BRPI0708872A2

BRPI0708872A2 - mÉtodo para aumentar uma regiço de tecido mole, kit, mÉtodo para fabricar uma composiÇço de medicamento, e, composiÇço para o aumento de tecido injetÁvel

Info

Publication number: BRPI0708872A2
Application number: BRPI0708872-8A
Authority: BR
Inventors: Nathaniel E David
Original assignee: Kythera Biopharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-03-13
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2011-06-14
Also published as: EA200870352A1; EP1996137A4; AU2007225196A1; US20080038306A1; US20070212385A1; US20110087152A1; EP1996137A2; JP2009529965A; WO2007106457A3; CN101400327A; NO20084124L; KR20080109774A; US20160279288A1; CA2644561A1; WO2007106457A2

Abstract

MÉTODO PARA AUMENTAR UMA REGIçO DE TECIDO MOLE, KIT, MÉTODO PARA FABRICAR UMA COMPOSIÇçO DE MEDICAMENTO, E, COMPOSIÇçO PARA O AUMENTO DE TECIDO INJETÁVEL. Composições e métodos para o aumento de tecido após a distribuição a uma área localizada. As composições incluem um hidrogel e um enchimento dérmico. O hidrogel pode ser polimerizado e! ou reticulado mediante um primeiro evento acionado. O enchimento dérmico pode também, de um modo opcional, ser reticulada mediante um segundo evento acionador.

Description

"MÉTODO PARA AUMENTAR UMA REGIÃO DE TECIDO MOLE, KIT,MÉTODO PARA FABRICAR UMA COMPOSIÇÃO DEMEDICAMENTO, E, COMPOSIÇÃO PARA O AUMENTO DE TECIDOINJETÁVEL"

REFERÊNCIA CRUZADA

Este pedido é uma continuação em parte do Pedido U.S. de N0Serial 11/ 276. 759, depositado em 13 de março de 2006, intitulado "FluidicTissue Augmentation Compositions and Methods", que é incorporado a este atítulo referencial em sua totalidade e cujo pedido reivindicamos a prioridadesob a 35 USC § 120.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Durante as duas últimas décadas, foram desenvolvidas técnicasmédicas, que permitem com que os indivíduos aperfeiçoem, de um modosignificativo, a sua aparência física. Algumas destas técnicas estéticas sãobaseadas no uso de materiais para o aumento de tecido, tais que osenchimentos dérmicos. Enchimentos dérmicos são, por exemplo, agentes, quesão injetados em pacientes de modo a reduzir a aparência de linhas faciais ede rugas. Diferentemente da toxina botulínica (de nome Botox, por exemplo,que é usada para paralisar os músculos faciais que causam as rugas, osenchimentos são injetados sob dobras e rugas faciais, de modo a, literalmente,enchê-las.

Em primeiro lugar, a duração do efeito dos enchimentos dérmicos (isto é,durante quanto tempo permanece uma correção estética efetuada por meio dainjeção de um enchimento dérmico) é considerado muito curta, tanto pelospacientes como pelos médicos clínicos. Por exemplo, paciente que possuemas suas dobras nasolabiais "corrigidas" pela injeção de enchimentos se tornamansiosos quando as duas dobras nasolabiais começam reaparecer após 3-5meses. Como a injeção de enchimentos dérmicos é dolorosa, algumas vezes

Atualmente, os enchimentos apresentam duas desvantagens.causando contusões, e sendo inconveniente para os pacientes, o apelocomercial dos enchimentos seria dramaticamente aperfeiçoado se a duraçãodo seu efeito pudesse ser dobrada, triplicada, ou talvez ainda quadruplicada.

Em segundo lugar, os enchimentos são injetados como umapasta amorfa (isto é, sem forma), tornando difícil que o médico possa produzircertas características na superfície do corpo humano, de modo a produziraumentos do queixo ou da bochecha perfeitos, pois a pasta não pode sermantida em uma posição/ forma adequada, de modo a simular os enchimentosde gordura do queixo naturais ou os arcos arredondados da estrutura óssea dabochecha humana. Quando médicos habilitados estiverem aptos a injetarenchimentos de modo a produzir certos tipos de correções faciais (porexemplo, o enchimento das dobras nasolabiais, aumento dos lábios), é difícil,ou talvez mesmo impossível, que os médicos clínicos possam produzir, porassim dizer, um queixo perfeito, pois o enchimento não pode assumir umcontorno adequado, de modo a produzir uma forma de queixo com umaspecto realístico. Deste modo, um meio corrente para efetuar um aumento doqueixo é um procedimento cirúrgico (realizado sob anestesia geral), de modoa introduzir na área do queixo um pequeno implante plástico sob a forma deum queixo. De um modo similar, um aumento do osso da bochecha éalcançado, de um modo geral, não com um enchimento injetável, mas de ummodo preferido com a inserção de um implante plástico, requerendo o uso decirurgia e de anestesia geral. Deste modo, existe uma necessidade quanto oenchimentos com propriedades aperfeiçoadas, tais que enchimentos quemantêm formas de contorno complexo, e aquelas que substituemprocedimentos cirúrgicos que requerem anestesia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê composições para o aumento dotecido e métodos, que são capazes de ser injetados e moldados in situ, e, sobum outro aspecto, de acordo com uma forma predeterminada. Isto supera asvantagens de implantes sólidos, que requerem cirurgia, assim como asdesvantagens de soluções de monômero de hidrogel não- polimerizados (porexemplo, não suficientemente) sólidos antes da polimerização, de modo a quepossam ser esculpidos in situ), e além disso as desvantagens de enchimentosdérmicos correntemente disponíveis (por exemplo, falta de persistência, assimcomo a falto de capacidade para que seja esculpida com qualquer grau deprecisão). Os presentes materiais e métodos podem ser também projetados demodo a selecionar propriedades mecânicas e de persistência particulares invivo.

Em um outro aspecto, a presente invenção provê composiçõespara estender e Aperfeiçoar as quantidades das presentes composições deenchimento dérmico, através do provimento de composições e métodos, osquais, quando combinados com os enchimentos dérmicos podem ser usadosde modo a "ajustar" ou variar, de um modo seletivo, as propriedadesmecânicas e de persistência de enchimentos dérmicos.

Em um aspecto da invenção, é provida uma composição para oaumento do tecido injetável, que compreende: a) pelo menos uma primeiraporção biocompatível fluida, capaz de ser solidificada, de um modo seletivo,mediante uma primeira iniciação biologicamente compatível; b) pelo menosuma segunda porção biocompatível fluida, opcionalmente capaz desolidificação seletiva mediante uma iniciação fisiologicamente compatível,em que se a segunda porção biocompatível fluida for capaz da referidasolidificação seletiva, ela é incapaz de solidificação seletiva sob a referidaprimeira iniciação fisiologicamente compatível; e c) opcionalmente umaquantidade eficaz de pelo menos um agente analgésico.

Em um outro aspecto da invenção, é provida uma composiçãopara o aumento de tecido injetável, que compreende: uma porção de formaçãode hidrogel, que é capaz de solidificação seletiva sob condições fisiológicas,na presença de um comprimento de onda de luz capaz de penetrar através dapele humanas, de uma espessura de cerca de 1-2 mm, de modo opcional napresença de um molde plástico; e, que seja seletivamente degradável in situ; euma segunda porção selecionada a partir do grupo que consiste de uma porçãocontendo colágeno, uma porção contendo um derivado de colágeno; umaporção contendo ácido hialurônico, uma porção contendo um derivado doácido hialurônico, uma porção contendo condroitina, e uma porção contendoum derivado de condroitina.

Em um outro aspecto da invenção, é provido o uso de umacomposição, que compreende a) pelo menos uma primara porçãobiocompatível fluida, capaz de ser solidificada, de um modo seletivo,mediante uma primeira iniciação fisiologicamente compatível; b) pelo menosuma segunda porção biocompatível fluida, capaz de ser solidificada, de ummodo seletivo, mediante uma segunda iniciação fisiologicamente compatível,em que se a segunda porção biocompatível fluida for capaz de solidificaçãoseletiva, ela será incapaz de solidificação seletiva sob a referida primeirainiciação fisiologicamente compatível; e c) de um modo opcional, umaquantidade eficaz de pelo menos um agente analgésico, na manufatura de ummedicamento para o aumento de tecido cosmético e terapêutico.

Em um outro aspecto da invenção, é provido o uso de umacomposição para o aumento do tecido moldável, que compreende pelo menosum hidrogel, pelo menos um enchimento térmica, e, de modo opcional, pelomenos uma gente analgésico na manufatura de um medicamento para oaumento de tecido terapêutico e cosmético em uma forma predeterminada.

Em um outro aspecto da invenção, é provido o uso de ummaterial de aumento de tecido moldável, que compreende pelo menos umhidrogel, pelo menos um enchimento dérmico, e de modo opcional pelomenos um analgésico na manufatura de um medicamento para o aumento detecido terapêutico e cosmético da forma de uma ponte de nariz para umaforma predeterminada. Em um outro aspecto da invenção, é provido ummaterial de aumento de tecido, que compreende pelo menos um hidrogel, pelomenos um enchimento dérmico, e, de modo opcional, pelo menos um agenteanalgésico, na manufatura de um medicamento para a escultura facialterapêutica e cosmética.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um método demanufatura de uma composição de medicamento para o aumento de tecidoinjetável cosmética ou terapêutica, que compreende pelo menos um hidrogel;pelo menos um enchimento dérmico; e, de modo opcional, pelo menos umagente analgésico, em que a forma do tecido aumentado é determinada atravésda aplicação de um molde externamente à pele que cobre o tecido, para o qualé desejado o aumento, de modo a exercer uma pressão externa sobre omedicamento, e então aumentar a solidez da composição de medicamento deaumento de tecido injetável, de modo a que assuma a configuraçãopredeterminada.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um método paraa manufatura de uma composição de medicamento para o aumento de tecidoinjetável cosmética ou terapêutica, para a escultura facial, que compreendepelo menos um hidrogel; pelo menos um enchimento dérmico; e, de um modoopcional, pelo menos um agente analgésico, em que a configuração final daface esculpida é predeterminada através do uso de informação tridimensionaldigital, de modo a preparar um molde tendo uma superfície interna, quecompreende as dimensões precisas da face esculpida final, em que a peçaexterna é aplicada ao medicamento para o aumento do tecido injetável atravésdo molde, e em que o medicamento para o aumento do tecido é solidificado insitu, mediante a iniciação fisiologicamente compatível.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um método demanufatura de um medicamento de composição de aumento de tecidomoldável cosmético ou terapêutico, de modo a alterar a forma de uma pontede nariz a uma forma predeterminada, que compreende um hidrogel; umenchimento dérmico; e, de modo opcional, um agente analgésico, em que aforma da ponte do nariz é determinada através de que seja exercida pressãoexterna sobre o medicamento, usando um molde de uma formapredeterminada, e em que a solidez da composição de aumento de tecido éaumentada, pelo que a composição de aumento de tecido retém a forma deuma superfície interna do molde.

Em ainda um outro aspecto da invenção é provido um métodode manufatura de uma composição de medicamento para o aumento do tecidoinjetável cosmética ou terapêutica, que compreende uma porção contendohidrogel não - reticulada, que é adaptada para ser reticulada medianteexposição â luz; e uma porção de ácido hialurônico; e opcionalmente pelomenos um analgésico; em que a forma do tecido aumentado é determinadaatravés de que seja exercida pressão externa sobre o medicamento, e entãoexposição da composição à luz, de modo a reticular a porção contendohidrogel.

Em um terceiro aspecto da invenção, é provida umfotoenchimento, que consiste, de um modo essencial, de um hidrogel e de umenchimento dérmico contendo ácido hialurônico.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um kit, quecompreende uma primeira seringa previamente enchida, que contém umaporção formadora de um hidrogel fotopolimerizante; e uma segunda seringapreviamente enchida, que contém um enchimento dérmico, e, de um modoopcional, um molde transparente, em que a superfície interna do molde estásob a forma de uma parte do corpo.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um métodopara o aumento de tecido em uma forma predeterminada, que compreendeinjetar uma composição de aumento de tecido moldável no tecido, para o qualseja desejado o aumento; aplicar um molde externamente à pele que cobre oreferido tecido, para o qual o aumento é desejado, em uma superfície côncava·

interna do molde está em uma forma predeterminada, de tal modo que omaterial de aumento de tecido irá colocar a pele em contato com a superfíciecôncava interna do molde; e, deste modo, aumentar a solidez do material deaumento do tecido, de tal modo que o material de aumento de tecido retenha aforma da superfície côncava interna do molde aplicado externamente.

Em ainda um outro aspecto da invenção, um método paraalterar a forma de uma ponte de nariz para uma forma predeterminada, quecompreende injetar uma composição de aumento de tecido moldável sobre aponte do nariz, na presença de uma superfície interna de um molde de umaforma predeterminada; e aumentar a solidez da composição de aumento detecido, de tal modo que a composição de aumento de tecido mantenha a formada superfície interna do molde.

Em um outro aspecto da invenção, um método para a esculturafacial, que compreende determinar a forma final da face esculpida através douso de informação tridimensional digital, de modo a preparar um molde tendouma superfície interna que compreenda as dimensões precisas da faceesculpida; injetar um material de aumento de tecido, capaz de aumentar asolidez in situ usando iniciação fisiologicamente compatível, usando o moldecomo um guia, de modo a formar a configuração da face esculpida; aplicar ainiciação fisiologicamente compatível, de modo a aumentar a solidez domaterial de aumento de tecido, de modo a manter a forma da superfícieinterna do molde.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um métodode aumento de tecido, tendo os estágios de injetar, por via subdérmica, umacomposição da invenção, que é capaz de ser solidificada mediante a exposiçãoa uma iniciação fisiologicamente compatível; aplicar pressão externa sobre acomposição injetada, de modo a determinar a forma do tecido aumentado; eaplicação a iniciação fisiologicamente compatível, de modo a solidificar acomposição.Em um outro aspecto da invenção, um método para aoaumento de tecido, que compreende injetar, por via subdérmica, umacomposição, que compreende uma porção contendo hidrogel não- reticulada,que está adaptada para ser reticulada mediante exposição à luz, e uma porçãode ácido hialurônico; e a exposição da composição à luz, de modo a reticularo hidrogel.

Em ainda um outro aspecto da invenção, é provido um métodopara a produção de um medicamento cosmético ou terapêutico, em que umaporção contendo hidrogel não- reticulado, que está adaptada para serreticulada mediante exposição à luz, e um ácido hialurônico são embaladosem recipientes separados, em dosagem para o uso individual.

Em um outro aspecto da invenção, é provido um método depreparação e uso de um molde, de modo a determinar a configuração deaumento do tecido. Em algumas modalidades da invenção, o molde épreviamente preparado usando um programa de computador, capaz detransmitir as coordenadas tridimensionais da forma predeterminada a umdispositivo, que prepara um molde tangível, que reflete as coordenadastridimensionais. Em algumas modalidades, o molde é aplicado à pele antes daaplicação do material de aumento de tecido moldável. Em algumas modalidades, o molde é aplicado à pele ao mesmo tempo em que o materialde aumento de tecido moldável é aplicado.

Em um outro aspecto da invenção, um método comercialcontempla o provimento de um serviço de tratamento em troca de uma taxa deserviço. O serviço pode ser diretamente provido a um paciente através de umprovedor de cuidados para a saúde. O método comercial contempla ummétodo baseado em computador, que provê um kit de aumento de tecidoadaptado para um provedor de serviços de aumento de tecido.

A presente invenção também inclui um método comercial paraprover um kit de aumento de tecido adaptado para um paciente particular, queinclui transmitir a um computador receptor um arquivo de computadorcontendo as coordenadas tridimensionais da forma desejada da área de tecidoaumentado de um paciente particular; e um arquivo de computador contendoas propriedades mecânicas e de persistência desejadas do material de aumentode tecido; em que uma tal informação é usada de modo a preparar um kit deaumento de tecido adaptado para o uso por um provedor no pacienteparticular. O kit assim provido contém um molde para a forma aumentada detecido predeterminada, um material de aumento de tecido injetável, capaz deser solidificado, de um modo seletivo in situ, e tendo as propriedadesmecânicas e de persistência previamente selecionadas de acordo com oarquivo de computador assim transferido.

Em algumas modalidades da invenção, a primeira porçãobiocompatível fluida consiste em uma porção formadora de hidrogel. Emoutras modalidades da invenção, a porção formadora de hidrogel compreendeuma porção natural ou sintética e pode ser constituída por monômeros oupolímeros. Em outras modalidades, a porção formadora de hidrogel ou aporção que forma hidrogel fotolimerizante é selecionada a partir do grupo,que consiste de poli (ácido láctico) (PLA), poli (ácido glicólico) (PGA) e seuscopolímeros, poli (ácido láctico- co - glicólico) (PLGA), diacrilato depolietileno glicol (PEG-DA), poli (óxido de etileno) (PEO), Pluronic, (PEO-PPO-PEO), diacrilato de poli (óxido de etileno) (PEODA), óxidos depolialquileno, polietileno glicóis, óxidos de polietileno, álcoois polivinílicosparcialmente ou totalmente hidrolisados, poli (vinil pirrolidona), poli (t-etiloxazolina), copolímeros em bloco de poli (óxido de etileno-co-poli (óxidode propileno) (poloxâmeros e meroxapóis), propileno glicol, trimetilenoglicóis, glicerol mono-, di- e tri-polietoxilado, propileno glicol mono- e di-polióxi- etilado, e trimetileno glicol mono- e di- polietoxilado, sorbitolpolietoxilado, glicose polioxietilado, e trimetileno glicol mono- e di-polioxietilado, sorbitol polioxietilado, glicose polioxietilada, ácidopoliacrílico, ácido polimetacrílico, poli (hidroxietilmetacrilato), poli(hidroxietilacrilato), poli (metacrilato de metilalquilsulfóxi), poli (acrilato demetilalquilsulfóxido), ácido polimaleico, poliacrilamida, poli (metacrilamida),poli (dimetilacrilamida), poli (N-isopropil- acrilamida), poli (álcool olefínico),poli (N-vinil lactamas), poli (N-vinil caprolactama), polietileno glicol / poli(n-isopropilacrialmida); polioxazolinas, poli (metiloxazolina),poli(etiloxazolina), polivinilaminas, poliacrilamida (PAA), poloxaminas,carboximetil celulose, e celuloses hidroxialquiladas.

Em algumas outras modalidades, a porção formadora dehidrogel compreende um monômero de polietileno glicol derivado. Emalgumas das modalidades da invenção, a porção formadora de hidrogelcompreende polietileno glicol derivado com diacrilato. Em outrasmodalidades da invenção, a porção formadora de hidrogel ou a porçãoformadora do hidrogel fotopolimerizante é selecionada a partir do grupo, queconsiste de glicosaminoglicanos, polipeptídeos, proteínas, polissacarídeos, ecarboidratos. Em ainda outras modalidades da invenção, a porção formadorade hidrogel é selecionada a partir do grupo, que consiste de ácido hialurônico,sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina C, sulfato de dermatano,sulfato de queratina, queratossulfato, quitina, quitosano, polissacarose,dextrano, sulfato de heparina, heparina, alginato, gelatina, colágeno,albumina, ovalbumina, elastinas, lamininas, gelatinas e fibronectinas. Emalgumas modalidades da invenção, a primeira porção biocompatívelcompreende mais do que uma porção biocompatível fluida, capaz desolidificação seletiva mediante uma primeira iniciação fisiologicamentecompatível.

Em algumas modalidades da invenção, a segunda porção é umenchimento dérmico. Em algumas modalidades da invenção, a segundaporção biocompatível fluida ou o enchimento dérmico compreende umaproteína de matriz extracelular, um polissacarídeo de matriz extracelulose ouum proteoglicano extracelular. Em outras modalidades da invenção, a pelomenos uma segunda porção biocompatível fluida ou enchimento dérmico éselecionada a partir do grupo, que consiste de colágenos, ácido hialurônico,elastinas, lamininas, fibronectinas, sulfato de condroitina, sulfato dequeratina, ácido hialurônico, sulfato de heparano, sulfato de condroitina,amilose, maltodextrina, amilopectina, amido, dextrano, heparina, sulfato dedermatano, sulfato de dextrano, polissulfato de pentosano, e quitosano. Emalgumas outras modalidades da invenção, a pelo menos uma segunda porçãobiocompatível fluida ou enchimento dérmico é o ácido hialurônico. Em outrasmodalidades da invenção, a segunda porção biocompatível fluida ouenchimento dérmico é selecionada a partir do grupo, que consiste de umaporção contendo ácido poliamino, uma porção de polissacarídeo, uma porçãode glicoproteína. Em algumas modalidades, mais do que um destes materiaisestão incluídos nas composições da invenção.

Em algumas modalidades da invenção, a primeira porçãobiocompatível fluida é solidificada, de um modos eletivo, na presença de luz.Em algumas modalidades da invenção, o hidrogel é solidificado, de um modoseletivo, na presença de luz. Em algumas modalidades, a segunda porçãobiocompatível fluida é solidificada na presença de luz. Em outrasmodalidades da invenção, o enchimento dérmico é solidificada na presença deluz. Em ainda outras modalidades da invenção, o aumento da solidez domaterial de aumento de tecido é iniciado por uma fonte de luz. Em algumasmodalidades da invenção, a luz possui um comprimento de onda de cerca de400- 550 nm. Em algumas modalidades da invenção, a exposição da luz étransdérmica. Em algumas outras modalidades da invenção, a luz é aplicadapor via subdérmica.

Em algumas modalidades da invenção, o material de aumentode tecido moldável compreende um hidrogel e um ácido hialurônico. Emalgumas outras modalidades da invenção, o material de aumento de tecidomoldável compreende um hidrogel e um enchimento dérmico. Em outrasmodalidades da invenção, a composição de aumento de tecido compreendeainda um iniciador de reticulação. Em outras modalidades da invenção, oiniciador térmico inicia a polimerização térmica, foto, redox, de transferênciade átomos, catiônica, aniônica, de coordenação, de abertura de anel e/ ou demetátese. Em algumas modalidades da invenção, o iniciador térmico éselecionado a partir do grupo, que consiste do ácido 4-benzoilbenzóico, ácido[(9-oxo-2-tioxantranila)-óxi]acético, 2-hidróxi tioxantrona, éter metílico deviniloximetilbenzoína, ácido 4- benzoilbenzóico, ácido [(9-oxo-2-tioxantranila)-óxi] acético, 2-hidróxi tioxantona, éter metílico deviniloximetilbenzoína, acrindina laranja, etil eosina, eosina B, eritrosina,fluoresceína, metileno verde, metileno azul, floxima, riboflavina, rosabengala, tionina, corantes xantina, ácido 4,4'-azobis (4- cianopentanóico) edi-hidrocloreto de 2,2-azobis [2-(2-iomidazolin-2-il)propano, ácido 4,4'-azobis (4-cianopentanóico) e di-hidrocloreto de 2,2-azobis [2-(2-imidazolin-2-il) propano].

Em algumas modalidades da invenção, a composição deaumento de tecido injetável compreende um hidrogel e um enchimentodérmico. Em algumas modalidades da invenção, a primeira porçãobiocompatível fluida é solidificada, de um modo seletivo, na presença de uminiciador químico. Em algumas modalidades da invenção, a primeira porçãobiocompatível fluida é solidificada, de um modo seletivo, na presença de uminiciador térmico. Em algumas modalidades da invenção, o hidrogel ésolidificado, de um modo seletivo, na presença de um iniciador químico. Emoutras modalidades da invenção, o enchimento dérmico é solidificado napresença de um iniciador químico.

Em ainda outras modalidades da invenção, uma porçãoformadora de hidrogel é derivada, de modo a ser solidificada, de um modoseletivo, na presença de um comprimento de onda luminoso, que penetra, deum modo substancial, a pele do mamífero abaixo da epiderme; e, a segundaporção biocompatível fluida é substancialmente incapaz de ser solidificada, deum modo seletivo, na presença de um comprimento de onda luminoso, quepenetra na pela humana. Em algumas modalidades da invenção, uma iniciaçãofisiologicamente compatível é a luz.

Em algumas modalidades da invenção, a porção formadora dehidrogel pode ser degradada, de um modo seletivo, in situ. Em algumasmodalidades da invenção, a porção formadora de hidrogel é capaz desolidificação fotoiniciada, sob condições fisiológicas, e é capaz de degradaçãoseletiva, in situ. Em algumas modalidades da invenção, a porção formadora dehidrogel ou a porção formadora de hidrogel fotopolimerizante é degradada, deum modo seletivo, in situ, através da administração de um agente dedegradação biologicamente compatível. Em algumas modalidades dainvenção, a degradação seletiva é efetuada para reverter um aumento detecido. Em outras modalidades, a porção formadora de hidrogel é degradada,de um modo seletivo, ao longo do tempo. Em ainda outras modalidades dainvenção, a segunda porção biocompatível fluida é degradada, in situ, atravésda administração de um agente de degradação biologicamente compatível. Emoutras modalidades da invenção, o material de aumento de tecido é umacomposição formadora de hidrogel, capaz de degradação controlável.

Em algumas das modalidades da invenção, a composição parao aumento de tecido injetável ou o material para o aumento de tecidomoldável compreende ainda um ou mais agentes analgésicos. Os agentesanalgésicos são selecionados a partir do grupo, que consiste de lidocaína,mepivacaína, bupivacaína, procaína, cloroprocaína, etidocaína, prilocaína,diclonina, hexilcaína, procaína, cocaína, cetamina, morfina, pramoxina,propofol, fenol, naloxona, meperidina, butorfanol ou pentazocina, ou morfina-6- glucorodina, codeína, di-hidrocodeína, diamorfina, dextropropoxifeno,petidina, fentanila, alfentanila, alfaprodina, buprenorfina, dextromoramida,difenoxilato, dipipanona, heroína (diacetilmorfina), hidrocodona (di-hidrocodeinona), hidromorfona (diidromorfinona), levorfanol, meptazinol,metadona, metopona (metildiidromorfinona), nalbufina, oxicodona (diidro-hidroxicodeinona), oximorfona (diidro-hidróximorfinona), fenadoxona,fenzocina, remifentanila, tramadol, tetracaína, e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis. Em outras modalidades da invenção, o agente analgésico élidocaína ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em ainda outrasmodalidades da invenção, a composição de aumento de tecido compreendemais do que um agente analgésico.

Em algumas modalidades a invenção, as composiçõescompreendem um ou mais do grupo que consiste de material em partículas,porções terapêuticas, dispositivos médicos, dispositivos eletrônicos, célulasvivas, pigmentos, inibidores de enzimas e enzimas.

Em algumas das modalidades da invenção, a razão da primeiraporção bicompatível fluida e da segunda porção biocompatível fluida nacomposição está em uma faixa de cerca de 1:2 a cerca de 1: 10 p/p. Emalgumas das modalidades da invenção, a razão do hidrogel e do enchimentodérmico está na faixa de cerca de 1:2 a cerca de 1:0 p/p. Em algumas dasmodalidades da invenção, a razão de componentes na composição é alterada,de modo a alterar a solidez do tecido aumentado. Em algumas outrasmodalidades da invenção, as composições para o aumento de tecido podemcompreender mais do que 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 diferentes monômeros.Nos métodos da invenção, o período de tempo para que seja alcançada asolidificação aumentada é inferior a 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 minutos, e podeser inferior a menos do que um minuto.

Em algumas outras modalidades da invenção, é provida umafotoenchimento, que consiste essencialmente de um hidrogel e de um ácidohialurônico contendo enchimento dérmico. Em ainda outras modalidades dainvenção a composição para o aumento de tecido é suada na manufatura deum medicamento para aumentos de tecido cosméticos e terapêuticos.

O tecido a ser aumentado com as composições e métodos dainvenção inclui o aumento de tecido dérmico, o enchimento de linhas, dobras,rugas, depressões faciais menores, lábios leporinos e os similares, em especialna face e no pescoço; a correção de deformidades menores devidas aenvelhecimento ou a doença, incluindo nas mãos e nos pés, dedos e polegares;o aumento das cordas vocais ou da glote de modo . a reabilitar a fala; eenchimento dérmico de linhas do sono e linhas de expressão; a substituição dotecido dérmico e subcutâneo devido à idade; aumento dos lábios; enchimentode pés de atleta e de ranhuras orbitais em torno do olho; aumento de mama oupênis; aumento do queixo; aumento das bochechas e/ ou do nariz; enchimentode endentações do tecido mole, da derme ou subcutâneas, devido porexemplo, à lipossucção excessiva ou a outros traumas; enchimento de acne oude cicatrizes traumáticas e ritídeos; enchimento de mamas e/ ou de nádegas;enchimento de linhas nasolabiais, linhas nasoglobulares e linhas infraorais,aumento de osso e aumento da cartilagem nasal.

São providos vários aspectos da presente invenção, queincluem métodos, composições que incluem kits, assim como métodos esistemas baseados em computadores. Embora este Sumário da Invenção tenhaexpostos os aspectos principais da presente invenção, são expostos abaixovários aspectos adicionais e modalidades providas.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Todas as publicações e pedidos de patente mencionados nesterelatório são incorporados a este, a título referencial, na mesma extensãocomo se cada publicação ou pedido de patente individual fosse indicador paraser incorporado a título referencial.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Terminologia

Como aqui usados, os termos "aumento de tecido" refere-se,de um modo geral, à adição de material a estruturas do corpo celulares ouacelulares, tais que o tecido adiposo, o tecido conectivo, o tecido muscular, otecido cartilaginoso, ou qualquer combinação de tecidos. Um tal tecidoprecisa ser ordinariamente considerado tecido mole (por exemplo, músculo ougordura) ou tecido duro (por exemplo, osso ou cartilagem). O termo "enchimento dérmico", como aqui usado, consiste em um tipo de material deaumento de tecido, que é usado, de um modo geral, na área da derme, tal queabaixo da epiderme ou acima da hipoderme, e como tal pode ser injetadoatravés de via subcutânea, hipodérmica ou intradérmica, ou algumacombinação.

O termo "fotoenchimento", como aqui usado, refere-se acomposições para o aumento do tecido, que podem ser solidificadas in situ,mediante o uso de luz. Como aqui descrito de um modo mais pleno, istoenvolve, de um modo preferido, hidrogéis derivados para a polimerizaçãoiniciada por luz. Dependendo do comprimento de onda da luz usada e daprofundidade, na qual o aumento de tecido é injetado acima da superfícieexterna da pele, as presentes composições de " fotoenchimento" podem serpolimerizadas através de via transdérmica, por meio de luz brilhante (porexemplo, comprimentos de onda de UV ou comprimentos de onda de IV)através da pele (isto é, a fonte de luz podem ser externa ou interna à pele),deste modo iniciando a polimerização.

O termo " reticulação" pode designar uma ligação covalenteou não- covalente, que conecta unidades em uma molécula química complexa(tal que uma proteína). Ligações reticuladas podem ser intermoleculares ouintramoleculares. A reticulação in situ denota, neste caso, a reticulação queocorre no sítio de aplicação, por exemplo, o sítio de injeção da composição deaumento de tecido fluido.

O termo "hidrogel" refere-se a uma classe de materiaispoliméricos, que são intumescidos em água e que não se dissociam oudespolimerizam em água. Eles podem ser sintetizados a partir de monômerossolúveis em água ou de monômeros misturados com polímeros e que sãosubstancialmente insolúveis em água. Os hidrogéis podem ser reticulados, demodo a formar uma rede interpenetrante. Um " precursor de hidrogel" denotaum material, que não é reticulado, de tal modo que o material monomérico oupolimérico não esteja em uma forma, que seja substancialmente insolúvel emágua.

A não ser que indicado de um outro modo, todos os númerosque expressam quantidades de ingredientes, propriedades, tais que o pesomolecular, as condições de reação, e assim por diante, suados naespecificação e reivindicações devem ser entendidos como sendomodificados, em todos os casos, pelo termo " cerca de ".

Todos os métodos aqui descritos podem ser executados emqualquer ordem adequada, a não ser que aqui indicado de um outro modo, oua não ser que claramente indicado em contrário pelo contexto. O uso dequaisquer e de todos os exemplos, ou de linguagem exemplar (por exemplo, "tal que") aqui provido tema invenção de simplesmente iluminar melhor ainvenção e não impõe uma limitação quando ao escopo da invenção, a não serque reivindicado de outro modo.

Os agrupamentos de elementos ou modalidades alternativas dainvenção aqui expostos não devem ser construídos de um modo limitativo.Cada membro do grupo pode ser referido e reivindicado de um modoindividual ou em qualquer combinação com os outros membros do grupo ouos outros elementos aqui encontrados. É contemplado que um ou maismembros de um grupo podem ser incluídos em, ou eliminados a partir de umgrupo. Quando ocorre uma tal inclusão ou eliminação, o relatório é aquiconsiderado como contendo o grupo conforme modificado, a não ser queespecificamente observado.

II. Aumento de Tecido e Escultura FacialA presente invenção fornece composições e métodos para ouso no aumento de tecido, tanto para aplicações terapêuticas comocosméticas. São expostos materiais biocompatíveis fluidos injetáveis, que sãoformulados, de um modo adequado, para a injeção ao interior de pacientescomo uma pasta mole localizada, que são reticulados in situ, de modo aprover aumentos de tecido polimerizados, que sã resistentes à destruiçãometabólica. As composições injetadas são reticuladas usando ou fotoativaçãoou ativação química. As composições reticuladas resultantes formammateriais ou com propriedades mecânicas similares a serem injetadas na pastamole, ou de modo alternativo, propriedades mecânicas mais endurecidas.Estes materiais reticulados permitem com que os médicos clínicos exercitemum nível maior de controle para produzir características moldadas econtornadas de um modo específico. Em alguns dos métodos providos, osmateriais são moldados in situ, em uma configuração desejada, após a injeção.Em alguns dos métodos providos, é preparado um molde da parte do corpo,de modo a guiar o contorno. Estes aumentos de tecido resistentes auxiliam acorreções estéticas, que apresentam uma longevidade superior in vivo. Estãoincluídos métodos comerciais para utilizar os métodos, moldes e composiçãoprovidos.

A. Composições de Aumento do Tecido

As composições podem, neste caso, incluir uma ou maisporções biocompatíveis fluidas, tais que silicone e polímeros de silíciofuncionalizados, hidrogéis, ácido hialurônico, colágeno, ácido poliláctico,suspensões de hidroxiapatita, colágenos, assim como células e tecido, que sãoautografados ou xenografados ou transplantados, tais que células de gorduracadavéricas e autólogas ou a quaisquer enchimentos dérmicos descritas naTabela I abaixo. Os materiais podem ser usados para o aumento dos lábios oude dobras nasolabiais. Uma substância permanente e imóvel pode serapropriada para a correção de uma cicatriz iatrogênica; correção de ritídeos(rugas da pele) que são alteradas com a idade.

Os hidrogéis são compostos, de um modo típico, de redestridimensionais formadas pela reticulação de monômeros solúveis em águaem redes de polímero insolúveis em água. Os hidrogéis são de particularinteresse em engenharia de tecido, devido a seu conteúdo de água similar aotecido, o que permite o transporte de nutriente e de rejeito.

A presente invenção contempla composições quecompreendem, consistem essencialmente de, ou consistem de enchimentos-j dérmicos, tais que quaisquer enchimentos conhecidas (por exemplo,Restylane™, que é composto de ácido hialurônico) com soluções demonômeros (por exemplo, diacrilato de PEG ou metacrilato de hidróxietileno), que pode ser polimerizado sob a forma de hidrogéis. Em algunscasos a polimerização é iniciada mediante exposição à luz. Estes materiaishíbridos possuem propriedades de persistência / mecânicas idênticas às doenchimento original (por exemplo, Restylane®) antes da injeção, maspossuem propriedades mecânicas (por exemplo, maior rigidez) e depersistência (isto é mais longas) após a polimerização.

A iniciação da reação de reticulação pode correr usando váriosmateriais e métodos, tais que os agentes quimicamente reativos ou os agentessensíveis à temperatura. A reticulação fotoiniciada provê um método maisrápido e eficiente de reticular o material fluido injetado, de modo a formar umhidrogel no interior do corpo, com controle temporal e espacial significativo,deste modo criando um material com propriedades mecânicas mais rígidasapenas após a exposição à luz de um comprimento de onda específico. Porexemplo, o sulfato de condroitina, que é composto de unidades dedissacarídeo de repetição do ácido glucurônico e de N- acetilgalactosaminacom um grupo sulfato (S04) e um grupo carboxila (COOH) em cadasacarídeo, pode ser modificado com grupos (met) acrilato e, em adição, comum agente, de modo a permitir a reticulação e, deste modo, a polimerização,na presença de um fotoiniciador.

Em alguns casos, a reticulação fotoiniciada ocorre in situ. Istopermite com que a formação do hidrogel seja criada com sistemasminimamente invasivos para a implantação do biomaterial. A polimerizaçãofotoiniciada para o aumento de tecido é vantajosa pelo fato de que acomposição similar a um líquido pode ser polimerizada e solidificada atravésda reticulação do monômero injetado, após o que ele é injetado na derme. Afotoiniciação transdérmica, isto é a luz brilhante através da pele é um modo dereticular monômeros fotoativáveis in situ.

Deste modo, as composições de aumento de tecido da presenteinvenção podem Ter uma ou mais destas propriedades:

(a) uma consistência suficientemente líquida, de modopreferido moldável ou maleável, antes da polimerização, de modo a permitir acolocação no interior de tecidos sem a cirurgia, por exemplo, através de injeção,

(b) a propriedade de ser capaz de aumentar a solidez de ummodo seletivo (por exemplo, através de polimerização ou reticulação) in situ,sob condições fisiológicas, de tal modo que a forma selecionada seja mantidadurante um período de tempo controlável; e,

(c) a propriedade de possuir propriedades de persistência emecânicas ajustáveis (isto é, controláveis) in vivo.

Outras qualidades, que são desejáveis em uma composição deaumento de tecido, são as de que cada componente na composição possui umnível de biocompatibilidade aceitável. Embora possa haver algum traço oualgum grau de uma resposta não- biocompatível pelo uso das presentescomposições, o grau de resposta não- biocompatível aceitável pode serdeterminado pelo provedor médico, por exemplo, pelo médico assistente. Porexemplo um agente de reticulação fotoiniciador particularmente eficaz podeser selecionado, de tal modo que a polimerização do hidrogel (vide abaixo)seja realizada sem a exposição indevida à luz ultravioleta, mesmo que oagente de reticulação particular posa produzir efeitos não- biocompatíveis, seos benefícios de uso daquele reagente forem superiores ao possível dano daexposição indevida à luz ultravioleta.

De um modo mais específico, as composições para o aumentode tecido da presente invenção são injetáveis e compreendem a) pelo menosuma primeira porção biocompatível fluida, capaz de solidificação seletiva,mediante uma primeira iniciação fisiologicamente compatível. Ascomposições podem ainda compreender uma quantidade eficaz de pelo menosum agente analgésico. Em algumas modalidades da presente invenção, acomposição é solidificada, de um modos seletivo, na presença de luz.

As presentes composições são preparadas através do uso depelo menos dois componentes principais: um primeiro componente, quecompreende uma espinha dorsal polimérica (ou espinhas dorsais poliméricasligadas de um modo covalente) (por exemplo, um rede de hidrogel), e umsegundo componente (por exemplo, um enchimento dérmico), que pode sercomposto de um material diferente daqueles da espinha dorsal polimérica. Osegundo componente é retido no interior de, mas não está ligadoquimicamente ao primeiro componente (por exemplo, a rede de hidrogel). Osegundo componente pode, de um modo opcional, ser auto- reticulado, masnão está reticulado de um modo covalente ao primeiro componente (porexemplo, rede de hidrogel).

É possível aumentar, de um modo seletivo, a persistência dosmateriais de enchimento dérmico presentes, sem que seja alterada aintegridade química do enchimento dérmico. É também possível tornar aespinha dorsal do hidrogel (por exemplo solidificada de um modo controlável,ou fluida ou biodegradável, de tal modo que, sob certas condições (porexemplo, temperatura, luz, enzimas, vide abaixo) o aumento seja revertido.Deste modo, se o provedor médio desejar "refazer" o procedimento ou se aestrutura óssea do paciente for alterada e o aumento prévio não for maisapropriado, o material poderá ser absorvido com segurança, sem anecessidade quanto a uma remoção cirúrgica.

As composições de aumento de tecido podem compreender 1ou mais do que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 diferentes monômeros. Comopode ser preferível que a espinha dorsal (por exemplo, o hidrogel) não sejaespecificamente reticulada com, por exemplo, o ácido hialurônico ou outrocomponente de enchimento mais líquido, são reticuladas porçõesselecionadas, em que cada qual é ativada para a reticulação sob diferentes condições.

A razão da espinha dorsal polimérica (por exemplo, ohidrogel) para o enchimento dérmico nas composições da presente invençãopode ser inferior a 1:1, pelo fato de que existe uma pequena quantidade dehidrogel contendo uma quantidade maior de enchimento dérmico, em umabase p/p, v/v ou mol/ molar. Em algumas modalidades, a razão da espinhadorsal polimérica (por exemplo, o hidrogel) para o enchimento dérmico éinferior a 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1: 9, ou 1: 10 em uma base p/p,v/v ou mol/ molar. Em outros casos, ela é superior a 1:2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6,1:8, 1: 9 ou 1:10, em uma base em p/p, v/v ou mol/ molar.

1. Componentes do Hidrogel

Os hidrogéis são redes tridimensionais insolúveis em água, quesão formados através da reticulação de monômeros solúveis em água. Areticulação dos monômeros solúveis em água em um polímero insolúvel emágua permite com que o hidrogel seja " intumescido" e que retenhatopologicamente outras composições, tais que a composição de enchimentodérmico, deste modo formando uma rede covalente de interpenetração nointerior e em torno do enchimento dérmico. Para os presentes propósitos, oshidrogéis da presente invenção podem ser formados in situ com água a partirdo tecido circundante.Uma variedade de monômeros e polímeros, e combinações dosmesmos, pode ser usada para formar os hidrogéis biocompatíveis. Podem serusados monômeros / polímeros sintéticos ou naturais.

Materiais sintéticos úteis são o poli (ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA) e seus copolímeros, poli (ácido láctico-co -glicólico)(PLGA). Em adição, monômeros, tais que PEG-DA podem ser misturadoscom quaisquer agentes de enchimento dérmicos acima relacionados (porexemplo, de 0,1 % - 10 % do enchimento em massa poderiam ser misturadoscom o monômero PEG- DA). Monômeros de diacrilato de polietileno glicol("diacrilato de PEG") podem ser usados como um ponto de partida paraajustar, de um modo seletivo, as propriedades mecânica e de persistência(durabilidade) do material de aumento de tecido. Os hidrogéis sintéticosincluem polímeros à base de poli (óxido de etileno) (PEO) e podem serencontrados como copolímeros, tais que Pluronic, um copolímero tribloco depoli (óxido de etileno) e poli (óxido de propileno) (PEO-PPO- PEO), ouderivados de modo a serem capazes de reticulação fotoiniciada, tais que odiacrilato de poli (óxido de etileno) (PEODA). Alguns exemplos de polímerossintéticos úteis incluem, mas não estão limitados a: óxidos de polialquileno,polietileno glicóis, óxidos de polietileno, álcoois polivinílicos parcialmente outotalmente hidrolisados, poli (vinil pirrolidona), poli (t-etiloxazolina),copolímeros em bloco de poli (óxido de etileno) -co- poli (óxido de propileno)(poloxâmeros e meroxapóis), polióis, tais que glicerol, poliglicerol (emparticular poliglicerol altamente ramificado), propileno glicol e trimetilenoglicol substituído com um ou mais óxidos de polialquileno, por exemploglicerol mono-, di- e tri- polioxietilado, propileno glicol mono-, di- epolioxietilado, e trimetileno glicol mono- e di - polioxietilado; sorbitolpolioxietilado, glicose polioxietilada; polímeros de ácido acrílico ecopolímeros dos mesmos, tais que o ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico,poli (metacrilato de hidroxietila), poli (acrilato de hidroxietila), poli(metacrilato de sulfóxido de metilalquila), poli (acrilato de sulfóxido de metilalquila), e / ou com espécies de acrilato adicionais, tais que acrilato deamidoetila e succinato de mono-2- (acrilóxi) etila; ácido polimaleico; poli(acrilamidas), tais que poliacrilamida per se, poli (metacrilamida), poli(dimetilacrilamida), e poli (N- isopropil- acrilamida); poli (álcool olefínico,tal que poli (álcool vinílico); poli (N- vinil lactamas), tais que poli (vinilpirrolidona), poli (N-vinil caprolactama) e copolímeros, tais que polietilenoglicol / poli (N- isopropilacrilamida) dos mesmos; poloxazolinas, incluindopoli (metilxazolina) e poli (etilxazolina); polivinilaminas, poliacrilamida(PAA), poloxaminas, carboximetil celulose, e celuloses hidroxialquiladas, taisque hidróxi-etil celulose e metilidroxipropil celuloses. É possível usar váriascombinações, e outras várias formas quimicamente modificadas ou derivadosdos mesmos. Sulfato de condroitina funcionalizado pode ser usado.

Monômeros naturais podem incluir glicosaminoglicanos, taisque ácido hialurônico, sulfato de controitina A, sulfato de condroitina C,sulfato de dermatano, sulfato de queratano, querato sulfato, quitina, quitosanoe derivados dos mesmos. Além disso, sem ser exaustivos, exemplos demonômeros naturais ou polímeros, que podem ser usados na preparação dohidrogel, incluem: polipeptídeos, polissacarídeos ou carboidratos, tais quepolissacarose, ácido hialurônico, dextrano, sulfato de heparina, sulfato decondroitina, heparina, ou alginato, e proteínas, tais que gelatina, colágeno,albumina ou ovalbumina, ou copolímeros ou misturas dos mesmos. Asceluloses incluem celuloses e derivados, dextranos incluem dextrano ederivados similares. Proteínas de matriz extracelulares, tais que colágenos,elastinas, lamininas, gelatinas, e fibronectinas incluem todos os vários tiposencontrados naturalmente (por exemplo, Colágeno I-IV), assim como aquelesmesmos colágenos que produzidos e purificados a partir de uma fonterecombinante. Fibrina, um peptídeo de ocorrência natural, importante por suafunção na cura de ferimentos no corpo, e alginato, um polissacarídeo derivadoa partir de algas marinhas contendo unidades de repetição de ácidomanurônico e gulurônico, podem ser também usados. É possível usar váriascombinações, e podem ser incluídas formas quimicamente modificadas,similares, e derivados dos mesmos. E possível suar várias formas recombinantes, análogos, formas contendo similares de aminoácido, e váriasoutras composições relacionadas a proteína ou a um polipeptídeo. Oshidrogéis da presente invenção podem ser derivados de um modo apropriadopara prover capacidade de reticulação sob condições previamenteselecionadas. A derivação específica é adicionalmente discutida abaixo.

2. Componentes do enchimento dérmico

Uma ou mais porção(ões) de enchimento dérmico podem serselecionadas dentre aquelas correntemente usadas em seres humanos, porexemplo colágenos, composições contendo ácido hialurônico, taiscomponentes contendo o material em partículas (partículas contendohidroxiapatita ou cálcio). Um enchimento dérmico útil é uma porção contendoo ácido hialurônico, tais que um material cm a marca Restylane™.

As porções de enchimento dérmico podem ser selecionadas apartir de um polissacarídeo de matriz extracelular (ou proteoglicano), dentreaquelas contendo um componente de matriz extracelular, tal que uma proteína de matriz extracelular. A porção de enchimento dérmico pode ser umacombinação de enchimentos dérmicos, tal que uma combinação contendo umcolágeno recombinante e um ácido hialurônico recombinante.

De um modo mais amplo, as proteínas da matriz extracelularpodem ser naturalmente encontradas ou produzidas através de meiosrecombinantes, e podem, deste modo, possuir várias porções incidentes nosmétodos, DNAs recombinantes, e organismos assim produzindo (porexemplo, um resíduo de metinila N-terminal ou um padrão de glicosilaçãoincidente no organismo de produção, tal que a levedura). Proteínas de matrizextracelulares incluem as proteínas estruturais colágeno e elastina. Umnúmero de diferentes tipos de colágeno foram encontrados em seres humanos,de um modo típico sendo usado um colágeno biologicamente compatível, demodo preferido um colágeno humano, e de modo mais preferido um colágenohumano recombinante. O colágeno humano recombinante pode apresentartoda ou parte da seqüência de aminoácido de um colágeno humano deocorrência natural. A ligação celular ou as proteínas de matriz extracelularesincluem laminina e fibronectina. Preferidos devido à biocompatibilidade emseres humanos e devido à transmissão de doenças limitada, são as proteínasrecombinantes contendo o todo ou a parte da seqüência de aminoácido de umaproteína humana de ocorrência natural. A proteína da matriz extracelular podeser engenheirada de modo a otimizar uma característica desejada, tais que adegradação, a geleificação, a consistência ou outras propriedades depersistência ou mecânicas predeterminadas. É possível engenheirar em umafuncionalidade de ligação de matriz extracelular, tal que uma porção "RGD"ou similar, ou porção funcional relacionada.

A porção de enchimento dérmico pode ser também compostade elementos derivados a partir de polissacarídeos da matriz extracelular,incluindo o ácido hialurônico, sulfato de heparano, sulfato de condroitina, esulfato de queratina, amilose, maltodextrina, amilopectina, amido, dextrano,heparina, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, sulfato de dextrano,polissulfato de pentosano, e quitosano e os seus derivados respectivos. Opolissacarídeo pode estar sob a forma de um proteoglicano, ou uma porção deaçúcar ligada a uma porção de proteína. Um ou mais polissacarídeos ouproteoglicanos podem ser usados de um modo conjunto e, além disso, um oumais podem ser usados em combinação com uma ou mais proteínas da matrizcelular.

3. Componentes Adicionais das Composições de Aumento de Tecido

a. Material em partículas. O material em partículas pode sermisturado de modo a estender a duração das correções estéticas resultantes apartir do aumento de tecido, assim como sendo útil como um agente deformação de massa ou de densidade de enchimento. Materiais que conferemresistência estrutural, e durabilidade, tais que os materiais contendo cálcio(por exemplo, hidroxil apatita) ou materiais contendo carboidrato (porexemplo, quitina ou quitosano) podem ser incluídos como um material empartículas. Tal material em partículas pode também adicionar a persistência aomaterial polimérico dentro da derme. É possível misturar micropartículassólidas ou semi- sólidas, tais que micropartículas de silicone ou de lipídeo, demodo a que seja obtida uma consistência desejada.

O material gelatinoso rígido pode também formar,essencialmente, materiais em partículas. Por exemplo, o aerogel é umasubstância em estado sólido, similar a gel, em que o componente líquido ésubstituído por gás. O resultado consiste em um sólido de densidadeextremamente baixa com várias propriedades notáveis, de modo mais notávela sua eficácia como um material isolante. O aerogel é, de um modo típico,composto de 99, 8% de ar (ou espaço vago), tendo uma densidade típica de 3mg/ cm3. O aerogel é extremamente delicado, de tal modo que a pressão causacom que o material seja fraturado como o vidro. Dependendo da técnica demanufatura, no entanto, uma composição de aerogel pode sustentar acima de2000 vezes o seu próprio peso. De um modo típico, um aerogel deveráapresentar um microestrutura dendrítica, formada por partículas esféricas,fundidas de um modo conjunto, sob a forma de grumos. Estes grumos formamjuntos estruturas altamente porosas tridimensionais ou cadeias tipo fractais,tendo poros tipicamente menores do que 100 nanômetros. O tamanho médio ea densidade dos poros pode ser controlada durante o processo de manufatura.

Os aerogéis em si mesmos são hidrofílicos, mas o tratamento químico de suasuperfície pode torná-los hidrofóbicos. Deste modo, um aerogelbiocompatível pode ser usado em conjunto com materiais de aumento detecido, como um material estrutural. De um modo alternativo, ou adicional,uma composição de aerogel, que é extremamente sensível a pressão (o termoconvencional na arte é " friável") pode ser adequada para a degradaçãoseletiva do material de aumento de tecido, pelo fato de que a pressão podecausar a fratura, que pode ser liberada ao tecido circundante, com adegradação de toda a rede de interpenetração, por exemplo.

b. Porções Terapêuticas. O material pode ser polimerizado ínsitu, ao mesmo tempo em que contém porções bioativas, tais que porçõesterapêuticas. Dentre aquelas contempladas, estão aquelas que são similares aporções humanas ou animais de ocorrência natural, ou aquelas que sãototalmente sintéticas, e que não ocorrem na natureza. Por exemplo, as porçõesde ocorrência natural ou que produzem matrizes extracelulares sintéticas, emoléculas relacionadas à adesão, de modo a promover várias intervençõesterapêuticas, como, por exemplo, a osteogênese. Fatores de ocorrência naturalou de crescimento sintético, tais que os hormônios do crescimento humanosou animais, fator de crescimento do fibroblastro, fatores do crescimentoepidérmico, fatores do crescimento de querotinócito, materiais que afetam ocrescimento de células ósseas, ou outros porções podem ser incluídos,dependo portanto da necessidade terapêutica. Tais porções terapêuticaspodem conter o todo ou a parte da seqüência de aminoácido humana natural(ou outro animal) e podem incluir porções sintéticas, tais que as regiões quesimulam os peptídeos.

c. Dispositivos Médicos ou Outros. À parte das porçõesquímicas, os dispositivos podem ser incorporados no material poliméricoantes da polimerização. Em um aspecto, a presente invenção contempla aincorporação de dispositivos de miniatura, tais que bombas, tais quedispositivos de radio freqüência para o rastreamento ou a identificação,nanossensores para determinar os níveis de componentes do corpo, tais que osníveis de insulina ou os níveis de açúcar no sangue, ou outros "motos" queagem como sensores, de modo a comunicar a informação acerca do ambientelocal a um receptor.

Por exemplo, um microdispositivo com reservatórios para umaou mais drogas pode estar localizado no interior do material de aumento dotecido fluido, antes ou após a colocação no interior do tecido a ser aumentado,mas antes da reticulação, como aqui descrito. A liberação da droga pode seracionada através de comunicação, com um receptor sem fio programado.Microprocessadores previamente programados, controles remotos oubiossensores podem ser usados para a abertura de micro reservatórios, demodo a que sejam alcançados modelos de liberação química intrincados.

Os dispositivos de rastreamento incluem a inserção de"etiquetas" radiorrotuladas para o controle animal, tais que as etiquetascontroladas por radiofreqüência (por exemplo "RFID" ou "ID" deradiofreqüência), que pode ser lida ou rastreada em um local remoto. Destemodo, a presente invenção inclui as composições e os métodos que incluemuma "etiqueta", tal que um RFID. Os métodos incluem injetar em um animaluma composição para o aumento do tecido fluido, tal que um hidrogel capazde reticulação in situ, contendo uma tal RFID ou uma outra etiqueta deidentificação, e a solidificação do aumento de tecido in situ. Como acima, afotoiniciação transdérmica pode ser a mais útil. O uso de um RFID pode serconveniente (por exemplo, no caso de um marcador de identidade individualpara propósitos de segurança), ou para a manutenção da segurança no caso deindivíduos vulneráveis, tais que os enfermos, os idosos, ou as crianças. Asaplicações veterinárias podem ser também de valor, tal que no caso derastreamento ou ID de animais de estimação, ou para fins agrícolas, tal que no caso de identificação de animais de rebanho.

Os dispositivos de encapsulação, tais que o dispositivo RFIDno interior das presentes composições, usando os presentes métodos, podemauxiliar à resposta fisiológica deletéria, tal que no caso da resposta imune oualérgica a materiais de dispositivos, tais que metais ou ligadas.d. Isentas de Células ou com Células. As presentescomposições e métodos podem estar isentos de células vivas, ou podemconter células vivas antes da polimerização. Por exemplo, uma célulaautóloga de um paciente pode ser previamente misturada com o material deaumento de tecido fluido. Mediante injeção e reticulação, a célula seráimobilizada no interior da rede de polímero reticulada. Este tipo de "tablado"pode constituir, ou não, a colocação permanente dos materiais de aumento detecido, mas pode ser um suporte temporário, até que as células sejamintegradas no tecido endógeno.

As presentes composições e métodos podem ser usados, de ummodo opcional, para a geração de tecido in situ. O tecido a ser gerado incluigordura, músculo ou cartilagem. O suporte estrutural tridimensional, que umbiomaterial polimerizado in situ fornece pode prover um ambiente adequadopara a regeneração de tecido. O tecido de cartilagem pode ser também geradousando os presentes métodos e composições. O tecido de cartilagem constituia matéria de tecido que é engenheirado in situ.

Por exemplo, é possível desejar o aumento de tecido de modoa efetuar uma nova moldagem do nariz usando um molde. O uso de ummaterial de aumento de tecido para a formação de uma estrutura para aintegração de células precursoras de cartilagem, de tal modo que uma porçãoda cartilagem nasal esteja integrada, de um modo celular, com o material deaumento de tecido recém formado pode prover um método não- invasivo derinoplastia cosmética ou de reconstrução.

Sob algumas circunstâncias, a presente composição poderesultar na ligação da célula in vivo, de tal modo que, embora as células deuma fonte ex vivo não sejam administradas de um modo conjunto como umaparte da composição injetável, in vivo, as células aderem e crescem sobre acomposição injetável.

e. Outros Componentes. Outros componentes podeme

constituir parte das composições e métodos para o aumento do tecido. Estesoutros componentes podem ser adicionados de um modo concomitante, oumisturados no polímero líquido quando da injeção, ou administrados após ainjeção do polímero líquido, mas antes da reticulação in situ, ouadministrados após a reticulação.

Analgésicos. Exemplos de analgésicos, que podem ser usadoscom as composições, métodos e kits da presente invenção, de modo a reduziro desconforto devido à inflamação incluem, mas não estão limitados a,lidocaína, mepivacaína, bupivacaína, procaína, cloroprocaína, etidocaína,prilocaína diclonina, hexilcaína, procaína, cocaína, cetamina, morfina,pramoxina, propofol, fenol, naloxona, meperidina, butorfanol ou pentazocina,ou morfina-6- glucuronídeo, codeína, di-hidrocodeína, diamorfina,dextropropoxifeno, fetidina, fentanila, alfentanila, alfaprodina, buprenorfina,dextromoramida, difenoxilato, dipipanona, heroína (diacetil morfina),hidrocodona (di-hidrocodeinona), hidromorfona (diidromorfinona),levorfanol, meptazinol, metadona, metopona, (metildiidromorfinona),nalbufina, oxicodona (diidro-hidroxicodeinona), oximorfona (diidro-hidróximorfinona), fenadoxona, fenazocina, remifentanila, tramadol,tetracaína, e misturas dos mesmos, assim como sais farmaceuticamenteaceitáveis e ésteres dos mesmos. Em modalidades preferidas, umacomposição inclui um analgésico selecionado a partir do grupo, que consistede lidocaína, hidromorfona, oxicodona, morfina e sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos.

Antibióticos. Os antibióticos podem ser usados cm ascomposições, me'todos, e kits da presente invenção, tais que aqueles queincluem, mas que não estão limitados a, Acrofloxacina, Amoxicilinaacrescido de ácido clavulônico (isto é, Augmentina), Amicacina, Ampicilina,Apalcilina, Apramicina, Astromicina, Arbecacina, Aspocicilina, Azidozilina,Azitromicina, Aziocilina, Bacitracina, Benzatina penicilina, Benzilpenicilina,Carbencilina, Cefaclor, Cefadroxila, Cefalexina, Cefamandol, Cefmetazol,Cefminox, Cefoperazona, Cefcapeno, Cefdinir, Cafditoren, Cefepima,Cefetamet, Cefixima, Cefmetazol, Cefminox, Cefoperazona, Ceforamida,Cefotazima, Cefotetan, Cefotiam, Cefoxitina, Cefpimizol, Cefpiramida,Cefjpodoxima, Cefprozil, Cefradina, Cefroxadina, Cefsulodina, Ceftazidina,Cefriaxona, Cefuroxima, Cloramfenicol, Clortetraciclina, Ciclacilina,Cinoxacina, Ciprofloxacina, Claritromicina, Clemizol penicilina,Clindamicina, Cloxacilina, Daptomicina, Demeclociclina, Desquinolona,Dibecacina, Dicloxacilina, Diritromicina,. Doxiciclina, Enoxacina, Epicilina,Eritromicina, Etambutol, Fleroxacina, Flomoxef, Flucloxacilina, Flumequina,Fluritromicina, Fosfomicina, Fosmidomicina, Ácido Fusídico, Gatifloxacina,Gemifloxacina, Gentamieina, Imipenem, Imipenem acrescido de combinaçãode Clistatina, Isepamicina, Isoniazida, Josamicina, Canamicina,Casugamicina, Citasamicina, Latamoxef, Levofloxacina, Lincomicina,linezolida, Lomefloxacina, Loracarbaf, Limeciclina, Mecilinam, Meropenem,Metaciclina, Meticilina, Metronidazol, Mezlocilina, Midecamicina,minociclina, Miocamicina, Moxifloxacina, Nafcilina, Nafcilina, ÁcidoNalixídico, Neomicina, Netilmicina, Norfloxacina, Novbiocina, Oflaxacina,Oleandomicina, Oxacilina, Ácido Oxolínico, Oxitetraciclina, Paromicina,Pazufloxacina, Pefloxacina, Penicilina G, Penicilina V, Feneticilina,Fenoximetil penicilina, Ácido Pipemídico, Piperacilina, combinação dePiperacilina e Tazobactama, Ácido Piromídico, Procaína Penicilina,Propicilina, Pirimetamina, Rifabutina, Rifamida, Rifampicina, Rifamicina SV,Rifapenteno, Roquitamicina, Rolitetraciclina, Roxitromicina, Rufloxacina,Sitafloxacina, Esparfloxacina, Espectinomicina, Espiramicina, Sulfadiazina,Sulfadoxina, Sulfametoxazol, Sisomicina, Estreptomicina, Sulfametoxazol,Sulfisoxazol, Synercid (combinação de Quinuprisano- Dalfopristano),Telcoplanina, Telitromicina, Temocilina, Tetraciclina, Tetroxoprima,Tiamfenicol, Ticarcilina, Tigeciclina, Tobramicina, Tosufloxacina,Timetoprima, Trimetrexato, Trovafloxacina, Vancomicina e Verdamieina eoutros antibióticos conhecidos.

f. Pigmentos. Os pigmentos podem ser usados para adicionarpigmentação, tal que para propósitos cosméticos. Os pigmentos podem ser

adicionados de modo a cobrir outros pigmentos, tal que para a ocultação detatuagem. As presentes composições podem ser suficientemente densas e nãotransparentes, de tal modo que os materiais de conjugação de tonalidade dapele possam ser usados de modo a cobrir, de um modo eficaz, as tatuagenscoloridas. Outros propósitos para a pigmentação, tais que o tratamento devitiligo ou de outros problemas da pele, ou questões quanto à coloração dapele podem ser tratados com as presentes composições e métodos contendo apigmentação adequada. Os pigmentos podem ser adicionais para outrospropósitos cosméticos ou para o aumento do tecido de restauração.

g. Inibidores de Enzima ou Enzimas. Os inibidores deenzima, que evitariam a degradação de constituintes relevantes podem ser

incluídos, tais que, por exemplo, os inibidores de protease capazes de inibir aatividade de colagenase, e inibidores de hialuronidase, capazes de inibir aatividade de hialuronidase. De um modo alternativo, se for desejado abiodegradabilidade controlada, os inibidores de enzima para a degradaçãocontrolada podem ser incluídos, de modo a que seja possível obter um perfilde liberação sustentada particular (por exemplo, a encapsulação no interior deum veículo para a liberação sustentada, como parte da composição para oaumento do tecido). Em um método alternativo adicional, a degradaçãoseletiva de um aumento de tecido pode ser iniciada através do uso de umagente de degradação biologicamente compatível, tal que uma enzima, queiria acelerar a biodegradação.

b. Combinação de Materiais. Em adição, um paciente podeusar uma combinação de materiais para o aumento de tecido, incluindopolímeros de silicone ou outros polímeros previamente solidificados,juntamente com as presentes composições e métodos. Um número de taismateriais pode ser encontrado, por exemplo, em Baumann, Cosmetic B.Dermatology, Principies & Practice (2002, McGraw- Hill, New York, ISBN0- 07 - 136281- 9) no Capítulo 19, páginas 155- 172.

4. Agentes de Polimerização, Reticulação e Iniciação

Embora seja possível desejar uma consistência moldávelmediante a injeção inicial usando um molde de modo a alcançar um resultadopredeterminado, não será desejado, de um modo típico, que uma região sejaaumentada de modo a que continue a ser moldável após o médico clínico tercompletado o procedimento. A reticulação in situ (e/ou a polimerização)podem ser usados de modo a aumentar a rigidez. Deste modo, para a esculturafacial ou do corpo de um indivíduo, a reticulação e/ ou a polimerização devemocorrer sob condições fisiológicas.

Condições de reticulação adequadas serão selecionadas combase na estrutura química dos monômeros a serem polimerizados, naspropriedades mecânicas e de persistência desejadas do hidrogel após apolimerização, e de outras considerações abaixo descritas e adicionalmenteconhecidas na arte. Em algumas modalidades, a reticulação ocorre mediante airradiação com uma luz em um comprimento de onda de entre cerca de 1090-1500 nm, e na faixa de comprimento de onda longo ultravioleta ou na faixavisível, de 320 nm ou mais alto, e pode ser de até 514 ou 365 nm. Emalgumas modalidades, a reticulação ocorre na temperatura fisiológica (porexemplo, de 37°C) e em algumas outras modalidades em temperaturas maisquentes ou mais frias, tais que a temperatura na superfície ou justo abaixo dasuperfície da pele, ou em uma temperatura predeterminada, dependendo doiniciador usado e do resultado desejado. Em algumas modalidades, areticulação é quimicamente ativada por meio de um ativador químico) (de ummodo preferido que a um fotoativador) de modo a acionar a polimerização dereticuladores monofuncionais, heterobifuncionais e homo- bifuncionais. Porexemplo, as porções de reticulação heterobifuncionais podem ser selecionadasdentre os reticuladores tendo pelo menos uma terminação reativa e um ésterNHS ou uma outra funcionalidade de éster ativa, e um grupo sulfidrila reativona outra terminação. Os grupos reativos sulfidrila pode ser selecionados, porexemplo, a partir de maleimidas, dissulfetos de piridila e α -haloacetilas.Numerosas outras porções reativas sulfidrila são bem conhecidas na arte;qualquer outra porção reativa sulfidrila adequada pode ser usada. Além disso,outras espécies reativas sulfidrila são bem conhecidas na arte; qualquerporção reativa sulfidrila adequada pode ser usada. Além disso, outras espéciesortogonalmente reativas são bem conhecidas na arte e podem ser selecionadaspara o uso nos agentes de reticulação heterobifuncionais da invenção. Emalgumas modalidades, a polimerização ocorre sob condições, tais que astemperaturas do corpo, condições de interação da porção química adequadas,e condições de luz adequadas.

De um modo geral, os hidrogéis envolvem uma espinha dorsalhidrofílica fiincionalizada para a reticulação, de modo a formar uma rede deinterpenetração. Independentemente do monômero, mediante a polimerização,o material deverá apresentar uma consistência mais sólida in sítu, devido àpresença de reticulações. A reticulação resulta em uma solidificaçãoaumentada (ou geleificação) e quanto mais reticulações dentre as moléculasque compreendem o hidrogel, mais "sólido" o hidrogel irá se tornar.

A solidificação pode ser efetuada, de um modo seletivo,apenas parcialmente, seja antes ou após a administração, no interior ou sobreo tecido a ser aumentado. Pode ser vantajoso que seja obtido um materialfluido moldável ou viscoso para a administração, de tal modo que o materialseja dobrável, mas não totalmente amorfo, sob um molde, conforme aquicontemplado.

O grau e o tipo de reticulações pode ser manipulado, de modoa ajustar as características físicas do material polimerizado. Além disso,alguns dos monômeros que podem ser usados (por exemplo, PEG) podem serde vários comprimentos / massas, e estes podem ser variados de modo aalterar as características físicas do material após a polimerização.

A reticulação é o processo que une quimicamente duas oumais moléculas através de uma ligação covalente. Como é conhecido na arte,os agentes de reticulação contêm terminações reativas para grupos funcionaisespecíficos (aminas primárias, sulfidrilas, etc.) em proteínas ou outrasmoléculas. Os agentes de reticulação podem ser homobifuncionais ouheterobifuncionais. Os agentes de reticulação homobifuncionais possuem doisgrupos reativos idênticos. Os agentes de reticulação heterobifuncionaispossuem dois grupos reativos, que possibilitam conjugações seqüenciais (emdois estágios), que auxiliam a minimizar a polimerização ou a auto-conjugação indesejável. Muitas vezes, são requeridos comprimentos de braçode espaçador diferentes, porque os efeitos estéricos ditam a distância entre ossítios de reação potenciais para a reticulação.

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E possível selecionar o tipo de reagente de reticulaçãodesejado. Por exemplo, é possível selecionar uma porção de reticulaçãoheterobifuncional para o uso com um grupo reativo, sensível à temperatura, eum grupo reativo fotossensível.

a. Reticulação Química. A reticulação química através de umnúmero de meios, que incluem, mas não estão limitados a, polimerização porreação em cadeia (adição) polimerização por reação em estágios(condensação) e outros métodos para aumentar o peso molecular de polímeros/ oligômeros a pesos moleculares muito altos. A polimerização por reação emcadeia inclui, mas não está limitada a, polimerização por radical livre(térmica, foto, redox, polimerização por transferência de átomo, etc.),polimerização catiônica (incluindo ônio), polimerização aniônica (incluindo apolimerização por transferência de grupo), certos tipos de polimerização porcoordenação, certos tipos de polimerização por metátese e por abertura deanel, etc.

As polimerizações por reação em estágios incluem todas aspolimerizações, que seguem a cinética de crescimento em estágios, mas nãoestão limitada a reações de nucleófilos com eletrófilos, certos tipos depolimerização por coordenação, certos tipos de polimerizações por aberturade anel e por metátese, etc. Outros métodos para aumentar o peso molecularde polímeros/ oligômeros incluem, mas não estão limitados à formação depolieletrólito, enxerto, reticulação iônica, etc.

No interior do hidrogel, vários grupos reticuláveis sãoconhecidos daqueles versados na arte podem ser usados, de acordo com qualtipo de reticulação é desejado. Por exemplo, os hidrogéis podem ser formadosatravés da interação iônica de íons metálicos catiônicos divalentes (tais queCa e Mg )

com polissacarídeos iônicos, tais que alginatos, gomas xantano,goma natural, ágar, agarose, carragenano, fucoidano, furcelarano, laminarano,hipnéia, euqueuma, goma arábica, goma gati, goma caraia, goma tragacanto,goma de alfarroba, arabino galactano, pectina e amilopectina. Polímeroscatiônicos multifuncionais, tais que poli (1-lisina), poli (alquilamina), poli(etileno imina), poli (guanidina), poli (vinil amina), que contêm umapluralidade de funcionalidades amina ao longo da espinha dorsal, podem serusados de modo a induzir ainda mais reticulações iônicas.

As interações hidrofóbicas são muitas vezes capazes de induziro emaranhamento físico, de modo especial em polímeros, o que induzaumentos na viscosidade, precipitação, ou geleificação de soluçõespoliméricas. Copolímeros em bloco e de enxerto de polímeros solúveis emágua e insolúveis exibem tais efeitos, por exemplo, copolímeros em bloco depoli (oxietileno)- poli (oxipropileno), copolímeros de poli (oxietileno) compoli (estireno), poli (caprolactona), poli (butadieno), etc.

Soluções de outros polímeros sintéticos, tais que poli (n-alquilacrilamidas) também formam hidrogéis que exibem um comportamentotermo- reversível e exibem reticulações físicas fracas quando do aquecimento.Um sistema de solução aquosa de dois componentes pode ser selecionado, detal modo que o primeiro componente (dentre outros componentes) consista dopoli (ácido acrílico) ou poli (ácido metacrílico) em um pH elevado, em tornode 8-9, e o outro componente consista de (entre outros componentes) de umasolução de poli (etileno glicol) em um pH ácido, de tal modo que as duassoluções, que estão sendo combinadas in situ, resultem em um aumentoimediato na viscosidade, devido à reticulação física.

Outros meios para a polimerização dos monômeros podem sertambém usados, de modo vantajoso, com monômeros que contêm grupos quedemonstram atividade em relação a grupos funcionais, tais que aminas,iminas, tióis, carboxilas, isocianatos, uretanos, amidas, tiocianatos, hidroxilas,etc., que podem estar naturalmente presentes no, sobre, ou em torno do tecido.

Uma outra estratégia é a de reticular através da remoção degrupos protetores, o que evita a reticulação. Deste modo, podem estarpresentes grupos reativos, mas eficazmente quimicamente inibidos por meiosconhecidos na arte. A remoção destes grupos de inibição iria resultar naexposição dos grupos reativos, disponíveis para a reticulação. Esta remoçãopode ser efetuada in situ em um ser humano, tal que através de exposição acondições ou a reagentes biocompatíveis.

De um modo alternativo, tais grupos funcionais podem, de ummodo opcional, já ser providos em alguns dos monômeros da composição, detal modo que a derivação para criar grupos reativos não seja requerida. Nestecaso, não são necessários iniciadores externos de polimerização e apolimerização prossegue, de um modo espontâneo, quando duas porçõescontendo grupos funcionais reativos complementares interagem no sítio deaplicação.

Grupos reticuláveis desejáveis incluem (met)acrilamida,(met)acrilato), estirila, éster vinílico, vinil cetona, éteres vinílicos, etc. Emalgumas modalidades, grupos funcionais etilenicamente insaturados podemser usados. Outros tipos de reticulação, com ou sem ligação química, podemser iniciadas através de mecanismos químicos ou através de mecanismosfísicos. A reticulação in situ ou de outro modo pode ser realizada de um modomecânico, por exemplo através de interconexão mecânica.

As reticulações podem ser formadas através de composiçõesquímicas inatas do material de aumento de tecido fluido, após o que aexposição à luz UV de 365 nm de baixa intensidade e na ausência defotoiniciadores ou catalisadores, gelatina tendo grupos pendentes p-nitrocinamato (Gel- NC) pode ser reticulada, dentro de minutos, a umhidrogel à base de gelatina, tal como monitorado através de espectroscopiavis- UV.

h. Fotoiniciação. A composição para o aumento de tecidopode conter porções funcionalizadas, que permitem a reticulação ativada porluz, aqui também referida como "fotoiniciada" ou fotopolimerização ". Parainiciar a reação de reticulação, uma espécie química de elétron único,conhecida como " radical" precisa ser criada, seja através do uso de umfotoiniciador (que forma radicais após a iluminação com luz de comprimentode onda apropriado). O radical pode então transferir a sua espécie de elétronúnico instável a um dos grupos quimicamente reativos, causando com que ogrupo reativo se torne reativo. Um grupo radicalizado pode então se tornarmais energeticamente estável, através de relação com um grupo não-radicalizado, deste modo formando uma ligação covalente. Uma reação decadeia pode então ocorrer, na qual o radical é transferido de ligação a ligação,causando uma formação rápida de uma rede de polímero a partir dosmonômeros em solução.

Porções de fotoiniciador podem ser selecionadas a partir demoléculas ativáveis por luz ultravioleta (LWUV) de ondas longas, conformesão conhecidas na arte, por exemplo o ácido 4-benzoilbenzóico, ácido [9-oxo-2-tioxantanil)-óxi] acético, 2-hidróxi tioxantina, e éter metílico viniloximetilbenzoína, moléculas ativáveis por luz visível, tais que acridina laranja, etileosina, eosina Y, eosina B, eritrosina, fluoresceína, verde de metileno, azul demetileno, floxima, riboflavina, rosa bengala, tionina, e corantes xantina, emoléculas termicamente ativáveis, tais que di-hidrocloreto do ácido 4,4'-azobis(4- cianopentanóico) e di-hidrocloreto de 2,2- azobis [2- (2- imidazolin-2-il) propano].

Para a pele humana, a luz no espectro visível de 400-500 nmpenetra de um modo mais efetivo do que a luz na porção ultravioleta doespectro EM. Deste modo, para a fotoiniciação transdérmica da reticulação,em particular de hidrogéis, para o aumento de tecido, é possível selecionarentre cerca de 400 a cerca de 550 nm como um comprimento de onda deiniciação desejado, com o termo " cerca de " indicando a faixa de luz quepode penetrar na pele humana do paciente, de um modo suficiente a que ohidrogel seja alcançado (ou um outro material de aumento do tecido fluido)para a reticulação. E também possível tentar usar comprimentos de onda compropriedades de penetração na pele inferiores (por exemplo, luz UV), mas éantecipado que, a despeito de energias fotônicas mais altas destescomprimentos de onda, uma iluminação estendida possa ser requerida, devidoao fato de que a pele humana absorve a maior parte dos fótons de UV.

Por exemplo, hidrogéis de dimetacrilato de óxido depolietileno para a reticulação fotoiniciada podem ser preparados através damistura de diacrilato de poli (etileno glicol), (por exemplo, PEGDA; Nektar(previamente Sheawater) Corporation, Hunsville, AL, USA) em soluçãosalina tamponada com fosfato estéril. Um fotoiniciador, por exemplo,Irgacure 2959 (Ciba Specialty Chemicals Corporation, Tarytown, NY, USA),pode ser adicionado para a fotiniciação em um comprimento de onda de luzUV de 365 nm. De um modo opcional, a superfície do tecido pode serfuncionalizada, de tal modo que a reação de polimerização do hidrogel resultena formação de ligações covalentes entre uma superfície e a rede do hidrogel.De um modo preferido, para o uso em seres humanas e em animais, ofotoiniciador não é tóxico.

É possível que seja buscado fornecer a luz na profundidade emque o aumento de tecido fluido está localizado, por exemplo, por meio defibras ópticas, tal que de um modo artroscópico., É possível inserir a fibraóptica ou outra fonte de luz, de um modo simultâneo ou seqüencial com aadministração do material de aumento de tecido fluido através de injeção, porexemplo, do material de aumento de tecido fluido.

B. Molde para Configuração Tridimensional

A presente invenção também provê meios para o uso de ummolde, de modo a predeterminar a forma dos presentes materiais de aumentode tecido. (O termo "molde" é aqui usado de modo a denotar um guiaestrutural, que pode ser produzido a partir de qualquer material adequado, porexemplo, plástico, que é aplicado ao exterior da pele, de tal modo que umfluido injetado ao interior da pele/ derme pudesse expandir a pele ao interiorda cavidade criada pelo molde, deste modo guiando a forma do fluido in situ,anterior à fotopolimerização). Embora, como acima notado, os implantestenham sido moldados ex vivo, de modo a que seja alcançada a formadesejada, a forma final do tecido aumentado não está predeterminada. Como ageometria facial é particularmente complexa, o uso de um molde páraassegurar uma geometria facial esteticamente agradável, de boa aparência éparticularmente requerida no campo de aumento de tecido. Com acimaindicado, com os presentes materiais de aumento de tecido podem sersolidificados (ou solidificados de um modo seletivo a um estado sólido ou emforma de gel predeterminado) in situ, a colocação de um molde sobre a áreade injeção permite com que um provedor possa predeterminar a forma dotecido aumentado usando técnicas de moldagem por injeção.

1. Transparência para a Polimerização Fotoiniciada TransdérmicaO material de enchimento dérmico/ aumento de tecido deve serreticulado usando luz, e então o molde deve ser transparente ao comprimentode onda da luz, de modo a ser usado para ativar a polimerização. Para apolimerização transdérmica, a luz deverá trafegar através da pele, de modo apolimerizar o enchimento injetada. Por exemplo, um comprimento de ondavisível de 400 nm a cerca de 550 nm penetra, de um modo efetivo, na pelehumana (o comprimento de onda irá depender da qualidade da pela humanado paciente), e, portanto, deve ser considerado na seleção de funcionalidadesfotoativáveis de modo a assegurar a transmissão destes comprimentos de ondaatravés de um molde, pele, e/ ou tecido subjacente. Embora a luz UV possuaum comprimento de onda que não penetra na pele humana de um modoapreciável, os fótons de UY são excelentes para iniciar a fotoquímica.Portanto, podem haver circunstâncias (por exemplo, áreas, nas quais a pelenão atenua, de um modo significativo, a penetração da luz UV), nas quais UVpoderá ser usado, e portanto, circunstâncias, nas quais será requerido com queo molde seja transparente para fótons UV. É possível testar empiricamentequalquer material particular quanto à transmissão de comprimento de onda daluz. Além disso, dado que a pele humana possui, de um modo geral, de 1 mma 4 mm de espessura, é ainda possível testar empiricamente a transmissãoatravés do tecido subcutâneo, onde o material injetado seria polimerizado.

Se a luz usada para iniciar a reticulação for fornecida atravésde um foto- catéter, o molde usado não precisa ser transparente, de modo apermitir a reticulação fotoiniciada transdérmica.

E possível preparar previamente um molde padronizado,contra o qual o enchimento de aumento de tecido injetável será esculpidaatravés da reticulação in situ dos monômeros solúveis a interior de uma matrizde polímero insolúvel. Por exemplo, para o aumento do queixo, um pequenomolde de corcova dupla, (isto é, um molde plástico sob a forma de um queixohumano, que inclui a divisão entre as duas proeminências de almofada degordura simétricas) pode ser requerido e um médico terá que ter em mãosuma coleção de formas padronizadas, selecionando aquela que é conjugada,de um modo mais próximo, à forma a ser engenheirada sobre a face dopaciente.

Para aplicações mais personalizadas, no entanto, um moldeprojetado de modo personalizado pode ser previamente preparado, com baseno paciente.

E possível usar técnicas de "produção de molde"convencionais (usando alginato, por exemplo) de modo a produzir uma máscara "negativa" de um superfície do corpo a ser aumentada, e entãoproduzir um "positivo" a partir da máscara (que se assemelha à face dopaciente antes da correção estética) usando argila ou outro material deescultura, por exemplo, e alterar aquele " positivo" de modo a produzir umanova superfície editada, que contém a nova forma a ser colocada sobre asuperfície do corpo do paciente (por exemplo, a sua face) durante a correçãoestética. Um molde "negativo" final é então manufaturado usando o"positivo" alterado como um guia. Este molde final pode ser usado paracontrolar a forma de uma correção estética. Se a reticulação fotoiniciadatransdérmica for suada, a máscara final poderia ser transparente aos fótonsusados para a fotoiniciação.

2. Programas de Formação de Imagem por Computador.

Os programas de formação de imagem por computador podemdigitalizar as coordenadas tridimensionais das superfícies, tal que umasuperfície do corpo, que deva receber um procedimento de aumento de tecidoenchimento dérmico, e, um programa à base de computador pode ser usadopara alterar a informação digital em conformidade com o resultado desejadopara o tecido facial superficial tridimensional, após o desempenho de umacorreção estética, por exemplo. O projeto auxiliado por computador ("CAD")é usado para construir um modelo digital da superfície do corpo tratada. Estesdados podem ser usados para a formação de um protótipo rápido: usando osdados tridimensionais para criar um molde plástico sob a forma do"negativo", ou concavidade, das características desejadas do paciente.

As coordenadas tridimensionais podem ser obtidas através doescaneamento da superfície. O escaner pode ser óptico, tal que um laser, ouum outro tipo, tal que táctil ou acústico. De um modo ideal, a resolução doescaner está em uma faixa de 10 mícrons a 100 mícrons, de modo a assegurara autenticidade no molde detalhado, e, deste modo, um resultado previsível detratamento. Independentemente do tipo de escaner, os dados estão nocomputador em uma forma armazenável, por exemplo, digitalizada, comocoordenadas tridimensionais (" coordenadas 3D"). De um modo típico, umprograma de computador irá obter a informação a partir da fonte deescaneamento, e digitalizar tal informação em três coordenadas, o eixo x, y, ez. Estes campos refletem a localização daquele ponto no espaço, por exemplo,altura, comprimento e profundidade relativos a outros pontos da superfícieescaneada.

Os programas de computador existem para a fotogrametria,por exemplo, a digitalização de coordenadas fotográficas de uma superfícietridimensional. Para as coordenadas tridimensionais da superfície de umapessoa (ou um outro objeto moldado de um modo irregular), estes programasestão disponíveis na área de biométrica na área de segurança e de reforçolegal. Em ciências forenses, por exemplo, " impressões digitais morfológicas"registram a tridimensionalidade de uma superfície, tal que uma vítima decrime com feridas. O CAD, projeto auxiliado por computador, pode conjugaro aspecto tridimensional de uma ferida com a arma suspeita, de modo adeterminar se a ferida foi causada pela arma.

Dados adicionais podem ser registrados e recuperados com ascoordenadas tridimensionais da foram da superfície desejada. Por exemplo,um provedor pode desejar dispor de um gradiente de diferentes densidades dematerial polimérico em camadas sobre o osso, o material mais inflexívelsendo disposto mais próximo ao osso, e o mais plástico / similar à pele, maispróximo à superfície da pele. A informação interna, obtida de um modo não-invasivo e, de modo opcional, em uma forma legível por computador, podepropiciar algoritmos que apresentam fórmulas para a reticulação de polímerosem diferentes densidades. A informação interna pode permitir o aumento dotecido fluido zonal, pelo fato de que zonas mais profundas no interior docorpo podem permitir diferentes composições, tais que aquelas com materialem partículas, o que não seria adequado para as áreas mais próximas àsuperfície da pele.

Esta informação interna e externa pode ser usada, de modo aestimar o volume de líquido injetado, necessário para mediar a correçãoestética. Ou tal informação pode ser usada de modo a determinar aprofundidade, na qual o enchimento líquida será injetada, e ajustar ocomprimento de onda de iniciação de reticulação. Por exemplo, a varredurado volume de dados radiológicos (por exemplo, CT, MRI) pode ser usada, demodo a determinar a profundidade óssea ou a forma da ferida interna se oaumento de tecido se destinar à reconstrução de tecido após o ferimento.

Fornecedores comerciais de programas de computadorbiométricos incluem A4 Vision Inc., 840 West Califórnia Ave., Suite 200Sunnyvale, CA 94086. Outros fornecedores de programas de computador, quepermitem a digitalização da informação morfológica 3- D de uma pessoaestão na área de animação. Neste área, um objeto tridimensional é "tornado"uma informação digital e um programa de computador, de um modoessencial, "preenche" a informação com base em algoritmos que pertencem àiluminação, sombreamento, movimento, e outros parâmetros usuais nainterface do usuário. Por exemplo, Pixar Animation Studios, EmeryvilleCalifórnia, oferece um programa para uma produção fotorrealística, para usopr animadores e outros.3. Manufatura de Molde Tangível.

A tecnologia de formação de protótipos rápidos pode ser usadapara preparar um molde tangível. Isto é executado, de um modo geral, atravésde um método baseado em computador para o uso de coordenadastridimensionais para o controle de um dispositivo, que irá preparar um moldede acordo com as coordenadas tridimensionais. Isto é executado, de um modogeral, através de tecnologia de jato de tinta ou de outra tecnologia dedeposição. De um modo preferido, para a reticulação fotoiniciadatransdérmica de composições de aumento de tecido, o molde irá permitir apassagem da luz usada para a iniciação da reticulação, e, portanto, deverá sertransparente a comprimentos de onda apropriados. De modo a permitir ainjeção de materiais de aumento de tecido fluidos, o molde deverá possuirpequenas aberturas ou ser suficientemente mole, de modo a permitir com queum injetor de agulha (ou outro dispositivo) penetre através do molde para aaplicação /injeção da composição de aumento do tecido fluido. A concavidadedo molde deverá estar sob a forma do resultado desejado para o aumento detecido.

4. Molde Virtual

A informação não- tangível pode ser usada de modo a guiar oaumento de tecido in situ. A informação digital legível por computador podeser visualizada em um número de modos. O provedor pode utilizar guiaseletrônicas, tal que o uso de indicadores eletrônicos durante o procedimentode aumento de tecido, tais que indicadores a laser ou a outras luzes.

III. Métodos de Preparação e Uso de Composições de Aumento deTecido

O material contemplado para as presentes composições e osmétodos para o aumento de tecido injetável devem ser suficientementeamorfos para serem colocados no interior de um corpo sem a necessidadequanto a técnicas cirúrgicas invasivas, tais que aquelas requeridas por umimplante sólido. O material líquido ou fluido pode estar em forma de gel oude pasta, e ser capaz de assumir uma forma quando moldado. De um modopreferido, a composição é injetável através do uso de um aparelho de seringaconvencional ou um outro aparelho tipo seringa, que envolve uma agulhaaceitável a partir de um ponto de vista médico para a injeção subcutânea. Emalguns casos, as presentes composições irão manter, de um modo preferido, asua integridade total, por exemplo uma estrutura polimérica previamentesolidificada, mesmo após a injeção, e não devem estar sujeitas a perder aintegridade devido a forças de cisalhamento mecânicas ou passar através deuma agulha.

A. Período de Tempo de Solidificação

De modo a que o material de aumento de tecido mantenha aforma final desejada, a presente invenção proporciona a solidificação seletivain situ, sob condições fisiológicas. De um modo ideal, apenas um componente será solidificado sob um conjunto prescrito de condições (por exemplo,exposição à luz), e tal modo que a solidificação indesejável, isto é areticulação a um segundo componente da composição, seja minimizada. Asolidificação da presente composição não requer a solidificação total. Quandoa solidificação resulta em um gel, ele pode ser elástico ou quebradiço.

De um modo geral, para a escultura facial humana, seráselecionada uma composição / sistema de solidificação, que proporcione umasolidez aumentada em um material em uma questão de minutos ou menos.Nos métodos da invenção, o tempo para que seja alcançada uma solidificaçãoaumentada é inferior a 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, e 2 minutos, e pode ser inferior a um minuto.

O período de tempo de solidificação será afetado por, de ummodo geral, ou será modificado, pela alteração de pelo menos uma dasseguintes variáveis: sistema de iniciador de polimerização, densidade dereticulação, reatividade química dos grupos reticuláveis reativos nomonômero, peso molecular do monômero e concentração do monômero emsolução. Uma densidade de reticulação mais alta irá acelerar, de um modogeral, o processo de solidificação, deste modo reduzindo o seu tempo; umpeso molecular mais baixo irá prover um período de tempo mais lento. Umaconcentração de monômero mais alta irá acelerar o processo.

B. Propriedades Mecânicas e de Persistência Variáveis das Composiçõesde Aumento de Tecido

As propriedades mecânicas e de persistência podem servariadas dependendo da aplicação partículas das presentes composições paraaumento de tecido.

C. Variação das Propriedades de Persistência

E possível selecionar as propriedades de persistência dacomposição de aumento de tecido através do controle de suas taxas de: (a)dispersão mecânica e (b) degradação química. Os monômeros dassubunidades poliméricas, que formam o hidrogel em questão, podem serconstruídos de tal modo que o material de aumento de tecido total sejadegradável. De um modo ideal, para o uso humano ou animal, mediantedegradação in situ, os produtos de degradação não irão causar efeitosadversos.

A degradação ou a erosão controlável é também importantedevido ao fato de que os tecidos circundantes são alterados ao longo dotempo. Deste modo, embora o aumento de tecido em uma idade possa parecernatural, o tecido circundante pode alterar a sua aparência, deste modoalterando a aparência do tecido a ser aumentado. O osso pode ser submetido àdegradação. Os músculos circundantes podem ser tornar estirados ouexauridos, e é possível selecionar administrar composições que possam evitara degradação muscular ou promover o crescimento muscular. Taiscomposições podem ser administradas de um modo conjunto, ouadministradas em série, ao longo de um período de tempo, de tal modo que omaterial de aumento de tecido continue a parecer natural, devido ao fato deque o tecido circundante não foi substancialmente alterado.

O perfil de erosão controlável pode ser usado para adistribuição de droga, por exemplo. É possível que seja desejado administraras composições de modo a evitar ou a reverter a degradação óssea, tal queagentes de bloqueio de osteoclasto ou agentes de promoção de osteoblasto.

A estrutura química do hidrogel pode ser designada de modo aque possua propriedades de degradação específicas, tanto em termos deextensão de degradação (isto é, completa ou parcial), como em tempos doperíodo de tempo para a degradação completa ou parcial.

Os hidrogéis biodegradáveis podem ser compostos depolímeros ou monômeros ligados, de um modo covalente, através de ligaçõessuscetíveis à biodegradação, tais que éster, acetal, carbonato, peptídeo,anidrido, ortoéster, fosfazina e ligações de fosfoéster.

Para os propósitos de erosão controlável, é possível prepararregiões no interior da espinha dorsal hidrofílica, que serão dissociadas oudesreticuladas quando alcançadas certas condições, tais que a absorção deágua.

E possível incluir porções de peptídeo ou de proteína para adegradação enzimática ou outros meios para a durabilidade controlada.Ligações enzimaticamente degradáveis incluem poli (aminoácidos), gelatina,quitosano e carboidratos.

Por exemplo, a região degradável pode ser constituída porpolímeros e oligômeros de glicolídeo, lactídeo, epsilon caprolactona, outrosácidos hidróxi, e outros polímeros biologicamente degradáveis, que fornecemmateriais que são não- tóxicos, ou que estão presentes como metabólitosnormais no corpo. Poli (ácidos alfa- hidróxi) são poli (ácido glicólico), poli(ácido DL -lácico) e poli (ácido L- láctico).

Outros materiais úteis incluem poli(aminoácidos),poli(anidridos), poli (ortoésteres), poli (fosfazinas), e poli (fosfoésteres).Polilactonas, tais que poli (epsilon- caprolactona), poli (epsilon-caprolactona), poli(delta-valerolactona) e poli (gama-butirolactona), porexemplo, são também úteis.

D. Resposta Térmica

Os presentes hidrogéis podem, por exemplo, ser tornadosresponsivos, por exemplo, para que sejam degradados quando alcançada umacerta temperatura. Isto pode ser útil para qualidades de persistência reversível,por exemplo, o uso de calor para "fundir" uma composição de aumento detecido da presente invenção in situ, de modo a que seja possível " refazer" oaspecto do implante injetável à medida em que a face envelhece.

E. Variação das Propriedades Mecânicas

As propriedades mecânicas do material de aumento de tecidono interior de um paciente são uma consideração significativa. Com umaestrutura mais flexível, que permita um movimento mecânico maior, omaterial pode parecer mais natural do que um material menos flexível, emdeterminadas áreas. Um material mais flexível pode, no entanto, ser menospersistente e não apresentar a duração desejada no interior do corpo. Épossível selecionar a combinação desejada de propriedades mecânicas e depersistência, através da seleção da composição e da forma dos materiais.

É possível buscar modular as propriedades mecânicas, tais quea resistência à tração ou ao cisalhamento, através da variação da estrutura dosmonômeros que são polimerizados de modo a formar o hidrogel, ou danatureza das ligações usadas para as reticulações entre os monômeros. Épossível selecionar variar a composição de modo a variar as propriedadesmecânicas. A firmeza do hidrogel formado será determinada, em parte,através do equilíbrio hidrofílico/ hidrofóbico, em que um percentualhidrofóbico mais alto fornece um hidrogel mais firme. A firmeza será tambémdeterminada através da densidade de reticulação (a densidade de reticulaçãomais alta produz um hidrogel mais firme), do peso molecular do monômero (oMW mais baixo provê um hidrogel mais firme), e do comprimento dareticulação (uma reticulação mais curta produz um hidrogel mais firme, o usode um braço de ligação do reagente de reticulação pode produzir menos rigidez). A intumescência do hidrogel é inversamente proporcional àdensidade de reticulação. De um modo geral, não é desejada a intumescênciaou é desejada intumescência mínima, de um modo desejável inferior a cercade 10 por cento. A elasticidade do hidrogel formado pode ser aumentadaatravés do aumento do tamanho da distância entre as reticulações e diminuição da densidade de reticulação (por exemplo, pelo braço esquerdo).A reticulação incompleta irá também prover um hidrogel mais elástico. Deum modo preferido, a elasticidade do hidrogel é substancialmente conjugadacom a elasticidade do tecido, ao interior do qual a composição é inserida.

A variação da natureza das ligações químicas, quecompreendem as reticulações, pode conferir diferentes propriedadesmecânicas ao hidrogel. Por exemplo, em alguns hidrogéis, o aumento dadensidade de reticulações covalentes pode aumentar a elasticidade, masproduzir um gel mais quebradiço. De um modo simultâneo, aumentar adensidade das reticulações iônicas e a distância entre as reticulações podeaumentar tanto a elasticidade, quanto a dureza. As reticulações iônicas e o seucomprimento podem ser importantes na dissipação da energia de deformação,devido a uma desreticulação parcial e gradual. Géis reticulados de um modocovalente podem ser submetidos a um acúmulo de energia e podem, portanto,não ser tão elásticos.

Dentro do tecido, a obstrução irá limitar o movimento. Se oaumento do tecido for em um local relativamente móvel, por exemplo, oqueixo, então uma propriedade mecânica pode ser desejada. Se, no entanto, oaumento do tecido ocorrer em uma área sujeita e um estresse mecânico maisfreqüente, tal que as bochechas, os lábios e a área da boca ou a área dos olhos,então as propriedades mecânicas finais devem ser mais elásticas.

Deste modo, as presentes composições para o aumento detecido em área não sujeitas a um movimento constante, tais que sobre umabochecha ou um osso do queixo, ou sobre a ponte do nariz, podem persistirpor um período mais longo do que em locais, que não apresentam ummovimento de prevenção de objetos sólidos - tal que nos lábios ou na área daboca, ou em partes da área do olho.

F. Características de Persistência

As características de persistência podem estar relacionadas acaracterísticas mecânicas. Por exemplo, com o tempo, a composição dehidrogel reticulado/ enchimento dérmico pode ser tornar instável, nãoresultando em uma perda de volume, mas, de modo preferido, em umaalteração da forma, produzida pela aplicação de forças mecânicas contínuas.Isto é determinado "enrugamento"; "Enxugamento" é definido como a tensãodependente do tempo g (t) desenvolvida por uma amostra quando uma tensãoé aplicada.

A quantidade de enrugamento depende da resiliência daamostra, J (t), que relaciona o estresse à tensão como:

g(t) = sJ (t)

(tensão ao longo do tempo) = (estresse sobre a resiliência ao longo do tempo)Para um material perfeitamente elástico, a resiliência é inversaao módulo (isto é, um material menos rígido é mais resiliente). Para a maioriadas amostras, no entanto, as diferentes dependência do tempo destas funçõesresultam em relações mais complexas.

O enrugamento resulta em que não haja alteração de volume econsiste simplesmente em um rearranjo do material. A natureza própria doscomponentes poliméricos permite o movimento inter- cadeia, esubseqüentemente algum fluxo, quando energia suficiente é introduzida nosistema polimérico. Deste modo, o enrugamento não pode ser inteiramenteeliminado. Existem métodos para minimizar o enrugamento, no entanto.

De um modo alternativo, a reticulação irá minimizar omovimento de cadeia de massa, que pode conduzir ao enrugamento,reduzindo, de um modo efetivo, a resiliência (elasticidade) ao longo dotempo. Um sistema reticulado será inicialmente enrugado à medida em que asmoléculas de polímeros tentam fluir sob a influência do enchimento aplicada,de um modo efetivo efetuando um rearranjo do ninho emaranhado demoléculas. Uma vez que elas sejam estiradas contra as reticulações, noentanto, não é mais possível o fluxo, e o enrugamento é detido.

Alguns investigadores relatam observação de rotina emimplantes poliméricos reticulados, em que o enrugamento inicial é observadono primeiro ano de serviço in vivo, muitas vezes denominado um período de "incubação", mas não é observado enrugamento posterior, após este ponto. Odesgaste, portanto, pode continuar, e muitas vezes é manifestado, em simesmo, como um enrugamento. O desgaste resulta, no entanto, em perda devolume.

A plasticidade (solidez) de uma solução injetável pode serpredeterminada usando um reômetro, que mede a "dureza". Diferentes partesdo corpo irão requerer mais ou menos plasticidade / solidez. Como tais,composições com quantidades maiores de reticulação serão designadas pararegiões que requerem maior solidez (por exemplo, narizes) contra regiões querequerem tecido mais mole (por exemplo, mamas ou bochechas.

IV. Métodos de Uso Cosmético ou Terapêutico

As presentes composições e métodos podem ser usados, de ummodo geral, para remodelar tecido para fins cosméticos. O aumento de tecidoinclui, mas não está limitado àqueles que se seguem: aumento do tecidodérmico, enchimento de linhas, dobras, rugas, depressões faciais menores,lábios leporinos e os similares, de um modo especial na face e no pescoço;correção de deformidades menores devido ao envelhecimento ou à doença,que incluem nas mãos e nos pés, dedos e polegares; aumento das cordasvocais ou da glote, de modo a reabilitar a fala; enchimento dérmico de linhasdo sono e de linhas de expressão; substituição do tecido dérmico esubcutâneo, perdido devido ao envelhecimento; aumento dos lábios;enchimento de pés de atleta e da ranhura orbital em torno dos olhos; aumentodas mamas ou do pênis; aumento do queixo; aumento das bochechas e/ ou donariz; enchimento de endentações no tecido mole, dérmico ou subcutâneo,devido, por exemplo, à lipossucção excessiva ou a outros traumas;enchimento de acne e de cicatrizes traumáticas e ritídeos; enchimento demamas e / ou de nádegas; enchimento de linhas nasolabiais, linhasnasoglobulares e linhas infraorais. Está também incluído o aumento dos ossos,tal que dos ossos faciais para fins cosméticos ou de reparação, e decartilagem, tal que o aumento da cartilagem nasal para fins cosméticos ou dereparação.

Por exemplo, pode ser desejado um aumento de tecido, ondeimplantes de silicone duros ou em gel seriam de outro modo usados para finasestéticos, tais que o queixo, bochechas, nariz, mandíbula, mamas, áreaspeitorais, e pernas/ panturrilhas. O aumento de porções do lábio, em que ummaterial de aumento de tecido mais solidificado pode ser desejado é tambémcontemplado.

É possível desejar um aumento, de modo a contrabalançar ossinais de envelhecimento, tal que nas rugas faciais, pele frouxa, e perda demassa óssea e muscular.

Os propósitos terapêuticos incluem a lipotrofia, um tipo delipodistrofia que envolve a perda de gordura preferivelmente a que tecidogorduroso adicional, é um distúrbio causado por um adelgaçamento do tecidograxo e está muitas vezes, mas não unicamente, ligado a Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa (Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART))em pacientes com HIV +. O distúrbio é mais visível nas áreas faciais(bochechas, base dos olhos e têmporas) e resulta, de um modo freqüente, emestigmatização social. A presente invenção é também útil na prevenção deseroma.

E também possível usar os presentes materiais e métodos parapacientes não- vivos, por exemplo, na reconstrução de corpo estética de umcorpo morto como um instrumento para propósitos forenses.VKits

A presente invenção provê kits para o aumento de tecido. Umprimeiro recipiente compreende, consiste essencialmente, ou consiste dequalquer uma das composições neste.

Por exemplo, um primeiro recipiente pode compreender,consistir essencialmente de, ou consistir de um material para o aumento detecido, capaz de aumentar a solidez in situ sob condições fisiológicas, tais queum material de formação de hidrogel contendo porções de modo a permitir afotopolimerização transdérmica.

Este primeiro recipiente (s) pode compreender volumesuficiente para reter um tamanho conveniente para provedores que aumentamo tecido na face, isto é, para a escultura facial. Por exemplo, um primeirorecipiente pode ser adaptado para reter menos do que 500 ml, 100 ml de solução, 20 ml de solução, 10 ml de solução ou 5 ml de solução. Para aconveniência de provedores médicos, este primeiro recipiente pode ser umaseringa, referida pelos fabricantes como uma "seringa pré- carregada"adequada para injetar o material ao interior do tecido a ser aumentado.

O primeiro recipiente deve conservar a integridade dacomposição formadora de hidrogel, por exemplo, pelo fato de que seja evitadaa reticulação. O primeiro recipiente pode, por exemplo, ser produzido a partirde um material impermeável à luz, de tal modo que uma reação de reticulaçãofotoiniciada não possa ser iniciada.

O kit pode conter um segundo recipiente contendo umacomposição de enchimento dérmico, tais que aquelas aqui enumeradas. Porexemplo, o segundo recipiente pode conter uma composição de ácidohialurônico, que é substancialmente incapaz de reticulação com a composiçãono primeiro recipiente. O segundo recipiente pode ser uma seringa pré-carregada.

O kit pode ser usado para um aumento de tecido injetável, sejapela mistura prévia da composição no primeiro recipiente coma composiçãono segundo recipiente, mistura em um terceiro vaso, que pode ser provido nokit, ou através da injeção em série no mesmo espaço dentro do tecido. Oprovedor pode "ajustar" ou variar as propriedades mecânicas ou depersistência, através da alteração das razões da primeira composição para asegunda composição, seja pela mistura prévia e então aplicação (por exemplo,injeção) ou através da aplicação em série (por exemplo, duas injeções nomesmo local).

Um kit de acordo com a presente invenção pode compreender

a) uma primeira seringa pré- carregada contendo uma porção de hidrogelfotopolimerizante; e b) uma segunda seringa pré- carregada contendo umenchimento dérmico, e, de modo opcional, um molde transparente, em que aconcavidade do molde está sob a forma de uma parte do corpo.

V. Métodos Comerciais

Os métodos e kits aqui expostos podem ser usados paraexecutar serviços comerciais e/ ou vender produtos comerciais.

Em algumas modalidades, a presente invenção contempla ummétodo comercial, que provê um kit e serviços de tratamento. Por exemplo, ocomércio pode produzir uma formulação baseada nas composições aquidescritas. O método comercial neste pode então manufaturar um kit contendoas formulações aqui expostas. O comércio pode ainda vender o kit paratratamento. Em algumas modalidades, um método comercial da presenteinvenção comercializa o kit aqui exposto. Em qualquer das modalidadesnesta, o kit é, de um modo opcional, descartável.

O método comercial contempla prover um serviço detratamento em troca de uma taxa de serviço. O serviço pode ser providodiretamente ao paciente por um provedor de cuidado da saúde.

O método comercial contempla um método baseado emcomputador para prover um kit para o aumento de tecido personalizado paraum provedor de serviços de aumento de tecido.

A presente invenção também inclui um método comercial paraprover um kit de aumento de tecido personalizado para um pacienteparticular, que inclui:

transmitir a um computador receptor um arquivo decomputador contendo coordenadas tridimensionais de uma configuraçãodesejada de uma área de tecido aumentado de um paciente particular; e umarquivo de computador contendo as propriedades mecânicas e de persistênciadesejadas do material de aumento de tecido;

em que uma tal informação é usada para preparar um kit deaumento de tecido personalizado para o uso por um provedor em um pacienteparticular. O kit assim provido contém um molde para a forma aumentada dotecido predeterminada, um material de aumento de tecido injetável para asolidificação seletiva in situ e tendo as propriedades mecânicas e depersistência previamente selecionadas de acordo com o arquivo decomputador assim transferido.

Outras modalidades contemplam métodos comerciais para umprograma de recompensa financeira, baseado no uso das composições emétodos neste. Isto é útil, de um modo particular, na área de dermatologiacosmética, em que os pacientes pagam por medicamentos, de um modo típicosem qualquer forma de seguro ou de reembolso governamental. Portanto, asensibilidade ao preço para os pacientes é importante. Por exemplo, o métodocomercial pode ainda incluir armazenar um arquivo de computador donúmero de vendas ou serviços de aumento de tecido, e meios paracorrelacionar este número com um programa de desconto financeiro e, demodo opcional, ainda correlacionar o mesmo com um prêmio de venda para opaciente ou provedor.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem são providos de modo a definir,de um modo mais preciso, e possibilitar as composições e os métodos dapresente invenção. E entendido que existem numerosas outras modalidades emétodos de uso da presente invenção, que serão modalidades evidentes paraaqueles versados na arte, após haver lido e entendido este relatório eexemplos. Os exemplos que se seguem são destinados a ilustrar uma ou maismodalidades da invenção e não têm a intenção de limitar a invenção ao que édescrito abaixo.

Exemplo 1

Projeto auxiliado por computador de um molde para o aumento de tecidoe o aumento de tecido de um nariz através de polimerização in sitii deacordo com a forma do molde.

Este exemplo profético destina-se a ilustrar a preparação e ouso de um molde para o aumento de tecido, de modo a obter um resultadopredeterminado para o aumento de tecido usando um enchimento dérmicoinjetável, que pode ser reticulada in situ. O uso de um molde pré- moldadopode ser executado em um modo gradual, conforme aqui descrito, em que umpaciente deseja o aumento de tecido do seu nariz.

Estágio # 1: Obter as coordenadas espaciais 3D correntes dotecido a ser alterado. A superfície a ser alterada (por exemplo, um nariz dopaciente) é escaneada usando um dispositivo para escanear óptico. Odispositivo grava as coordenadas tridimensionais do nariz (por exemplo) emum conjunto de dados comunicado a um aparelho de computador. Comoacima exposto, outros meios para a obtenção de informação legível porcomputador (por exemplo, digital) no que se refere aos contornos de umtecido estão disponíveis, tais que as acústicas ou tácteis, ou defotoprogramação (usando uma lente fotográfica e informação quanto à luz, demodo a converter toda a estrutura tridimensional de uma só vez, por exemplo,em aplicações de computador biométricas).

Estágio # 2: É criado um arquivo de dados legível porcomputador. O conjunto de dados das coordenadas tridimensionais do narizdo paciente é armazenado em termos de sua posição espacial (por exemplo,um campo "x" para a altura vertical, um campo "y" para o comprimentohorizontal, e um campo "z" para a profundidade). A imagem adquirida éarmazenada como as coordenadas 3D em um arquivo de dados.

Estágio # 3: O CAD é usado para alterar as coordenadas 3Darmazenadas, de modo a refletir a forma desejada do tecido a ser alterado.Com os programas de projeto auxiliados por computador correntes ("CAD"),as coordenadas digitalizadas 3D podem ser visualizadas como a formacorrente do tecido. Aquele versado na arte pode, de modo opcional emconsulta com o paciente, alterar as coordenadas 3D, de modo a refletir umaforma desejada da superfície do tecido após o aumento do tecido. Porexemplo, se uma forma do nariz for chata e um paciente desejar uma pontenasal mais alta, o paciente pode selecionar a forma final do nariz, incluindo osmateriais de aumento do tecido.

Estágio # 4: Um molde (que representa um "negativo" daforma 3D da correção estética) do resultado desejado é fabricado de acordocom os dados das coordenadas 3 D alteradas. As coordenadas 3 D baseadasno computador são usadas de modo a fabricar um molde, que utiliza umaimpressora de fotoimpressão rápida dos conteúdos do arquivo de dados. Aconcavidade do molde será a forma predeterminada do tecido após o aumento.Se desejado, molde será transparente pelo fato de que ele irá permitir atransmissão de fótons do comprimento de onde apropriado, tal que ocomprimento de onda de luz visível de entre 400 e cerca de 550 nm, para areticulação fotoiniciada do material de aumento de tecido injetado. Se afotoiniciação ocorrer através do fornecimento de luz subdérmico através defibra óptica, o molde não precisa ser transparente. Os pequenos orifíciospermitem com que aquele versado na arte insira uma agulha através do molde,de modo a efetuar a injeção do material de aumento de tecido ao interior deuma área apropriada do tecido. No presente exemplo profético de ponto deaumento do nariz, os orifícios podem estar em um local sobre a ponte donariz.

Estágio # 5: O molde é usado para o aumento de tecido. Omolde é mantido contra a face, de um modo opcional com grampo mecânicosadequados de material adesivo. O molde deve aderir à superfície de um modosuficientemente justo para formar uma concavidade, que irá reter o material aser injetado no local durante a injeção e a reticulação subseqüente.

Estágio # 6: Injetar o material de aumento de tecido fluidoatravés dos orifícios de distribuição ao interior do tecido, de tal modo que aforma de aumento do tecido seja ajustada à concavidade interna. O material éinjetado até que o material cause com que a pele seja expandida, deste modoentrando em contato direto com as paredes do molde transparente. No caso donariz, em que existe, de um modo típico, tecido insuficiente para serexpandido para fora dos orifícios para a injeção, o nariz do paciente com omaterial de aumento de tecido fluido irá se ajustar, de um modo preciso, nointerior do molde. Por exemplo, um precursor de hidrogel fluido, derivadopara a reticulação ativada por ultravioleta, irá deste modo, ser solidificadomediante a exposição a comprimentos de onda de luz adequados, pode sermisturado com um material de enchimento dérmico biocompatível, tal que umtipo de colágeno, ácido hialurônico, ou um material contendo silicone. Oenchimento dérmico biocompatível, tal que o material contendo silicone, éfluida, embora não reja quimicamente com os componentes do hidrogelmediante fotiniciação.

Estágio # 7: Uma vez que material de aumento de tecido fluidoseja injetado, a geleificação / solidificação é iniciada através de reticulação insitu. Se a fotoiluminação transdérmica foi usada para iniciar a polimerização,um fonte de luz externa adequada é usada de modo a iluminar, por viatransdérmica, o material injetado, ao mesmo tempo em que o moldetransparente é mantido em posição. Por exemplo, se um hidrogel for derivadopara a reticulação fotoiniciada por luz visível, uma fonte de luz visíveladequada é mantida contra o molde, que é mantido contra a face. O moldedeve ser transparente à fonte de luz usada neste caso, tal que um moldetransparente, capaz de transmitir comprimentos de onda adequados. A luzpode ser distribuída acima da superfície da pele, usando quaisquer meiosconhecidos, tais que fibras ópticas ou de um modo artroscópico. Em outrascircunstâncias, a reticulação pode ser iniciada usando outros meios, tais que atemperatura, iniciadores químicos, ou outros meios conhecidos na arte. Areticulação pode ocorrer através da remoção de inibidores de reticulação, demodo a expor, de um modo seletivo, os grupos reativos presentes sobre omaterial formador de hidrogel.

Estágio #8: De um modo opcional, a injeção e o processo depolimerização podem ser repetidos, ou podem ser efetuados em estágios, demodo a construir o material transformado em gel/ solidificado subjacente deum modo gradual. É possível usar, por exemplo, um material que é maissólido próximo ao osso. Mais próximo à superfície da pele, é possível usarcomposições que sejam mais elásticas.

Exemplo 2

Aumentar a Persistência In vivo de Enchimento dérmico de ÁcidoHialurônico Restylane™

Este exemplo operacional destina-se a ilustrar a preparação deuma composição de aumento de tecido preparada pela mistura de Restylane™(2% de ácido hialurônico) com uma solução de 20% de diacrilato depolietileno glicol, seguido pela injeção da mistura de 1 % de PEG-DA e 2%de ácido hialurônico.

Quando da injeção de Restylane™, é possibilitada umacorreção estética das dobras nasolabiais, que dura 4,5 meses após a injeção.Os dados preliminares mostram que a persistência do enchimento dérmico deácido hialurônico pode ser estendida em roedores, quando a injeção é seguidapela fotoiluminação transdérmica do material de aumento de tecido.

Restylane™ (que possui uma consistência similar à pasta dedentes) é combinado a 20:1 (volume de Restylane™ para volume de PEG-DA) com uma solução de 20 % de diacrilato de polietileno glicol ("diacrilatode PEG") (que possui uma consistência similar à água), em que o diacrilato dePEG está, de um modo substancial, não- reticulado no momento de mistura ede injeção, mas é capaz de formar uma rede covalente interpenetrantequimicamente reticulada in situ, após a fotoiluminação. A mistura finalconsiste de 1 % de PEG-DA e 2% de ácido hialurônico.

Vários materiais formadores de hidrogel podem ser usados. Aporção de diacrilato de PEG é usada para a ilustração neste exemplo.Presentemente, a molécula contendo acrilato é aqui referida como a "(x)acrilato", de modo a indicar que ela pode ser selecionada dentre umavariedade de moléculas contendo acrilato. A molécula contendo acrilato podeser um metacrilato, um polimetacrilato, um dimetacrilato ou qualquer númerode moléculas contendo acrilato, adequadas para o uso in vivo em sereshumanos, de modo a formar os hidrogéis.

A composição de diacrilato de PEG é (como umaconseqüência de conter dois grupos de acrilato quimicamente reativos), capazde ser reticulada mediante a fotoiniciação, na presença de luz UV e de umfotoiniciador apropriado (por exemplo, Irgacure), de modo geral o radical deelétron único, requerido para iniciar a reação de polimerização.Na molécula de acrilato de PEG- (χ), o comprimento de cadeiada porção de polietileno glicol(a espinha dorsal hidrofílica presente de emcada monômero) possui um comprimento suficiente, de modo a conferir aspropriedades mecânicas desejadas (por exemplo, dureza), sob condiçõesfisiológicas. Os grupos de acrilato estão localizados em qualquer terminaçãoda molécula de diacrilato de PEG monomérica, de modo a permitir areticulação covalente.

1% de PEG-DA, 2 % de ácido hialurônico são tambémmisturados com um fotoiniciador (por exemplo, Irgacure). O material podeser injetado in vivo e polimerizado através de fototransiluminação.

Exemplo 3

Kit para o Aumento de Tecido

E provido um kit contendo um molde preparado a partir doarquivo de dados 3D, conforme acima descrito, e uma seringa de material deaumento de tecido, formulado de um modo seletivo, de modo a apresentarpropriedades mecânicas e de persistência específicas após a polimerizaçãodos monômeros, de modo a formar um rede covalente de interpenetração.

O kit contém uma seringa pré- carregada contendo umasolução substancialmente não- reticulada de 1 % de PEG-DA, na qual osgrupos acrilato nas moléculas de PEG-DA são capazes de reticulação químicain situ, na presença de luz ultravioleta e de um fotoiniciador. O kit contém umsegundo recipiente separado, contendo um material de enchimento dérmicoinjetável, que compreende um ácido hialurônico, condroitina, ou um colágeno(ou um material de enchimento dérmico injetável, derivado, análogo, ousimular a peptídeo do mesmo de qualquer um dos precedentes), adequadopara o uso em seres humanos (por exemplo, Restylane™, Zyplast™). Acomposição contendo o ácido hialurônico ou colágeno não é reticulada com acomposição de hidrogel quando da iniciação da reticulação química.

Embora as modalidades preferidas da presente invençãotenham sido aqui mostradas e descritas, será óbvio para aqueles versados naarte que tais modalidades apenas são providas a título de exemplo. Numerosasvariações, alterações e substituições irão ocorrer àqueles versados na arte, semque haja afastamento da invenção. Deve ser entendido que várias alternativasàs modalidades da invenção aqui descritas podem ser empregadas na práticada invenção. É intencionado que as reivindicações que se seguem definam oescopo da invenção e que os métodos e as estruturas dentro do escopo destasreivindicações e os seus equivalentes sejam abrangidos pela mesma.

Claims

1. Método para aumentar uma região de tecido mole,caracterizado pelo fato de compreender:(a) administrar a dita região de tecido mole uma formulaçãocompreendendo:(i) um polímero reticulável; e (ii) um enchimento dérmico; e(b) aplicar luz transdermicamente a dita região de tecido moleapós dita etapa de administração para iniciar reticulação do dito polímero, emque sita luz tem um comprimento de onda entre 400 a 550 nm.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que compreende ainda aplicar uma força externa a dita região detecido.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que dito polímero é PEODA.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que dito tecido mole é uma região de tecido a partir de mama, lábio,buttock, bochecha ou linhas nasolabiais.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que dito enchimento dérmico é um derivado de ácido hialurônico.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que dito derivado de ácido hialurônico é Restylane™.

7. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelofato de que dito derivado de ácido hialurônico é reticulado.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que dita formulação compreende um analgésico.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que dito analgésico é lidocaína.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que dita formulação compreende um inibidor.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que dito iniciador é Eosina Y.

12. Kit, caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma primeira seringa pré- carregada contendo pelo menosuma porção formadora de hidrogel fotopolimerizante; e(b) uma segunda seringa pré- carregada, que contém pelomenos um enchimento dérmico, e, de um modo opcional, um moldetransparente, em que a superfície interna do molde assume a configuração deuma parte do corpo.

13. Método para fabricar uma composição de medicamentopara o aumento de tecido injetável terapêutico ou cosmético, que compreende:uma porção contendo hidrogel não- reticulada, que é adaptadapara ser reticulada mediante exposição à luz;uma porção de ácido hialurônico; e,caracterizado pelo fato de que a forma do tecido aumentado édeterminada pelo fato de que é exercida uma pressão externa sobre omedicamento, e então pela exposição da composição à luz, de modo areticular a porção contendo hidrogel.

14. Composição para o aumento de tecido injetável,caracterizada pelo fato de que compreende: a) pelo menos uma porçãobiocompatível fluida, capaz de solidificação seletiva mediante uma primeirainiciação fisiologicamente compatível; b) pelo menos uma segunda porçãobiocompatível fluida, opcionalmente capaz de solidificação seletiva medianteuma segunda iniciação fisiologicamente compatível, em que se a segundaporção biocompatível fluida for capaz da referida solidificação seletiva, elaserá incapaz de solidificação seletiva sob a referida primeira iniciaçãofisiologicamente compatível; e c) uma quantidade eficaz de pelo menos umagente analgésico.