna para fornecer (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(3- metanossulfonil-propil)-amina como um sólido amarelo.
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-(3- metanossulfonil-propil)-amina foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 384. RMN: CDCI3: 1,99 - 2,05 (2 H, m, CH2), 2,80 (2 H, t, J 7,2, CH2), 2,81 (3 H, s, Me), 3,10 - 3,13 (2 H, m, CH2), 3,85 - 3,88 (4 H, m, CH2), 4,01 - 4,06 (6 H, m), 7,45 (1 H, s, Ar), 7,50 (1 H, tripleto aparente, J 8,2, Ar), 7,61 (1 H, d, J 8,2, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,5, Ar) e 9,03 (1H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 487,20
Exemplo 309: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)-3-(dimetilaminossulfonil)propan-1 -amina 385
A uma suspensão de cloridrato de dimetilamina (1,38 g) em di- clorometano (20 mL) foi adicionada trietilamina (2,52 ml_) e em seguida clo- reto de 3-cloropropanossulfonila (0,69 mL) e a reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 h. A reação foi extinta com água (20 mL) e extra- ída em diclorometano (2 χ 30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com 1 M de solução de ácido clorídrico aquoso (40 mL) em seguida solução de hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, secados (MgSO4) e re- duzidos a vácuo para fornecer dimetilamida de ácido 3-cloro-propano-1- sulfônico como um sólido amarelo.
Uma mistura de dimetilamida de ácido 3-cloro-propano-1- sulfônico (1,06 g) e iodeto de sódio (2,57 g) em 2-butanona (20 mL) foi a- quecida a 80°C durante 16 h. Após resfriamento para a temperatura ambien- te o solvente foi reduzido a vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e re- duzida a vácuo para fornecer dimetilamida de ácido 3-iodo-propano-1- sulfônico como um sólido amarelo.
A uma solução de dimetilamida de ácido 3-iodo-propano-1- sulfônico (600 mg) em DMF (10 mL) foi adicionado ftalimida de potássio (590 mg) e a reação aquecida a 100°C durante 16 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi dividida entre diclorometano (30 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura a- quosa (3 χ 30 mL), secada (MgSO4) e reduzida a vácuo para fornecer dimeti- lamida de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-il)-propano-1-sulfônico co- mo um sólido branco.
A uma solução de dimetilamida de ácido 3-(1,3-dioxo-1,3-diidro- isoindol-2-il)-propano-1-sulfônico (530 mg) em etanol (10 mL) foi adicionado monoidrato de hidrazina (0,80 mL) e a reação foi aquecida ao refluxo duran- te 3 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado reduzido a vácuo para fornecer dimetilamida de ácido 3-amino- propano-1-sulfônico como um sólido branco.
A uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído (280 mg) em metanol (10 mL) foi adicionado dimetilamida de ácido 3-amino-propano-1-sulfônico (284 mg) e a reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi reduzido a vácuo e o resíduo re-dissolvido em etanol (50 mL). Paládio sobre carbono (20 mg) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 48 h. A reação foi em seguida filtrada através de celite e o filtrado reduzido a vácuo para fornecer dimetilamida de ácido 3-[(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-amino]-propano-1-sulfônico como um sólido amarelo.
Dimetilamida de ácido 3-[(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-amino]-propano-1-sulfônico foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 385. RMN: CDCI3: 1,99 - 2,01 (2 H, m, CH2), 2,78 - 2,81 (2 H, m, CH2), 2,82 (6 H, s, Me), 2,98 - 3,01 (2 H, m, CH2), 3,84 - 3,88 (4 H, m, CH2), 4,02 - 4,05 (4 H1 m, CH2), 4,07 (2 H, s, CH2), 7,45 (1 H, s, Ar), 7,50 (1 H, tripleto aparente, J 8,2, Ar), 7,61 (1 H, d, J 8,2, Ar), 8,28 (1 H, d, J 7,5, Ar) e 9,03 (1 H, s, Ar). EM: (ESI+): MH+ 516,34
Exemplo 310: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metil(fenil)metanamina 386
2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 de Exemplo 3 (101 mg) foi dissolvido em 1,2-DCE e 1 eq de AcOH e uma pequena concha de peneiras moleculares (4 A) foi adicionada. A este 57 mg (1,3 eq) de N-benzilmetilamina foram adicionados. A reação foi agitada durante 25 minutos e 0,5 mL de MeOH foi adicionado. Esta foi agitada durante mais 5 minutos antes de adicionar 91,1 mg de Na(OAc)3BH e deixada agitar em temperatura ambiente 48 horas. A reação concluída foi confirmada por LCMS. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 58,6 mg do intermediário (42% de produção) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1 H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 12,9 mg de 386 após purificação de RP-HPLC (18% de produção). EM (Q1) 471,3 (M)+.
Exemplo 311: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)(3-metoxifenil)-N-metilmetanamina 387
2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído 10 de Exemplo 3 (101 mg) foi dissolvido em 1,2-DCE e 1 eq de AcOH e uma pequena concha de peneiras moleculares (4 A) foi adicionada. A esta 71,1 mg (1,3 eq) de 3-Metóxi-N-metilbenzilamina foram adicionados. A reação foi agitada durante 25 minutos e 0,5 mL de MeOH adicionado. Esta foi agitada mais 5 minutos antes de adicionar 91,1 mg de Na(OAc)3BH e deixada agitar em temperatura ambiente 48 horas. A reação concluída foi confirmada por LCMS. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo e purificada por cromato-grafia instantânea para fornecer 54,6 mg do intermediário (36% de produção) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) 1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 31,5 mg de 387 após purificação de RP-HPLC (42% de produção). EM (Q1) 501,3 (M) +
Exemplo 312: N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-il)benzamida 388
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A uma mistura de ácido 4-morfolino-2-(piridina-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico (610 mg, 2,04 mmols), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (56 mg, 0,4 mmols), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-(N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU; 1,2 g, 3,1 mmols), e N1N-diisopropiletilamina (1,4 mL, 8,1 mmols) em DMF (3 mL) foi adicionado cloreto de amônio (330 mg, 6,1 mmols). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 saturado e salmoura em seguida secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-20% de Me-5 OH em CH2Cl2) para fornecer 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida (490 mg, 81% de produção).
Cloreto de zircônio (IV) (780 mg, 3,3 mmols) foi adicionado a uma mistura de 2- cloro-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina-6-carboxamida (400 mg, 1,3 mmol) em THF (8 mL) a -10°C. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a -10°C. Uma solução de brometo de metilmagnésio (2,7 mL, 3 M em Et2O) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução aquosa foi em seguida basificada com NaHCO3 saturado e novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas a vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de sílica-gel (ΟΙ 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-amina (220 mg, 53% de produção). A uma solução de 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-amina (1,1 g, 3,5 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado Et3N (0,6 mL, 4,9 mmols) e cloreto de benzoíla (0,6 mL, 4,2 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com 1 M de HCI e extraída com DCM, secada sobre 25 MgSO4, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-50% de EtOAc em hexano). Uma porção (0,65 mmol) do material bruto foi utilizada em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 388 após purificação de HPLC de fase reversa (133 30 mg). EM (01) 499 (M)+
Exemplo 313: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 389 1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 55 de Exemplo 11a foi reagido com 0,18 g (1,3 eq) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral A para fornecer 18 mg de 389 após purificação de RP-HPLC 5 (28% de produção). EM (Q1) 381,2(M) +
Exemplo 314: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilbenzamida 390 1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 55 de Exemplo 11a foi reagido com cloreto de benzoíla (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 59,5 mg de 390 após purificação de RP-HPLC (72% de produção). EM (Q1) 485,3 (M) +
Exemplo 315: N-((2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilsulfonil-metanamina 391
1-(2-Cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 56 de Exemplo 11b foi reagido com metanossulfonilcloreto (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 31,0 mg de 391 após purificação de RP-HPLC (29% de produção). EM (Q1) 473,2 (M) +
Exemplo 316: N-((2-(1H-indol-5-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida 392
1 -(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 55 de Exemplo 11a foi reagido com cloreto de acetila (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de ácido indol-5-borônico como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 33,1 mg de 392 após purificação de RP-HPLC (44% de produção). EM (Q1) 422,2 (M) + Exemplo 317: N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)acetamida 393
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 foi reagido com ácido 3-acetamidofenilborônico por meio do Procedimento Geral C para fornecer o intermediário correspondente, após purificação por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A novamente para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 393. EM (Q1) 471 (M+)
Exemplo 318: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4- morfolinotieno[2,3-d]pirimidina 394
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 foi reagido com ácido 3-metilsulfonilfenilborônico por meio do Procedimento Geral A para fornecer o intermediário correspondente, após purificação por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A novamente para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 394. EM (Q1) 507 (M+)
Exemplo 319: 7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 395
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina de Exemplo 12 (0,3 g, 0,8 mmol), ácido 3-(metilsulfonil)fenilborônico (0,3 g, 1,5 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (30 mg, 40 μmol) em 1 M de Na2CO3 aquoso (1,5 mL) e acetonitrila (1,5 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridina (0,4 g, 1,7 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (30 mg, 40 μmol) foram adicionados no mesmo pote. A mistura reacional foi aquecida para 150°C em um reator de microondas selado durante 20 min. A mistura foi extraída com EtOAc e CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir 395 após purificação de HPLC de fase reversa (82 mg). EM (Q1) 506 (M)+
Exemplo 320: 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina 396 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 foi reagido com ácido 4-metoxipiridin-3-il-3-borônico por meio do Procedimento Geral C para fornecer o intermediário correspondente, após purificação por cromato-grafia instantânea, que foi em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A novamente para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 396. EM (Q1) 445 (M+)
Exemplo 321: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 397 2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 foi reagido
com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol por meio do Procedimento Geral A para fornecer o intermediário correspondente, após purificação por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A novamente para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 397. EM (Q1) 453 (M+)
Exemplo 322: 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilsulfonilpropan-2-amina 398
A uma solução de 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-20 il)propan-2-amina (400 mg, 1,3 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados Et3N (630 pL, 4,5 mmols) e cloreto de metanossulfonila (200 µL, 2,6 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de
NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e a camada a quosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexano). Uma porção (0,1 mmol) do produto puro resultante foi utilizada em um aco-plamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 398 após purificação de HPLC de fase reversa (8 mg). EM (Q1) 473 (M)+ Exemplo 323: N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)propan-2-il)acetamida 399
A uma solução de 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-amina (400 mg, 1,3 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado Et3N (630 μL, 4,5 mmols) e cloreto de acetila (180 μL, 2,6 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-100% de EtOAc em hexano). Uma porção (0,2 mmol) do produto puro resultante foi utilizada em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 399 após purificação de HPLC de fase reversa (36 mg). EM (Q1) 437 (M)+
Exemplo 324: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirímidina 400
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 foi reagido com 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina por meio do Procedimento Geral A para fornecer o intermediário correspondente, após purificação por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 por meio do Procedimento Geral A novamente para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 400. EM (Q1) 500 (M+)
Exemplo 325: 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(2-(4-N-metilsulfonilpiperazin-1 -il)propan-2-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 401
A uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (6 mg) em THF (300 mL) a -78°C foi adicionado n-butil lítio (11,3 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos) e a reação agitada a -78°C durante 1 h. Gás dióxido de carbono foi em seguida borbulhado lentamente através da mistura reacional durante vários minutos. A mistura reacional foi aquecida lentamente para a temperatura ambiente. THF foi reduzido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em solução de bicarbonato de sódio, lavado com acetato de etila, e a fase básica foi em seguida cuidadosamente acidificada para pH 3, pro- duzindo um precipitado pálido que foi coletado por filtração. Secagem por ar produziu ácido 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxílico (5,5 0).
A uma solução de ácido 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-5 d]pirimidina-6-carboxílico (2,0 g) em DMF (50 mL) foi adicionado 1,1-carbonildiimidazol (2,16 g). Após 1 hora, trietilamina (2,8 ml) e sal de clori-drato de 1-metanossulfonil-piperazina (2,7 g) foram adicionados. Após agitação durante a noite, água foi adicionada e (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona foi coletado como um sólido branco por filtração.
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-(4-metanossulfonil-piperazin-1-il)-metanona (1,8 g) foi dissolvido em THF (40 mL a -10°C e cloreto de zircônio (4,7 g) foi adicionado. Após agitação durante uma hora, brometo de metil magnésio (3 M de solução em éter, 8,1 15 mL) foi adicionado gota a gota. Após 24 horas, a mistura reacional foi extinta com água, extraída com EtOAc1 secada (MgSO4) e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir 2-cloro-6-[1 -(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1 -metil-etil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (100 mg). 2-Cloro-6-[l-(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-1-metil-etil]-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 401. (400 MHz1 CDCL3): 1,48 (6H, s, CH3), 2,66 - 2,68 (4H, m, CH2), 2,75 (3H, s, CH3), 3,21 (4H, m, CH2),3,86 -25 3,88 (4H, m, CH2), 4,01 - 4,04 (4H, m, CH2), 7,29 (1H, s, ar), 7,42 - 7,46 (1H, m, ar), 7,53 (1H, d (J = 8,33), ar), 8,21 (1H, d (J = 7,09), ar), 8,95 (1H, s, ar), 10,04 (1H, b, NH). MH+ = 542,46
Exemplo 326: 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbonitrilo 402
Uma solução de 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 de Exemplo 12 (0,2 g, 0,5 mmol) e CuCN (50 mg, 0,6 mmol) em piridina (1 mL) foi aquecida a 115°C durante 2h em seguida resfriada para a tempe- ratura ambiente e agitada 18 h. A reação foi vertida em 1 M de HCl e gelo e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. O produto foi purificado por cro-matografia de sílica-gel (0-75% de EtOAc em hexano) para fornecer 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbonitrilo (35 mg).
2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbonitrilo (35 mg) foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 (6 mg) por acoplamento Suzuki de acordo com o procedimento Geral A para fornecer 402. EM (Q1) 363 (M)+
Exemplo 327: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-metóxi-N-metilacetamida 403
1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 55 de Exemplo 11a (0,22 g) foi reagido com cloreto de me-toxiacetila (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 52,7 mg de 403 após purificação de RP-HPLC (52% de produção). EM (Q1) 453,2 (M) +
Exemplo 328: (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-(metiltio)fenil)metanol 404
A uma solução de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (2,74 g) em THF (40 mL) a -78°C foi adicionado n-butil lítio (5,15 mL de uma solução a 2,5 M em hexanos) e a reação agitada a -78°C durante 1 h. 4-Metilmercaptobenzaldeído (1,43 mL) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi coletado por filtração. Recristaliza-ção de EtOAc/hexano produziu (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-(4-metilsulfanil-fenil)-metanol (2,53 g).
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-(4-metilsulfanil-fenil)-metanol foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 404. (400 MHz, CDCl3): 2,52 (3Η, s, CH3), 2,60 (1Η, m, CH), 3,91 - 3,93 (4Η, m, CH2), 4,09 - 4,11 (4Η, m, CH2), 6,15 (1Η, b, OH), 7,30 (1Η, m, ar), 7,33 (1H, m, ar), 7,35 (1H, m, ar), 7,43 (1H, m, ar), 7,46 (1H, m, ar), 7,51 (1H, m, ar), 7,59 (1H, m, ar), 8,38 (1H, d, ar), 9,02 (1H, s, ar), 10,10 (1H, b, NH). (M+H)+ 5 490,27
Exemplo 329: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-N-metilsulfonila,N-metilmetanamina 405 (2-Cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-A7-metil-N-(metilsulfonil)metanoamina (56% de produção; EM (Q1) 377 (M)+) preparado 10 seguindo o Procedimento Geral H, e éster pinacol de borônico de 1H-pirrolo[2,3-£>]piridina foram reagidos seguindo o Procedimento Geral A para produzir 405 em 3,6% de produção EM (Q1) 459,1 (M)+ Exemplo 330: N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida 406 N-((2-cloro-4-morfolinotieno[2,3-c(lpirimidin-6-il)-N-metilacetamida(68% de produção; EM (Q1) 341,1 (M)+) preparado seguindo o Procedimento Geral H, e éster pinacol de 1H-borônico foram reagidos seguindo o Procedimento Geral A para produzir 406 em 35,5% de produção EM (Q1) 384,5 20 (M)+
Exemplo 331: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-hidróxi-N,2-dimetilpropanamida 407 1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 55 de Exemplo 11a (0,22 g) foi reagido com cloreto de 2-acetoxiisobutirila (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. O composto resultante foi dissolvido em 2 mL de THF e 2 mL de MeOH seguido pela adição de 2 mL de 1 M de IiOH e a solução resultante agitada durante 2,5 horas. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 80,2 mg de 407 após purificação de RP-HPLC (52% de produção). EM (Q1)467,2 (M) + Exemplo 332: N-((2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida 408
1-(2-Cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 56 de Exemplo 11b foi reagido com cloreto de acetila (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 101,9 mg de 408 após purificação de RP-HPLC (40% de produção). EM (Q1) 437,2 (M)+.
Exemplo 333: N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-hidróxi-N-metilacetamida 409
1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina 55 de Exemplo 11a (0,22 g) foi reagido com cloreto de acetoxiacetila (1,2 eq) seguido por acoplamento Suzuki de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 como para o Procedimento Geral Κ. O composto resultante foi dissolvido em 2 mL de THF e 2 mL de MeOH seguido pela adição de 2 mL de 1 M de LiOH e a solução resultante agitada durante 2,5 horas. A reação concluída foi confirmada por LCMS e a reação foi concentrada a vácuo para fornecer 31,1 mg de 409 após purificação de RP-HPLC (24% de produção). EM (Q1)439,2 (M) +.
Exemplo 334: N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-il)nicotinamida 410
A uma solução de 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-amina (150 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado Et3N (450 μL 3,2 mmols) e ácido clorídrico de cloreto nicotinoíla (160 mg, 0,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de NaHCOs aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 filtradas, e concentradas a vácuo. Uma porção (0,2 mmol) do produto bruto resultante foi utilizada em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol 7 para fornecer 410 após purificação de HPLC de fase reversa (22 mg). EM (Q1) 500 (M)+
Exemplo 335: N-(2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-il)-3-metoxibenzamida 411
A uma solução de 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-amina (150 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados Et3N (230 μL, 1,6 mmol) e cloreto de m-anisoíla (160 mg, 0,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. Uma porção (0,2 mmol) do produto bruto resultante foi utilizada em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 411 após purificação de HPLC de fase reversa (13 mg). EM (Q1) 529 (M)+
Exemplo 336: N-(2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidm-6-il)propan-2-il)-4-metoxibenzamida 412
A uma solução de 2-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-amina (150 mg, 0,5 mmol) em CH2CI2 (10 mL) foram adicionados Et3N (230 pL, 1,6 mmol) e o sal de HCl de cloreto de p-anisoíla (160 mg, 0,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. Uma porção (0,2 mmol) do material bruto resultante foi utilizada em um acoplamento Suzuki utilizando-se o Procedimento Geral A com 4-(4,4,5-5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol 7 para fornecer 412 após purificação de HPLC de fase reversa (30 mg). EM (Q1) 529 (M)+
Exemplo 337: (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4- (metilsulfonil)fenil)metanol 413
A (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-(4-metilsulfanil-fenil)-metanol (712 mg) em DCM (50 mL) foi adicionado ácido meta- cloroperbenzóico (820 mg) a 0°C. Após 4 horas, a mistura reacional foi extinta com solução de tiossulfato de sódio, extraída com DCM, secada (MgSO4) e o solvente removido a vácuo. O resíduo foi purificado utilizando-se cromatografia instantânea para produzir (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-(4-metanossulfonil-fenil)-metanol.
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-(4-10 metanossulfonil-fenil)-metanol foi reagido com 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol no Procedimento Geral A. Purificação por cromatografia de coluna produziu 413. (400 MHz1 CDCI3): 3,00 (3H, s, CH3), 3,82 - 3,84 (4H, m, CH2), 3,99 - 4,01 (4H, m, CH2), 6,21 (1H, b, NH), 7,29 (1H, d (J = 0,80), ar), 7,43 (1H, 1 (J = 7,80), ar), 7,53 (1H, d (J = 8,30), 15 ar), 7,66 (2H, d (J = 8,26), ar), 7,91 (2H, d (J = 8,46), ar), 8,18 (1H, d (J = 6,56), ar), 8,91 (1H, s, ar). (M+H)+ 522,21
Exemplo 338: 2-(2-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol 414
2-(2-Cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol (100 20 mg) foi reagido com 161 mg de 3-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3H-imidazo[4,5-d]piridina 54 por meio de Exemplo 6b e
Procedimento Geral A. 2-(2-(1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol bruto 25 foi em seguida refluxado durante a noite com 2 equivalentes de tetrabutila-moniofluoreto em THF para remover o grupo de proteção SEM. O material bruto foi em seguida extraído com água e acetato de etila.
A camada orgânica foi concentrada até a secura e em seguida purificada por 30 meio de HPLC de fase reversa para fornecer 5,1 mg de 414. EM (Q1) 411,2 (M)+
Exemplo 339: (S)-1 -(3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenilsulfonil)propan-2-ol 415
(S)-1-(3-(2-cloro-7-metil-4-mor1olinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenilsulfonil)propan-2-ol (10 mg) foi acoplado a éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 38 mg de 415. EM (Q1) 550,0 (M)+
Exemplo 340: 7-metil-6-(3-(N-morfolino)sulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 416
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-c/]pirimidina (70 mg) foi acoplado a sulfonamida de N-morfolinil-3-boronobenzeno, e em seguida reagido com éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral F. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 39 mg de 416. EM (Q1) 577,0 (M)+
Exemplo 341: N-metil,N-metilsulfonil(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metanamina 417
(2-Cloro-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il-n-metil-N-(metilsulfonil)metanoamina e ácido 1 H-pirrolo[2,3-d]piridin-5-il-5-borônico foram reagidos seguindo o Procedimento Geral A para produzir 417 em 6,0% de produção. EM (Q1) 459,2 (M)+
Exemplo 342: 6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 418
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 de Exemplo 12
(0,2 g, 0,6 mmol), ácido 3-(metilsulfonil)fenilborônico (120 mg, 0,6 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(11) (20 mg, 30 μmol) em 1 M de Na2CO3 aquoso (1 mL) e acetonitrila (1 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridina (210 mg, 0,87 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (20 mg, 30 μmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 150°C em um reator de microondas selado durante 20 min. A mistura foi extraída com EtOAc e CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir 418 após purificação de HPLC de fase reversa (40 mg). EM (Q1) 492 (M)+
Exemplo 343: 4-morfolino-6-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 419
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 de Exemplo 12 (0,2 g, 0,6 mmol), ácido fenilborônico (70 mg, 0,6 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (20 mg, 30 pmol) em 1 M de Na2CO3 aquoso (1 mL) e acetonitrila (1 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridina (210 mg, 0,87 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (20 mg, 30 μmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 150°C em um reator de microondas selado durante 20 min. A mistura foi extraída com EtOAc e CH2Cl2. Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir 419 após purificação de HPLC de fase reversa (45 mg). EM (Q1) 414 (M)+
Exemplo 344: 7-metil-4-morfolino-6-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 420
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pÍrimidina de E-xemplo 12 (0,2 g, 0,5 mmol), ácido fenilborônico (60 mg, 0,5 mmol), e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (18 mg, 25 μmol) em 1 M de Na2CO3 aquoso (1 mL) e acetonitrila (1 mL) foram aquecidos para 100°C em um reator de microondas selado durante 10 min. Na conclusão, 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (180 mg, 0,75 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (13 mg, 20 μmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 150°C em um reator de microondas selado durante 20 min. A mistura foi extraída com EtOAc e CH2CI2. Os orgânicos combinados foram concentrados para produzir 420 após purificação de HPLC de fase reversa (57 mg). EM (Q1) 428 (M)+
Exemplo 345: (2S)-2-hidróxi-N-((3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metil)propanamida 421
(2S)-N-(3-(2-cloro-7-metil-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metil-2-hidroxipropanamida bruto (65 mg) foi acoplado a éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral A. O produ- to foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 48,4 mg de 421. EM (Q1) 529,2 (M)+
Exemplo 346: 2-(4-morfolino-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol 422
A 209 mg de 12 em 2 mL de KOAc a 1 M e 2 mL de acetonitrila, foram adicionados 195,2 mg (1,2 eq) de éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico e 77,4 mg (0,1 eq) de Pd(PPh3)4 como para o Procedimento Geral A para fornecer 99,2 mg de 422 após purificação de RP-HPLC (75% de produção). EM (Q1) 396,2 (M)+
Exemplo 347: 7-metil-6-(3-(2-hidroxietilaminossulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 423
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (50 mg) foi acoplado a sulfonamida de N-(2-hidroxietil)-3-boronobenzeno, e em seguida reagido com éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral F. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 17,7 mg de 423. EM (Q1) 551,1 (M)+
Exemplo 348: N-metilsulfonil(3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metanamina 424
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidina (50 mg) foi acoplado a ácido de de 3-metanossulfonil amino metil benzenoborônico, e em seguida reagido com éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral F. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 34,5 mg de 424. EM (Q1) 535,2 (M)+ Exemplo 349: (4-hidroxipiperidin-1 -il)(3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-25 b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metanona 425
Ácido 3-(2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzóico (60 mg) foi reagido com 4-hidroxipiperidina por meio do Procedimento Geral B para produzir 3-(2- cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-cdpirimidin-6-il)fenil(4-hidroxipiperadin-1-30 il)metanona. 3-(2-Cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-c(]pirimidin-6-il)fenil(4-hidroxipiperadin-1-il)metanona bruto (72 mg) foi acoplado a éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 29,5 mg de 425. EM (Q1) 555,2 (M)+
Exemplo 350: N-(2-hidroxietil)-3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamida 426
Ácido 3-(2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzóico (60 mg) foi reagido com etanolamina por meio do Procedimento Geral B para produzir 3-(2-cloro-7- metil-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida. 3- (2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-hidroxietil)benzamida bruto (74 mg) foi acoplado a éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 2,6 mg de 426. EM (Q1) 515,2 (M)+
Exemplo 351: (3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona 427
Ácido 3-(2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzóico (60 mg) foi reagido com 1-metilpiperizina por meio do Procedimento Geral B para produzir 3-(2- cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil(4-metilpiperazin-1-il)metanona. 3-(2-Cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-c(lpirimidin-6-il)fenil(4-metilpiperazin-1-il)metanona bruto (67 mg) foi acoplado a éster pinacol de ácido 7-azaindol-5-borônico por meio do Procedimento Geral A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 19,8 mg de 427. EM (Q1) 554,0 (M)+
Exemplo 352: 4-Morfolino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina 428
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina 19 foi reagido com 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina por meio do Procedimento Geral A para fornecer o intermediário correspondente, após purificação por cromatografia instantânea, que foi em seguida reagido com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina por meio do Procedimento Geral A novamente para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 22 mg de 428. EM (Q1) 500 (M+)
Exemplo 353: 4-(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]-pirimidin-6-il)tiazol-2-amina 429
<formula>formula see original document page 304</formula>
A uma solução de 2-cloro-4-morfolino-tieno[3,2-d]pirimidina 4, Exemplo 2) (1,0 eq) dissolvida em THF (0,1 M) a -78°C foi adicionada uma solução de n-butil lítio (1,3 eq, 1,6 M em hexanos) seguindo o Procedimento Geral D. A mistura reacional foi agitada a -40°C durante 30 minutos. N,N-dimetilacetamida (4,0 eq) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada lentamente aquecer até 0°C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em uma solução resfriada de HCl a 0,25 M, e extraída com diclo-rometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. A mistura reacional bruta foi purificada por cromatografia instantânea para produzir 1-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanona.
<formula>formula see original document page 304</formula>
A uma solução de 1-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanona (1,0 eq) dissolvida em uma mistura de CHCl3, HBr a 33% em peso e ácido acético (1:1:1) a - 0°C foi adicionada uma solução de Br2 em CHCI3 (1,05 eq). A mistura reacional foi agitada a -0°C até ser concluída, em seguida extraída em diclorometano com solução de bicarbonato saturada uma vez. A camada orgânica é secada, filtrada e concentrada para produzir o intermediário bruto. Este intermediário é purificado por cromatografia instantânea para produzir 2-bromo-1-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanona.
<formula>formula see original document page 305</formula>
A uma solução de 2-bromo-1-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanona (1,0 eq) dissolvida em EtOH foi adicionada tiouréia. A mistura reacional foi aquecida a 70°C até ser concluída, em seguida extraída em diclorometano com solução de bicarbonato saturada uma vez. A camada orgânica é secada, filtrada e concentrada para produzir o intermediário bruto. Este intermediário é purificado por cromatografia instantânea para produzir 4-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)tiazol-2-amina. EM (Q1) 413 (M+)
4-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)tiazol-2-amina foi reagido com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina por meio do Procedimento Geral B para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 41 mg de 429. EM (Q1) 436 (M+)
Exemplo 354: 6-(7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina 430
A 215 mg de 4-(2-cloro-7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina em 5 ml_ de DMF em um frasco de microondas foi adicionado 0,41 g (1,5 eq) de 50 e 36 mg (0,1 eq) de Pd(PPh3)2CI2 e o frasco colocado em um reator de microondas Biotage durante 30 minutos a 150°C. A reação concluída foi confirmada por LCMS. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, dividida com 1 M de HCI, e a camada de EtOAc secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatogra- fia instantânea (EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,22 g (69% de produção) do produto protegido que foi dissolvido em 20 mL de THF e 0,55 g de TBAF (6,0 eq) e aquecido para 80°C durante 72 horas para remover o grupo de proteção. Desproteção completa foi confirmada por LCMS e a mistura reacional 5 foi diluída com água, extraída com EtOAc1 e concentrada a vácuo para fornecer 38,5 mg (22% de produção) de 430 após purificação de RP-HPLC. EM (Q1) 507,1 (M) +
Exemplo 355: 2-(2-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol 431
A 100 mg de 12 em 5 mL de DMF em um frasco de microondas foi adicionado 0,26 g (1,5 eq) de 50 e 22 mg (0,1 eq) de Pd(PPh3)2Cl2 e o frasco colocado em um reator de microondas Biotage durante 20 minutos a 150° C. A reação não foi concluída e 0,1 eq a mais de Pd(PPh3)2Cl2 foi adicionado e a mistura foi colocada no microondas novamente durante 30 minutos a 150° C. A reação concluída foi confirmada por LCMS. A mistura reacional foi diluída com água e salmoura e o produto extraído com EtOAc e concentrado a vácuo. O sólido bruto foi purificado por RP-HPLC para fornecer 431. EM (Q1) 397,2 (M) +
Exemplo 356: 2-Metil-6-(7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina 432
A 120 mg de 4-(2-cloro-7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolino em 2 mL de KOAc a 1 M e 2 mL de acetonitrila foi adicionado 0,16 g
(1,5 eq) de 54 e 32 mg (0,1 eq) de Pd(PPh3)4 como para o Procedimento Geral A para fornecer 180 mg (99% de produção) do produto protegido após cromatografia instantânea (EtOAc/Hexanos). EM (Q1) 652 (M) +. Este composto foi dissolvido em 10 mL de THF e 0,45 g de TBAF (6,0 eq) foi adicionado e a reação aquecida para 90° C durante a noite para remover o grupo de proteção SEM. Desproteção completa foi confirmada por LCMS e a mistura reacional foi diluída com água, extraída com EtOAc, secada sobre Mg-SO4 e concentrada a vácuo para fornecer 44,8 mg de 432 após purificação de RP-HPLC (46% de produção). EM (01) 521 (M) + Exemplo 357: 2-(2-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol 433
A 236 mg do composto 12 em 2 mL de KOAc a 1 M e 2 mL de acetonitrila foi adicionado 0,44 g (1,5 eq) de 54 e 87 mg (0,1 eq) de 5 Pd(PPh3)4 como para o Procedimento Geral A para fornecer 330 mg do adu-to SEM após purificação de RP-HPLC (81% de produção). EM (Q1) 396,2 (M) +. Este composto foi dissolvido em 10 mL de THF e 0,96 g de TBAF foi adicionado e a reação aquecida para 90°C durante a noite para remover o grupo de proteção SEM. Desproteção completa foi confirmada por LCMS e a 10 mistura reacional foi diluída com água, extraída com EtOAc e uma pequena quantidade de MeOH, lavada com salmoura e concentrada a vácuo para fornecer 113,8 mg de 433 após purificação de RP-HPLC (46% de produção). EM (Q1)411,2 (M) +
Exemplo 358: 5-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-15 d]pirimidin-6-il)-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina 434
2-Cloro-6-iodo-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (1 eq), ácido 2-fluoro-5-piridinaborônico (1,1 eq) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,1 eq) em 1 M de solução aquosa de Na2COa (3 eq) e um volume igual de acetonitrila foi aquecido para 100°C em um rea-20 tor de microondas selado durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada, em seguida o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 4-(2-cloro-6-(6-fluoropiridin-3-il)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina. EM (Q1) 365 (M+)
4-(2-cloro-6-(6-fluoropiridin-3-il)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4- il)morfolina foi reagido com 2-morfolinoetilamina por meio do Procedimento Geral L para fornecer, após purificação por cromatografia instantânea, o intermediário correspondente, que foi em seguida reagido com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por meio do Procedimento Geral A para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 40 mg de 434. EM (Q1) 557 (M+)
Exemplo 359: 3-(5-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridin-2-ilamino)propano-1,2-diol 435 4-(2-cloro-6-(6-fluoropiridin-3-il)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina foi reagida com 3-amino-1,2-propanodiol por meio do Procedimento Geral L para fornecer, após purificação por cromatografia instantânea, o intermediário correspondente, que foi em seguida reagido com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por meio do Procedimento Geral A para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 50 mg de 435. EM (Q1) 518 (M+)
Exemplo 360: 2-(2-(5-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridin-2-ilamino)etóxi)etanol 436
4-(2-cloro-6-(6-fluoropiridin-3-il)-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina foi reagido com 2-(2-aminoetóxi)etanol por meio do Procedimento Geral L para fornecer, após purificação por cromatografia instantânea, o intermediário correspondente, que foi em seguida reagido com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina por meio do Procedimento Geral A para fornecer, após purificação por HPLC reversa, 52 mg de 436. EM (Q1) 532 (M+)
Exemplo 361: N-metil(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina 437
(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-metilamina e 5-(4,4,5,5-tetrametii-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina foram reagidos de acordo com o procedimento Geral A para fornecer 437. RMN (DMSO, 400 MHz), 2,35 (3H, s), 3,78 - 3,82 (4H, m), 3,99 - 4,06 (6H, m), 6,54 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,48 - 7,51 (1H, m), 8,97 (1H, s), 9,28 (1H, s). EM: (ESI+): MH+ = 381
Exemplo 362: 1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-ona 438
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (150 mg), 90 pL de 2-pirrolidinona, fosfato de potássio tribásico (250 mg), iodeto de cobre (7 mg), 4 pL de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em 2 mLde 1,4-dioxano foram aquecidos para 100°C durante 16 h. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (60 mL), lavado com salmoura (30 mL), secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado sobre HPLC de fase reversa para fornecer 53 mg de 1-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-ona.
1-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-ona (35 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-5 indazol por meio do Procedimento A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 19,5 mg de 438. EM (Q1) 421 (M)+ Exemplo 363: 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)oxazolidin-2-ona 439
N-Butil Iftio (9,4 mL, 22,48 mmols, 2,5 M em solução de hexano) foi adicionado a uma mistura de 2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (3,0 g, 11,74 mmols) em 60 mL de THF a -78°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para - 40°C e agitada durante 30 min. Uma solução de iodo (6,0 g, 23,48 mmols) em 10 mL de THF foi adicionada gota a gota. Depois a adição foi concluída. A mistura reacional foi trazida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura foi extinta por diluição com diclorometano (300 mL) e extração com H2O (2 χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com Na2S2O3 (2 χ 100 mL), H2O (2 χ 100 mL), secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer 2-cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (3,4 g, 75%).
2-Cloro-6-iodo-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina (150 mg), 2- oxazolidinona (103 mg), fosfato de potássio tribásico (250 mg), iodeto de cobre (7 mg), 4 pL de Ν,Ν-dimetiletilenodiamina em 2 mL de 1,4-dioxano foram aquecidos para 100°C durante 15 h. A mistura reacional foi evaporada e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL), lavado com salmoura 25 (30 mL), secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado sobre HPLC de fase reversa para fornecer 46 mg de 3-(2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)oxazolidin-2-ona.
3-(2-Cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)oxazolidin-2-ona (46 mg) foi acoplado a 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H indazol por meio do Procedimento A. O produto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 8,6 mg de 439. EM (Q1) 423 (M)+ Exemplo 364: Ensaio de Ligação de PI3K ρ110a (alfa) Ensaios de Ligação: Experimentos de polarização iniciais foram realizados em um Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.). Amostras para medidas de afinidade de polarização de fluorescência foram preparadas por adição de diluições seriais de 1:3 de PI3K p101alfa (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA) iniciando em uma concentração final de 20 ug/mL em tampão de polarização (10 mM de Tris pH 7,5, 50 mM de NaCI, 4 mM de MgCI2, 0,05% de Chaps, e 1 mM de DTT) a 10 mM de concentração final de PIP2 (Echelon-lnc, Salt Lake City, UT.). A-pós um tempo de incubação de 30 minutos em temperatura ambiente, as reações foram interrompidas pela adição de sondas GRP-1 e PIP3-TAMRA (Echelon-lnc, Salt Lake City, UT.), 100 nM e 5 nM de concentrações finais respectivamente. Leitura com filtros de interrupção padrões para o fluoroforo de rodamina (Aex = 530 nm; Aem = 590 nm) em Proxiplacas de volume baixo pretas de 384 cavidades (PerkinElmer, Wellesley1 MA.). Valores de polarização de fluorescência foram plotados como uma função da concentração de proteína, e os valores de EC5O foram obtidos ajustando-se os dados a uma equação de 4 parâmetros utilizando-se KaIeidaGraph software (Synergy software, Reading, PA). Este experimento também estabelece a concentração de proteína apropriada para usar em experimentos de competição subseqüentes com inibidores.
Valores de IC5o inibidores foram determinados por adição de 0,04 mg/mL de PI3K p1 IOaIfa (concentração final) combinada com PIP2 (10 mM de concentração final) às cavidades contendo diluições seriais de 1:3 dos antagonistas em uma concentração final de 25 mM de ATP (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) no tampão de polarização. Após um tempo de incubação de 30 minutos em temperatura ambiente, as reações foram interrompidas pela adição de sondas GRP-1 e PIP3-TAMRA (Echelon-lnc, Salt Lake City, UT.), 100 nM e 5 nM de concentrações final respectivamente. Leitura com filtros de interrupção padrões para o fluoroforo de rodamina (Aex = 530 nm; Aem = 590 nm) em placas próxi de volume pequeno pretas de 384 cavidades (PerkinElmer, Wellesley, MA.). Valores de polarização de fluorescência foram plotados como uma função da concentração an- tagonista, e os valores de IC50 foram obtidos ajustando-se os dados a uma equação de 4 parâmetros em Assay Explorer software (MDL, San Ramon, CA.).
Alternativamente, inibição de PI3K foi determinada em um ensaio radiométrico utilizando-se enzima recombinante, purificada e ATP em uma concentração de 1 uM. O composto foi consecutivamente diluído em 100% de DMSO. A reação de cinase foi incubada durante 1h em temperatura ambiente, e a reação foi terminada pela adição de PBS. Valores de IC50 foram subseqüentemente determinados utilizando-se ajuste de curva de resposta à dose sigmoidal (inclinação variável).
Exemplo 365: Ensaio de Ligação de Proximidade por Cintilação de Seletivi-dade de Isoforma p110
A capacidade de compostos de Fórmulas Ia e Ib das Tabelas Ia e Ib de inibir a atividade de lipídeo cinase de preparações purificadas de isoformas de PI3K humana alfa, beta, delta, e gama foi determinada por um ensaio de proximidade por cintilação radiométrico (SPA, GE Healthcare, Amersham Biosciences). Inibição dependente de concentração em 50% (IC50 μΜοΙ) foi determinada para todas as quatro isoformas (alfa) e duplicação de potência sobre beta, delta, e gama com relação à alfa foi calculada 20 para uma seleção de compostos na Tabela 2. Cada composto tem uma p110 alfa de IC50 < 1 μΜοl.
Tabela 2;
<table>table see original document page 311</column></row><table> 137
170
202
203
205
208
218
226
233
235
237
238
257
263
265
304
305
312
321
324
334
336
338
353
360
368
388
390
395
417
418
422
428
>10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 <10 >10 <10 <10 >10 <10 <10 >10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 <10 <10 >10 >10 <10 <10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 <10 <10 >10 <10 <10 >10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 <10 <10 >10 <10 <10 >10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 >10 <10 >10 <10 <10 >10 >10 >10 >10 <10 <10 >10 >10 <10 >10 <10 <10 <10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 >10 10 >10 >10 <10 >10 >10 >10 >10 429 >10 >10 >10
Exemplo 366: Ensaio de Proliferação Celular in vitro
Eficácia de compostos de Fórmulas Ia e Ib foi medida por um ensaio de proliferação celular empregando os seguintes protocolos (Prome-ga Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza e outro (2002) Câncer Res. 62:5485-5488):
1. Uma alíquota de 100 μΙ de cultura celular contendo cerca de 104 células (PC3, Detroit562, ou MDAMB361.1) em meio foi depositada em cada cavidade de uma placa de paredes opacas, de 384 cavidades.
2. Cavidades de controle foram preparadas contendo meio e sem células.
3. O composto foi adicionado às cavidades experimentais e incubado durante 3-5 dias.
4. As placas foram equilibradas para a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
5. Um volume de Reagente CellTiter-Glo igual ao volume de meio de cultura celular presente em cada cavidade foi adicionado.
6. Os conteúdos foram misturados durante 2 minutos em um agitador orbital para induzir Iise celular.
7. A placa foi incubada em temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar o sinal de luminescência.
8. Luminescência foi registrada e relatada em gráficos como RLU = unidades de luminescência relativas.
Alternativamente, as células foram semeadas em densidade ideal em uma placa de 96 cavidades e incubadas durante 4 dias na presença de composto de teste. Alamar Blue™ foi subseqüentemente adicionado ao meio de ensaio, e as células foram incubadas durante 6 h antes da leitura em 544 nm de excitação, 590 nm de emissão. Valores de EC5O foram calculados utilizando-se um ajuste de curva de resposta à dose sigmoidal.
Exemplo 367: Permeabilidade de -Caco-2
Células Caco-2 foram semeadas em placas Millipore Multiscreen em 1 χ 10^5 células/cm2, e foram cultivadas durante 20 dias. Avaliação de permeabilidade de composto foi subseqüentemente conduzida. Os compos- tos foram aplicados à superfície apical (A) de monocamadas celulares e a permeação de composto no compartimento basolateral (B) foi medida. Isto foi realizado na direção inversa (B-A) para investigar o transporte ativo. Um valor de coeficiente de permeabilidade, Papp, para cada composto, uma medida da taxa de permeação do composto através da membrana, foi calculado. Os compostos foram agrupados em potencial de absorção baixo (Papp </= 1,0 χ 106 cm/s) ou elevado (Papp >/= 1,0 χ 106 cm/s) com base na comparação com compostos controles com absorção humana estabelecida.
Para avaliação de uma capacidade de composto de passar por efluxo ativo, a relação de transporte basolateral (B) para apical (A) comparado com A para B foi determinada. Valores de B-A/A-B >/= 1,0 indicaram a ocorrência de efluxo celular ativo. Os valores de Papp obtidos foram >/= 1,0 χ 10^6 cm/s.
Exemplo 368: Depuração de Hepatócito Suspensões de hepatócitos humanos criopreservados foram uti- lizadas. Incubações foram realizadas em concentração de composto de 1 mM ou 3 μΜ em uma densidade celular de 0,5 χ 106 células viáveis/mL. A concentração de DMSO final na incubação foi 0,25%. Incubações de controle foram também realizadas na ausência de células para revelar qualquer degradação não enzimática. Amostras em duplicata (50 μL) foram removidas da mistura de incubação em 0, 5, 10, 20, 40 e 60 minutos (amostra de controle em 60 minutos apenas) e adicionadas ao padrão interno contendo metanol (100 μL) - para terminar a reação. Tolbutamida, 7-hidroxicumarina, e testosterona foram utilizados como compostos controles. Amostras foram centrifugadas e os sobrenadantes em cada ponto do tempo reunidos para análise por LC-MSMS. A partir de um plote em relação de área de pico (área de pico de composto origem / área de pico padrão interna) contra o tempo, a depuração intrínsica (CLint) foi calculada como segue: CLint (μl/min/milhão de células) = V χ k, onde k é a constante de taxa de eliminação, obtida do gra-30 diente de concentração plotado contra o tempo; V é um termo de volume derivado do volume de incubação e é expresso como uL 106 células"1.
Os compostos das Tabelas Ia e Ib foram caracterizados com base na depuração de hepatócito baixa (CL </= 4,6pUmin/106 células), média (CL >/= 4,6; </= 25,2 pl/min/106 células) e elevada (>/= 25,2 μΙ/min/IO6 células).
Exemplo 369: Inibição de Citocromo P450
Certo composto da invenção foi avaliado contra cinco alvos de CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) em 10 concentrações em duplicata, com uma concentração topo de 100 uM sendo utilizada. Inibidores padrão (furafilina, sulfafenazol, tranilcipromina, quinidina, cetoconazol) foram utilizados como controles. As placas foram lidas utilizando-se um BMG LabTechnoIogies PoIarStar em modo de fluorescência.
Exemplo 370: Indução de Citocromo P450
Hepatócitos humanos recentemente isolados de um únido doador foram cultivados durante 48 h antes da adição do composto de teste em três concentrações e foram incubados durante 72 h. Substratos de sonda para CYP3A4 e CYP1A2 foram adicionados durante 30 minutos e 1 h antes do final da incubação. Em 72 h, as células e meios foram removidos e a extensão do metabolismo de cada substrato de sonda quantificada por LC-EM/EM. O experimento foi controlado utilizando-se indutores das P450s individuais incubados em uma concentração em triplicata para determinar a extensão de indução de enzimas do citocromo P450.
Exemplo 371: Ligação de Proteína Plasmática
Soluções de composto de teste (5 um, 0,5% de concentração de DMSO final) foram preparadas em tampão e 10% de plasma (v/v em tampão). Uma placa de diálise HT de 96 cavidades foi montada a fim de que cada cavidade fosse dividida em duas por uma membrana de celulose semi-permeável. A solução tampão foi adicionada a um lado da membrana e a solução plasmática ao outro lado; incubações foram em seguida conduzidas a 37°C durante 2 h em triplicata. As células foram subseqüentemente esvaziadas, e as soluções para cada batelada de compostos foram combinadas em dois grupos (livre de plasma e contendo plasma) em seguida analisadas por LC-MSMS utilizando-se dois grupos de padrões de calibração para soluções livres de plasma (6 pontos) e contendo plasma (7 pontos). O valor não ligado à fração para os compostos das Tabelas Ia e Ib foi calculado como: compostos altamente ligados à proteína (>/= 90% ligados) tiveram um Fu </= 0,1.
Exemplo 372: Bloqueio de canal hERG
Os compostos das Tabelas Ia e Ib foram avaliados quanto à modulação de efluxo de rubídio de células HEK-294 estavelmente expressando canais de potássio hERG utilizando-se metodologia de fluxo estabelecida. As células foram preparadas em meio contendo RbCI e foram semeadas em placas de 96 cavidades e desenvolvidas durante a noite para formar monocamadas. O experimento de efluxo foi iniciado por aspiração dos meios e lavagem de cada cavidade com 3 χ 100 pL de tampão de pré-incubação (contendo [K+] baixa) em temperatura ambiente. Seguindo a aspiração final, 50 µL de composto de matéria-prima (2x) de elaboração foram adicionados a cada cavidade e incubados em temperatura ambiente durante 10 minutos. 50 µL de tampão de estimulação (contendo [K+] elevada) foram em seguida adicionados a cada cavidade fornecendo as concentrações de composto de teste finais. Placas de célula foram em seguida incubadas em temperatura ambiente durante mais 10 minutos. 80 pL de sobrenadante de cada cavidade foram em seguida transferidos às cavidades equivalentes de uma placa de 96 cavidades e analisados por meio de espectroscopia de emissão atômica. O composto foi avaliado como curvas de IC50 em duplicata de 10 pt, η = 2, a partir de uma concentração topo de 100 μΜ.
A descrição precedente é considerada como ilustrativa apenas dos princípios da invenção. Além disso, uma vez que numerosas modificações e alterações serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, não é desejado limitar a invenção à construção exata e processo mostrado como descrito acima. Conseqüentemente, todas as modificações e equivalentes adequados podem ser considerados incluírem-se no escopo da invenção como definido pelas reivindicações que seguem.
As palavras "compreendem," "compreendendo," "incluem," "in- cluindo," e "inclui" quando utilizadas nesta relatório e nas seguintes reivindicações são pretendidas especificar a presença de aspectos expostos, núme- ros inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não impedem a presença ou adição de um ou mais outros aspectos, números inteiros, componentes, etapas, ou grupos destes.

Claims (66)

1. Composto, selecionado de Fórmula Ia e Fórmula Ib: <formula>formula see original document page 318</formula> e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solva-tos, metabólitos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que : X é O ou S; R1 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, -CR14R15-NR16Ri7, -CR14R15-NHRi0, -(CR14R15)NR10R11 , -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10 -(CR14R15)mOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, (CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(OR10R11R14, -C(R14)=CR18R19, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -CC=0)NR12S(0)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, - S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C2-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclia, CO-C20 arila, ou Ci-C20 heteroarila; R2 é selecionado de H, F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)mNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)t-NR12(C=0) (CR14R15) NR10R11, -NR12(C=Y)R10, -NR12C(=Y)OR10, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, OR10 -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10)1 -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R111 -S(O)(OR10)j -S(O)2(OR1d), --SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10Rn, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-Ci2 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, e C1-C20 heteroarila; R3 é C4-C20 heterociclila bicíclica fundida ou C1-C20 heteroarila bicíclica fundida; R10, R11 e R12 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila, ou R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados opcionalmente formam um anel C3-C20 heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado opcionalmente contendo um ou mais átomos de anel adicionais, selecionados de Ν, O ou S, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente, selecionados de oxo, (CH2)mOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R101 C(=0)R10, NR12CC=Y)R11, NR12S(O)2R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila e C1-C20 heteroarila; R14 e R15 são independentemente selecionados de H, C1-C12 alquila, ou -(CH2)n-arila, ou R14 e R15 juntamente com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel C3-C12 carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado, R16 e R17 são independentemente H, C1-C12 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, C3-C12 carbociclila, ou C6-C20 arila, R18 e R19 juntamente com o carbono ao qual eles são ligados formam um anel C3-C20 heterocíclico, onde a referida alquila, alquenila, alquinila, carbociclila, heterociclila, arila, heteroarila, C4- C20 heterociclila bicí-clica fundida, e C1-C20 heteroarila bicíclica fundida são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos independentemente, selecionado de F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, oxo, R10, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2COR10), OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C12 carbociclila opcionalmente substituída, C2-C20 heterociclila opcionalmente substituída, C6-C20 arila opcionalmente substituída, C6-C20 heteroa- rila opcionalmente substituída, -(CR14R15),-NR12C(=O)(CR14R15)NR10RM, e (CR4R5)1-NR10R11; YéO, S1 ou NR12; m éO, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; té 2, 3, 4, 5 ou 6.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é Fórmula Ia, em que X é S e tendo a fórmula:
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é Fórmula Ib1 em que X é S e tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 320</formula>
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é Fórmula la, 10 em que X é O e tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 320</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é Fórmula Ib, em que X é O e tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 320</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é (CR14R15)nNR10R11 onde t é 2 ou 3, e R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados do anel C3-C20 heterocíclico.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é - (CR14R15)nNR12S(O)2R10 onde η é 1 ou 2; R12, R14, e R15 são independentemente selecionados de H e C1-C12 alquila; e R10 é C1-C12 alquila ou C6-C20 '5 η é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e o. arila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -(CR14R15)nOR10 onde η é 1 ou 2, e R101 R141 e R15 são independentemente selecionados de H e C1-12alquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é - (CR14R15)nS(O)2R10 onde η é 1 ou 2, e R14 e R15 são H.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R10 é C1-C12 alquila ou C6-C20 arila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é - (CR14R15)nS(O)2NR10R11 onde η é 1 ou 2, e R14 e R15 são H.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -C(=Y)NR10R11 onde Y é O5 e R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados do anel C2-C20 heterocíclico .
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um C2-C20 heterocíclico, selecionado de morfolinila, piperidinila, piperazinila, e pirrolidi-nila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -C(=Y)NR10R11 onde Y é O, e R10 e R11 são independentemente selecionados de H e C1-C12 alquila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -C(=Y)NR10R11 onde Y é O, e R10 e R11 são independentemente selecionados de H, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, e C1-C20 heteroari-la.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é - NHR12 onde R12 é C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R12 é fenila ou 4-piridila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é - NR12C(=Y)R11 onde Y é O, R12 é H ou C1-C12 alquila, e R11 é C1-C12 alquila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R11 é selecionado de metila, etila, propila, isopropila, isobutila, 2,2-dimetilpropila, e terc-butila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R11 é selecionado de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -NR12S(O)2R10 onde R12 é H ou C1-C12 alquila, e R10 é C1-C12 alquila, C3-C12 carbociclila, C2-C20 heterociclila, C6-C20 arila, ou C1-C20 heteroarila.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é S(O)2NR10R11 onde R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles sãoligados formam um C2-C20 heterocíclico , selecionado de morfolinila, piperi-dinila, piperazinila, e pirrolidinila.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é S(O)2NR10R11 onde R10 e R11 são independentemente selecionados de H e C1-C12 alquila.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H, etila substituída, e propila substituída.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C2-C12 alquila.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C2-C8 alquenila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C2-C8 alquinila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, em que C2-C8 alquinila é substituída com C2-C20 heterociclila.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, em que C2-C20 heterociclila é selecionada de morfolinila, piperidinila, piperazinila, e pirrolidinila.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que R1 é selecionado dos grupos: <formula>formula see original document page 323</formula>
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C6-C20 arila.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, em que R1 é fenila opcionalmente substituída.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, em que fenila é substituída com um ou mais grupos, selecionados de N-metilcarboxamida, isopropilsulfonilamino, metilsulfonila, 2- hidróxi-2-metilpropanamida, 2-hidroxipropanamida, 2-metoxiacetamida, (propan-2- ol)sulfonila, 2-amino-2-metilpropanamida, -2-aminoacetamida, 2-hidroxiacetamida, metilsulfonilamino. 2-(dimetilamino)acetamida, amino, acetilamino, carboxamida, (4- metil-sulfonilpiperazino)-1-metila,(4-metilpiperazino)-1-metila, hidroximetila, e metóxi.
35. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C3-C12 carbociclila.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C2-C20 heterociclila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é C2-C20 heteroarila.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, em que R1 é 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, ou 5-pirimidinila.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionado de <formula>formula see original document page 324</formula> onde a linha ondulada indica o sítio de ligação.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é selecionado de : <formula>formula see original document page 325</formula> onde a linha ondulada indica o sítio de ligação.
42. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que R3 é 1H-indazol-4-ila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 40, em que R3 é 1H-indol-4-ila.
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de : - 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbenzamida; - 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-isopropilsulfonilaminofenil)tieno[3,2-d]pirimidina; (S)-1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol; (R)-l-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol; - 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(propilsulfonil)tieno[2,3-d]pirimidina; - 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-metoxipropan-2-ol; - 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; - 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-l,3- dimetoxipropan-2-ol; -2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-moríolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-(dietilamino)propan-2-ol;1-(4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidin-6-il)-4-hidroxipiperidin-1-il)etanona; 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina; N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2- hidróxi-2-metilpropanamida; (2S)-N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2- hidroxipropanamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanamina; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metan (metilsulfonil)amina; -2-(1H-indazol-4il)-4-moríolino-N-piridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-amina; -2-(4-(2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-2- metoxiacetamida; N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2-metoxiacetamida; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N^iridin-2-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-amina; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)(4-metilpiperazin-1- il)metanona; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[23-d]pirimidin-6-il)(4-hidroxipiperidin- 1-il)metanona;(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)(4-acetilpiperazin-1- il)metanona; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2:,3-d]pirimidin-6-il)(4- metilsulfonilpiperazin-1-il)metanona; - 2-(1H-indazol-4-il)-N-isopropil-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-5 d]pirimidina-6-carboxamida; N-(2-hidroxietil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; N-etil-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; - 2-(1 H-indazol-4-il)-N.N-dimetil-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; - 2-(1H-indazol-il)-N-metil-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida; - 4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-tetraidro-2H-tiopiran-4-ol; - 1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)ciclobutanol; - 6-cloro-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; (R)-1-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenilsulfonil)propan-2-ol; N-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2- amino-2-metilpropanamida; N-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2- aminoacetamida; (S)-l-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenilsulfonil)propan-2-ol; N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2- hidroxiacetamida; 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; Ácido 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; - 6-((3-metoxipropilsulfonil)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(2-(4-metilsulfonilpiperázin-1-il)etil)tieno[3,2-d]pirimidina; - 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilpropanamida; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-((metilsulfonil)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propanamida; - 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilpropanamida; - 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)-1-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propanona; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-feniltieno[3,2-d]pirimidin-6-amina; -3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzenometilsulfonamida; N-(3-(2-(1 H-indazol-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-metoxipiridin-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pentan-3-ol; - 6-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidina; - 6-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3 -il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)benzenamina; - 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamida; N-(2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)fenil)acetamida; - 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamida; N-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3:(2-d]pirimidin-6-il)propionamida; N-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)acetamida; N-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)isobutiramida; N-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamida; -3-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)propil)tieno[3,2-d]pirimidina; (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-(metilacetamido)piperidin-l -il)metanona; (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il)metanona; -2-(1 H-indazol-4-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; N-etil-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; - 2-(1H-indazol-4-il)-N-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; N-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)ciclopropanocarboxamida; N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-3,3-dimetilbutanamida; -2-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1 -il)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(3 -(4-metilpiperazin-1 -il)prop-1-inil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-(pirrolidin-1-il)prop-1-inil)tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-morfolinoprop-l-inil)tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina; (2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; 2-(1H-indazol-4-il)-6-((1-metilpiperidin-4-ilideno)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metóxi-1-metilpiperidin-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -4-(2-(1H-inda2ol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-metilpiperidin-4-ol; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-sulfonilmetil-N-(2-morfolinoetil)metanamina; (2-(1H-indazol--4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilsulfonil-N-(2-N,N-dimetilaminoetil)metanamina; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil-N-(3- morfolinopropilsulfonil)metanamina; (2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil-N-(3- morfolinopropilsulfonil)metanamina; -2-(1H-indazol-4-il)-N-(2-metoxietil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; -2-(1H-indol-4-il)-N-(2-metoxietil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; (2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metil-N-(2-N,N- dimetilaminossulfonil)metanamina; -2-(1H-indol-4-il)-6-(2-(metilsulfonil)etil)-4-morfolinotieno[3,2- d]pirimidina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida; N-((2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida; N-((2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-(metil)metilsulfonamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilsulfonil-1-metilpirrolidin-3-amina; - 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(3-((4-metilsulfonilpiperazin-l-il)metil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(3-((4-metilpiperazin-l-il)metil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina ; - 4-(4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)indolin-2-ona; - 2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(pirimidin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina; N-(ciclopropilmetilóxi)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina- 6-carboxamida; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-feniltieno[3,2-d]pirimidina; (S)-1-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metilamino)propan-2-ol; - 2-(1H-indazol-4-il)-N-(metilsulfonil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; - 6-(isobutilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 6-(3-hidroxifenilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 6-((4-piperazin-2-ona)sulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(4-metilpiperazinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(2-hidroximetilpiperidinassulfonil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-' 5 morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(3-hidroximetilpiperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(4-hidroximetilpiperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(4-(2-hidroxietil)piperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(4-(2-hidroxietil)piperazinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina ; -6-(4-hidroxipiperidinassulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-15 morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(3-hidroxipirrolidinesulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(2-piperidiniletilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(2-N-morfolinoetilaminossulfonil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(3-metoxipropilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(N,N-bis-2-hidroxietilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(2-hidroxietilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(dimetilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(metilaminossulfonil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-amina; - 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-ilamino)etanol; (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-sulfonilmetil-N- (2-metoxietil)metanamina; - 1 -(4-(4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)indolin-1-il)etanona; - 2-(1H-indazol-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-((tiazol-2- il)metil)piperidin-4-ol; - 4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-(metilsulfonil)piperidin-4-ol; - 4-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-((piridin-2- il)metil)piperidin-4-ol; - 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-fenilfuro[3,2-d]pirimidina; - 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(metilsulfonil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; - 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-(N-fenilsulfonil)carboxamida; (3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metanol; N-(3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(piridin-4-il)tieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(piridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(4-acetil-piperazinossulfonil)tieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(4-metilsulfonil-piperazinossul- fonil)tieno[3,2-d]pirimidina; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il)metanona; N-benzyl-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; N-CS-hidroxifenil-Z-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-feniltieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; N-((dimetilcarbainoil)metil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-(pirrolidin-1- il)piperidin-1 -il)metanona; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(piperazin-2-ona)metanona; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pinmidin-6-il)(4-hidroxipiperidin-1 -il)metanona; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(morfolino)metanona; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(3-(metilamino)pirrolidinil-1-il)metanona; N-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-(2-morfolinoetil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; -2-(1H-indazol-4-il)-N-isobutil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-N-(2-(piperidin-1-il)etil)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; N,N-bis(2-hidroxietil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina- 6-caxboxamida; -2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol; N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)metanona; - 2-(1H-indazol-4-il)-N,N-dimetil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; - 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-(2-hidroxietil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-acetilpiperazin-1-il)metanona; (4-(2-(1H-indazol~4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metanol; - 1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-2-metilpropan-2-ol; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indol-5-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indol-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-(metil)metilsulfonamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)acetamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)benzamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3-2-d]pirimidin-6-il)metil)picolinamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)nicotinamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)isonicotinamida; -3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-1-(4-' metilpiperazin-1 -il)propan-1-ona; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(metoximetil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-((benzilóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(((piridin-2-il)metóxi)metil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(((piridin-3-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -6-(((piridin-4-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-15 morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; e -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(fenoximetil)tieno[3,2-d]pirimidina.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de : N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)benzamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)picolinamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-moφholmotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)nicotinamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)acetamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)isonicotinamida; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-N- me-tilsulfonilpiperazin-1-il)metanona; - 2-(1H-indazol-4-il)-N-metil-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidina-6-carboxamida; (S)-1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol; (R)-l-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol; - 2-(1 H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3-il)-4-morfolinofeo[3,2-d]pirimidina; - 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(3-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidina; - 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-5- a-minobenzoato de metila ; N-(3-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metilamino)fenil)acetamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)benzenamina; - 3-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metilamino)benzamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N,N-dimetilmetanamina; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)morfolina-4-carboxamida; (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)N- fenil-sulfonilmetanamina; - 3-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-1,1- dimetiluréia ; - 1-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino[2,3-d]pirimidin-6-il)etanol; - 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)sulfonamida; - 2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-amina; - 3-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)oxazolidin-2-ona; - 6-((1 H-imidazol-l-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 6-((IH-l,2,4-triazol-l-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1H-indazol-4-il)-6-(metoximetil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 6-((benzilóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(fenoximetil)tieno[3,2-d]pirimidina; - 6-(((piridin-2-il)metóxi)metil)-2-(1 H-indazol-4-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-7-(tiazol-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; - 6-(((piridin-3-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-20 morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 6-(((piridin-4-il)metóxi)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 2-(2-(1H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)- 2- hidróxi-2-metilpropanamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-hidroxiacetamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3-(metilsulfonil)benzamida; - 6-((1H-pirazol-1-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; - 1-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)- 1H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona; -3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- me-tilsulfonilbenzenamina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(isoxazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-etilbenzamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-(N- metilsulfonilamino)acetamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2- aminoacetamida; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(1-(4-N-metilsulfonilpiperazin-1-il)etil)tieno[3,2-d]pirimidina; -2-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metóxi)-N,N- dimetilacetamida; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((E)-3-metoxiprop-l-enil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-metoxifenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-((S)-2- hidroxipropil)benzamida; (3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)(morfolino)metanona; Ácido 3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzóico; (3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)(4- metilpiperazin-1 -il)metanona; -3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida; N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida; -5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3:,2-d]pirimidin-6-il)-N- ((S)-2- hidroxipropil)piridina-3-carboxamida; -5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d}pirimidin-6-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)piridina-3-carboxamida; -5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metilpiridina-3-carboxamida; -2-(2-(1H-indol-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; -2-(4-morfolino-2-(quinolin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; (5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridin-3- il)(morfolino)metanona; (5-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridin-3-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; Ácido 5-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-15 il)piridina-3-carboxílico; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2- (dimetilamino)acetamida; -2-(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)-N- metilacetamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-N-metilsulfonilpiperidin-4-il)metanol; -1-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinofuro[3,2-d]pirimidin-6-il)etanol; 2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-((piridin-3-ilóxi)metil)tieno[3,2-d]pirimidina; -7-metil-6-(5-(metilsulfonil)piridin-3-il)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; -6-((texaidro-2-metilsulfonilpirrolo[3,4-c]pirrol-5(1H)-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -3-(2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilbenzamida; N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida; -2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1 H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3-metoxibenzamida;. N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-4-metoxibenzamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-moi1olinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-4-metoxibenzenamina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-((2-metil-1H-imidazol-1 -il)metil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-metoxibenzenamina; -3-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)ifletilamino)-N- metilbenzamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-6-metoxipiridin-3-amina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piridin-3- amina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-4-morfolinobenzenamina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-1H- pirazol-5-amina; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-1,3- diidrobenzo[c]tiofen-1,1-dióxido-5-amina; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-6- morfolinopiridin-3-amina; NI-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3-metilsulfonilaminobenzeno-1 -amina; N-((2-(1H-índazol-4-il)-4-moríolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3- (metilsulfonil)benzenamina; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- ci-clopropilsulfonilmetanamina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)nietil)-2-(3-metiloxifenil)acetamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-(4- metoxifenil)acetamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N- metil-sulfonilmetanamina; - 2-(N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N,N-fcis-(N-ciclopropilacetamida)-metanamina; - 2-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metilamino)-N-ciclopropilacetamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-(metilsulfonil)etanamina; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-4-moi1olinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3-(metilsulfonil)propan-1-amina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-3-(dimetilaminossulfonil)propan-1-amina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N- metil(fenil)metanamina; N-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metoxifenil)-N-metilmetanamina; N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2- il)benzamida; (2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilmetanamina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N- metilbenzamida; N-((2-(1 H-indazol-4-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilsulfonil-metanamina; N-((2-(1H-indol-5-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida; N-(3-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)acetamida; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina; -7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metoxipiridin-3-il)-4-morfolinotieno[2,3-d]pirimidina; -2-(1 H-indazol-4-il)-6-(1 H-indol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)-N-metilsulfonilpropan-2-amina; N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-il)acetamida; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-6-(2-(4-N-metilsulfonilpiperazin-l-il)propan-2-il)-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina; -2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbonitrilo; N-((2-(1H-indazol-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-metóxi-N-metilacetamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4- (metiltio)fenil)metanol; (2-(1H-indazol-il)-4-morfolino[2,3-d]pirimidin-6-il)-N-metilsulfonila-N-metilmetanamina; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolino[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2-hidróxi-N-2-dimetilpropanamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-7-metil-4-morpholinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-N-metilacetamida; N-((2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)-2- hidróxi-N-metilacetamida; N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2- il)nicotinamida; N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-il)-3- metoxibenzamida; N-(2-(2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-il)-4- metoxibenzamida; (2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)(4-(metilsulfonil)fenil)metanol; -2-(2-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolino[2,3-d]pirimidin- 6-il)propan-2-ol;(S)-1-(3-(7-metil-4-morfolino--2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenilsulfonil)propan-2-ol; -7-metil-6-(3-(N-morfolino)sulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; . N-metil-N-metilsulfonil(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metanamina; -6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; -4-morfolino-6-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; -7-metil-4-morfolino-6-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; (2S)-2-hidróxi-N-((3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metil)propanamida; -2-(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3-2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; -7-metil-6-(3-(2-hidroxietilaininossulfonil)fenil)-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; N-metilsulfonil(3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metanamina; (4-hidroxipiperidin-l-il)(3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)fenil)metanona; N-(2-hidroxietil)-3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)benzamida; (3-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)phenil)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona; - 4-morfolino-6-(6-morfolinopiridin-3-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidina; - 4-(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tcoeno[3,2-d]pirimidin-6- il)tiazol-2-amina; - 6-(7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; - 2-(2-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; - 2-metil-6-(7-metil-6-(3-(metilsulfonil)fenil)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; - 2-(2-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; - 5-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[23-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin- 6-il)-N-(2-morfolinoetil)piridin-2-amina; - 3-(5-(7-meihyl-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)piridin-2-ilarnino)propano-1,2-diol; - 2-(2-(5-(7-metil-4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d] pirimidin-6-il)piridin-2-ilamino)etóxi)etanol; N-metil(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metanamina; - 1-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-ona; - 3-(2-(1 H-indazol-4-il)-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)oxazolidin-2-ona; -2-(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[23-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6- il)propan-2-ol; (4-metilpiperazin-l-il)(3-(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2:i3-d]pirimidin-6-il)fenil)metanona; -2-(2-(2-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-morfolino[253-d]pirimidin- 6-il)propan-2-ol; N-(3-(4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6- il)benzil)metanossulfonamida; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-((4-morfolino-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metil)metanossulfonamida; -2-(4-morfolino-2-(qTiinolin-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)propan-2-ol; e -4-(6-(3-(metilsulfonil)fenil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)morfolino.
46. Composição farmacêutica compreendida de um composto de acordo com a reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
47. Composição de acordo com a reivindicação 46, também compreendendo um agente terapêutico adicional, selecionado de um agente quimioterápico, um agente antiinflamatório, um agente imunomodulador, um fator neurotrópico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar doença do fígado, um agente anti-viral, um agente para tratar distúrbios sangüíneos, um agente para tratar diabetes, ou um agente para tratar distúrbios de imunodeficiência.
48. Composição compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 em uma quantidade para detectavelmente inibir a atividade de PI3 cinase, e um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo.
49. Método de tratar ou reduzir a severidade de uma doença ou condição, selecionado do grupo consistindo em câncer, acidente vascular cerebral, diabetes, hepatomegalia, cardiovascular disease, doença de Al-zheimer, fibrose cística, doença viral, doenças autoimunes, aterosclerose, restenose, psoríase, distúrbios alérgicos, inflamação, distúrbios neurológi- cos, uma doença relacionada com hormônio, condições associadas com transplante de órgão, distúrbios de imunodeficiência, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infecciosas, condições associadas com morte celular, agregação de plaqueta induzida por trombina, leucemia mielogenosa crônica (CML), doença do fígado, condições imunes patológicas - envolvendo ativação de célula T, e distúrbios do CNS em um paciente, compreendendo a etapa de administrar ao referido paciente um composto de acordo com a reivindicação 1.
50. Método de tratar câncer em um mamífero em necessidade de tal tratamento que é compreendido de administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
51. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o câncer é selecionado de tumores sólidos do cólon, mama, cérebro, fígado, ovariano, gástrico, pulmão, e cabeça e pescoço.
52. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o câncer é selecionado de glioblastoma, melanoma, próstata, endometrial, ovariano, mama, pulmão, cabeça e pescoço, hepatocelular, e cânceres de tireóide.
53. Método de acordo com a reivindicação 50, em que o câncer é selecionado de mama, ovary, cervix, próstata, testículo, trato genitourinário, esôfago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, ceratoa-cantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmão de célula não-pequena (NSCLC), carcinoma de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireóide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma de rim, distúrbios mie-lóides, distúrbios linfóides, células pilosas, cavidade bucal e faringe (oral), Hp, língua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, Hodgkin'S e leucemia.
54. Processo para preparar composição farmacêutica que compreende combinar um composto de acordo com a reivindicação 1, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
55. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de câncer.
56. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de câncer.
57. Método para inibir ou modular atividade de lipídeo cinase, compreendendo contatar a lipídeo cinase com uma quantidade inibidora eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, em que a lipídeo cinase é PI3K.
59. Método de acordo com a reivindicação 58, em que the PI3K é a subunidade p110 alfa.
60. Método para inibir ou modular atividade de lipídeo cinase em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que a lipídeo cinase é PI3K.
62. Kit para tratar uma condição mediada por PI3K, compre- endendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1; e b) instruções para uso.
63. Kit de acordo com a reivindicação 62, também compreendendo (c) uma segunda composição farmacêutica, em que a segunda composição farmacêutica compreende um segundo composto tendo atividade anti-hiperproliferativa.
64. Kit de acordo com a reivindicação 63, também compreendendo instruções para a administração simultânea, seqüencial ou separada das referidas primeira e segunda composições farmacêuticas a um paciente em necessidade destas.
65. Kit de acordo com a reivindicação 63, em que as referidas primeira e segunda composições farmacêuticas estão contidas em recipientes separados.
66. Kit de acordo com a reivindicação 63, em que as referidas primeira e segunda composições farmacêuticas estão contidas no mesmo recipiente.
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