BRPI0622285A2 - compostos aprefeiçoados farmacocineticamente - Google Patents

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BRPI0622285A2
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amino
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Alessandra Bartolozzi
Stewart Campebell
Hope Foudoulakis
Brian Kirk
Siya Ram
Paul Sweetnam
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Surface Logix Inc
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Abstract

COMPOSTOS APERFEIçOADOS FARMACOCINETICAMENTE. A presente invenção refere-se a inibidores de ROCK1 e ROCK2 e métodos de modulação de propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas de tais compostos. Também são fornecidos métodos de inibição de ROCK1 e ROCK2 que são úteis para o tratamento de doenças.

Description

COMPOSTOS APERFEIÇOADOS FARMACOCINETICAMENTE
Requerimentos relacionados
0 presente requerimento reivindica o beneficio doRequerimento de Patente Provisória Norte-americano n°60/665.165, preenchido em 25 de março de 2005.
Antecedente da invenção
O desenvolvimento de um novo agente farmacêuticorequer otimização cuidadosa das propriedades químicas ebiológicas de um composto principal. Por exemplo, umcandidato à droga bem-sucedido deve ser seguro e eficazpara seu uso pretendido. Além disso, o composto devepossuir os perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicosdesejados. Esse processo de desenvolvimento trabalhosogeralmente requer testes abrangentes. Em muitos casos, oprocesso para determinar o composto ideal pode requererpreparo freqüente de milhares de compostos estruturalmentesimilares.
Entre as propriedades que podem limitar a utilidade deum agente farmacêutico em potencial está o grau no qual ocomposto é complexado para as proteínas in vivo. Se umpercentual elevado do composto presente in vivo não forespecificamente ligado, por exemplo, por componentessangüíneos e plasma sangüíneo, haverá apenas uma quantidademuito pequena de composto livre disponível para o tecidodesempenhar sua função terapêutica. "Portanto, a ligação docomposto com várias proteínas e outros componentes deplasma pode requerer uma dosagem grande inaceitável decomposto para atingir o efeito terapêutico desejado.
Abordagens tradicionais foram procuradas para alteraras propriedades farmacocinéticas.
A cínase associada Rho é um regulador intracelularprincipal de dinâmica citoesquelética e motilidade celular.
A cínase Rho regula vários destinos descendentes de RhoApor meio de fosforilação, inclusive, por exemplo, cadeialeve de miosina, a subunidade e a cínase LBVI 2 de ligaçãode fosfatase de cadeia leve de miosina. Nas células demúsculo liso, a cinase Rho media a sensibilização de cálcioe a contração do músculo liso. A inibição dos blocos decinase Rho 5-HT e do agonista fenileprina induziram àcontração do músculo. Quando introduzida em célulasmusculares não lisas, a cinase Rho induz à formação defibra de estresse e é necessária para a transformaçãocelular mediada por RhoA. A cinase Rho participa de váriosprocessos celulares, inclusive, entre outros, ativação dosistema de transporte de troca Na/H, formação de fibra deestresse, ativação de aducina. A Rho cinase está envolvidaem processos fisiológicos como vasoconstrição, constriçãodo músculo liso bronquial, proliferação do músculo liso15 vascular e da célula endotelial, agregação de plaqueta eoutros.
A inibição de atividade de cinase Rho em modelosanimais demonstrou vários benefícios de inibidores decínase Rho para o tratamento de doenças humanas. Estesincluem modelos de doenças cardiovasculares comohipertensão, aterosclerose, restenose, hipertrofiacardíaca, hipertensão ocular, isquemia cerebral,vasospasmo, dísfunção erétil peniana, doenças do sistemanervoso central como degeneração neural e lesão no cordãoespinhal e em neoplasias em que a inibição de atividade decínase Rho se mostrou inibidora de crescimento e metástasede célula de tumor, angiogênse, doenças trombóticasarteriais como agregação de plaqueta e agregação deleucócito, asma, regulação de pressão intraocular eressorção do osso. A inibição de atividade de cínase Rho empacientes tem benefícios de controle de vasospasmoscerebrais e isquemia, após hemorragia subaracnoídea.
Em mamíferos, a cínase Rho consiste em duas isoformas,ROCKl (ROCKβ; p160-ROCK) e R0CK2 (ROCKα). A ROCKl e a R0CK2são expressadas de maneira diferencial e reguladas emtecidos específicos. Por exemplo, ROCKl é expressada demodo ubíquo em níveis relativamente elevados, em que R0CK2é preferencialmente expressada em tecidos cardíacos ecerebrais e de maneira específica do estágio dedesenvolvimento. ROCKl é um substrato para divisão porcaspase-3 durante apoptose, enquanto R0CK2 não é. Acalponina básica específica do músculo liso é fosforiladasomente por R0CK2.
Além disso, as funções fisiológicas das proteínasparecem ser distintas. Por exemplo, um estudo recente quecompara ROCKl/+camundongos haploinsuficientes com animaisda mesma ninhada de tipo selvagem indicou que a R0CK1 écrítica para o desenvolvimento de fibrose cardíaca, mas nãopara hipertrofia, em resposta a várias condiçõespatológicas e sugere que a sinalização de caminhos queconduzem à respostas hipertrófica e profibrótica do coraçãosão distintos. Entretanto, a falta de inibidoresespecíficos para R0CK1 ou R0CK2 impediu que suasrespectivas funções fossem distintas.
Portanto, há a necessidade de inibidores de cínaseespecíficos para R0CK, inclusive inibidores de cínase queinibam especificamente R0CK1 ou R0CK2.
Sumário da invenção
A presente invenção está relacionada a compostos dafórmula I
<formula>formula see original document page 4</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril, -(CH2)y-NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) Y-CO2R12, -0- (CH2) Y-C (=0) NR13R14f-O- (CH2)Y-heteroaril,-0-(CH2) Y-cicloalquil, -O-C (=0) - (CH2) y-NR13R14,-O-(CH2)Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) Y-NR13R14, -NH-C (=0)-X-R15, -NH-(CH2) Y-NR13R14;
R12 é selecionado do grupo que consiste em Cx-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(Cx-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 subst ituintes selecionados independentemente de halo,·C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
Rlj e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 ccloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-Cs perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-Cs alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(C1-Ce alquil)-O-(C1-Cg alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O- (CH2) x-C02R18 e C (=O) NR16R17;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-Cg alquenil, C1-Cg alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil; ou R16 e Rx7 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) ,- (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;z é selecionado de 2 a 6;
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada Rj é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
R4 é selecionado de - (CHa-NR43R44,-Y-R42,-0-(CH2) a-C02R42,-0-(CH2) a-C (=0) NR43R44, -0- (CH2) a-heteroaril, -0- (CH2) a-cicloalquil, -O-C (=0) - (CH2)a-NR43R44, -0- (CH2)c-NR43R44, -NH-C (=0) - (CH2) a-NR43R44, -NH-C (=0) -Y-R45, -NH-C (=0) - (CH2) a-NR43R44 ;R42 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6alquil) -C (=0) NR46R47, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil), sendo que cada um pode ser opcionalmente substituiem um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R43 e R44 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;Y é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;
R45 é selecionado do grupo que consiste em H, aril -(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)b-CO2R18 e -C (=0) NR46R47;
R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cs alquil, C2-C8 alquenil, C1-Cg alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-Cg alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R46 e R4' podem ser usados juntos de um anelheterocí clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
a é selecionado de 0 a 6;
b é selecionado de 0 a 6;
c é selecionado de 2 a 6;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2) d-C (=0) -NR53R54 -C (=0) - (CH2) d-NR53R54, -C (=0)-X-R55 e -C (=0) - (CH2) d-NR53R54;
R53 e R54 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em Η, C1-C8 alquil, Ca-Cg alquenil, C2-Ce alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(Ci-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR56R57, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR56R57, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R53 e R54 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R55 é selecionado do grupo que consiste em H, aril, -(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR56R57, -CO2R58, -0-(CH2)e-CO2R58 e -C (=0) NR56R57,
R56 e Rs7 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, sendo que cada umpode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R56 e R57 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R58 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0- (C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR56R57, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquí1;
d é selecionado de O a 6;
e é selecionado de O a 6;
R6 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2) r-C (=0)-NR63R64,-C (=0) - (CH2) r-NR63R64,-C (=0)-X-R65 eC (=0) - (CH2) r-NR63R64;
R63 e R64 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil) -NR66R67, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR66R67, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterocíclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R63 e R64 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R65 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR66R67,-CO2R68,-0-(CH2)s-CO2R68 e -C (=0) NR66R67,
R66 e R67 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R65 e R67 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R68 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR66R67, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil ;
r é selecionado de 0 a 6,s é selecionado de 0 a 6n é selecionado de 0 a 4m é selecionado de 0 a 3,? é selecionado de 0 e 1.
A presente invenção inclui composições farmacêuticasque consistem nos compostos da invenção e em um portadore/ou diluente aceitável farmaceuticamente.
A presente invenção inclui composições farmacêuticasque consistem em um composto consideravelmente puro dainvenção, ou um sal aceitável farmaceuticamente,estereoisômero ou seu hidrato e um excipiente e/ou diluenteaceitável farmaceuticamente.
Descrição dos desenhosA figura 1 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.A figura 2 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 3 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 4 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 5 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 6 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 7 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 8 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 9 mostra vários compostos que representam arepresentação da presente invenção.
A figura 10 representa a inibição especifica de ROCK2pelo composto do Exemplo 82. A inibição é comparada aY27 632, que inibe ROCKl e R0CK2 e também PKC.
Descrição detalhada
A presente invenção está relacionada a compostos dafórmula I
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril, -(CH2)y
NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) y-C02R12, -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14f-O-(CH2)y-heteroaril,-O- (CH2)y-cicloalquil, -O-C(=0)-(CH2) yNR13R14, -0- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=0) -X-R15, -NH- (CH2) y-NR13R14;
R12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro.alquil ;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cg alquenil, C2-Ce alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
cada X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, eC1-C6 alquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opC1onalmente substituído por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1anoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é seleC1onado de -(C1-C6 alquil)-O-(C1-Cg alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=0) NR16R17;
R16 e R17 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cs alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 C1cloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3-heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoroalquil;
x é seleC1onado de 0 a 6;
y é seleC1onado de 0 a 6;
z é seleC1onado de 2 a 6;
cada R2 é seleC1onado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
R4 é selecionado de - (CH2) a-NR43R44,-Y-R42,-O-(CH2) a-C02R42,-O-(CH2) a-C (=O) NR43R44, -O-(CH2) a-heteroaril, -O-(CH2)a-cicloalquilf-O-C (=O) - (CH2) a-NR43R44, -O- (CH2) e-NR43R44, -NH-C (=O) - (CH2)a-NR43R44-NH-C (=O) -Y-R45, -NH-C (=O) - (CH2) a-NR43R44;R42 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6alquil) -C (=O) NR46R47, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil), sendo que cada um pode ser opcionalmente substituiem um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R43 e R44 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-C (=O) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
Y é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;R45 é selecionado do grupo que consiste em H, aril -(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)b-CO2R18 e -C (=0) NR46R47;
R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cícloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C5,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil),- (C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, Ci-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-Cs perfluoroalquil;
a é selecionado de 0 a 6;
b é selecionado de 0 a 6;
c é selecionado de 2 a 6;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2) d-C (=0)-NR53R54 -C (=0) - (CH2) rf-NR53R54, -C (=0) -X-R55 e -C (=0) - (CH2) Ci-NR53R54;
R53 e R54 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR56R57, -(c1-c6 alquil)-C(=0) NR56R57, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátornos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, c1-c6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil; ou R53 e R54 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátornos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, c1-c6alquil, C2-C6, alquenil, C1-Cs alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e c1-c3 perfluoro alquil;R55 é selecionado do grupo que consiste em H, aril, -(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR56R57, -CO2R58, -0-(CH2)e-CO2R58 e -C (=0) NR55R57,R56 e R57 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-Cs alquenil, C1-C8 alquinil,-(c1-c6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátornos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, c1-c6 alquil, C2-C6,alquenil, c1-c6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R56 e R57 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátornos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, c1-c6alquil, C2-C6, alquenil, c1-c6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e c1-c3 perfluoro alquil;
R5s é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, c1-c6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0- (C1-C6alquil) ,- (c1-c6 alquil) -NR56R57, - (c1-c6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
d é selecionado de O a 6;e é selecionado de O a 6;
R6 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2) r-C (=0)-NR63R64,-C (=0) - (CH2) T-NR63R64,-C (=0)-X-R65 eC (=0)-(CH2)r-NR63R64;Ro3 e Rd4 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Ce alquil, C2-Cs alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR66R67, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR66R67, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterocíclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R63 e Rd4 podem ser usados juntos de um anelheterocíclí co com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R65 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,-(Ci-C6alquil)-0-(Ci-C6 alquil),- (Ci-C6 alquil) -NR66R67, -CO2R68, -0-(CH2) S-CO2R68 e -C (=0) NR66R67,
R66 e R67 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cs alquil, C2-Cs alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R66 e R67 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R68 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR66R67, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes
selecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C6 perfluoroalquil;
r é selecionado de 0 a 6;
s é selecionado de 0 a 6;
η é selecionado de 0 a 4;
m é selecionado de 0 a 3; e
ρ é selecionado de 0 e 1.
Nas representações preferenciais da invenção, R1 éselecionado para ser -0-(CH2) yC (=0) NR13R14 ou -NH-C(O)-(CH2) yNR13R14.
Nas representações preferenciais da invenção, R4 e R5são selecionados independentemente de H e alquil e, maispreferencialmente, H.
Em uma representação preferida da presente invenção, éfornecido um composto da fórmula II ou III:<formula>formula see original document page 20</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que
R1, R2, R3, nem são de acordo com o composto da fórmula I.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C5alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil; X éselecionado de uma ligação co-valente, O, NH e C1-C6 alquil;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heteroci clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;η é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula IVa:<formula>formula see original document page 22</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(1--C6 alquil) -C (=O) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R16 e R17 são selecionados . independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocí clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 35 substituintes selecionados independentemente de halo, C1-Cgalquil, C2-C6, alquenil, C1-Cg alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 23</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:Rlz é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil/
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
η é selecionado de 0 a 4; e
m é selecionado de 0 a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula Va:
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil) -C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil) -O- (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula VI:<formula>formula see original document page 25</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, Ca-Cs alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil) -C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, Ca-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C6 alquil, C2-Cs alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0- (C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, Ci-Cg alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocí clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-Cgalquil, Cz-Cef alquenil, Ci-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;n é selecionado de O a 4; em é selecionado de O a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula VIa:<formula>formula see original document page 26</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, Ci-Cg alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(Ci-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(Ci-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, Ci-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2~C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-Cs alquenil, C1-Cs alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C? cicloalquil, um anel heterocíclico de três a doze.membros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula VII:<formula>formula see original document page 28</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C5, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquini1, —(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, araino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C5alquil, C2-Ce, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;n é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula VIIa:
<formula>formula see original document page 29</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode ser
H
(VHa)substituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, arttino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e Ra7 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula VIII:<formula>formula see original document page 31</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e Ci-Cealquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, Cx-C6alquil, C2-C6, alquenil, Ci-Cg alcóxi, hidróxi, amino, cianoe Ci- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(Cx-Ce alquil)-0-(Ci-Ce alquil), -(Ci-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=0) NR16R17;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, Ci-C8 alquil, C2-Cg alquenil, Ci-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(Ci-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, Ci-C6 alquil, C2-C6,alquenil, Ci-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e Ci-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
χ é selecionado de 0 a 6,
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
η é selecionado de 0 a 4; e
m é selecionado de 0 a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula VIIIa:
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:
X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;R15 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opC1onalmente substituído por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-Cs alcóxi, hidróxi, amino, C1anoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é seleC1onado de -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)X-CO2R18 eC(O)NR16R17;
R16 e R17 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cs alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-Caperfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheteroC1clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) , - (C1-C6 alquil)-NR16R17,-(C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil)-0-(C1-C0 alquil), sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoroalquil; e? é seleC1onado de 0 a 6.
Em uma representação preferenC1al da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em aril,-(CH2) y-NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) y-CO2R12, -0- (CH2 ) y-C (=0) NR13R14, -0-(CH2)y-heteroaril,-0- (CH2)y-cicloalquil,-O-C(=0)- (CH2) y-NR13R14, -0- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=0) -X-R15, -NH- (CH2) y_NR13R14;
R12 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que20 consiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alqueníl,C3-C7 cicloalquil, Ci-Cs alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil) -O- (C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=0) NR15R17;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, sendo que cada umpode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoroalquil;? é seleC1onado de 0 a 6;y é seleC1onado de 0 a 6;? é seleC1onado de 2 a 6;
cada R2 é seleC1onado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R3 é seleC1onado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
R43 e R44 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7C1cloalquil, um anel heterocíclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 C1cloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R43 e Rii4 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(Cx-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, sendo que cada umpode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,- (C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;c é selecionado de 2 a 6;η é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula X:<formula>formula see original document page 38</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril,-(CH2) y-NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) y-C02R12, -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14, -0- (CH2)y-heteroaril,-0-(CH2) y-cicloalquil,-O-C (=0) - (CH2) y-NR13R14,-0- (CH2) 2-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (0) -X-R15, -NH-(CH2) y-NR13R14;
R12 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0- (C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cycloalquil, uma árvore, de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cs alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
X é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1-C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O- (CH2) X-CO2R18 eC(O) NR16R17;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O- (C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, Ci-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e Ci-C3 perfluoro alquil;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)(Ci-C6 alquil) -NR16R17, - (Ci-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) -O- (Ci-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, Ci-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e Ci-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de O a 6;y é selecionado de O a 6;ζ é selecionado de 2 a 6;
cada R" e selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;R42 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C6 alquil,-(Ci-C6 alquil)-O-(Ci-C6 alquil),- (Ci-C6 alquil)-NR46R47, - (Ci-C6alquil)-C (=0) NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil), sendo que cada um pode ser opcionalmente substituíem um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, Ci-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, Ci-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(Ci-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, Ci-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e Ci-C3 perfluoro alquil;
η é selecionado de 0 a 4; e
m é selecionado de 0 a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula XI:
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril, - (CH2) y-NR13R14, -X-R12, -0- (CH2) y-C02R12, -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14, -0- (CH2)15 y-heteroaril,-0-(CH2) y-cicloalquil,-O-C (=0) - (CH2) y-NR13R14,-0- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y~NR13R14, -NH-C (=0) -X-R15, -NH-(CH2) y-NR13R14;
R12 é selecionado do grupo que consiste em Ci-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 e -C(O)NR16R17;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-Ce,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6-alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoroalquil;
x é seleC1onado de 0 a 6;
y é seleC1onado de 0 a 6;
z é seleC1onado de 2 a 6;
cada R2 é seleC1onado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R3 é seleC1onado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
R43 e R44 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR46R47, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7C1cloalquil, um anel heterocíclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6-,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil) -NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
η é selecionado de 0 a 4; e
m é selecionado de 0 a 3.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é forneC1do um composto da fórmula XII:
<formula>formula see original document page 45</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é seleC1onado do grupo que consiste em aril, - (CH2) y-NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) y-C02R12, -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14, -0- (CH2) y-heteroaril, -0- (CH2) y-C1cloalquil, -O-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -0-(CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH- (CH2) y-NR13R14;R12 é seleC1onado do grupo que consiste em C1-Ce alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 C1cloalquil, umanel heteroC1clico de três a doze membros que contém até 3heteroátomos, sendo que cada um pode ser opC1onalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;R13 e R14 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes seleC1onadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 C1cloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -0- (CH2) x-C02R18 eC (=ON)R16R17 ;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
χ é selecionado de O a 6;
y é selecionado de O a 6;
ζ é selecionado de 2 a 6;
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
R4 é selecionado de - (CH2) a-NR43R44,-Y-R42,-0-(CH2) a-C02R42,-0-(CH2) a-C (=0) NR43R44, -0- (CH2) a-heteroaril, -0- (CH2) a-cicloalquil, -O-C (=0) - (CH2)a-NR43R44i-O- (CH2)c-NR43R44, -NH-C (=0) - (CH2) a-NR43R44, -NH-C (=0) -Y-R45, -NH-C (=0) - (CH2) â-NR43R44;
R42 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR46R47,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil), sendo que cada um pode ser opcionalmente substituíem um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R43 e R44 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR46R47, - (C1-C6 alquil) -C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterocíclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
Y é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;
R45 é selecionado do grupo que consiste em H, aril -(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -0-(CH2) Jb-CO2R18 e -C (=0) NR46R47;
R46 $ R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(Ci-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
a é selecionado de O a 6;
b é selecionado de O a 6;
c é selecionado de 2 a 6;
R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2)d-C(=O)-NR53R54 -C (=O)-(CH2)d-NR53R5\ -C(=O) -X-R55 e -C(=O)-(CH2)d-NR53R54;
R53 e R54 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR56R57, -(C1-C6 alquil)-C(=O) NR56R57, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R53 e R54 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R55 é selecionado do grupo que consiste em H, aril, -(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR56R57, -CO2R58, -O-(CH2)e-CO2R58 e -C (=O) NR56R57,
R56 e R57 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-Ce alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R56 e R57 podem ser usados juntos de ura anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, Cx-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R58 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil) -NR56R57, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,-hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;d é selecionado de O a 6;e é selecionado de O a 6;
R6 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, —(CH2) r-C (=0)-NR63R64,-C (=0) - (CH2) r-NR63R64,-C (=0)-X-R65 eC (=0) - (CH2) r-NR63R64;
R63 e R64 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR66R67, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR66R67, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R63 e R64 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R65 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,- (C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil},-(Ci-C6 alquil) -NR66R67, -CO2R68, -0-(CH2) S-CO2R68 e -C (=0) NR66R67,
R66 e Ro7 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R66 e Rd7 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por' 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R68 e selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR66R67, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) -0- (C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
r é selecionado de 0 a 6,
s é selecionado de 0 a 6
η é selecionado de 0 a 4
m é selecionado de 0 a 3,
ρ é selecionado de 0 e 1.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula XIIa:<formula>formula see original document page 52</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril,-(CH2)y-NR13R14, -X-R12,-O- (CH2)y-C02R12, -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14, -0-(CH2) y-heteroaril, -0- (CH2)y-cicloalquil, -O-C (=0) - (CH2) y.NR13R14, -0- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=0) -X-R15, -NH- (CH2) y-NR13R14;
R12 é selecionado do grupo que consiste em Ci-Ce alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(Cx-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil) -C (=0) NR16R17, -(C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=0) NR16R17;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquínil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, Ci-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-Cs perfluoroalquil;
χ é selecionado de O a 6;
y é selecionado de 0 a 6;
ζ é selecionado de 2 a 6;
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
η é selecionado de 0 a 4; e
m é selecionado de 0 a 3.
Em outras representações preferenciais da invenção, éfornecido um composto da fórmula XIIa em que R1 éselecionado de -NR13R14, -NH-R12, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=0)-X-R15, e -NH-(CH2)y-NR13R14.
Em uma representação preferencial da presenteinvenção, é fornecido um composto da fórmula XIIb-<formula>formula see original document page 55</formula>
ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:
R7 e selecionado do grupo que consiste em -(CH2)y-NR RX-R15;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e c1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;
R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C5 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,
ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NRlgR17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=0) NR16R17;
R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;
ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;
R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, Ci-C6 alquil, -.(C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;
cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;
η é selecionado de 0 a 4; e
m é selecionado de 0 a 3.
Os compostos preferenciais, de acordo com a presenteinvenção, incluem:
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-isopropilacetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(2-metoxietil)acetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(piridina-3-il)acetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-1-(4-metilpiperazina-l-il)etanona,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-1-morfolinoetanona,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-metilacetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-((R)-pirrolidina-3-il)acetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-((S)-pirrolidina-3-il)acetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-( (R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida,
2-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenóxi)-1-(piperidina-l-il)etanona,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-tert-butilacetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-etilacetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(cianometil)acetamida,2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-ciclobutilacetamida,
2- (3- (4- (lH-indazol-5-ila.mino) quinazolina-2-il) fenóxi) -N-isobutilacetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-{2,2,2-trifluoroetil)acetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-ciclohexilacetamida,
2-(3-(4-(IH-indazo1-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-Ν-neopentilacetamida,
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(prop-2-inil)acetamida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-4-metilpiperaζina-l-carboxamida,
3-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenil)-l,l-dimetilurea,
N-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida, metil 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato,
1-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil) -3-(2-(dimetilamino)etil)urea,
3-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-3-(4-isopropilpiperazina-l-il)propanamida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida,
2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazina-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina,
6-(2-(dimetilamino)etóxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(IH-indazol-5-il)-7-metoxiquinazolina-4-amina,
2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidina-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina,
2-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolina-6-ilóxi)-1-(4-metilpiperazina-1-í1)etanona,2-[(3-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-amina,6-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-2-(3-(fenil)fenil)quinazolina-4-amina,2-[(3-fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidina-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina,2-((2-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[( 3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolina-6-iloxi)etil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida,2-[(3-fenil)fenil)-N-(ΙΗ-indazol-S-il)-7-metóxi-6-(2- (4-metilpiperazina-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina,2-[(3-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina-4-amina,2-[(3-fenil)fenil)-N- (lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-raetil-1, 4-diazepan-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)nicotinamida,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenil)nicotinamida,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,N- (3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(3-(dimetilamino)propóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina-2-il)fenil)butyramida,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina-2-il)fenil)isonicotinamida,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolina-2-il)fenil)nicotinamida,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidina-1-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida,N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metoxiquinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(ΙΗ-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dirnetilamino)-2-oxoetóxi)-7-metoxiquinazolina-2-il)fenil)nicotinamida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metoxiquinazolina-2-il)fenil)nicotinamida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenil)nicotinamida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida,2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-
metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-isopropilacetamida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(pirrolidina-1-il)etóxi)quinazolina-2-i1)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(piperidina-1-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(ΙΗ-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)-6-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etóxi)-quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(4-metilpiperazina-l-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(2-oxopirrolidina-l-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(3-hidroxipirrolidina-1-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(2-oxopirrolidina-l-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida,
N-(3-(4-(ΙΗ-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazina-l-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida, eN-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-β-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidina-l-il)etóxi)-7-metoxiquinazolina-2-i1)fenil)butiramida.
Acredita-se que o grupo que R1 e/ou R4 modula o perfilfarmacocinético e/ou farmacodinâmico do composto e poderesultar em propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas emcomparação com o não modificado, ou seja, o composto-pai.Em determinadas representações, o agente ativo que tempropriedades fisico-quimicas, farmacocinética, metabolismoou perfil de toxicidade aperfeiçoados. Em uma representaçãopreferencial, o agente ativo tem solubilidade superior,IC50 inferior, e/ou tem consideravelmente menos proteínaligada in vivo comparado ao composto que carece do resíduoR1.
Preferencialmente, os compostos da invenção incluem,entre outros, os inibidores e os ativadores de proteínas eenzimas. Especificamente, os compostos da presente invençãopodem modular a função da cínase Rho. Os compostos dainvenção podem ser úteis no tratamento de câncer,degeneração neuronal (periférica ou central), lesão nocordão espinhal, disfunção erétil, aterosclerose,hipertensão, vasospasmo cerebral, isquemia cerebral,restenose, asma, glaucoma, asma, osteoporose, doençafibrótica (fígado e rim), diálise do rim (estabilidadeepitelial) e inflamação de degeneração neuronal.
O termo "heteroátomo", conforme usado aqui, significaum átomo de qualquer elemento que não seja carbono ouhidrogênio. Os heteroátomos preferidos são baro,nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio. Onitrogênio ou o oxigênio são mais preferidos.
O termo "alquil" se refere ao radical dos grupos dealifáticos saturados, inclusive grupos de alquil de cadeiracontínua, grupos de alquil de cadeia ramificada, grupos decicloalquil (alicíclicos), grupos de cicloalquilsubstituído de alquil e grupos de alquil substituído decicloalquil. Em representações preferidas, um alquil decadeia contínua ou de cadeia ramificada tem 30 átomos decarbono ou menos em sua cadeia principal (por exemplo, C1-C30 para cadeia contínua, C3-C30 para cadeia ramificada) e,mais preferencialmente, 20 ou menos. Do mesmo modo, oscicloalquis preferidos têm de 3-10 átomos de carbono em suaestrutura de anel e, mais preferencialmente têm 5, 6 ou 7carbonos na estrutura do anel.
A não ser que o número de carbonos seja especificadode outra maneira, "alquil inferior", conforme usado aqui,quer dizer um grupo de alquil, conforme definidoanteriormente, mas que tem de um a seis carbonos e, maispreferencialmente, de um a quatro átomos de carbono. Domesmo modo, "alquenil inferior" e "alquinil inferior" têmcomprimentos de cadeia semelhantes. Os grupos de alquilpreferidos são alquis inferiores. Em representaçõespreferidas, um substituinte designado aqui como alquil é umalquil inferior.
O termo "cicloalquil" refere-se a grupos carbocíclicossaturados que têm de 3 a 7 carbonos no anel. Os grupos decicloalquil preferenciais incluem ciclopropil, ciclobutil,ciclopentil e ciclohexíl.
O termo "aralquil", conforme usado aqui, se refere aum grupo de alquil substituído por um grupo de aril (porexemplo, um grupo aromático ou heteroaromático).
Os termos "alquenil" e "alquinil" se referem aanálogos de grupos alifáticos insaturados no comprimento esubstituição possível aos alquis descritos acima, mas quecontêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla,respectivamente.
O termo "aril", conforme usado aqui, inclui gruposaromáticos de anel único de 5 e 6 membros que podem serincluídos de zero a quatro heteroátomos, por exemplo,benzeno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol,tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina epirimidina e similares. Os grupos de aril que têmheteroátomos na estrutura do anel também pode ser referidoscomo "hetoriciclos de aril" ou "heteroaromáticos". 0 anelaromático pode ser substituído em uma ou mais posições doanel por esses tipos de substituintes, conforme descritoanteriormente, por exemplo, halogênio, azida, alquil,aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil,alcoxil, amino, nitro, sulfidril, imino, amido, fosfonato,fosfinato, carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio,sulfonil, sulfonamido, cetona, aldeido, éster,heterociclil, partes aromáticas ou heteroaromáticas, - CF3,-CN, ou similar. 0 termo "aril" também inclui sistemas de anéis policíclicos que têm dois ou mais anéis cíclicos emque dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis contíguos(os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dosanéis é aromático, ou seja, os outros anéis cíclicos podemser de cicloalquis, cicloalquenis, aris e ou gruposheterocíclicos.
Os termos "heterociclil" ou "grupo heterocíclico"referem-se a estruturas de anel com 3 a 10 membros, maispreferencialmente anéis com 5 ou 6 membros, cujasestruturas de anéis incluem de um a quatro heteroátomos. Osheterociclos também podem ser policiclos. Os gruposheterocíclicos incluem, por exemplo, tiofeno, tiantreno,furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno,fenoxatiin, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol,piridina, prazina, pirimidina, piridazina, indolizina,isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina,isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina,quinoxalina, quinazolina, cínnolina, pterídina, carbazol,carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina,fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano,fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol,piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactams comoazetidinonas e pirrolidinonas, sultams, sultonas esimilares. O anel heterociclico pode ser substituído em umaou mais posições por esses substituintes, conforme descritoanteriormente, como, por exemplo, halogênio, alquil,aralquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxil, amino,nitro, sulfidril, imino, amido, fosfonato, fosfinato,carbonil, carboxil, silil, éter, alquiltio, sulfonil,cetona, aldeído, éster, um heterociclil, uma partearomática ou heteroaromática, -CF3, -CN ou similar.
Os termos "policiclil" ou "grupo policíclico" referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquis,cicloalquenis, aris e/ou heterociclis) em que dois ou maiscarbonos são comuns aos anéis contíguos, por exemplo, os"anéis fundidos". Os anéis reunidos por meio de átomos nãoadjacentes são denominados anéis "em ponte". Cada um dosanéis do grupo policíclico pode ser substituído por um oumais substituintes, conforme descrito anteriormente, como,por exemplo, halogênio, alquil, aralquil, alquenil,alquinil, cicloalquil, hidroxil, amino, nitro, sulfidril,imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonil, carboxil,silil, éter, alquiltio, sulfonil, cetona, aldeído, éster,um heterociclil, uma parte aromática ou heteroaromática, -CF3, -CN ou similar.
Conforme usado aqui, o termo "nitro" quer dizer -NO2/o termo "halogênio" ou "halo" designa -F, -Cl, -Br ou -I; otermo "sulfidril" significa -SH; o termo "hidroxil"significa -0H; e o termo "sulfonil" significa -SO2-.
Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na arte ese referem a aminas não substituídas e substituídas, porexemplo, uma parte que pode ser representada pela fórmulageral:<formula>formula see original document page 65</formula>
em que R, R' e R" representam independentemente um grupopermitido pelas regras de valência, preferencialmente, H,alquil, alquenil, alquinil, aralquil, aril e gruposheterociclicos.
Os termos "alcoxil" ou "alcóxi" conforme usados aquireferem-se a um grupo de alquil, conforme definido acima,com um radical de oxigênio anexado. Os grupos de alcoxilrepresentantes incluem metóxi, etóxi, propilóxi, tert-butóxi e similares. O termo alcóxi inferior refere-se a umgrupo de alcóxi que contém de 1 a 6 átomos de carbono.
O termo "oxo" conforme usado aqui refere-se a um átomode oxigênio que tem ligação dupla com um carbono.
As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representammetil, etil, fenil, trifluorometanosulfonil,nonafluorobutanosulfonil, p-toluenosulfonil emetanosulfonil, respectivamente. Uma lista mais abrangentedas abreviações usadas pelos profissionais de químicaorgânica de conhecimento comum na arte aparece em umaprimeira edição de cada volume do Journal of OrganicChemistry; essa lista é geralmente apresentada em umatabela intitulada Standard List of Abbreviations (listapadrão de abreviações). As abreviações contidas na primeiralista e todas as abreviações usadas pelos profissionais dequímica orgânica de conhecimento comum na arte estãoincluídas aqui para referência.
Conforme usada aqui, a definição de cada expressão,por exemplo, alquil, m, n, R, etc., quando ocorre mais deuma vez em qualquer estrutura, deve ser independente de suadefinição em qualquer outro lugar na mesma estrutura.Será compreendido que "substituição" ou "substituídopor" inclui a condição implícita de que essa substituiçãoocorre de acordo com a valência permitida do átomosubstituído e do substituinte e que a substituição resultaem um composto estável, por exemplo, que não passaespontaneamente pela transformação como por rearranjo,ciclização, eliminação etc.
Conforme usado aqui, o termo "substituído" deveincluir todos os substituintes permitidos de compostosorgânicos. Sob um aspecto amplo, os substituintespermitidos incluem substituintes de compostos aromáticosorgânicos acíclicos e cíclicos, ramificados e nãoramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos enão aromáticos. Substituintes ilustrativos incluem, porexemplo, os descritos acima. Os substituintes permitidospodem ser um ou mais e iguais ou diferentes para oscompostos orgânicos apropriados. Para fins desta invenção,os heteroátomos como nitrogênio podem ter substituintes dehidrogênio e/ou quaisquer substituintes permitidos decompostos orgânicos descritos aqui que satisfaçam asvalências dos heteroátomos. Esta invenção não deve serlimitada de qualquer maneira pelos substituintes permitidosde compostos orgânicos.
A frase "grupo de proteção", conforme usada aqui, querdizer substituintes temporários que protegem um grupofuncional potencialmente reativo proveniente detransformações químicas indesejadas. Exemplos desses gruposde proteção incluem ésteres de ácidos carboxílícos, siliéteres de alcoóis e acetais e cetais de aldeídos e cetonas,respectivamente. 0 campo de química do grupo de proteçãofoi revisado (Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Protective Groupsin Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: New York, 1991).
Determinados compostos da presente invenção podemexistir em formas geométricas ou estereoisoméricasparticulares. A presente invenção analisa todos essescompostos, incluindo eis- e trans-isômeros, R- e S-enantiômeros, diastereômeros, (D)- isômeros, (L)-isômeros,suas misturas racêmicas e outras de suas misturas, quandoincluídas no escopo da invenção. Os átomos de carbonoassimétricos adicionais podem estar presentes em umsubstituinte como um grupo de alquil. Esses isômeros, etambém suas misturas, estão incluídos nesta invenção.
Além disso, se, por exemplo, caso seja desejado umenantiômero em particular de um composto da presenteinvenção, ele poderá ser preparado por síntese assimétrica,ou por derivação com um auxiliar quiral, no qual a misturadiastereomérica é separada e o grupo auxiliar é divididopara fornecer os enantiômeros puros desejados. Comoalternativa, no caso em que a molécula contém um grupofuncional básico, como amino, ou um grupo funcionalacídico, como carbonil, sais diastereoméricos são formadoscom um ácido ou base oticamente ativa apropriada, seguidopela resolução dos diastereômeros formados porcristalização fracional ou meio cromatográfico bemconhecido na arte, e recuperação subseqüente dosenantiômeros puros.
Para os propósitos desta invenção, os elementosquímicos são identificados de acordo com a Tabela Periódicados Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry andPhysics, 67th Ed., 1986-87, capa interna.
Os compostos da invenção podem ser preparados deacordo com os seguintes esquemas sintéticos:<formula>formula see original document page 68</formula>
Esquema A
O intermediário geral da fórmula (VII) pode serpreparado conforme ilustrado no Esquema A. De acordo com ailustração no Esquema A, a antralamida (2-aminobenzamida[I]) está ligada a um ácido clorídrico substituídoapropriadamente de fórmula (II) na presença de uma basecomo a piridina para produzir a benzamida (III) . A reação éexecutada em um solvente aprótico como clorofórmio (CHCl3)a uma temperatura de —20 a 50°C, preferencialmente àtemperatura ambiente por 1-24 horas, preferencialmente por6 horas. Como alternativa, a benzamida (III) pode serformada por tratamento de antralamida (2-aminobenzamida[I]) com o ácido benzóico na presença de um agente deligação. Os agentes de ligação adequados incluem N-ciclohexil-N1 -(4- dietilaminociclohexil)-carbodiimida(DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ebromotripirrolidino fosforium hexafluorofosfato (PyBroP®) ,benzotriazolel-lil-oxi-tris-pirrolidiino fosforiumhexafluorofosfato (PyBOP®) com aditivos adequados, senecessáriio, que incluem 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) e 3-hidróxi-4-oxo-3,4-diidro-l,2,3-benzotriazina.
A ciclodesidratação do composto (III) é executada sobcondições aquosas básicas de refluxom, usando hidróxido desódio (NaOH) como base, embora outras bases como hidróxidode potássio (KOH) também possam ser usadas. A reação docomposto (III) é executada na temperatura de refluxo damistura por aproximadamente 1-24 horas, preferencialmente,aproximadamente 4 horas. Quando X=OMe (composto VII), podeser necessário trocar os grupos de proteção de fenol. Issopode ser obtido por meio dos métodos conhecidos porespecialistas na arte.
O composto (IV) é aromatizado para a cloroquinazolina(V) por tratamento com cloreto de tionil (SOCl2) comdimetilformamida (DMF) catalitica. A mistura da reação éaquecida até o refluxo por 1-6 horas, preferencialmente 4horas. Como alternativa, o oxi tricloreto fosforoso (POCl3)ou o oxalil cloreto pode ser usado no lugar do SOCl2 paraefetuar essa transformação.
A cloroquinazolina reage com o 5-amino indazolprotegido (VI) para produzir a amino quinazolina (VII). Areação é executada em iso-propanol a 95°C por um período dereação de 30 minutos a 2 horas.
<formula>formula see original document page 69</formula>
Esquema B
O indazol protegido (VI) pode ser preparado conformerepresentado no Esquema Β. 0 5-Nitro-indazol é protegidoapropriadamente por meio dos métodos conhecidos porespecialistas na arte, preferencialmente com um grupo detert-butóxi carbonil. 0 grupo de nitro é reduzido ao grupode amino via hidrogenação, usando um catalisador de metalcomo o Pd/C em um solvente interte como o metanol (MeOH) ,1,2 dimetoxetano (DME), etanol (EtOH) ou ácido acético(AcOH) ou uma combinação de solventes preferencialmente emuma combinação de MeOH e DME. A reação pode ser executadasob pressão de balão ou sob pressão de 20-50 libras porpolegada quadrada (p.s.i).
X=OH
<formula>formula see original document page 70</formula>
Esquema C
Os compostos da fórmula (XII) podem ser sintetizadosconforme representados no esquema C. O composto (VII) podepassar por desproteção seletiva da funcionalidade do grupode proteção 0 para produzir o composto (VII) em que X=OH.Isso pode ser feito por vários métodos, que são bemconhecidos por especialistas na arte. O fenol (VII) éalquilado com um eletrófilo de fórmula (X) na presença deuma base como carbonato de potássio (K2CO3) , tert-butóxidode potássio (KOtBu) , hidreto de sódio (NaH) ,hexametilsilazida de sódio (NaHMDs) ou hexametilsilazida depotássio (KHMDS), preferencialmente, K2CO3 para produzir oéter (XI). A reação é executada em um solvente inerte comoDMF a uma temperatura de 20-100°C, preferencialmente, a 30-40°C. 0 eletrófilo (X) pode ser um cloreto (Y-Cl) , brometo(Y=Br), iodeto (Y=I) ou outro grupo de resíduos adequado,embora seja preferencial o uso de um brometo. Os aditivoscomo o iodeto de sódio (NaI) ou o iodeto de potássio (KI)podem ser opcionalmente acrescentados à reação.<formula>formula see original document page 71</formula>
Esquema D
Os compostos da fórmula (XVII) podem ser sintetizadosconforme representado no Esquema D. Um composto de fórmula(VII) em que X=NCb pode ser reduzido ao composto anilino(XIII) por meio de hidrogenaçâo catalitica em um solventeinerte ou mistura de solventes como EtOH, MeOH, THF ou DME,preferencialmente, uma mistura de MeOH e DME. Atransformação é efetuada pelo uso de catalisador de metalcomo o paládio em carbono (Pd/C). O composto da fórmula(XIII) pode ser tratado com, preferencialmente àtemperatura ambiente, com um ácido carboxilico de fórmula(XIV) na presença de um agente de ligação (por exemplo,PyBOP, PyBrOP, diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou 1-anidridociclico de ácido propanofosfônico (PPAA)) e uma baseadequada (por exemplo, trietilamina, DMAP ou N-metilmorfolina (NMO)) em um solvente como diclorometano,clorofórmio ou dimetilformamida. Opcionalmente, os agentescomo HOBt podem ser acrescentados à reação. Comoalternativa, o composto da fórmula (XVI) pode sersintetizado por meio de tratamento com um ácido clorídricode fórmula (XV) na presença de uma base de amina terciáriacomo trietilamina ou DMAP para produzir uma amida defórmula (XVI). Os ácidos clorídricos de fórmula (XV) sãocomercialmente disponíveis ou podem ser preparados deácidos carboxílicos por procedimentos conhecidos porespecialistas na arte. Se necessário, o grupo de proteçãode indazol pode ser removido nesse ponto para revelar oscompostos finais (XVII) por meio de métodos conhecidos porespecialistas na arte.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Esquema E
Os compostos de fórmula (XX) podem ser preparados pelareação de aminas de fórmula (XIII) com um cloroformato defórmula (XVI) na presença de uma base como trietilamina,DMAP, NMO ou carbonato de hidrogênio de sódio em umsolvente adequado como diclorometano, clorofórmio,tetrahidrofurano aquoso ou anídrico ou dimetilformamida ouem uma combinação desses solventes, h reação pode serexecutada a de 0 a 60°C, embora a temperatura ambiente sejapreferencial. Se necessário, o grupo de proteção de indazolpode ser removido para produzir o composto da fórmula (XX)pelos métodos conhecidos por especialistas na arte.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Esquema F
As uréias da fórmula (XXV) podem ser sintetizadasconforme é representado no Esquema F. O tratamento de umaanilina de fórmula (XIII) com um isocianato de fórmula(XXI) em um solvente inerte como CH2Cl2 na presença de umabase de amina como Et3N, DIEA ou NMO para produzir a uréiada fórmula (XXIV) em que R8 é um hidrogênio. Comoalternativa, as anilinas de fórmula (XIII) podem sertratadas com 4-hitrofenil carbonocloridato seguidas pelaadição seqüencial de uma amina de fórmula (XXII). A reaçãoé executada em um solvente interte como THF, DMF ou CH2Cl2na presença de uma base de amina como Et3N, DIEA ou NMO.Outra opção da síntese de uréias de fórmula (XXIV) é trataras anilinas de fórmula (XIII) com um cloreto de carbamoilde fórmula (XXIII) na presença de uma base como EtsN, DIEAou NMO. Se apropriado, os grupos de proteção (por exemplo,indazol) poderão ser removidos por métodos conhecidos porespecialistas na arte.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Os carbamatos da fórmula (XXVII) podem sersintetizados conforme é representado no Esquema G.Tratamento de um fenol de fórmula (VII) em que X=OH com umisocianato de fórmula (XXII) em um solvente inerte comoCH2Cl2 na presença de uma base de amina como EtsNf DIEA ouNMO. Como alternativa, os fenóis de fórmula (VII) (em queX=OH podem ser tratados com 4-hitrofenil carbonocloridatoseguidos pela adição seqüencial de uma amina de fórmula(XXII). A reação é executada em um solvente interte comoTHF, DMF ou CH2Cl2 na presença de uma base de amina comoEt3N, DIEA ou NMO. Outra opção da síntese de dos carbamatosde fórmula (XXVI) é tratar os fenóis de fórmula (VII) (emque X=OH) com um cloreto de carbamoil de fórmula (XXIII) napresença de uma base como Et3N, DIEA ou NMO. Se apropriado,os grupos de proteção (por exemplo, indazol) poderão serremovidos por métodos conhecidos por especialistas na artepara produzir os compostos finais (XXVII).
<formula>formula see original document page 74</formula>
Esquema H
Os compostos da fórmula geral (XXXIII) podem sersintetizados conforme representados no esquema Η. Ocomposto (VII) pode passar por desproteção seletiva dafuncionalidade do grupo de proteção 0 (Ri) para produzir ocomposto (XXX). Isso pode ser feito por vários métodos, quesão bem conhecidos por especialistas na arte. O fenol (XXX)é alquilado com um eletrófilo de fórmula (XXIX) na presençade uma base como carbonato de potássio (K2CO3) , tert-butóxido de potássio (KOtBu) , hidreto de sódio (NaH),hexametilsilazida de sódio (NaHMDs) ou hexametilsilazida depotássio (KHMDS), preferencialmente, K2CO3 para produzir oéter (XXXI) . A reação é executada em um solvente inertecomo DMF a uma temperatura de 20-100°C, preferencialmente,a 85°C. O eletrófilo (XXIX) pode ser um cloreto (Y=Cl),brometo (Y=Br), iodeto (Y=I) ou outro grupo de resíduosadequado, embora seja preferencial o uso de um brometo. Osaditivos como o iodeto de sódio (NaI) ou o iodeto depotássio (KI) podem ser opcionalmente acrescentados àreação.
A desproteção do grupo de proteção de indazol, que ébem conhecida por especialistas na arte, produz oscompostos desejados (XXXII).
Os profissionais da arte reconhecerão que amodificação subseqüente de R9 pode ser necessária e podeser executada conforme representado no esquema I-J.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Esquema I
No esquema I, os compostos de cloro da fórmula (XXXI)em que R9 é Z-Cl e Z é um ligador apropriado aquecido napresença de uma amina de fórmula (XXXIII) em um solventeadequado como DMSO ou DMF para produzir a amina que contémos compostos (XXXIV). Os aditivos como NaI ou KI podem seracrescentados opcionalmente à reação. Se apropriado, osgrupos de proteção podem ser removidos nesse ponto pelosmétodos conhecidos por especialistas na arte.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Esquema J
No esquema J, os compostos ácidos da fórmula (XXXI) emque R9 é Z-CO2H e Z é um ligador apropriado tratado com umaamina da fórmula (XXXIII) preferencialmente, à temperaturaambiente, na presença de um agente de ligação (por exemplo,PyBOP, PyBrOP®, díciclohexilcarbodiimida (DCC), l-(3'-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou 1-anidridocíclico de ácido propanofosfônico (PPAA)) e uma baseadequada (por exemplo, trietilamina, DMAP, ou N-metilmorfolina (NMO)) em um solvente como diclorometano,clorofórmio ou dimetilformamida para produzir as amidas dafórmula (XXXVI). Opcionalmente, os agentes como HOBt podemser acrescentados à reação. Se apropriado, os grupos deproteção poderão ser removidos nesse ponto pelos métodosconhecidos por especialistas na arte para produzir oscompostos da fórmula (XXXVII).
Os profissionais da arte também reconhecerão que aordem de determinadas etapas nos esquemas acima (A-L) podeser alterada. Além disso, determinadas condições comosolvente, temperatura, etc. podem ser ajustados, como seriareconhecido por profissionais de habilidade comum.
Os grupos reativos não envolvidos nas etapas doprocesso acima . podem ser protegidos com os grupos deproteção padrão durante as reações e removidos pelosprocedimentos padrão (T. W. Greene & P. G. M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition,Wiley-Interscience) conhecidos por especialistas dehabilidade comum na arte. Os grupos de proteçãopreferenciais atualmente incluem metil, benzil, acetato etetrahidropiranil para a parte de hidroxil e BOC, CBz,trifluoroacetamida e benzil para a parte de amino, metil,etil, tert-butil e benzil ésteres para a parte de ácidocarboxílico. Os grupos de proteção preferenciais para aparte de indazol são BOC, CBz, trifluoroacetamida e benzil.
A modificação da ligação da proteína baseia-se natecnologia da superfície, ou seja, no preparo e na triagemde superfícies por sua capacidade de resistir à adsorção deproteínas da solução. As superfícies resistentes à adsorçãode proteínas da solução são conhecidas pelo especialista naarte como superfícies "resistentes à proteína". Os gruposfuncionais podem ser selecionados para identificar o(s)grupo(s) presente(s) nas superfícies resistentes àproteína, conforme descrito em Chapman et al, por exemplo.
Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption ofProteins, J. Am. Chem. Soe. 2000, 122:8303-8304; Ostuni etal. A Survey of Structure-Property Relationships ofSurfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir2001, 17:5605-5620; Holmlinf et al. Zwitterionie SAMs thatResist Nonspecific Adsorption of Protein from AqueousBuffer, Langmuir 2001, 17:2841-2850; and Ostuni et al.Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption ofProteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells,Langmuir 2001, 17:6336-6343.
Em geral, a ligação de proteína é avaliada pelamedição da capacidade de moléculas da invenção para ligar aum ou mais componentes de soro humano ou similares. Em umarepresentação, os resíduos funcionais adequados podem seridentificados por triagem de superfícies que consistemnesses resíduos, por sua capacidade de resistir à adsorçãode componentes do soro, inclusive, proteínas de soro e,preferencialmente proteínas de soro humano, entre outras.Os resíduos candidatos podem ser triados diretamenteanexando-os a um suporte sólido e testando o suporte pararesistência da proteína. Como alternativa, os resíduoscandidatos são incorporados em ou ligados a moléculas deinteresse farmacêutico. Esses compostos podem sersintetizados em um suporte sólido ou ligados a um suportesólido após a síntese. Em um exemplo sem limitação de umteste de ligação direta, os resíduos funcionais candidatosimobilizados ou moléculas que incorporam esses resíduos sãotestados por sua capacidade de ligação dos componentes dosoro. Os componentes de soro podem ser etiquetados com umaparte de sinalização para detecção ou um reagentesecundário etiquetado que se liga a esses componentes desoro pode ser usado.
As superfícies resistentes à adsorção de proteínas dasolução são conhecidas como superfícies "resistentes àproteína". Os grupos funcionais podem ser selecionados paraidentificar o(s) grupo(s) presente(s) nas superfíciesresistentes à proteína, conforme descrito em Chapman et al,por exemplo. Surveying for Surfaces that Resist theAdsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soe. 2000, 122:8303-8304; Ostuni et al. A Survey of Structure-PropertyRelationships of Surfaces that Resist the Adsorption ofProtein, Langmuir 2001, 17:5605-5620; Holmlin, et al.Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption ofProtein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17:2841-2850;-and Ostuni et al. Self-Assembled Monolayers that Resist theAdsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial andMammalian Cells, Langmuir 2001, 17:6336-6343.
Depois da identificação de um resíduo funcional quefornece a resistência da proteína, um especialista na artedeterminará prontamente um esqueleto ou cadeia principal deum composto biologicamente ou quimicamente ativo à qual oresíduo funcional pode ser anexado pela substituição degrupo funcional do composto ativo ou substituição de umgrupo funcional não essencial do composto ativo. Porexemplo, conforme descrito acima, a presença de um grupo depiperazina em um composto indicará que esse grupo pode sersubstituído por um resíduo funcional. Um especialista naarte, por exemplo um farmacêutico, reconhecerá outrosgrupos adequados em compostos ativos conhecidos que podemser substituídos por pelo menos um resíduo funcional.Portanto, uma biblioteca combinatória de compostos pode sergerada conforme descrito a seguir, em que os compostos sãocompostos modificados que consistem em um conjugado de umsítio ativo do composto (uma cadeia principal essencial deum composto que tem uma atividade desejada em particular),por exemplo o composto A e pelo menos um resíduo funcionalanexado, em que cada conjugado tem um resíduo funcionaldiferente anexado, por exemplo, resíduos com fórmula C, emque cada grupo R é selecionado de vários grupos descritosaqui. Portanto, uma biblioteca pode ser usada para atriagem de vários resíduos funcionais diferentes parapropriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas,incluindo ligação de proteína não específica do compostomodificado.
Em representações preferidas, o suporte sólido éescolhido ou modificado para minimizar sua interação com oscomponentes de soro. Exemplos desses suportes e sistemas deteste são descritos nos Requerimentos Internacionais WO02/48676, WO 03/12392, WO 03/18854, WO 03/54515, incluídosaqui para referência. Como alternativa, as moléculas dainvenção podem ser combinadas com um ou mais componentes desoro na fase líquida e a quantidade e moléculas sem ligaçãodeterminada.
Uma análise de ligação também pode ser executada nafase líquida. Por exemplo, os compostos de teste podem sermisturados com um ou mais componentes de soro na faselíquida e as moléculas desligadas determinadas.
Em um exemplo de uma representação preferida, asmoléculas que têm ligação de proteína reduzida sãoidentificadas como segue: uma monocamada auto-organizada demoléculas de tiol finalizada com grupos de anidrido éformada em uma superfície dourada. Um conjunto de moléculaspequenas com grupos de amina em uma extremidade e gruposdesignados a resistir à ligação à albumina, por exemplo, naoutra extremidade, são anexados à superfície por meio dereação entre a amina e o anidrido. 0 conjunto de moléculasé marcado em regiões distintas espacialmente na superfíciedourada para criar um arranjo de moléculas que possamresistir à ligação de proteína. Esse arranjo é exposto auma solução que contém albumina que é etiquetada de modofluorescente. Depois do período de incubação adequado, asuperfície dourada é lavada e digitalizada em um scannerfluorescente. Os grupos químicos imobilizados que se ligamà albumina serão identificados pela presença do sinalfluorescente; os grupos que resistem à ligação de albuminaterão baixa fluorescência nessa parte do arranjo. Se umaproteína fluorescente não estiver disponível, os anticorposcontra a proteína de interesse em combinação com anticorpossecundários fluorescentes poderão ser usados para detectara ligação da proteína com os grupos químicos. Se umanticorpo não estiver disponível, o método de detecção semetiqueta, como a ressonância de plasmon de superfície (SPR)ou espectrometria de massa MALDI, poderá ser usado paraidentificar a presença da proteína em elementos individuaisno arranjo. A SPR também tem a vantagem de fornecerinformações cinéticas sobre a ligação da proteína aosgrupos químicos.
O uso desse sistema não está limitado à albumina;qualquer proteína de interesse farmacocinético pode sertestada no potencial de ligação. Por exemplo, as proteínasdo sangue que ligam pequenas moléculas, como α-ácidoglicoproteína (AAG, AGP) e lipoproteínas, podem serexpostas à ligação de arranjo e proteína detectada.
Em uma representação da invenção, os grupos químicospodem ser identificados como resistentes à ligação à P-glicoproteína (PGP) e, portanto, têm o potencial parareduzir o efluxo quando anexados a uma molécula pequenaterapêutica. Isso é particularmente importante para odesenvolvimento de drogas anticâncer, fornecer tratamentoeficaz onde a resistência a várias drogas (MDR) sedesenvolveu.
O método também poderia ser usado para identificargrupos químicos que resistem à ligação a proteínas comotrombina, antitrombina e Fator Xa e, portanto, têm opotencial de controlar a coagulação.
Este método também seria útil para identificar gruposque aprimoram a terapêutica, designados como terapiassuplementares ou de substituição em que a ligação daproteína e as propriedades PK são muito importantes, porexemplo, hormônios e suas proteínas de ligação e esteróidese suas proteínas de ligação como testosterona e globulinade ligação de e hormônio sexual (SHBG).
A seguir, é descrito um método baseado na superfíciepara identificar grupos que podem aprimorar a solubilidadede pequenas moléculas. Uma monocamada auto-organizada demoléculas de tiol finalizada com grupos de maleimida éformada em uma superfície dourada. Um conjunto de moléculaspequenas com grupos de tio em uma extremidade e gruposhidrofílicos na outra extremidade é anexado à superfíciepor meio da reação entre o tiol e a maleimida. O conjuntode moléculas é marcado em regiões distintas espacialmentena superfície dourada para criar um arranjo de moléculasque possam aumentar a solubilidade de uma molécula pequena.Gotas de líquidos polares (por exemplo, água) ehidrofóbicos (por exemplo, octanol) são pingadas em cadaelemento do arranjo. Os ângulos de contato dos doislíquidos em cada elemento são medidos em cada elemento doarranjo, usando um goniômetro. Como alternativa, acapacidade de umectação de um líquido particular em umasuperfície que apresenta um grupo químico pode serdeterminada medindo-se a área da superfície coberta por umagota quando vista de cima (o ângulo de alto contatoproduzirá gotas de área pequena; os ângulos de baixocontato cobrirão as áreas maiores). O ângulo de contato deum líquido em uma superfície que apresenta um grupo químicoé inversamente proporcional à miscibilidade do grupoquímico com esse liquido (solvente) . Por exemplo, um grupoquímico para o qual a água tem um ângulo de contato elevadoquando é apresentada na superfície, como metil (CH3) , tembaixa miscibilidade com água, ou seja, tenderá a reduzir asolubilidade de uma molécula pequena. De modo inverso, umgrupo químico para o qual a água tem um ângulo de contatobaixo quando é apresentada na superfície, como carboxil(COOH), tem baixa miscibilidade com água, ou seja, tenderáa aumentar a solubilidade de uma molécula pequena.Conjuntos de grupos químicos podem ser triados rapidamenteusando ângulos de contato em superfícies para identificargrupos que aprimoram a solubilidade ou reduzem ahidrofilicidade. Esta abordagem pode ser usada para avaliaro efeito na solubilidade dos grupos químicos usados deacordo com a invenção.
Um parâmetro comum para a capacidade de uma moléculapequena para cruzar a membrana de lipídeo de uma célula éIogP, em que P é o coeficiente da partição do compostoentre o octanol e a água. 0 ângulo de contato relativo deuma superfície que apresenta grupos químicos de octanol eágua oferece, portanto, um método empírico rápido paraclassificar grandes quantidades de grupos químicos para seuefeito potencial no IogP de um composto.
A dependência do pH da solubilidade de moléculaspequenas pode ser tratada nesse método, medindo-se osângulos de contato de soluções em diferentes pHs. 0parâmetro equivalente ao IogP neste caso é IogD, em que D éo coeficiente de distribuição, definido como a proporção dasoma das concentrações de todas as espécies do composto nooctanol para a soma das concentrações de todas as espéciesdo composto em água a vários pHs. Os ângulos de contatomedidos a diferentes pHs oferecem a possibilidade de umamedida equivalente para IogD.
Também será útil triar os compostos candidatos por suacapacidade para que sejam ativamente transportados pelasmembranas da célula e células ou por sua resistência a taltransporte. Por exemplo, será facilmente notado que asmoléculas anticâncer úteis farmaceuticamente podem serlimitadas em sua efetividade em razão do transporte ativopara fora das células de tumor de destino. De modosemelhante, foi observado que as monocamadas de célulasendoteliais capilares transportam unidirecionalmente avincristina do lado basal para o lado apical, prevenindoefetivamente o agente anticâncer contra a entrada dosistema nervoso central. Em algumas instâncias, os gruposquímicos de valor irão, além de reduzir a ligação deproteína não específica, aprimorar a farmacocinética,aperfeiçoando o transporte passivo ou ativo para o sítio deação e/ou inibir o transporte proveniente do sítio de ação.
O cérebro é um dos tecidos mais difíceis para asmoléculas pequenas penetrarem. As junções neurovascularessão rígidas e contêm pouquíssimos transportadores ativosque são amplamente responsáveis pela retirada de moléculaspequenas do cérebro. A rota paracelular (entre as junçõescelulares) não está disponível para moléculas pequenas, massomente a rota transcelular (através de todas as membranascelulares). Classicamente, as moléculas destinadas aocérebro, como benzodiazepinas, são hidrofóbicas parapermitir que penetrem nas membranas celulares. A invençãopresente é compatível com a procura de grupos químicos quetornam a proteína resistente e minimizam o problema comumde ligação de proteína em excesso associado a moléculascomo benzodiazepinas; isso requer alta dosagem aoconsiderar o percentual elevado de ligação às proteínas dosoro. As abordagens descritas anteriormente para aidentificação dos ligadores de PGP ajudarão a otimizarmoléculas para o tempo de residência aprimorado no cérebro.
Vários sistemas do modelo estão disponíveis,empregando monocamadas de vários tipos de célula, paraavaliação de transporte ativo de substâncias ativasfarmaceuticamente. Por exemplo, as monocamadas de célulasepiteliais intestinais Caco-2 podem ser usadas para avaliaro transporte ativo de substâncias entre o intestino e ofluxo sangüíneo. Quando colocado em uma superfície quepermite o fluxo de material apical para basolateral e vice-versa, tais células formam uma membrana biológica que podeser usada para estimular a absorção e a biodisponibilidadefisiológica. Em outro exemplo, as linhas da célulaendotelial capilar do cérebro de rato (MBEC) foramestabelecidas para avaliar o transporte ativo para dentro epara fora do sistema nervoso central. Outro exemplo dessascélulas são as células de carcinoma de cólon humano HT29.Além disso, as monocamadas que expressão proteínastransportadoras em particular podem ser estabelecidasusando as células transfectadas. Por exemplo, Sasaki et al(2002) J. Biol. Chem. 8:6497 usou uma monocamada de célulaMadin-Darby canine kidney (célula de rim de cão)transfectada duplamente para estudar o transporte de ânionsorgânicos.
Alternativas às monocamadas de célula podem ser usadaspara examinar a permeabilidade. As alternativas geralmenteconsistem em uma estrutura biológica capaz de realizartransporte ativo e incluir, entre outros, órgãos do tratodigestivo obtidos dos animais de laboratório e órgãos oumembranas reconstituídas criadas in vitro de célulassemeadas em uma matriz artificial.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece umcomposto da fórmula geral I, em que o composto é uminibodor de cínase Rho. A cínase Rho (ROCK) , uma cínase deserina/treonina, serve como uma proteína de destino paraGTP que liga a proteína Rho. Serve como um importantemediador de várias funções celulares, inclusive aderênciasfocais, motilidade, contração do músculo liso e citocinese.No músculo liso, a ROCK desempenha uma função importante nasensibilização Ca2+ e no controle do tônus vascular. Elamodula o nivel fosforilação da cadeia leve de miosina II,principalmente por meio da inibição de fosfatase de miosinae contribui com a sensibilização de Ca2+ induzida peloagonista na contração do músculo liso.
A cinase Rho é encontrada em duas formas, ROCK 1(ROCKp; pl6O-ROCK) e ROCK 2 (ROCKa). Por exemplo, visto queum caminho mediado por ROCK desempenha uma importantefunção na contração do músculo liso vascular, aderência dacélula e a mobilidade da célula, ela obteve importância napatogênese da aterosclerose. Os inibidores de ROCK sãomostrados como anuladores de espasmos da artéria coronária.
Uma inibição de longo prazo da ROCK é relatada comobloqueadora do desenvolvimento de lesões ateroescleróticascoronárias.
Os caminhos mediados por ROCK mediam diferentesfunções celulares e os inibidores de ROCK podem ser úteisnos tratamentos de pacientes que sobrem de doençascardiovasculares como hipertensão, aterosclerose,restenose, hipertrofia cardíaca, hipertensão ocular,isquemia cerebral, vasospasmo, disfunção erétil peniana,doenças do sistema nervoso central como degeneração neurale lesão no cordão espinhal e em neoplasias em que ainibição de cinase Rho se mostrou inibidora de crescimentoe metástase de célula de tumor, angiogênse, doençastrombóticas arteriais como agregação de plaqueta eagregação de leucócito, asma, regulação de pressãointraocular e ressorção do osso. Esse tratamento dependesempre da administração de um agente terapêutico a umpaciente, em que o agente terapêutico tem umaespecificidade elevada para um caminho ou enzima emparticular em que é necessário o controle no paciente, peloagente terapêutico como um inibidor de enzima. Em umaspecto da presente invenção é fornecido um composto que éum inibidor de uma cinase Rho (ROCK), preferencialmente, ocomposto da presente invenção é um inibidor de R0CK2.
Os métodos de determinação de inibição de cinase sãobem conhecidos na arte. Por exemplo, a atividade de cinasede uma enzima e a capacidade inibitória de um composto deteste podem ser determinados medindo-se a fosforilaçãoespecifica da enzima de um substrato. Os testes e kitscomerciais podem ser usados. Por exemplo, a inibição decinase pode ser determinada usando um teste DVIAP®(Dispositivos Moleculares). Esse método de teste envolve ouso de um substrato de peptideo etiquetado de modofluorescente. A fosforilação do peptideo etiquetado por umacinase de interesse promove a ligação do peptideo com umananoparticula baseada em metal trivalente por meio deinteração especifica de alta afinidade entre o grupo defosfo e o metal trivalente. A proximidade à nanoparticularesulta no aumento da polarização de fluorescência. Ainibição da cinase por um inibidor de cinase impede afosforilação do substrato e, portanto, limita a ligação dosubstrato etiquetado de modo fluorescente à nanoparticula.Esse tipo de teste pode ser compatível com um formato deteste de micropoço, permitindo a determinação de IC50 devários compostos.
Em outro aspecto da presente invenção é fornecido ummétodo de tratamento, de um paciente que sofre de umadoença, que consiste na administração a um paciente de taltratamento em uma quantidade efetiva de um composto dapresente invenção, em que a doença é uma doençacardiovascular como hipertensão, aterosclerose, restenose,hipertrofia cardíaca, hipertensão ocular, isquemiacerebral, vasospasmo cerebral, disfunção erétil peniana,enfermidades do sistema nervoso central como degeneraçãoneuronal e lesão do cordão espinhal e em neoplasias nasquais a inibição de cinase Rho inibiu o crescimento dacélula de tumor e metástase, angiogênese, enfermidadestrombóticas arteriais como agregação de plaqueta eagregação de leucócito, asma, controle de pressãointraocular e ressorção do osso.
Sob outro aspecto, . a presente invenção fornececomposições aceitáveis farmaceuticamente que consistem emuma quantidade efetiva terapeuticamente de um ou mais doscompostos da presente invenção, incluindo, entre outros, oscompostos descritos acima e aqueles mostrados nas figuras,formulados juntos com um ou mais portadores aceitáveisfarmaceuticamente (aditivos) e/ou diluentes. Conformedescritas em detalhes abaixo, as composições farmacêuticasda presente invenção podem ser especificamente formuladaspara administração na forma sólida ou liquida, inclusiveaquelas adaptadas para a seguinte: (1) administração oral,por exemplo, líquidos (soluções ou suspensões aquosas ounão aquosas), tabletes, por exemplo, aqueles destinados aabsorção bucal, sublingual e sistêmica, pílulas, pós,grânulos, pastas para aplicação na língua; (2)administração parenteral, por exemplo, por injeçãosubcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como,por exemplo, uma solução ou suspensão estéril ou formulaçãode liberação sustentada; (3) aplicação tópica, por exemplo,como um creme, ungüento ou um adesivo de liberaçãocontrolada ou pulverizador aplicado à pele; (4) de modointravaginal ou intra-retal, por exemplo, como umsupositório vaginal, creme ou espuma; (5) de modosublingual; (6) de modo ocular; (7) de modo transdérmico;ou (8) de modo nasal.
A frase "quantidade efetiva terapeuticamente", damaneira usada aqui, significa a quantidade de um composto,material ou composição que consiste em um composto dapresente invenção, eficaz para a produção de determinadoefeito terapêutico desejado em pelo menos uma subpopulaçãode células em um animal em uma proporção de beneficio/riscorazoável aplicável a qualquer tratamento médico, porexemplo, efeitos colaterais razoáveis aplicáveis porqualquer tratamento médico.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aquipara se referir a esses compostos, materiais, composiçõese/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo deconsideração médica, adequadas para uso em contato com ostecidos de seres humanos e animais com resposta atoxicidade, irritação, alergia ou outros problemas oucomplicações, igual em proporção de beneficio/riscorazoável.
A frase "portador aceitável farmaceuticamente", damaneira usada aqui, significa um material, composição ouveiculo aceitável farmaceuticamente, como um recheioliquido ou sólido, diluente, excipiente, auxiliar defabricação (por exemplo, lubrificante, silicato demagnésio, estearato de cálcio ou zinco ou ácido estérico),ou material para encapsulação de solvente, envolvido noportamento ou transporte do compostos de um órgão, ou partedo corpo, para outro órgão, ou parte do corpo. Cadaportador deve ser "aceitável" para que seja compatível comoutros ingredientes da formulação e não prejudicial aopaciente. Alguns exemplos de materiais que podem servircomo portadores aceitáveis farmaceuticamente incluem: (1)açúcares, como lactose, glucose e sucrose; (2) amidos, comoamido de milho e amido de batata; (3) celulose e seusderivados, como carboximetil celulose de sódio, etilcelulose e celulose acetato; (4) tragacanto em pó; (5)malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, comomanteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, comoóleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo decártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho eóleo de soja; (10) glicóis, como propileno glicol; (11)polóis, como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, como etil oleato e etil laurato; (13)ágar; (14) agentes de tamponamento, como hidróxido demagnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16)água livre de pirogênio; (17) salina isotônica; (18)solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluçõestamponadas com pH; (21) poliésteres, policarbonatos e/oupolianidridos; e (22) outras substâncias não-tóxicascompatíveis empregadas nas formulações farmacêuticas.
Conforme estabelecido acima, determinadasrepresentações dos compostos atuais podem conter um grupofuncional básico, como amino ou alquilamino e são,portanto, capazes de formar sais aceitáveisfarmaceuticamente com ácidos aceitáveis farmaceuticamente.
O termo "sais aceitáveis farmaceuticamente", neste sentido,se refere aos sais de adição de ácido relativamente não-tóxicos, inorgânicos e orgânicos de compostos da presenteinvenção. Esses sais podem ser preparados ín si tu noprocesso de fabricação do veículo de administração ou formade dosagem ou estabelecendo reação separadamente de umcomposto purificado da invenção em sua forma de base livrecom um ácido orgânico ou inorgânico adequado e, dessaforma, isolando o sal formado durante a purificaçãosubseqüente. Sais representativos incluem hidrobrometo,hidrocloreto, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato,acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato,benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato,fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato,glucoheptonato, lactobionato e sais de laurilsulfonato esimilares. (Consulte, por exemplo, Berge et al. (1977)"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci 66:1-19).
Os sais aceitáveis farmaceuticamente dos compostos doobjeto incluem sais não-tóxicos convencionais ou sais deamônia quaternária dos compostos, por exemplo, de ácidosorgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Por exemplo, essessais não-tóxicos convencionais incluem os derivados deácidos inorgânicos como hidrocloreto, hidrobrômico,sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nitrico e similares; e ossais preparados de ácidos orgânicos como acético,propiônico, succinico, glicólico, esteárico, láctico,málico, tartárico, citrico, ascórbico, palmítico, maléico,hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico,saliciclico, sulfanilico, 2-acetoxibenzóico, fumárico,toluenesulfônico, metanosulfônico, etano disulfônico,oxálico, isotiônico e similares.
Em outros casos, os compostos da presente invençãopodem conter um ou mais grupos funcionais acidicos e,portanto, são capazes de formar sais aceitáveisfarmaceuticamente com bases aceitáveis farmaceuticamente. Otermo "sais aceitáveis farmaceuticamente", nesses exemplos,se refere aos sais de adição de relativamente não-tóxicos,inorgânicos e orgânicos de compostos da presente invenção.Esses sais podem ser, do mesmo modo, preparados in situ noprocesso de fabricação do veiculo de administração ou daforma de dosagem ou por determinação de reaçãoseparadamente do composto purificado em sua forma de ácidolivre com uma base adequada, como hidróxido, carbonato oubicarbonato ou um cátion de metal aceitávelfarmaceuticamente, com amônia ou com uma amina orgânicaprimária, secundária ou terciária aceitávelfarmaceuticamente. Sais metálicos álcali ou alcalino-terrosos incluem litio, sais de sódio, potássio, cálcio,magnésio, alumínio e similares. Aminas orgânicasrepresentativas úteis para a formação de sais de adição debase incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina,etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares.(Consulte, por exemplo, Berge et al., supra).
Os agentes umectantes, emulsificadores elubrificantes, como lauril sulfato de sódio e estearato demagnésio, bem como agentes colorantes, agentes deliberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes decondimentação e aromatizantes, conservantes e antioxidantestambém podem estar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes aceitáveis farmaceuticamenteincluem: (1) antioxidantes solúveis em água como ácidoascórbico, hidrocloreto de cisteina, bissulfato de sódio,metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2)antioxidantes solúveis em óleo, como ascorbil palmitato,hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado(BHT), lecitina, propil gaiato, alfa-tocoferol e similarese (3) agentes quelantes de metal, como ácido citrico, ácidoetilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitl, ácidotartárico, ácido fosfórico e similares.
Formulações da presente invenção incluem as adequadaspara administração oral, nasal, tópica (inclusive bucal esublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulaçõespodem ser convenientemente apresentadas na forma de doseunitária e preparadas por qualquer um dos métodosconhecidos na arte farmacológica. A quantidade deingrediente ativo que pode ser combinado com um materialportador para produzir uma única forma de dosagem variará,dependendo do paciente em tratamento, do modo deadministração em particular. A quantidade de ingredienteativo que pode ser combinado com um material portador paraproduzir uma única forma de dosagem será, de modo geral, aquantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Demodo geral, de 100%, essa quantidade atingirá de 0,1% aaproximadamente 99% de ingrediente ativo, preferencialmentede 5% a aproximadamente 70%, mais preferencialmente, deaproximadamente 10% a aproximadamente 30%.Em determinadas representações, uma formulação dapresente invenção consiste em um excipiente selecionado dogrupo que consiste em ciclodextrinas, celuloses,lipossomos, agentes de formação de micela, por exemplo,ácidos biliares e portadores poliméricos, por exemplo,poliésteres e polianidridos; e um composto da presenteinvenção. Em determinadas representações, uma formulaçãocitada anteriormente representa de modo biodisponivel oralum composto da presente invenção.
Métodos de preparo dessas formulações ou composiçõesincluem a etapa de associação de um composto da presenteinvenção ao portador e, opcionalmente, um ou maisingredientes acessórios. Em geral, as formulações sãopreparadas ao associar, uniforme e estreitamente, umcomposto da presente invenção a portadores líquidos ou umportador sólido precisamente dividido ou ambos e, senecessário, dando forma ao produto.
As formulações da invenção adequadas paraadministração podem estar na fórmula de cápsulas, pílulas,tabletes, pastilhas (usando uma base aromatizada,geralmente sucrose e acácia ou tragacanto), em pó, grânulosou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquosoou não aquoso ou como uma emulsão líquida de óleo em águaou água em óleo ou como um elixir ou xarope ou pastilhas(usando a base inerte, como gelatina e glicerina ou sucrosee acácia) e/ou como enxagüantes bucais e similares, cada umcontendo uma quantidade predeterminada de um composto dapresente invenção como um ingrediente ativo. CJm composto dapresente invenção também pode ser administrado como umbolo, eletuário ou pasta.
Nas formas de dosagem sólida da invenção paraadministração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas,pó, grânulos, comprimidos e similares), o ingrediente ativoé misturado com um ou mais portadores aceitáveisfarmaceuticamente, como citrato de sódio ou fosfato dedicálcio e/ou qualquer um entre os seguintes: (1) recheiosou estendedores, como amidos, lactose, sucrose, glucose,manitol e/ou ácido sílico; (2) ligadores, como, porexemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina,polivinil pirrolidona, sucrose e/ou acácia; (3)humectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes,como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata outapioca, ácido alginico, determinados silicatose carbonatode sódio; (5) agentes retardantes da solução, comoparafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos deamônio quaternário e surfactantes, como poloxâmero e laurilsulfato de sódio; (7) agentes umectantes, como cetilálcool, glicerol monostearato e surfactantes não-iônicos;(8) absorventes como caulim e argila de bentonita; (9)lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearatode magnésio, glicóis de polietileno sólido, sulfato desódio lauril, estearato de zinco, estearato de sódio, ácidoesteárico e suas mistura; (10) agentes colorantes; e (11)agentes de liberação controlada como crospovidona ou etilcelulose. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, ascomposições farmacêuticas também podem consistir em agentesde tamponamento. As composições sólidas de um tipo similartambém podem ser empregadas como recheios em cápsulasgelatinosas maleáveis e duras, usando tais excipientes comolactose ou açúcares de leite, bem como polietileno glicóisde peso molecular elevado e similares.
Um tablete pode ser feito por compressão ou modelarem,opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Ostabletes comprimidos podem ser preparados usando ligador(por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose),lubrificante, diluente interte, conservante, desintegrador(por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose de sódio de ligação cruzada), agente ativo oudispersante de superfície. Os tabletes moldados podem serfeitos modelando-se em uma máquina adequada uma mistura docomposto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Os tabletes, e outras formas de dosagem sólida dascomposições farmacêuticas da presente invenção, comodrágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem seropcionalmente obtidos ou preparados com revestimentos ecascas, como revestimentos entéricos e outros revestimentosbem conhecidos na arte de formulação farmacêutica. Elestambém podem ser formulados de modo a proporcionarliberação lenta ou controlada do ingrediente ativo, usando,por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em váriasproporções para fornecer o perfil de liberação desejado,outras matrizes de polímero, lipossomos e/ou microsferas.Eles podem ser formulados para liberação rápida, porexemplo, secado por congelamento. Eles podem seresterilizados por filtração, por exemplo, por meio de umfiltro de retenção de bactéria ou incorporação de agentesde esterilização na forma de composições sólidas estéreisque podem ser dissolvidas em água esterilizada ou algumoutro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.Essas composições também podem conter opcionalmente osagentes de opacificação e podem ter uma composição quelibera o(s) ingrediente(s) ativo(s) ou preferencialmente,em uma determinada porção do trato gastrointestinal,opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos decomposições incorporadas que podem ser usadas incluemsubstâncias poliméricas e ceras. 0 ingrediente ativo tambémpode ser de forma microencapsulada, se apropriado, com umou mais dos excipientes descritos acima.
As formas de dosagem líquida para administração oraldos compostos da invenção incluem emulsões, microemulsões,soluções suspensões, xaropes e elixires aceitáveisfarmaceuticamente. Além do ingrediente ativo, as formas dedosagem liquida podem conter diluentes inertes normalmenteusados na arte, como, por exemplo, água ou outrossolventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, comoetil álcool, isopropil álcool, etil carbonato, etilacetato, benzil álcool, benzil benzoato, propileno glicol,1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de sementede algodão, amendoim, milho, germe, oliva, ricino esésamo), clicerol, tetrahidrofuril álcool, polietilenoglicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas.
Além dos diluentes inertes, as composições oraistambém podem incluir adjuvantes como agentes umectantes,emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes,corantes e conservantes.
As suspensões, além dos compostos ativos, podem conteragentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis deisostearil etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres desorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido dealumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e suas misturas.
As formulações das composições farmacêuticas dainvenção para administração retal ou vaginal podem serapresentadas como supositório, que pode ser preparadomisturando-se um ou mais compostos da invenção com um oumais excipientes ou portadores não-irritantes adequados queconsistem, por exemplo, em manteiga de cacau, polietilenoglicol, cera de supositório ou salicilato e que é sólido àtemperatura ambiente, mas líquido à temperatura do corpo e,portanto, derreterá na cavidade retal ou vaginal e liberaráo composto ativo.
As formulações da presente invenção, que são adequadaspara administração vaginal, também incluem formulações desupositórios vaginais, tampões, cremes, géis, pastas,espumas ou pulverizadores que contêm esses portadores,considerados apropriados na arte.
As formas de dosagem para a administração tópica outransdérmica de um composto desta invenção incluem pó,pulverizadores, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis,soluções, adesivos e inalantes. 0 composto ativo pode sermisturado sob condições estéreis com um portador aceitávelfarmaceuticamente e com quaisquer conservantes, tampões oupropelentes que podem ser necessários.
Ungüentos, pastas, cremes e géis podem conter, além deum composto ativo desta invenção, excipientes, comogorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas,amido, tragacanto, derivados de celulose, glicóis depolietileno, silicones, bentonitas, ácido silicico, talco eoxido de zinco ou suas misturas.
Pós e pulverizadores podem conter, além de um compostodesta invenção, excipientes como lactose, talco, ácidosilicico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e póde poliamida ou misturas dessas substâncias. Ospulverizadores podem conter adicionalmente propelentescomuns como clorofluorohidrocarbonetos e hidrocarbonetosnão-substituídos voláteis, como butano e propano.
Os adesivos transdérmicos acrescentaram a vantagem defornecer distribuição controlada de um composto da presenteinvenção ao corpo. Essas formas de dosagem podem ser feitasdissolvendo-se ou dispersando-se o composto no meioadequado. Os aprimoradores de absorção também podem serusados para aprimorar o fluxo do composto na pele. Avelocidade desse fluxo pode ser controlada fornecendo-seuma membrana de controle de velocidade ou dispersar ocomposto em uma matriz ou gel de polímero.
As formulações oftálmicas, ungüentos para os olhos,pó, soluções e similares também são incluídas no escopodesta invenção.
As composições farmacêuticas desta invenção, adequadaspara administração parenteral, consistem em um ou maiscompostos da invenção em combinação com uma ou maissoluções aquosas ou não-aquosas isotônicas estéreis,dispersões, suspensões ou emulsões ou pós estéreisaceitáveis farmaceuticamente que podem ser reconstituídasem soluções injetáveis estéreis ou dispersões pouco antesdo uso, podendo conter açúcares, alcoóis, antioxidantes,tampões, bacteriostatos, solutos que produzem a formulaçãoisotônica com o sangue dos recipientes ou agentes desuspensão ou de engrossamento.
Exemplos de portadores adequados aquosos e não-aquososque podem ser empregados nas composições farmacêuticas dainvenção incluem água, etanol, polióis (como glicerol,propileno glicol, polietileno glicol e similares), e suasmisturas adequadas, óleos vegetais, como óleo de oliva, eésteres orgânicos injetáveis, como etil oleato. A fluidezpode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais derevestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho departícula necessário no caso de dispersões e pelo uso desurfactantes.
Essas composições também podem conter adjuvantes comoconservantes, agentes umectantes, emulsificantes edispersantes. A prevenção da ação de microorganismos sobreos compostos do objeto pode ser assegurada pela inclusão devários agentes antibacterianos e antifungos, por exemplo,parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol e similares.Também pode ser desejado incluir agentes isotônicos, comoaçúcares, cloreto de sódio e similares nas composições.Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêuticainjetável pode ocorrer pela inclusão de agentes queretardam a absorção como monostearato de alumínio egelatina.
Em alguns casos, para prolongar o efeito de uma droga,é desejável reduzir a velocidade de absorção da droga deinjeção subcutânea ou intrarauscular. Isso pode ser obtidopelo uso de uma suspensão liquida de material cristalino ouamorfo com solubilidade de água deficiente. A velocidade deabsorção da droga depende de sua velocidade de dissoluçãoque, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e daforma cristalina. Como alternativa, a absorção retardada deuma forma de droga administrada de maneira parenteral éobtida pela dissolução ou suspensão da droga em um veiculoóleo.
As formas de depósito injetáveis são constituídas pelaformação de matrizes de microencapsulação dos compostos doobjeto em polímeros biodegradáveis como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção da droga para opolímero, e da natureza do polímero em particularempregado, a velocidade da liberação da droga pode sercontrolada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveisincluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulaçõesinjetáveis do depósito também são preparadas pela capturada droga em lipossomos ou microemulsões que são compatíveiscom o tecido do corpo.
Quando os compostos da presente invenção sãoadministrados como elementos farmacêuticos, em humanos eanimais, eles podem ser aplicados isoladamente ou como umacomposição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99%(mais preferencialmente, 10 a 30%) do ingrediente ativo emcombinação com um portador aceitável farmaceuticamente.
Os preparados da presente invenção podem seradministrados por via oral, parenteral, tópica ou retal.São administrados em formas adequadas para cada via deadministração. Por exemplo, eles são administrados na formade tabletes ou cápsula, por injeção, inalação, loção paraos olhos, ungüento, supositório, etc administração porinjeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou ungüento;e retal por supositórios. As administrações orais sãopreferenciais.
As frases "administração parenteral" e"administrado(a) de forma parenteral", conforme usadasaqui, significam modos de administração além daadministração enteral e tópica, normalmente por injeção, eincluem, entre outras formas, injeção e infusãointravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal,intracapsular, intra-orbital, intracardiaca, intradermal,intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular,intra-articular, subcapsular, suaracnóidea, intra-espinhale intra-esternal.
As frases "administração sistêmica", "administrado(a)sistemicamente", "administração periférica" e"administrado(a) perifericamente", conforme usadas aquisignificam a administração.de um composto, droga ou outromaterial além de diretamente no sistema nervoso central,como o que penetra no sistema do paciente e, dessa forma,está sujeito ao metabolismo e outros processos similares,por exemplo, administração subcutânea.
Esses compostos podem ser administrados aos humanos eoutros animais por terapia por qualquer via adequada deadministração, inclusive, oral, nasal, como, por exemplo,por pulverizador, retal, intravaginal, parenteral,intracisternal, e tópica, como por pós, ungüentos ou gotas,inclusive bucal e sublingual.
Independentemente da via de administração selecionada,os compostos da presente invenção, que podem ser usados emuma forma hidratada adequada e/ou as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção, são formuladas emformas de dosagem aceitáveis farmaceuticamente pelosmétodos convencionais conhecidos pelos especialistas naarte.
Os níveis de dosagem real dos ingredientes ativos nascomposições farmacêuticas desta invenção podem ser variadospara obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficazpara obter a resposta terapêutica desejada para umdeterminado paciente, composição e modo de administraçãosem ser tóxica ao paciente.
O nivel de dosagem selecionado dependerá de váriosfatores, que incluem a atividade do composto em particularempregado da presente invenção, ou éster, sal ou sua amida,via de administração, tempo de administração, velocidade deexcreção ou metabolismo do composto em particularempregado, velocidade e extensão da absorção, duração dotratamento, outras drogas, compostos e/ou materiais usadosem combinação com o composto em particular empregado,idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médicoanterior do paciente em tratamento e fatores similares bemconhecidos na área médica.
Um médico ou veterinário que tenha habilidade comum naárea pode determinar e prescrever prontamente a quantidadeefetiva da composição farmacêutica necessária. Por exemplo,o médico ou veterinário pode iniciar doses dos compostos dainvenção empregados na composição farmacêutica em níveisinferiores ao necessário para obter o efeito terapêuticodesejado e aumentar gradativamente a dosagem até que oefeito desejado seja atingido.
De modo geral, uma dose diária adequada de um compostoda invenção será a quantidade do composto na menor doseeficaz o suficiente para produzir um efeito terapêutico.Tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritosacima. Em geral, as doses orais, intravenosas,intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos destainvenção para um paciente, quando usadas para os efeitosanalgésicos indicados, atingirão de aproximadamente 0,0001a aproximadamente 100 mg por quilograma do peso corporalpor dia.
Se desejada, a dose diária efetiva do composto ativopode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seisou mais subdoses separadamente a intervalos apropriadosdurante todo o dia, opcionalmente em formas de dosagemunitária. A dosagem preferencial é uma administração pordia.
Embora seja possível para um composto da presenteinvenção ser administrado sozinho, é preferível administraro composto como uma formulação farmacêutica (composição).
Os compostos, de acordo com a invenção, podem serformulados para administração de qualquer maneiraconveniente para uso em medicamento humano ou veterinário,por analogia com outros produtos farmacêuticos.
Sob outro aspecto, a presente invenção fornececomposições aceitáveis farmaceuticamente que consistem emuma quantidade efetiva terapeuticamente de um ou maiscompostos do objeto, conforme descrito acima, formuladosjuntos com um ou mais portadores aceitáveisfarmaceuticamente (aditivos) e/ou diluentes. Conformedescritas em detalhes abaixo, as composições farmacêuticasda presente invenção podem ser especificamente formuladaspara administração na forma sólida ou líquida, inclusiveaquelas adaptadas para a seguinte: (1) administração oral,por exemplo, por meio líquido (soluções e suspensõesaquosas ou não aquosas), tabletes, bolos, pós, grânulos,pastas para aplicação na língua; (2) administraçãoparenteral, por exemplo, por injeção subcutânea,intramuscular ou intravenosa como, por exemplo, uma soluçãoou suspensão estéril; (3) aplicação tópica, por exemplo, umcreme, ungüento ou pulverizado aplicado à pele, pulmões oumembranas mucosas; ou (4) intravaginal ou intra-retal, porexemplo, um supositório, creme ou espuma; (5) sublingual oubucal; (6) ocular; (7) transdérmico; ou (8) nasal.
O termo "tratamento" inclui também a profilaxia, aterapia e a cura.O paciente que recebe esse tratamento é qualqueranimal necessitado, incluindo primatas, em determinadosseres humanos e outros mamíferos, como eqüinos, bovinos,suínos e bovídeos; e aves domésticas e animais de estimaçãode modo geral.
O composto da invenção pode ser administrado como talou em combinação com portadores aceitáveisfarmaceuticamente, e também pode ser administradojuntamente com agentes antimicrobianos como penicilinas,cefalosporinas, aminoglicosídeos e glicopeptídeos. Aterapia conjuntiva inclui administração seqüencial,simultânea e separada do composto ativo, de maneira que osefeitos terapêuticos' da primeira administração nãodesapareçam totalmente quando a subseqüente foradministrada.
A adição do composto ativo da invenção à alimentaçãoanimal é preferencialmente realizada preparando-se uma pré-combinação de alimentação apropriada que contém o compostoativo em uma quantidade efetiva e incorporando-se a pré-combinação na proporção integral.
Como alternativa, um intermediário concentrado ousuplemento alimentício que contém o ingrediente ativo podeser misturado no alimento. A maneira com que essas pré-combinações de alimento e proporções integrais podem serpreparadas e administras são descritas em livros dereferência (como "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedmanand CO., San Francisco, U.S.A., 1969 ou "Livestock Feedsand Feeding" 0 and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977).
Recentemente, a indústria farmacêutica introduziu atecnologia de microemulsificação para aprimorar abiodisponibilidade de alguns agentes farmacêuticoslipofílicos (insolúveis em água). Exemplos incluemTrimetrina (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development andIndustrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 and REV 5901(Sheen, Ρ. C, et al. , J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991).Entre outras coisas, a microemulsificação fornece abiodisponibilidade aperfeiçoada, direcionando
preferencialmente a absorção para o sistema linfático nolugar do sistema circulatório, que desvia do fígado eprevine a destruição dos compostos na circulaçãohepatobiliar.
Sob um aspecto da invenção, as formulações contêmmicelas formadas de um composto da presente invenção e pelomenos um portador anfifílico, em que as micelas têm umdiâmetro médio de menos de aproximadamente 100 nm. Asrepresentações mais preferidas fornecem micelas que têm umdiâmetro médio inferior a aproximadamente 50 nm, erepresentações mais preferidas fornecem micelas que têm umdiâmetro médio inferior a aproximadamente 30 nm, ou menosde aproximadamente 20 nm.
Embora todos os portadores anfifílicos adequados sejamconsiderados, os portadores atualmente preferidos sãogeralmente aqueles que têm status GRAS (Generally-Recognized-as-Safe, Geralmente reconhecidos como seguros) eque podem solubilizar o composto da presente invenção emicroemulsficá-lo em um estágio posterior quando a soluçãoentra em contato com uma fase de água complexa (como umaencontrada no trato gastrointestinal humano). Geralmente,os ingredientes anfifílicos que atendem essas necessidadestêm valores de HLB (hydrofilic to lipophilic balance,equilíbrio hidrofílico-hipofílico) de 2-2- e suasestruturas contêm radicais alifáticos de cadeia contínua nointervalo de C-6 a C-20. Exemplos são glicerídeos graxosglicolizados por polietileno e glicóis polietileno.
Os portadores anfifílicos particularmente anfifílicossão glicerídeos de ácido graxo saturado e monoinsaturado,como aqueles obtidos de vários óleos vegetais integralmenteou parcialmente hidrogenados. Esses óleos podem consistir,de maneira vantajosa, em tri-, di- e monoglicerídeos deácido graxo e em ésteres de di- e monopolietilenoglicol deácidos graxos correspondentes, com uma composição de ácidograxo preferida particularmente, incluindo ácido cáprico 4-10, ácido cáprico 3-9, ácido láurico 40-50, ácido miristico14-24, ácido palmitico 4-14 e ácido esteárico 5-15%. Outraclasse útil de portadores anfifilicos inclui sorbitano e/ousorbitol parcialmente esterifiçados com ácidos graxosmonoinsaturados (série SPAN) ou análogos etoxiladoscorrespondentes (série TWEEN).
Portadores anfifilicos disponíveis são particularmenteconsiderados, incluindo a série Gelucire, o Labrafil, oLabrasol ou o Lauroglicol (todos fabricados e distribuídospela Gattefosse Corporation, Saint Priest, France), PEG-monooleato, PEG-di-oleato, PEG-monolaurato e di-laurato,Lecitina, Polisorbato 80 etc (produzido e distribuído porvárias empresas nos EUA e no mundo inteiro).
Polímeros hidrofílicos adequados para uso na presenteinvenção são aqueles prontamente solúveis em água, quepodem ser anexados de maneira covalente a um lipídeo deformação de vesícula e que sejam tolerados in vivo semefeitos tóxicos (ou seja, são biocompatíveís). Polímerosadequados incluem polietileno glicol (PEG), ácidopolilático (também chamado de polilactídeo), poliglicólico(também chamado de poliglicolídeo) , um copolímero de ácidopolilático-poliglicólico e polivinil álcool. Polímerospreferidos são aqueles que têm um peso molecular deaproximadamente 100 ou 120 daltons a até aproximadamente5000 ou 10000 daltons e, mais preferencialmente, deaproximadamente 300 daltons a aproximadamente 5000 daltons.Em uma representação particularmente preferida, o polímeroé polietilenoglicol com um peso molecular deaproximadamente 100 a aproximadamente 5000 daltons e maispreferencialmente com um peso molecular de aproximadamente300 a aproximadamente 5000 daltons. Em uma representaçãoparticularmente preferida, o polímero é polietilenoglicolde 750 daltons (PEG (750)). Os polímeros usados na presenteinvenção têm um peso molecular significativamente pequeno,aproximadamente 100 daltons, comparado ao grande MW de 5000daltons ou mais, usado em técnicas de pegilação padrão. Ospolímeros também podem ser definidos pelo número demonômeros; uma representação preferida da presente invençãousa polímeros de pelo menos aproximadamente três monômeros,como polímeros PEG que consistem em três monômeros(aproximadamente 150 daltons).
Outros polímeros hidrofílicos que podem ser adequadospara uso na presente invenção incluem polivinilpirrolidona,polimetoxazolina, polietiloxazolina, poliidroxipropilmetacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida eceluloses derivadas como hidroximetilcelulose ouhidroxietiIcelulose.
Em determinadas representações, uma formulação dapresente invenção consiste em um polímero biocompatívelselecionado do grupo que consiste em poliamidas,policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteresacrílicos e metacrílicos, polímeros de polivinil,poliglicolidos, polisiloxanos, poliuretanos e seus co-polímeros, celuloses, polipropileno, polietilenos,poliestireno, polímeros de ácido lático e ácido glicólico,polianidridos, poli(orto)ésteres, poli(ácido bútico),poli(ácido valérico), poli(lactídeo-co-caprolactona) ,polissacarídeos, proteínas, ácidos poliialurônícos,policianoacrilatos e misturas, misturas ou seuscopolímeros.
As características de liberação de uma formulação dapresente invenção dependem do material de encapsulação, daconcentração da droga encapsulada e da presença dosmodificadores de liberação. Por exemplo, a liberação podeser manipulada para ser dependente de pH, por exemplo,usando um revestimento sensível ao pH que é liberadosomente a um pH baixo, como no estômago, ou a um pH alto,como no intestino. Um revestimento entérico pode ser usadopara impedir que a liberação ocorra antes da passagem peloestômago. Vários revestimentos ou misturas de cianamidaencapsulada em diferentes materiais podem ser usados paraobter uma liberação inicial no estômago, seguida pelaliberação posterior no intestino. A liberação também podeser manipulada pela inclusão de sais ou agentes de formaçãode poro, que aumenta a captação de água ou a liberação dadroga por difusão da cápsula. Excipientes que modificam asolubilidade da droga também podem ser usados paracontrolar a velocidade de liberação. Os agentes queaperfeiçoam a degradação da matriz ou a liberação da matriztambém podem ser incorporados. Eles podem ser acrescentadosà droga, acrescentados como fase separada (ou seja, comoparticulatos) ou podem ser co-dissolvidos na fase depolímero, dependendo do composto, em todos os caso que aquantia estiver entre 0,1 e 30 por cento (w/w polímero). Ostipos de aperfeiçoadores de degradação incluem saisinorgânicos como sulfato de amônia e cloreto de amônia,ácidos orgânicos como ácido cítrico, ácido benzóico e ácidoascórbico, bases inorgânicas como carbonato de sódio,carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato dezinco e hidróxido de zinco, e bases orgânicas como sulfatode protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolaminae trietanolamina e surfactantes como Tween.RTM. ePluronic.RTM. Os agentes de formação de poro queacrescentam microestrutura às matrizes (ou seja, compostossolúveis em água como sais inorgânicos e açúcares) sãoacrescentados como particulados. 0 intervalo deve estarentre um e trinta por cento (polímero peso/peso).
Ά captação também pode ser manipulada alterando-se a otempo de residência das partículas no intestino. Isso podeser obtido, por exemplo, revestindo-se a partícula com, ouselecionando como o material de encapsulação, um polímeroadesivo mucoso. Os exemplos incluem a maioria dos polímeroscom grupos de carboxil livres, como chitosan, celuloses eespecialmente poliacrilatos (conforme usado aqui, ospoliacrilatos se referem a polímeros que incluem grupos deacrilato e grupos de acrilato modificado comocianoacrilatos e met.acrilatos).
Exemplos
A invenção descrita agora, de modo geral, será maisprontamente compreendida por referência para os seguintesexemplos, que serão incluídos simplesmente para fins deilustração de determinados aspectos e representações dapresente invenção, e não devem ser considerados comorestrição da invenção.
As abreviações usadas nos seguintes exemplos epreparações incluem:
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table>
A espectrometria de massa foi conduzida por: SynPepCo., 6905 Sierra Ct. Dublin, CA 94568 ou foi registrada emum LC-MS: Módulo de Separações Waters 2695 com um detectorMS quadrapole único Waters ZQ 2000. Exceto se especificado,toda a espectrometria de massa foi executada no modo ESI.
Os espectros de 1H NMR foram registrados em umamáquina Varian 400 MHz usando o software Mercury.
O HPLC analítico foi executado em uma máquina Agilent1100 Series usando uma coluna YMC ProC18 (tamanho departícula 4,6 χ 50 mm, 5μm) . Exceto quando especificado, ométodo usado foi 5-95-10, que refere-se a um gradiente de5% de tampão A aumentado para 95% durante 10 minutos comtampão Β. O tampão A é 0,1% TFAZH2O e o tampão B é 0, 0085%TFA/MeCN.
O HPLC preparativo foi executado em máquina WatersDelta (Bombas 600 e 515) usando uma coluna YMC-Pack ProC18(150 χ 20 mm LD.) por meio de uma combinação de tampão A(0,1% TF AAH2O) e tampão B (0,0085% TFA/MeCN) como fasemóvel.
Embora a síntese dos seguintes exemplos de compostosda presente invenção não seja explicitamente descrita noexemplo, a.síntese ocorre conforme descrita aqui em termosgerais, e o material inicial apropriado pode ser facilmenteselecionado para sintetizar o composto do exemplo.
Exemplo 1<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de antranilamida (7,0 g, 51,41 mmole) emCHCI3 (260 mL) foi acrescentada piridina (8,13 g, 102,8mmole, 8,28 mL) seguida por uma adição lenta de m-anisoilcloreto (9,20 g, 53,94 mmole, 7,35 mL). A mistura da reaçãofoi agitada à temperatura ambiente por 6 h e, em seguida,concentrada em vácuo e secada, subseqüentemente, sob altovácuo por 4 h para gerar o produto. (13,89g, mmol, 100%)
Exemplo 2
2-(3-Metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
Uma solução de 2 N NaOH (250 mL) foi acrescentada àamida do exemplo 1 (13,89 g, 51,41 mmole), e a mistura dareação foi refluxada por 4 horas. A reação foi resfriada àtemperatura ambiente e, em seguida, foi ajustada para pH =7 com 1 N HCl. O sólido resultante foi agitado àtemperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, filtrado. 0sólido filtrado foi lavado com água, éter e secado sob altovácuo durante a noite. 0 produto "bruto também era azeótropode MeOH (1 X) e tolueno (2 X) e secado sob alto vácuo porvárias horas para produzir 2-(3-metoxifenil)quinazolina-4(3H)-ona. (15,5 g, mmol, %)
Exemplo 3
2-(3-Hidroxifenil)quinazolina-4(3H)-ona<formula>formula see original document page 111</formula>
Ao 2-(3-metoxifenil)quinazolina-4(3H)-ona (11,6 g,45, 98 mmole) foi acrescentado de CH2Cl2 (120 mL) e amistura foi resfriada a -78°C. Em seguida, uma solução de 1M de BBr3 em CH2Cl2 (60 mL, 60,0 mmol) foi acrescentada emgotas, e a reação foi agitada a -78°C por lhe, emseguida, à temperatura ambiente por 3 h. A mistura dareação foi resfriada novamente a -78°C e extintacuidadosamente com MeOH (20 mL). 0 banho gelado foiremovido, e foi permitido que o sistema agitasse àtemperatura ambiente por 0,5 h. 0 pH foi ajustado para 7com 10% de solução w/w NaHCO3. 0 sólido foi filtrado,lavado com éter, secado e, em seguida, constituído emazeótropo com base no tolueno (3 X) e secado sob alto vácuodurante a noite para produzir 2-(3-hidroxifenil)quinazolina-4(3H)-ona. (11,Og, mmol, 100%).
Exemplo 4
3-(4-Oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)fenil acetato
<formula>formula see original document page 111</formula>
Ao 2-(3-hidroxifenil)quinazolina-4(3H)-ona (11,0g,45,98 mmole) foi acrescentado piridina (16,06 mL, 15,71 g,0,199 mmole) seguida pela adição de anidrido acético (145mL) e a mistura da reação foi aquecida a 105°C e agitadapor 3,5 h. A mistura da reação foi resfriada à temperaturaambiente e, em seguida, despejada em água gelada (800 mL) eagitada por 2 h. 0 sólido foi filtrado e lavado com água,etanol, éter e, por fim, hexano e secado por várias horassob alto vácuo para produzir 3-(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)fenil acetato. (8,4 g, mmol, 65 %).
Exemplo 5
3-(4-Cloroquinazolin-2-il)fenil acetato
<formula>formula see original document page 112</formula>
Ao 3-(4-oxo-3,4-diidroquinazolin-2-il)fenil acetatofoi acrescentado cloreto de tionil (100 mL) e DMF (2 mL), ea reação foi aquecida até o refluxo por 4 h. Foi permitidoo resfriamento do frasco à temperatura ambiente (RT) e, emseguida, concentrado em vácuo. 0 produto bruto foiconstituído como azeótropo com tolueno (2 X 50 mL) ,iniciado em CH2CI2 (300 mL) e lavado com NaHCO3 (3 X 50 mL)saturado, água (1 X 50 mL) e salmoura (1 X 50 mL) , secadocom MgSO4 e concentrado em vácuo para obter 3— (4 —cloroquinazolin-2-il)fenil acetato. (9,77 g, mmol, 100%).
Exemplo 6
tert-Butil 5-(2-(3-acetoxifenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 112</formula>
O 3-(4-Cloroquinazolin-2-il)fenil acetato (9,77 g,29, 97 mmole) foi dissolvido em isopropanol (290 mL) e otert-butil 5-amino-lH-indazol-l-carboxilate (6,99 g, 29,97mmole) foi acrescentado. A solução foi aquecida a 95°C eagitada por 0,25 h. Uma formação gelatinosa desenvolvidafoi manualmente dividida e a dissolução ocorreugradualmente seguida pela formação de um precipitadoamarelo. A reação foi agitada por mais 0,25 h, resfriada àtemperatura ambiente e filtrada. O sólido filtrado foilavado com éter e, em seguida, secado sob alto vácuodurante a noite para produzir tert-butil 5-(2-(3-acetoxifenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato. (14,58 g, mmol, 98 %)
Exemplo 7
tert-Butil 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma solução de ter-butil 5-(2-(3-acetoxifenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (5,85 g, 11,8 mmole) em MeOH (400 mL) anidricofoi acrescentado 28% (wt/v) de solução de NH4OH (6,50 mL).
A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por48 h. 0 produto bruto foi filtrado e lavado com éterseguido por hexano e secado sob alto vácuo durante a noitepara produzir tert-butil 5-(2-(3-hidroxifenil)-quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato. (4,85g, mmol, 91 %).
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 113</formula>
A uma suspensão de antranilamida (24,0 g, 176,28mmole) e 3-nitro benzoil cloreto (34,5 g, 186,3 mmole)CHCI3 (700 ml) foi acrescentado piridina (30 ml) em gotas àtemperatura ambiente (RT). A mistura da reação foi agitadaà temperatura ambiente por 8 h. 0 solvente foi removido emvácuo e o resíduo, secado sob alto vácuo para produzir oproduto. (73 g, mmol, %)
Exemplo 92-(3-Nitrofenil}quinazolina-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 114</formula>
Uma suspensão de amida do exemplo 8 (aproximadamente176,3 mmole) foi iniciada em 2 N NaOH (800 mL) e foirefluxada por 7h. A mistura da reação foi resfriada àtemperatura ambiente e, em seguida o pH foi ajustado a 7com 3 N HCl. A suspensão foi agitada a temperatura ambiente(RT) por 2 h, filtrada, e o sólido filtrado foi lavado comágua e secado sob alto vácuo para produzir 2-(3-nitrofenil)quinazolina-4(3H)-ona. (45 g, mmol, 96% deantranilamida).
Exemplo 104-Cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolina
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma suspensão de 2-(3-nitrofenil)quinazolina-4(3H)-ona (5,7 g, 21,32 mmole) em cloreto de -tionil (70 mL) foiacrescentado de DMF (2 mL) . A mistura da reação foirefluxada por 4,5 h. A reação foi concentrada em vácuo, e oresíduo foi suspenso em uma mistura CH2CI2 (400 mL) e CHCI3(500 mL) . A camada orgânica foi lavada com água, NaHC03saturado, água, salmoura, secada com NaoSO4 e concentradaem vácuo. O resíduo foi secado sob alto vácuo para produzir4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolina como um sólido branco-sujo. (6,0 g, mmol, 97%).
Exemplo 11
tert-Butil 5-(2-(3-nitrofenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 115</formula>Uma suspensão de 4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolina(6,3 g, 21,9 mmole), tert-butil 5-amino-lH-indazol-l-carboxilato (5,10 g, 21,9 mmole) em isopropanol (300 mL)foi aquecida a 95°C por 1,5 h. Ά suspensão foi filtrada e osólido filtrado foi lavado com isopropanol. O produto foisecado sob alto vácuo por várias horas para produzir oproduto desejado em tert-butil 5— (2—(3 —nitrofenil)quinazolina-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato.(8,3 g, mmol, 79%).
Exemplo 12<formula>formula see original document page 115</formula>
Uma suspensão- do produto— tert-butil 5- (2-(3-nitrofenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato(9,0 g, 18,65 mmole) em uma mistura de DME/MeOH (300 mL/100mL) foi hidrogenada na presença de 10% Pd/C (1,25 g) àtemperatura ambiente (RT) usando um balão cheio com gáshidrogênio. A reação foi agitada por 16 h, e a mistura dareação foi filtrada por meio de Celite™. O filtro deCelite™ foi lavado com uma mistura 1:1 de MeOH/CH2Cl2 (200mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e secado sob altovácuo durante a noite para produzir tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato.(8,8 g, mmol, %).
Exemplo 13
tert-butil 5-(2-(3-(2-(tert-butoxicarbonil)acetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma suspensão de 2-(tert-butoxicarbonil)ácido acético(21 mg, 0,11 mmol),PyB0P® (57 mg, 0,11 mmol), DIEA (38 μΐ,,0,22 mmol) em CH2Cl2 anidrico (0,5 mL) foi agitada àtemperatura ambiente (RT) por 10 minutos. Esta solução deácido ativado foi adicionada a uma suspensão de tert-butil5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (100 mg, 0,22 mmol) e CH2Cl2 anidrico (1 mL) . Amistura da reação foi agitada à temperatura ambiente (RT)por 1 h. Ativada e adicionada outro 0,5 equivalente doácido conforme descrito acima e agitada por 1 h. Ativada eadicionados outros 0,3 equivalentes do ácido conformedescrito acima. Agitada por uma hora adicional e diluídacom CH2Cl2. Ext raída Com- H2O (3x) e a camada- orgânica -foisecada sob Na2SO4 e concentrada em vácuo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia Flash em sílica (1:1EtOAc:Hexanos) para produzir o produto desejado de tert-butil 5-(2-(3-(2-(tert-
butoxicarbonil) acetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilate. (123 mg,0,20 mmol,90%).
Exemplo 14N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-(metilamino)acetamida
<formula>formula see original document page 117</formula>
Ao tert-butil 5-(2-( 3-(2-(tert-butoxicarbonil)acetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (123 mg, 0,20 mmol) foi acrescentadauma solução de 1:1 TFAtCHaCla (4 mL) e agitada àtemperatura ambiente (RT) por 2 h·. A mistura da reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi triturado com etiléter para produzir 2-metoxiacetil cloreto N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. (95 mg, 0,22 mmol, 100%)
Exemplo 15
tert-butil 5-(2-(3-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureído)fenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato(100mg, 0,22 mmol ) em CH2Cl2 anídrico (2 mL) foiacrescentado EtsN ( 45 mg, 0,44 mmol) e 4-nitrofenilcarbonocloridato (47mg 0,23 mmol). A solução foi agitada àtemperatura ambiente (RT) por 2 h. À mistura da reação foiadicionado N,N-dimetiletano-1,2-diamina (36 μΐ., 0,33 mmol)e agitada por 16 h. Foi concentrada em vácuo para produziro tert-butil bruto 5-(2-(3-(3-(2-(dimetilamino)etil)ureido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato.
Exemplo 161-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-3-(2-(dimetilamino)etil)uréia
<formula>formula see original document page 118</formula>
Ao tert-butil 5- (2- (3- (2-metoxiacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato foi acrescentada uma solução 1:1 TFArCH2Cl2 (2mL) e agitada à temperatura ambiente (RT) por 2 h. Amistura da reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foitriturado com etil éter para obter um sólido amarelo. Oproduto foi purificado usando HPLC prep. (método 15-50-90mins.) para produzir 1-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-3-(2-(dimetilamino)etil)uréia. (20 mg, 0,042 mmol)
Exemplo 17tert-butil 5-(2-(3-(2-(dimetilamino)acetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma suspensão de 2-(dimetilamino)ácido acético (57 mg,0,55 mmol), PyBOP® (286 mg, 0,55 mmol), DIEA (240 pL, 1-38mmol) in CH2Cl2 (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente(RT) por 10-15 minutos. Esta solução de ácido ativado foiadicionada a uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(500 mg, 1,10 mmol) e CH2Cl2 (4 mL). A mistura da reaçãofoi agitada à temperatura ambiente (RT) por 1,5 h. Ativadooutro 1,5 equivalente do ácido conforme descrito acima eagitado por 16 h. Diluído com mais CH2Cl2 e extraído com H2O(3x). A camada orgânica foi secada sob Na2SO4 e concentradaem vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia Flashem sílica (9:1 CH2Cl2:MeOH) para produzir o produto tert-butil desejado 5-(2-(3-(2-(dimetilamino)acetamido)fenil)quinazolina-4-ilammo)-IH-indazole-l-carboxilato. (570 mg, 1,06 mmol, 96%).
Exemplo 18
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
<formula>formula see original document page 119</formula>
Ao tert-butil 5- (2- (3-(2-(dimetilamino)acetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (560 mg, 1,04 iratiol) foi acrescentadauma solução de 1:1 TFA: CH2Cl2 (6 mL) e agitada àtemperatura ambiente (RT) por 2 h. A mistura da reação foiconcentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com etiléter e gotas de CH2Cl2 para produzir 2-metoxiacetil cloretoN-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida. (325 mg, 0,74 mmol, 71%)
Exemplo 19
tert-butil 5-(2-(3- (2-metoxiacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 120</formula>
Uma suspensão de tert-butil 5— (2—(3—amiofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(100 mg, 22,0 mmol), 4-metoxiacetil cloreto (40 μΐ,, 0,44mmol), Et3N (61 μΐ,, 0,44 mmol), em CH2Cl2 (1 mL) foi agitadaà temperatura ambiente (RT) por 30 minutos. A reação foiconcentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com MeOH egotas de CH2Cl2. 0 sólido foi filtrado sob alto vácuo paraproduzir tert-butil 5-(2-(3-(2-metoxiacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato. (98mg, 85%)
Exemplo 20
3-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida<formula>formula see original document page 121</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-(2-metoxiacetamido)fenil)quínazolína-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (95 mg, 0,18 mmol) foi acrescentada uma solução1:1 TFAiCH2CI2 (2 mL) e agitada à RT por 2 h. A mistura dareação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi trituradocom etil éter para obter um sólido amarelo. 0 produto foipurificado usando prep. HPLC (método 25-50_70mins) paraproduzir 2-metoxiacetil cloreto N-(3-(A-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida. (45 mg, 59%)
Exemplo 21
tert-butil 5- (2-(3-((R)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5—(2—(3—aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato(20 mg, 0, 044 mmol) e 1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carbonil cloreto (880 pL, 0,088 mmol, solução de 0,1M emCH2Cl2) foram acrescentados Et3N (12 pL, 0,088 mmol),quantidade catalitica de DMAP e CH2Cl2 (1 mL). A mistura dareação foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 2h e,após isso, 2 equivalentes, cada um de 1-(2,2,2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carbonil cloreto e Et3N,foram acrescentados. A agitação foi continua à temperaturaambiente por 16 horas. A reação foi concentrada em vácuo, eo residuo foi purificado por cromatografia Flash em silica(10:1 CH2Cl2 :MeOH). 0 produto tert-butil 5-(2-(3-((R)-1-(2,2, 2-trifluoroacetil)pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato foi isolado. (130 mg, 46%)
Exemplo 22
tert-butil 5-(2-(3-((R)-pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-((R)-1-(2,2, 2-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (100 mg, 0,15 mmol) em MeOH (5,7 mL) e H2O (345mL) foi acrescentado K2CO3 (108 mg, 0,78 mmol). A misturada reação foi refluxada por 2h. Resfriada à RT econcentrada em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em EtOAc eextraído com H2O (3X). A camada orgânica foi secada sobNa2SO4 e concentrada em vácuo. A camada aquosa foibasifiçada com 1 N NaOH, extraída com CHCl3 (3x), secadasob Na2SO4 e concentrado em vácuo. As duas camadasorgânicas foram combinadas para produzir tert-butil 5- (2 —(3-((R)-pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato. (65 mg, 79 %).Exemplo 23
(2R)-N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)-fenil)pirrolidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-((R)-pirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (65 mg, 0,12 mmol) foi acrescentada uma soluçãode 1:1 TFAtCH2Cl2 (2 mL) e agitada à RT por 2h. A misturada reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foitriturado com etil éter para obter um sólido amarelo. 0produto foi purificado usando prep. HPLC (método 25-50_7Omins) para produzir (2R)-N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)pirrolidina-2-carboxamida.(64mg, 100%).
Exemplo 24
tert-butil 5-(2-(3-(2-metóxi-2-oxoacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(85 mg, 0,19 mmol) e metil 2-cloro-2-oxoacetato (35 yL,0,38 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foram acrescentados Et3N (53 uL,0,38 mmol) e quantidade catalitica de DMAP. A mistura dareação foi agitada à RT por 3h. A reação foi concentrada emvácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia Flashem sílica (10:1 CH2Cl2:MeOH). O produto tert-butil 5-(2-(3-(2-metóxi-2-oxoacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato foi isolado. (18 mg, 18%)
Exemplo 25metil 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato
<formula>formula see original document page 124</formula>
Ao tert-butil 5- (2-(3-(2-metóxi-2-oxoacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (18 mg, 0,033 mmol) foi acrescentada umasolução de 1:1 TFAiCH2Cl2 (2 mL) e agitada à RT por 2 h. Amistura da reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foitriturado com etil éter para obter um sólido amarelo paraproduzir metil 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato. (15mg, 100%).
Exemplo 26tert-butil 5-(2-(3-((S)-2-(tert-butoxicarbonil)propanamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-índazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 124</formula>Uma suspensão de (S)-2-(tert-butoxicarbonil)ácidopropanóico (21 mg, 0,11 mmol), PyBOP® (57 mg, 0,11 mmol) ,DIEA (49 pL, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi agitada à RTpor 10-15 minutos. Esta solução de ácido ativado foiadicionada a uma suspensão de tert-butil 5 — (2 — (3 —aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(100 mg, 0,22 mmol) e CH2Cl2 (1 mL) . A mistura da reaçãofoi agitada à RT por 1,5 h. Foi ativado outro equivalente0,5 do ácido, conforme descrito anteriormente e novamentefoi acrescentado à mistura da reação. Agitado por 16 h,diluído como CH2Cl2 e extraído com H2O (3x) . A camadaorgânica foi secada sob Na2SO4 e concentrada em vácuo paraproduzir o produto tert-butil 5-(2-(3-((S)-2-(tert-butoxicarbonil ) propanamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato desejado. (95mg, 69%).
Exemplo 27
(2S)-N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenil) -
2-morfolinoacetamida<formula>formula see original document page 125</formula>Ao tert-butil 5-(2-(3-((S)-2-(tert-butoxicarbonil) propanamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (95 mg, 0,15 mmol) foiacrescentada uma solução de 1:1 TFAtCH2Cl2 (2 mL) e agitadaà RT por 2 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuoe o produto bruto foi purificado pelo prep. HPLC (método10-35_90 mins) para produzir (2S)-N-(3-(4 -(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-aminopropanamida. (29mg,43%)
Exemplo 28tert-butil 5-(2- (3-((S)-1-metilpirrolidina-2-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 126</formula>
Uma suspensão de (S)-l-metilpirrolidina-2-monoidratode ácido carboxílico (14 mg, 0,11 mmol) , PyBOP® (57 mg,0,11 mmol), DIEA (49 pL, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foiagitada à RT por 10-15 minutos. Esta solução de ácidoativado foi adicionada a uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (100 mg, 0,22 mmol) e CH2Cl2 (1 mL) . A misturada reação foi agitada à RT por 1,5 h. Foi ativado outroequivalente 0,5 do ácido, conforme descrito anteriormente enovamente foi acrescentado à mistura da reação. Agitado por16 h, diluído como CH2Cl2 e extraído com H2O (3x). A camadaorgânica foi secada sob Na2SO4 e concentrada em vácuo paraproduzir o produto tert-butil 5-(2-(3-( (S)-2-(tert-butoxicarbonil)propanamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato desejado.
Exemplo 29
(2S)-N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-1-metilpirrolidina-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 126</formula>Ao tert-butil 5-(2-(3-((S)-l-metilpirrolidina-2-carboxamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (22 mmol) foi acrescentada uma solução de 1:1TFAtCH2Cl2 (2 mL) e agitada à RT por 2 h. A mistura dareação foi concentrada em vácuo, e o produto bruto foipurificado pelo prep. HPLC (método 10-35_90 mins) paraproduzir (2S)-N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-l-metilpirrolidina-2-carboxamida. (25 mg, 25%)
Exemplo 30
tert-butil 5-(2-( 3-((R)-2-(tert-butoxicarbonil)propanamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma suspensão de (R)-2-(tert-butoxicarbonil)ácidopropanóico (21 mg, 0,11 mmol), PyBOP® (57 mg, 0,11 mmol),DIEA (49 pL, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi agitada à RTpor 10-15 minutos. Esta solução de ácido ativado foiadicionada a uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(100 mg, 0,22 mmol) e CH2Cl2 (1 mL) . A mistura da reaçãofoi agitada à RT por 1,5 h. Foi ativado outro equivalente0,5 do ácido, conforme descrito anteriormente e novamentefoi acrescentado à mistura da reação. Agitado por 16 h,diluído como CH2Cl2 e extraído com H2O (3x) . A camadaorgânica foi secada sob Na2SO4 e concentrada em vácuo paraproduzir o produto tert-butil 5-(2-(3-((R)-2-(tert-butoxicarbonil ) propanamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato desejado. (95mg, 69%).
Exemplo 31(2R)-N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)2-morfolinoacetamida
<formula>formula see original document page 128</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-((R)-2-(tert-butoxicarbonil)propanamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato (100 mg, 0,16 mmol) foiacrescentada uma solução de 1:1 TFAiCH2CI2 (2 mL) e agitadaà RT por 2 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuoe o produto bruto foi purificado pelo prep. EDPLC (método10-35_90 mins) para produzir (2R)-N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-aminopropanamida. (24mg, 38%)
Exemplo 32
tert-butil 5- (2-(3-(2-(morfolinoacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 128</formula>
Uma suspensão de 2-ácido morfolinoacético (16 mg, 0,11mmol), PyBOP®(57 mg, 0,11 mmol), DIEA (96 pL, 0,55 mmol) emCH2Cl2 (0,5 mL) foi agitada à RT por 10-15 minutos. Estasolução de ácido ativado foi adicionada a uma suspensão detert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato 0 (100 mg, 0,22 mmol) e CH2Cl2 (1mL). A mistura da reação foi agitada à RT por 1,5 h. Foiativado outro equivalente 0,5 do ácido, conforme descritoacima e foi acrescentado novamente à mistura da reação eagitado por 1,5 h. Foram acrescentados mais doisequivalentes 0,5 de ácido ativado durante a agitação 1,5 hentre cada adição. Diluído com mais CH2Cl2 e extraído comH2O (3x) . A camada orgânica foi secada sob Na2SO4 econcentrada em vácuo para produzir o produto de óleo 5—(2 —(3-(2-morfolinoacetamido)feníl)quinazolina-4-ilamino) -1H-indazol-l-carboxilato desejado.
Exemplo 33
3-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-((R)-2-(tert-butoxicarbonil)propanamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato (100 mg, 0,16 mmol) foiacrescentada uma solução de 1:1 TFAtCH2Cl2 (2 mL) e agitadaà RT por 2 h. A mistura da reação foi concentrada em vácuoe o produto bruto foi purificado pelo prep. HPLC (método10-35_90 mins) para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida.(24mg, 38%)
Exemplo 34
tert-butil 5-(2-(3-(2-(cloroacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5— <2—{3-aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(1,0 g, 2,21 mmol) em EtOAc:THF:NaHCO3 saturado (110 mL:30mL:50 mL) foi acrescentado 2-cloroacetil cloreto (1 mL,12,6 mmol) e agitado à RT por 2,5 hr. A mistura da reaçãofoi agitada à RT por 1,5 h. Outra adição de 2-cloroacetilcloreto (0,5 mL) foi acrescentada, e a agitação continuoupor 2 h. 0 concentrado em váco para remover os voláteis e oresíduo foi lavado com ácido cítrico a 5% (2 χ 50 mL) , água(2χ100 mL),e NaCl saturado (lx 50 mL). A camada orgânicafoi secada sob Na2SO4 e concentrada em vácuo para produziro produto de óleo 5-(2-(3-(2-
morfolinoacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato desejado.
Exemplo 35
tert-butil 5- (2- (3-(3-(4-isopropilpiperazina-l-il)propanamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 130</formula>
Uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-(2-cloroacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (112 mg, 0,223 mmol), 1-isopropilpiperazina (52mg, 0,406 mmol), DIEA (51mg,0,402 mmol)em DMF (2mL) foiagitada a 75°C por 4 h. A mistura da reação foi resfriada àRT, e o resíduo foi despejado em água gelada. O sólidobranco resultante foi filtrado e secado por várias horassob alto vácuo. O produto bruto foi purificado por prep.TLC usando CH2Cl2: MeOH, (9:1) como a fase móvel paraproduzir o tert-butil 5-(2-(3- (3-(4-isopropilpiperazina-l-il)propanamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato. (60 mg, 0,094 mmol, 42%)
Exemplo 36N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-3-(4-isopropilpiperazina-l-il)propanamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Ao tert-butil 5- (2-( 3- (3-(4-isopropilpiperazina-1-il)propanamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (60 mg, 0,094 mmol) foi acrescentada umasolução de 1:1 TFA--CH2Cl2 (4 mL) e agitada à RT por 2 h. Amistura da reação foi concentrada em vácuo, e o produtobruto foi purificado pelo prep. HPLC (método 10-35_90 mins)para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-3-(4- isopropilpiperazina-l-il)propanamida. (61mg, 0,11 mmol, 100 %).
Exemplo 37tert-butil 5-(2-(3-(2-(morfolinoacetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma suspensão de tert-but.il 5— (2— (3— (2 —cloroacetamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (1,0 g, 1,89 mmol) em DMF:THF (3 mL:4 mL) foiacrescentada morfolina (1,8 mL, 20,6 mmol). A mistura dareação foi agitada à RT por 2,5h. A mistura da reação foiconcentrada em vácuo para remover os voláteis. 0 resíduofoi despejado em água gelada, e o sólido branco resultantefoi filtrado e secado por várias horas sob alto vácuo. 0produto cru foi recristalizado, usando EtOH absoluto paraproduzir tert-butil 5-(2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato. (830mg, 75%)
Exemplo 38
3-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenil)-2-morfolinoacetamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-((R)-2-(tert-butoxicarbonil)propanamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato (805 mg, 1,39 mmol) foiacrescentada uma solução de 1:1 TFAtCH2Cl2 (10 mL) eagitada à RT por 3 h. Foi acrescentada uma parte adicionalde TFA (1,5 mL) e agitada por mais 2 h. A mistura da reaçãofoi diluída com etil éter (200 mL), e o sólido foi filtradoe secado por várias horas sob alto vácuo para produzir N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida. (917 mg, 100 %)
Exemplo 39
tert-butil 5-(2-(3-(2- (4-metilpiperazin-1-il)acetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 133</formula>
Uma suspensão de 2-(4-metilpiperazin-1-il)ácidoacético (34 mg, 0,22 mmol), PyBOP® (11 mg, 0,22 mmol), DIEA(300 μL, 1,72 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) foi agitada à RT por10-15 minutos. Esta solução de ácido ativado foi adicionadaa uma suspensão de tert-butil 5-(2—(3 —aminofenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato(100 mg, 0,22 mmol) e CH2Cl2 (1 mL). A mistura da reaçãofoi agitada à RT por 1,5 h. Foi ativado outro equivalente 1do ácido, conforme descrito anteriormente e novamente foiacrescentado à mistura da reação. Agitado por 16 h, diluídocomo CH2Cl2 e extraído com H2O (3x). A camada orgânica foisecada sob Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir oproduto tert-butil 5-(2-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il) acetamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato desejado.
Exemplo 40
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida<formula>formula see original document page 134</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamido)fenil)-quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (22 mmol) foi acrescentada uma solução de 1:1TFArCH2Cl2 (2 mL) e agitada à RT por 2 h. A mistura dareação foi concentrada em vácuo, e o produto bruto foipurificado pelo prep. HPLC (método 10-35_90 mins) paraproduzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-(4-metilpiperazin-l-il)acetamida. (33 mg, 33%)
Exemplo 41tert-butil 5-(2-(3-(morfolina-4-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 134</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5—(2—(3—aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(100 mg, 0,22 mmol) e morfolina-4-carbonil cloreto (51 yL,0,44 mmol,) em CH2Cl2 (2 mL) foram acrescentados Et3N (61ph, 0,44 mmol) e quantidade catalitica de DMAP. A misturada reação foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 2h e,após isso, 2 equivalentes, cada um de morfolina-4-carbonilcloreto e EtaN, foram acrescentados. Depois de 2 h deagitação, outros 2 equivalentes de cloreto e Et3N foramacrescentados, e a agitação continuou à temperaturaambiente por 16 horas. A reação foi concentrada em vácuo, eo resíduo foi purificado por cromatografia Flash em sílica(12:1 CH2Cl2 :MeOH) . 0 produto tert-butil 5-(2- (3-(morfolina-4-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato foi isolado. (80 mg, 65%)
Exemplo 4 2
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)morfolina-4-carboxamida
<formula>formula see original document page 135</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-(morfolina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (25 mg, 0,044 mmol) foi acrescentada umasolução de 1:1 TFA=CH2Cl2 (2 mL) e agitada à RT por 2 h. Amistura da reação foi concentrada em vácuo, e o produto,triturado com etil éter para produzir N-(3-(4 - (lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)morfolina-4-carboxamida.(24 mg, 100%)
Exemplo 43
tert-butil 5- (2-(3-(l-metilpiperazina-4-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(2—(3—aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato(100 mg, 0,22 mmol) e 4-metilpiperazina-l-carbonil cloretohidrocloreto (88 mg, 0,44 mmol,) em CH2Cl2 (2 mL) foramacrescentados Et3N (92 μΙ,, 0,66 mmol) e quantidadecatalítica de DMAP. A mistura da reação foi agitada à RTpor 2 h após o que 2 equivalentes, cada um de A-metilpiperazina-l-carbonil cloreto hidrocloreto 3equivalentes de Et3N, foram acrescentados. A agitação foicontínua à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foiconcentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado porcromatografia Flash em sílica (8:1 CH2Cl2 :MeOH). 0 produtotert-butil 5-(2-(3-(l-metilpiperazina-4-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato foi isolado. (160 mg, 100%)
Exemplo 44
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-A-metilpiperaζina-l-carboxamida<formula>formula see original document page 136</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-(metilpiperazina-4-carboxamido)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (165 mg, 0,22 mmol) foi acrescentada umasolução de 1:1 TFA:CH2C12 (6 mL) e agitada à RT por 2 h. Amistura da reação foi concentrada em vácuo e deixada sobalto vácuo por várias horas. O produto bruto foi purificadopelo prep. HPLC (método 25-50_70 mins) para produzir N-(3-(4-(IH-indazo1-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-4-metilpiperazina-l-carboxamida. (88 mg, 69%)
Exemplo 4 5
tert-butil 5-(2-(3-(3,3-dimetilureído)fenil)quinazolina-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 137</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(2-3-arninofenil) quinazolin-4-ilamino) -lH-indazol-l-carboxilato(75 mg, 0,17 mmol) e dimetilcarbâmico cloreto (30 μL, 0,33mmol,) em CH2CI2 (2 mL) foram acrescentados Et3N (46 μι,0,33 mmol) e quantidade catalítica de DMAP. A mistura dareação foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 2h e,após isso, 2 equivalentes, cada um de dimetilcarbâmicocloreto e Et3N, foram acrescentados. Após 2 h de agitação,outros 2 equivalentes do cloreto e do Et3N foramacrescentados. Depois da adição da terceira adição decloreto e de Et3N, a temperatura foi elevada para 45°C. Amistura da reação foi agitada por 48 h. Foi concentrada emvácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia Flashem sílica (10:1 CH2Cl2:MeOH). 0 produto tert-butil 5-(2-(3-(3,3-dimetilureído)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato foi isolado. (62 mg, 70%)
Exemplo 4 6
3-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-1,1-dimetiluréia
<formula>formula see original document page 137</formula>
Ao tert-butil 5-(2- (3- (3,3-dimetilureído)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (50 mg, 0,10 mmol) foi acrescentada uma soluçãode 1:1 TFAiCH2Cl2 (3 mL) e agitada à RT por 2 h. A misturada reação foi concentrada em vácuo e deixada sob alto vácuopor várias horas. 0 produto bruto foi triturado com etiléter, e o sólido amarelo foi purificado por prep. HPLC(método 25-50_70 mins) para produzir 3-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-1,1-dimetiluréia. (36 mg, 86%)
Exemplo 4 7
tert-butil 5-(2-(3-(3-benzilureído)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 138</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(150 mg, 0,33 mmol) e 1-(isocianatometil) benzeno (162 yL,1,32 mmol,) em CH2CI2 (2 mL) foi acrescentado Et3N (1,38 mL,9,9 mmol). A mistura da reação foi agitada à RT por 4 h econcentrada em vácuo. 0 resíduo foi triturado usando MeOH egotas de CH2CI2 para produzir tert-butil 5—(2—{3—(3-benzilureído)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato. (100 mg, 52%)
Exemplo 4 8
1-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-benziluréia
<formula>formula see original document page 138</formula>
Ao tert-butil 5- (2- (3- (3-benzilureido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (30 mg, 0,051 iranol) foi acrescentada umasolução de 1:1 TFArCH2Cl2 (2 mL) e agitada à RT por 2 h. Amistura da reação foi concentrada em vácuo e deixada sobalto vácuo por várias horas. O produto bruto foi trituradocom etil éter para produzir 1-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-3-benziluréia. (25 mg, 100%)
Exemplo 49
tert-butil 5- (2-(3-(piperidina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 139</formula>
Uma suspensão de tert-butil 5- (2—(3 —aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(126 mg, 0,278 raraol), 1-(tert-butoxicarbonil)piperidina-4-ácido carboxilico (79 mg, 0,347 mmol), PyBOP® (212 mg,0, 455 mmol) e DIEA (250 pL, 1,43 mmol) em CH2Cl2 (10 mL)foi agitada à RT por 72 h. A mistura da reação foi diluídacom mais CH2Cl2 (50 mL) e extraída com H2O (3x). A camadaorgânica foi secada sob Na2SOi e concentrada em vácuo. 0produto bruto foi purificado por prep. TLC para produzir oproduto tert-butil 5-(2-(3-(piperidine-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato desejado.
Exemplo 50
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida<formula>formula see original document page 140</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-(piperidina-4-carboxamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (mg, mmol) foi acrescentada uma solução de 1:1TFAiCH2CI2 (4 mL) e agitada à RT por 2 h. A mistura dareação foi concentrada em vácuo e deixada sob alto vácuopor várias horas. O produto bruto foi triturado com etiléter para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida. (97mg, 0,21 mmol, 75 % em duas etapas)
Exemplo 51tert-Butil 5- (2- (3- (2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 140</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0, 800g, 1,76 mmol), tert-butil 2-bromoacetato (130 μl,,0,88 mmol) e K2CO3 (0, 972 g, 7,04 mmol) em DMF (35 mL) foiaquecida a 80°C for 2 h. Após o aquecimento, o tert-butil2-bromoacetato (130 μL,, 0,88 mmol) adicional foiacrescentado, o aquecimento a 80°C foi continuado por mais1,5 h. Foi permitido o resfriamento da mistura à RT econcentrada em vácuo. Diluído com CH2Cl2 e extraído comágua (3x). Secado sob Na2SO4 e concentrado em vácuo paraproduzir tert-Butil 5-(2-( 3-(2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato. (0,950g, 1,68 mmol, 95%).
Exemplo 52
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácidoacético
<formula>formula see original document page 141</formula>
Uma solução de tert-butil 5-(2-(3-(2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato foi agitada em CH2Cl2 (2 mL) e TFA (2 mL) porlh. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foitriturado com etil éter. 0 produto bruto foi purificadousando prep. HPLC (método 10-35_90mins) para produzir 2—(3—(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácidoacético. (0,43 mg, 0,10 mmol)
Exemplo 53
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-isopropil-N-metilacetamida
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (120 mg, 0,29mmol), PyBOP® (150 mg, 0,29 mmol), DIEA (152 μL, 0,87 mmol)em CH2Cl2 (5 mL) foi agitada à RT por 10-15 minutos. A essasolução de ácido ativado foi acrescentado N-metilpropano-2-amina (30 pL, 0,29 mmol) . A mistura da reação foi agitada àRT por 3 h e concentrada em vácuo. 0 produto bruto foipurificado usando prep. HPLC (método 5-25-50_80mins) e foilavado posteriormente com etil éter e gotas de CH2Cla paraproduzir 2- ( 3- ( 4- (lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-isopropil-N-metilacetamida. (12mg, 0,025 mmol,9 %)
Exemplo 54
10 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(2-metoxietil)acetamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (100 mg, 0,24mmol), PyBOP® (125 mg, 0,24 mmol), DIEA (125 pL, 0,72 mmol)em CH2C12:DMF (4 mL:0,5 mL) foi agitada à RT por 10-15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentada2-metoxietanamina (21 pL, 0,24 mmol), e a mistura da reaçãofoi agitada à RT por 3 h. Foi concentradada em vácuo, e oproduto bruto foi purificado usando prep. HPLC (método 10-35_90mins) e foi também lavada com etil éter e gotas deCH2Cl2 para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(2-metoxietil)acetamida.(25mg, 0,053 mmol, 22 %)
Exemplo 55
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(piridin-3-il)acetamida<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma suspensão de 2- (3- (4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (100 mg, 0,24mmol), PyBOP® (125 mg, 0,24 mmol), DIEA (250 pL, 0,44 mmol)em CH2C12:DMF (4 mL:l mL) agitada à RT por 10-15 minutos. Aessa solução de ácido ativado, foi acrescentada 3-aminopiridina (23 mg, 0,24 mmol), e a mistura da reação foiagitada a 50°C por 1,5 h. Foi concentrada em vácuo, e oproduto bruto foi purificado usando prep. HPLC (método 10-35_90mins) para produzir 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(piridin-3-il)acetamida.(llmg, 0,023 mmol, 9 %)
Exemplo 56
2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-1- (4-metilpiperazin-l-il)etanona
<formula>formula see original document page 143</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (100 mg, 0,24mmol), PyBOP® (125 mg, 0,24 mmol), DIEA (125 ]iL, 0,24 mmol)em CH2Cl2 (5 mL) foi agitada à RT por 10-15 minutos. A essasolução de ácido ativado foi acrescentada 1-metilpiperazina(27 pL, 0,24 mmol), e a mistura da reação foi agitada à RTpor 1,5 h. Foi concentrada em vácuo, e o produto bruto foipurificado usando prep. HPLC (método 10-35_90mins) paraproduzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-1-(4-metilpiperazin-l-il)etanona. (32 mg, 0,065mmol, 27 %)
Exemplo 57
2-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida
<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma suspensão de 2-ácido cloroacético (214 mg, 2,27mmol), PyBOP® (1,18,2,27 mmol), DIEA (1,18 mL, 6,81 mmol)em CH2CI2 (1 mL) foi agitada à RT por 10-15 minutos. Essasolução de ácido ativado foi acrescentada a uma suspensãode NI,Nl-dimetiletano-1,2-diamina (249 yL, 2,27 mmol) eCH2Cl2 (4 mL). A mistura da reação foi agitada à RT por 1,5h. Diluída com mais CH2Cl2 e extraída com H2O (3x) . A camadaorgânica foi secada sob Na2SO4 e concentrada em vácuo paraproduzir o produto desejado 2-cloro-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida.
Exemplo 58
tert-butil 5-(2-(3-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma suspensão de tert-butil5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato(80 mg, 0,18 mmol), 2-cloro-N-(2-(dimetilamino)-etil) acetamida (40 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (162 mg, 1,17mmol), em DMF (5 mL) . Agitada à RT por 4 h após o que 2equivalentes, cada um de 2-cloro-N-(2-(dimetilamino)-etil)acetamida e K2CO3, foram acrescentados. A agitaçãocontinuou por 16 h. Foi concentrada em vácuo para produzirtert-butil 5- (2- (3- (2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato bruto. (0,18 mmol).
Exemplo 59
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2- oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,18mmol) foi acrescentada uma solução de 1:1TFArCH2Cl2 (2 mL) e agitada à RT por 2 h. A mistura dareação foi concentrada em vácuo, e o produto bruto foipurificado pelo prep. HPLC (método 10-35_90 mins) paraproduzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-
il)fenóxi)-N-(2-(dimetilamino)etil)acetamida. (19 mg, 0,039mmol, 22%).
Exemplo 60
tert-butil 5- (2-(3- (2-isopropóxi-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato<formula>formula see original document page 146</formula>
Uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato(120 mg, 0,26 mmol), isopropil 2-cloroacetato (45 mL, 0,36mmol), K2CO3 (125 pL, 0,24 mmol), em DMF (5 mL) agitada àRT por 2 h. Concentrada em vácuo para produzir o tert-butil5-(2-(3-(2-isopropóxi-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1Η-indazol-l-carboxilato bruto (). (0,26 mmol)
Exemplo 61
isopropil 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetato
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-(2-isopropóxi-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,26mmol) em 1,4- dioxano (0,5 mL) foiacrescentada uma solução 4M de cloreto de hidrogênio em1,4-dioxano (3 mL) e agitada à RT por 16 h. A mistura dareação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificadousando prep. HPLC (método 10-35_90mins) para produzir 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetato.(28 mg, 0,062 mmol, 24%)
Exemplo 62
tert-butil 5-(2-(3-(oxazol-2-ilmetoxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato<formula>formula see original document page 147</formula>Uma suspensão de tert-butil 5- (2- (3- hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(lOOmg, 0,22 mmol), 2-(chlorometil)oxazol (31mg, 0,26mmol), KI (44 mg, 0,27 mmol), e K2CO3 (122 mg, 0,88 mmol)em DMF seco (1,5 mL) foi agitada a 70°C por lh. A misturafoi despejada em água, filtrada, secada sob alto vácuo porvárias horas para produzir tert-butil 5-(2-(3-(oxazol-2-ilmetóxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato.
Exemplo 63N-(lH-indazol-5-il)-2-(3-(oxazol-2-ilmetóxi)fenil)quinazolin-4-amina<formula>formula see original document page 147</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetóxi)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato foi acrescentada uma solução de 1:1 TFA: CH2Cl2(3 mL) e agitada à RT por 2 h. A mistura da reação foiconcentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado por20 prep. HPLC (método 20-45_90 mins) para produzir N-(IH-indazol-5-il)-2-(3-(oxazol-2-ilmetóxi)fenil)quinazolin-4-amina. (12 mg, 0,028 mmol).
Exemplo 64
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il) fenóxi) -1-morfolinoetanona
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (80 mg, 0,16mmol), PyBOP® (46 mg, 0, 088 mmol), DIEA (28 yL, 0,16 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15-15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadamorfolina (8,7 mg, 0,10 mmol). Depois de 30 minutos, 1,0equivalente de DIEA e 0,55 equivalente de PyBOP® foramacrescentados. Depois de agitar a solução por 15 minutos,0,65 equivalentes de morfolina foram acrescentados e amistura foi agitada por mais 30 minutos. O solvente foiremovido em vácuo, e o produto bruto foi purificado usandoprep. HPLC (20-45_90 mins) para produzir 2- (3- (4-{IH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-1-morfolinoetanona. (13 mg, 0,027 mmol, 17 %)
Exemplo 65
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi) -N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 148</formula>
A uma solução de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (80 mg, 0,16mmol) em CH2Cl2:DMF seco (2,0:0,1 mL), foi acrescentadoDIEA ( 29 yL, 0,16 mmol) e PyBOP® (46 mg, 0, 088 mmol). Apósagitar a mistura a RT por 15 minutos, a metanaminaefervesceu na solução por 15 minutos. Foram acrescentadosmais 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalentes de PyBOP®após a agitação da solução por 15 minutos, seguidos pormetanamina efervescente por mais 15 minutos. O solvente foiremovido em vácuo, e o material bruto foi purificado usandoprep. HPLC (20-45_90 mins) para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-metilacetamida .(46 mg, 0,11 mmol, 68%).
Exemplo 66
2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N,N-dimetilacetamida
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (80 mg, 0,16mmol) em CH2Cl2:DMF seco (2,0:0,1 mL) , foi acrescentadoDIEA (29 yL, 0,16 mmol) e PyBOP® (46 mg, 0, 088 mmol). Apósagitar a mistura à RT por 15 minutos, a dimetilaminaefervesceu na solução por 15 minutos. Foram acrescentadosmais 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalentes de PyBOP®após a agitação da solução por 15 minutos, seguidos pordimetilamina efervescente por mais 15 minutos. 0 solventefoi removido em vácuo, e o material bruto foi purificadousando prep. HPLC (20-45_90 mins) para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-i1)fenóxi)-N, N-dimetilacetamida (26 mg, 0,059 mmol, 37%).
Exemplo 67
tert-butil 5- (2- (3- ( (1-metil-1H-imidazol-2-il)metóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 150</formula>
Uma solução de tert-butil 5-(2-(3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(50mg, 0,11 mmol), 2-(clorometil)-1-metil-lH-imidazol (22mg, 0,13 mmol), KI (22 mg, 0,13 mmol), K2CO3 (76 mg, 0,55mmol) em DMF anídrico (1,2 mL) foi aquecida a 50°C por 100minutos. Foram acrescentados 1,2 equivalentes, cada um de2-(clorometil)-1-metil-lH-imidazol e KI e aquecidos pormais 35 minutos. Foram acrescentados 2,4 equivalentes, cadaum de 2-(clorometil)-1-metil-lH-imidazol e KI juntamentecom 2,0 equivalentes de K2CO3 e aquecidos por 1 h. Asolução foi diluída com CH2Cl2 e lavada com NaCl saturadoaquoso (2x) . A fase orgânica foi secada sob Na2SO4 econcentrada em vácuo para produzir tert-butil 5-(2-(3-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metóxi)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato.
Exemplo 68
N-(lH-indazol-5-il)-2-(3-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metóxi)fenil)-quinazolin-4-amina
<formula>formula see original document page 150</formula>
Ao tert-butil 5-(2-(3-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metóxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato foi acrescentada uma solução de 1:1 TFA:CH2Cl2(2 mL) e agitado à RT por 2 h. A mistura da reação foiconcentrada em vácuo, e o produto bruto foi purificado porprep. HPLC (método 10-35_90 mins) para produzir N-(1H-indazol-5-il)-2-(3-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metóxi)fenil)-quinazolin-4-amina. (5,4 mg, 0,012 mmol).
Exemplo 69
2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(ciclopropilmetil)acetamida
<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (80 mg, 0,16mmol), PyBOP® (46 mg, 0,088 mmol), DIEA (28 yL, 0,16 mmol)em CH2Cl2=DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15-15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadaciclopropilmetanamina (7,1 mg, 0,10 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de ciclopropilmetanaminaforam acrescentados e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o produtobruto foi purificado usando prep. HPLC (20-45_90 mins) paraproduzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(ciclopropilmetil)acetamida. (60 mg, 0,13mmol, 81 %)
Exemplo 70
(3R)-tert-butil 3- (2- (3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetamida)pirrolidina-1-carboxilato<formula>formula see original document page 152</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (67 mg, 0,13mmol), PyBOP® (37 mg, 0,072 mmol), DIEA (23 pL, 0,13 mmol)em CH2Cl2IDMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15-15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentado(R)-tert-butil 3-aminopirrolidina-l-carboxilato (16 mg,0,084 mmol). Depois de 30 minutos, 1,0 equivalente de DIEAe 0,55 equivalente de PyBOP® foram acrescentados. Depois deagitar a solução por 15 minutos, 0,65 equivalente de (R)-tert-butil 3-aminopirrolidina-l-carboxilato foramacrescentados, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos.O solvente foi removido em vácuo para produzir o (3R)-tert-butil 3-(2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetamida)pirrolidina-l-carboxilato bruto.
Exemplo 71
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-((R)-pirrolidina-3-il)acetamida
<formula>formula see original document page 152</formula>
Ao (3R)-tert-butil 3- (2- (3-(4 - (lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-i1)fenóxi)acetamido)pirrolidina-l-carboxilato foi acrescentada uma solução de 1:1 TFA: CH2Cl2(3 mL) agitada à RT para 2 h. A mistura da reação foiconcentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado porprep. HPLC (método 10-35_90 mins) para produzir 2- (3—(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-((R) -pirrolidina-3-il)acetamida. (45 mg, 0,094 mmol)
Exemplo 72
(3S)-tert-butil 3-(2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 153</formula>
Uma suspencao de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (50 mg, 0,098mmol), PyBOP® (28 mg, 0, 054 mmol), DIEA (17 μL, 0, 098 mmol)em CH2Cl2IDMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentado(S)-tert-butil 3-aminopirrolidina-l-carboxilato (16 mg,0,084 mmol). Depois de 30 minutos, 1,0 equivalente de DIEAe 0,55 equivalente de PyBOPto foram acrescentados. Depois deagitar a solução por 15 minutos, 0,65 equivalente de (S)-tert-butil 3-aminopirrolidina-l-carboxilato foramacrescentados, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos.
O solvente foi removido em vácuo para produzir o (3S)-tert-butil 3-(2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetamida)pirrolidina-l-carboxilato bruto.
Exemplo 7 3
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-((S)-pirrolidina-3-il)acetamida<formula>formula see original document page 154</formula>
Ao (3S)-tert-butil 3-(2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetamido)pirrolidina-1-carboxilato foi acrescentada uma solução de 1:1 TFA:CH2Cl2(3 mL) agitada à RT para 2 h. A mistura da reação foiconcentrada em vácuo e o produto bruto foi purificado porprep. HPLC (método 10-35_90 mins) para produzir 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-((S) -pirrolidina-3-il)acetamida. (33 mg, 0,069 mmol)
Exemplo 74
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-i1)fenóxi)-N-(metilpiperidin-il)acetamida
<formula>formula see original document page 154</formula>
Uma suspensao de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0, 077 mmol), DIEA (24 uL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadol-metilpiperidin-4-amina (10 mg, 0,91 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de l-metilpiperidin-4-aminaforam acrescentados e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o produtobruto foi purificado usando prep. HPLC (10-35_90 mins) paraproduzir 2- (3- (4- (lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(l-metilpiperidin-4-il)acetamida. (49 mg,0,097 mmol, 69 %)
Exemplo 75
5 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-i1)fenóxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma suspensao de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 yL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadotetrahidro-2H-piran-4-amino hidrocloreto (13 mg, 0,91mmol). Depois de 30 minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55equivalente de PyBOP® foram acrescentados. Depois de agitara solução por 15 minutos, 0,65 equivalentes de tetrahidro-2H-piran-4-amino hidrocloreto foram acrescentados, e amistura foi agitada por mais 30 minutos. O solvente foiremovido em vácuo, e o produto bruto foi purificado usandoprep. HPLC (15-40__90 mins) para produzir 2- (3- (4- (IH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida. (32 mg, 0,065 mmol, 46 %)
Exemplo 7 6
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4- (lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol) , PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 μΐ,, 0,14 mmol)em CH2Cl2IDMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentado(R)-tetrahidrofurano-3-aminium 4-metilbenzenosulfonato (24mg, 0,91 mmol). Depois de 30 minutos, 1,0 equivalente deDIEA e 0,55 equivalente de PyBOPia foram acrescentados.Depois de agitar a solução por 15 minutos, 0,65equivalentes de (R)-tetrahidrofuran-3-aminium 4-metilbenzenosulfonato foram acrescentados, e a mistura foiagitada por mais 30 minutos. 0 solvente foi removido emvácuo, e o produto bruto foi purificado usando prep. HPLC(15-40_90 mins) para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-((R)-tetrahidro-3-il)acetamida. (41 mg, 0,085 mmol, 61 %).
Exemplo 7 7
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-1-(piperidina-l-il)etanona
<formula>formula see original document page 156</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 yL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadapiperidina (7,7 mg, 0,091 mmol). Depois de 30 minutos, 1,0equivalente de DIEA e 0,55 equivalente de PyBOP® foramacrescentados. Depois de agitar a solução por 15 minutos,0, 65 equivalentes de piperidina foram acrescentados e amistura foi agitada por mais 30 minutos. 0 solvente foiremovido em vácuo, e o produto bruto foi purificado usandoprep. HPLC (25-55_90 mins) para produzir 2- (3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-1-(piperidin-1-il)etanona. (29 mg, 0,061 mmol, 43 %).
Exemplo 78
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-tert-butilacetamida
<formula>formula see original document page 157</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 uL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentado2-metilpropan-2-amina (6,7 mg, 0,91 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de 2-metilpropan-2-aminaforam acrescentados e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o produtobruto foi purificado usando prep. HPLC (25-55_90 mins) paraproduzir 2-(3- (4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-tert-butilacetamida. (36 mg, 0,061 mmol, 55%.
Exemplo 7 9
2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-etilacetamida
<formula>formula see original document page 158</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol) , DIEA (24 μL,, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadaetanamina hidrocloreto (7,4 mg, 0,091 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de etanamina hidrocloretoforam acrescentados, e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o produtobruto foi purificado usando prep. HPLC (15-40_90 mins) paraproduzir 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-etilacetamida. (19 mg, 0,043 mmol, 31 %)
Exemplo 80
2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-ciclobutilacetamida
<formula>formula see original document page 158</formula>Uma suspensão de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol) , PyBOP® (40 mg, 0, 077 mmol), DIEA (24 μL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadaciclobutanamina (6,5 mg, 0,091 mmol). Depois de 30 minutos,1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente de PyBOP® foramacrescentados. Depois de agitar a solução por 15 minutos,0, 65 equivalentes de ciclobutanamina foram acrescentados ea mistura foi agitada por mais 30 minutos. O solvente foiremovido em vácuo, e o produto bruto foi purificado usandoprep. HPLC (25-50_90 mins) para produzir 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-ciclobutilacetamida. (36 mg, 0,077 mmol, 55%).
Exemplo 81
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(cianometil)acetamida
<formula>formula see original document page 159</formula>
Uma suspensao de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 μL 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadoaminoacetonitrilo monosulfato (14 mg, 0,091 mmol). Depoisde 30 minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalentede PyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a soluçãopor 15 minutos, 0,65 equivalentes de aminoacetonitrilomonosulfato foram acrescentados e a mistura foi agitada pormais 30 minutos. O solvente foi removido em vácuo, e oproduto bruto foi purificado usando prep. HPLC (15-40_90mins) para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-
ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(cianometil)acetamida.(12 mg, 0,027 mmol, 19 %).
Exemplo 82
2-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-
isopropilacetamida
<formula>formula see original document page 160</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 pL, 0,14 mmol)em CH2Cl2IDMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadopropano-2-amina (5,4 mg, 0,91 mmol). Depois de 30 minutos,1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente de PyBOP® foramacrescentados. Depois de agitar a solução por 15 minutos,0,65 equivalentes de propano-2-amina foram acrescentados ea mistura foi agitada por mais 30 minutos. O solvente foiremovido em vácuo, e o produto bruto foi purificado usandoprep. HPLC (25-50 90 mins) para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-isopropilacetamida. (40 mg, 0,086 mmol, 61 %).
Exemplo 83
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N- (R)-sec-butilacetamida<formula>formula see original document page 161</formula>
Uma suspensão de 2- (3- (4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14Itimol) , PyBOP® (40 mg, 0, 077 mmol) , DIEA (24 yL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentado(R)-butano-2-amina (6,6 mg, 0,91 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de (R)-butano-2-amina foramacrescentados, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos.O solvente foi removido em vácuo, e o produto bruto foipurificado usando prep. HPLC (15-40_90 mins) para produzir2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(R)-sec-butilacetamida. (34 mg, 0,073 mmol, 52 %).
Exemplo 84
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
A uma solução de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol) em CH2Cl2: DMF seco (2,0:0,1 mL) , foi acrescentadoDIEA ( 24 μL., 0,14 mmol) e PyBOP® (40 mg, 0, 077 mmol). Apósagitar a mistura à RT por 15 minutos, a amônia efervesceuna solução por 15 minutos. Foram acrescentados mais 1,0equivalente de DIEA e 0,55 equivalentes de PyBOP® após aagitação da solução por 15 minutos, seguidos por amôniaefervescente por mais 15 minutos. 0 solvente foi removidoem vácuo, e o material bruto foi purificado usando prep.HPLC (10-35_90 mins) para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)acetamida. (27 mg, 0,066mol, 47%).
Exemplo 85
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 pL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentada2, 2, 2-trifluoroetanamina (9,0 mg, 0,091 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de 2,2,2-trifluoroetanaminaforam acrescentados e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o produtobruto foi purificado usando prep. HPLC (25-50_90 mins) paraproduzir 2-(3-(4 -(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. (16 mg, 0,032mmol, 23 %).
Exemplo 8 6
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenóxi)-N-ciclohexilacetamida
<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4 -(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético ()(70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 yL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadaciclohexanamina (9,0 mg, 0,091 mmol). Depois de 30 minutos,1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente de PyBOP® foramacrescentados. Depois de agitar a solução por 15 minutos,0,65 equivalentes de ciclohexanamina foram acrescentados, ea mistura foi agitada por mais 30 minutos. O solvente foiremovido em vácuo, e o produto bruto foi purificado usandoprep. HPLC (20-50_90 mins) para produzir 2- (3- (4-(IH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-ciclohexilacetamida. (27 mg, 0,055 mmol, 39 %).
Exemplo 87
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)acetamida
<formula>formula see original document page 163</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 yL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentado2-metilbut-3-in-amina (7,6 mg, 0,91 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de 2-metilbut-3-in-2-aminaforam acrescentados, e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o produtobruto foi purificado usando prep. HPLC (20-45_90 mins) paraproduzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(2-metilbut-3-in-2-il)acetamida. (22 mg, 0,046mmol, 33 %).
Exemplo 88
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-neopentilacetamida
<formula>formula see original document page 164</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0,077 mmol), DIEA (24 pL, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentado2,2-dimetilpropano-l-amina (7,9 mg, 0,91 mmol). Depois de30 minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução por15 minutos, 0,65 equivalentes de 2,2-dimetilpropan-l-aminaforam acrescentados e a mistura foi agitada por mais 30minutos. O solvente foi removido em vácuo, e o produtobruto foi purificado usando prep. HPLC (25-50_90 mins) paraproduzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-neopentilacetamida. (40 mg, 0,083 mmol, 59 %).Exemplo 89
2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenóxi)-N-(prop-2-inil)acetamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma suspensão de 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)ácido acético (70 mg, 0,14mmol), PyBOP® (40 mg, 0, 077 mmol), DIEA (24 μl,, 0,14 mmol)em CH2Cl2: DMF (2 mL:0,l mL) seco foi agitada à RT por 15minutos. A essa solução de ácido ativado foi acrescentadoprop-2-in-1-amina (5,0 mg, 0,91 mmol). Depois de 30minutos, 1,0 equivalente de DIEA e 0,55 equivalente dePyBOP® foram acrescentados. Depois de agitar a solução porminutos, 0,65 equivalentes de prop-2-in-1-amina foramacrescentados, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos.O solvente foi removido em vácuo, e o produto bruto foipurificado usando prep. HPLC (15-28_90 mins e 0-15_90 mins)para produzir 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-(prop-2-inil)acetamida. (14 mg, 0,031 mmol, 22%) ·
Exemplo 90
2-Bromo-N-isopropilacetamida
<formula>formula see original document page 165</formula>
Uma solução de iso-propil amina (5,0 g, 7,20 mL, 84,6mmole) em 63 mL de etileno dicloreto foi resfriada a -10°C.A ela foi acrescentada uma solução de a-bromoacetilbrometo(8,53 g, 3,68 mL, 42,3 mmole) em 10,5 mL de etilenodicloreto. A mistura da reação foi agitada por 10 minutos.O iso-propilamônia hidrobrometo foi filtrado da mistura, eo filtrado foi concentrado em vácuo para produzir 2-bromo-N-isopropilacetamida como um sólido branco. (5,30 g, 29,4mmol 70%).
Exemplo 91
tert-Butil 5- (2- (3- (2- (isopropilamino)-2-oxoetóxi)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma solução de tert-butil 5—(2—{3-hidroxifenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,3 g, 0,66 mmol), N-isopropilbromoacetamida (0,132 g,0,726 mmole) e K2CO3 (0,183 g, 1,32 mmole) em DMF (3,6 mL)foi aquecida durante a noite a 30°C. 0 produto bruto foidespejado em água gelada (ca.50 mL) , e a suspensão foiagitada por aproximadamente 0,5 h, filtrada e secada(Na2SO4) . 0 produto bruto foi recristalizado de EtOHabsoluto (10 mL) para produzir tert-butil 5-(2-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetóxi)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato (0,160 g, mmol, 45%).
Exemplo 92
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-isopropilacetamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
Uma solução de tert-butil 5-(2-(3-(2-(isopropilamino)2-oxoetóxi)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (4,30 g, 7,79 mmole) em TFA (20 mL) e CH2Cl2(20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1h. Amistura da reação foi concentrada em vácuo, e ao resíduobruto foi acrescentado ca. 50 mL Et2O. A suspensão amarelabrilhante foi agitada por 15 minutos e filtrada e secada,produzindo sal 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-isopropilacetamida trifluroacetato. (4,1 g,mmol, %).
Exemplo 934,5-dimetozi-2-nitrobenzamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
A uma suspensão de 4,5-dimetóxi-2-ácido nitrobenzóico(4,95g, 21,8 mmol) em benzeno anídrico (30 mL) foiacrescentado SOCl2 (1,75 mL). A mistura resultante foiaquecida a 75°C por 3,5 h. 0 solvente foi evaporado sobpressão reduzida, e o resíduo foi secado sob alto vácuo. 0resíduo foi dissolvido em THF anídrico (30mL) e resfriado a0°C. À solução resfriada foi acrescentada uma soluçãosaturada de amônia em THF (ca. 50mL). Um precipitadocomeçou a se formar, e a agitação continuou por 12 à RT. 0solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foisecado sob alto vácuo para produzir 4,5-dimetóxi-2-nitrobenzamida que foi usado sem mais purificação (6,Og).Tempo de retenção HPLC 4,438 mins.
Exemplo 94
2-Amino-4,5-dimetoxibenzamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
Uma suspensão de 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzamida (5,8g,25,6mmol) em uma mistura 1:1 de DME/MeOH (volume total de200 ml) e 10 % Pd/C (0,7 g) foi hidrogenada à RT usando umbalão cheio de hidrogênio. A reação foi agitada por 16 h, ea mistura da reação foi filtrada por meio de Celite®. 0filtro de Celite® foi lavado com uma mistura 1:1 deMeOHZCH2Cl2 (200 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo esecado sob alto vácuo durante a noite para produzir 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida. (5,Og, 25,5mmol, 99%). Tempode retenção HPLC 2,303 mins.
Exemplo 95
4,5-Di-metóxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)benzamida
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma solução de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (3,1 g,15,8 mmol) em CHC13 (100 mL) foi acrescentado ácidoclorídrico (3,41 g, 15,8 mmol) como uma solução em CHCl3(40 mL) e piridina (12 mL). A mistura resultante foiagitada à RT por 16 h. A mistura foi aquecida a 55°C por 2h. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foitriturado com água/ΙΝ HCl resultando em um sólido que foilavado com IN HCl e água. 0 sólido foi secado sob vácuo elavado com CH2Cl2 e secado sob vácuo para produzir oproduto desejado que foi usado diretamente na etapaseguinte (3,Og). Tempo de retenção HPLC 8,33 mins.
Exemplo 96
2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona<formula>formula see original document page 169</formula>
Uma suspensão de 4,5-Di-metóxi-2-(3-fluoro-4-(fenil) fenil) -benzamida (4,25g) em 2N NaOH (120 mL) foiaquecida a 105°C por 5 h. A mistura foi resfriada à RT. Amistura foi neutralizada com 6N HCl com resfriamento. Umsólido foi separado, coletado via filtração e lavado comEt2O e hexano para produzir o produto desejado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (4,OOg,10,6 mmol, 67% em duas etapas). Tempo de retenção HPLC 7,9mins.
Exemplo 97
2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 169</formula>
Uma mistura de 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona (3,83g, 10,2 mmol) e metionina(2,lg, 14,1 mmol) em ácido metanosulfônico foi aquecida a110°C por 4h. Foi acrescentada metionina (0,75g) adicional,e o aquecimento foi continuado por mais 1,5 h. A misturafoi deixada para resfriamento à RT e foi despejada em águagelada (300 mL) . Um sólido foi separado, que foi coletadovia filtração. O sólido foi suspenso em NaHCO3 saturado e,após a efervescência, o sólido foi depositado e coletadonovamente via filtração. O sólido foi lavado com água eEtOH para produzir o produto desejado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (3,2g,8,83 mmol, 87%). Tempo de retenção HPLC 7,06 mins.
Exemplo 98
2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metóxi-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il acetato
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma mistura de 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4 (3H)-ona (3,2g, 8,83 mmol), Ac2O (40mL) e piridina (5 mL) foi aquecida a 105°C por 4 h. Amistura foi despejada em água gelada (300 mL). A misturafoi agitada por 1 h, após o que o sólido que havia formadofoi coletado via filtração. O sólido foi lavado com água eEtOH e secado sob vácuo para produzir o produto desejado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metóxi-4-oxo-3, 4-diidroquinazolin-6-il acetato. Tempo de retenção HPLC 8,23mins. de MS 405,2 (M+l)
Exemplo 99
4-cloro-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-ilacetato
<formula>formula see original document page 170</formula>
Uma suspensão de 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxi-4-ΟΧΟ-3,4-diidroquinazolin-6-il acetato (3,Og, 7,42 mmol)em SOCl2 (60 mL) com DMF (1,4 mL) foi aquecida no refluxopor 5 h. Foi permitido o resfriamento da mistura à RT, e osvoláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi usado emCHCI3 (300 mL) e lavado com água (100 mL) , NaHCO3 saturado(100 mL) , água (100 mL) e salmoura (100 mL) . A camadaorgânica foi secada (Na9S04) , filtrada e concentrada emvácuo para produzir o produto desejado 4-cloro-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-il acetato (3,14g,7,42 mmol, 100%). Tempo de retenção em HPLC 11,30 minutos(método 5-95-13) .
Exemplo 100
tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma mistura de 4-cloro-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-il acetato (3,14g, 7,42 mmol) e tert-butil 5-amino-lH-indazol-l-carboxilato (l,85g, 7,93 mmol)em IPA (180 mL) foi aquecida a 95°C por 5 h. Foi permitidoo resfriamento da mistura à RT, e o sólido foi coletado viafiltração. O sólido foi submetido à cromatografia Flash(SiC>2, CH2Cl2/MeOH) para produzir o composto tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato (2,70g, 4,36 mmol, 59%)desejado. MS 620, 4 (M+l) . Tempo de retenção em HPLC 8,10minutos (método 5-95-13) .
Exemplo 101
tert-butil 5-(2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (2,6g) e 28% NH4OH (2,8 mL) em MeOH (160 mL)5 foi agitada à RT por 24 h. Um sólido separado que foicoletado via filtração. 0 sólido foi triturado com hexano esecado sob vácuo para produzir o composto tert-butil 5-(2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato (0,6g) desejado. MS 578,410 (M+l). Tempo de retenção HPLC 7,66 mins.
Exemplo 102
tert-butil 5-(6-(2-cloroetóxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (0,61 g, 1,06 mmol), l-bromo-2-cloroetano (0, 475g, 3,31 mmol) e K2CO3 (0, 533g, 3,86 mmol) emDMF (5 mL) foi aquecida a 85°C por 2,5 h. Foi permitido o20 resfriamento da mistura à RT e, em seguida, foi despejadaem água. Um sólido separado que foi coletado via filtraçãoe secado sob vácuo. O resíduo foi purificado via TLCpreparatório (SiO2, CH2Cl2 :MeOH 9:1) para produzir ocomposto tert-butil 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,37g, 0,578 mmol, 55%) desejado. MS 640,3(padrão de isótopo M+l Cl) .
Exemplo 1032-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)quinazolin-4-amina
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma mistura de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,35g, 0,55 mmol) e 4-metil piperazina em DMSO(1,5 mL) foi aquecida a 85°C por 3 h. Foi permitido oresfriamento da mistura à RT, em seguida, foi despejada emágua (100 mL). O sólido formado foi coletado via filtraçãoe purificado pelo TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:Me0H 9:1)para produzir o composto desejado. O ponto em correnteinferior foi isolado e, em seguida, misturado em CH2Cl2 (6mL) e TFA (5 mL). A mistura foi agitada por 2,5 horas à RT.Os voláteis foram removidos em vácuo para produzir umsólido que foi triturado com Et2O, filtrado e secado sobvácuo para produzir o produto desejado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)quinazolin-4-amina (0,lllg, 0,184mmol, 33%). MS 604,5 (M+l). Tempo de retenção HPLC 5,10mins.
Exemplo 1046-(2-(dimetilamino)etóxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil) -N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxiquinazolin-4-amina
<formula>formula see original document page 174</formula>
Em uma solução gelada de 5-( 6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxyquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,26g, 0,55 mmol) em DMSO (3 mL) adimetilamina efervesceu por 3-4 minutos. A mistura foiaquecida a 85°C por 2 h. Foi permitido o resfriamento damistura à RT e, em seguida, foi despejada em água (100 mL) .0 sólido formado foi coletado via filtração e purificadopelo TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2 :MeOH 9:1) para produzir ocomposto desejado. 0 composto purificado foi usado emCH2Cl2 (5 mL) e TFA (5 mL) . A mistura foi agitada por 3horas à RT. Os voláteis foram removidos em vácuo paraproduzir um sólido que foi secado sob vácuo para produzir oproduto desejado 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metoxiquinazolin-4-amina (0,173g, 0,315mmol, 57%). MS 548, 5 (M+) . Tempo deretenção HPLC 5,38 mins.
Exemplo 105
2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidin-l-il)etóxi)quinazolin-4-amina<formula>formula see original document page 175</formula>
Uma mistura de 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-7-metoxyquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,200g, 0,31 mmol) e pirrolidina (0,385g, 5,41mmol) em DMSO (1,5 mL) foi aquecida a 75°C por 1,5 h. Foipermitido o resfriamento da mistura à RT e, em seguida, foidespejada em água (100 mL) . 0 sólido formado foi coletadovia filtração e purificado por TLC preparativo (SiO2,CH2Cl2:MeOH 9:1) para produzir o composto desejado 2-(3-fluoro-4-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)quinazolin-4-amine (0,15g,0,261mmol, 84%). Tempo de retenção HPLC 5,40 mins. de MS575,4 (M+l)
Exemplo 1064 , 5-Di-metóxi-2-(3-fenil)fenil)benzamida
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma mistura de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (8,42g,38,86 mmole) e piridina (ll,64g, 147,4 mmole) em CHCl3 (180mL) foi acrescentado 3-fenilbenzoil cloreto (7,23g, 36,86mmole), e a reação foi agitada à RT por 5 h. Os voláteisforam removidos em vácuo, e o produto 2-(benzoilamino)-4,5-dimetoxibenzamida foi usado imediatamente sem purificaçãofutura. Tempo de retenção HPLC 7,92 mins.Exemplo 107
2-[(3-fenil)fenil]-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma mistura de 2 N NaOH (185 mL, 370 mmole) e 4,5-di-metóxi-2-(3-fenil)fenil)benzamida (38,9 mmole) foi agitadasob refluxo por 16 h. A mistura foi resfriada e, emseguida, o pH foi ajustado para 7 com 1 N HCl. O produtobruto foi filtrado da solução, e o bolo foi lavado cométer, hexano e secado sob vácuo para produzir 2 —[(3—fenil)fenil]-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (9,97g, 27,82mmole, 76 % em duas etapas). Tempo de retenção HPLC 7,23mins.
Exemplo 108
2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquiazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>
a uma solução de 2-[ (3-fenil)fenil]-6, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona(9,97g, 27,8 mmole) em ácidometanosulfônico (100 mL) foi acrescentada L-metionina(5,00g, 33,49 mmoles), e a reação foi agitada a 100°C por24 h. A solução foi resfriada à RT e despejada em águagelada (800 mL) , e o precipitado resultante foi filtrado elavado com água. Ao produto bruto foi acrescentado etanol(400 mL) , e a suspensão foi agitada a 60°C por 1 h. Oproduto foi filtrado, e o bolo foi lavado com éter, hexanoe secado sob vácuo para produzir 2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquiazolin-4 (3H)-ona (3,84g, 11,15 mmole,40%). Tempo de retenção HPLC 6,37 mins.Exemplo 109
2-[(3-fenil)fenil]-7-metóxi-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-ilacetato
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma mistura de 2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquiazolin-4(3H)-ona (3,40g, 9,87 mmole) em anidridoacético (40 mL, 43,2g, 423,16 mmole) foi acrescentadapiridina (4 mL, 3,91g, 49,46 mmole), e a reação foi agitadaa 105°C por 3 h. A suspensão foi resfriada à RT e despejadaem água gelada (800 mL) e agitada por 20 min. 0 produtobruto foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo paraproduzir 2- [ (3-fenil)fenil]-7-metóxi-4-oxo-3, 4-diidroquinazolin-6-il acetato (186-036, 3,6g, 9,32 mmole,94%). Tempo de retenção HPLC 7,81 mins.
Exemplo 110
4-cloro-2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-6-il acetato
<formula>formula see original document page 177</formula>
A uma mistura de 2-[ (3-fenil)fenil]-7-metóxi-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il acetato (3,6 g, 9,32 mmole) emSOCl2 (40 mL) foi acrescentado DMF (1 mL) , e a reação foiagitada no refluxo por 16 h. A mistura foi resfriada à RTe, em seguida, os voláteis foram removidos em vácuo. Oproduto bruto foi dissolvido em CHCI3 (300 mL) e lavado comsolução de NaHCO3 saturada (3x150 mL) , água (2x150 mL) esalmoura (1 xl50 mL) e secado com Na2SO4. A solução foiconcentrada em vácuo para produzir 4-cloro-2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-6-il acetato (4,0g, 9,88mmole). Tempo de retenção HPLC 11,12 mins. (método 5-95-13).
Exemplo 111
tert-butil 5- (6-acetóxi-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 178</formula>
Uma mistura de 4-cloro-2-[(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-6-il acetato (4,00g, 9,88 mmole), tert-butil 5-amino-lH-índazol-l-carboxílato (2,42g, 10,37 mmole)em iso-propanol (130 mL) foi agitada a 95°C por 2 h. Areação foi resfriada à RT, e o produto bruto foi filtradoe, em seguida, lavado com éter, isopropanol e hexano esecado sob vácuo para produzir tert-butil 5-(6-acetoxi-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (4,33g, 7,20 mmole, 77% em duas etapas). MS602 (Μ+ 1). Tempo de retenção HPLC 6,47 mins.
Exemplo 112
5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (4,30g, 7,15 mmole) em CH3OH (300 mL) foramacrescentados 28% de NH4OH, e a reação foi agitada à RT por16 h. A solução foi concentrada em vácuo, e o sólidoresultante foi triturado com tolueno e, em seguida, hexano,seguido por filtração para produzir tert-butil 5—(2—[(3—fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato (4,40g, 7,87 mmole). MS 560 (M+l).Tempo de retenção HPLC 7,62 mins.carboxilato (4,30g, 7,15 mmole) em CH3OH (300 mL) foramacrescentados 28% de NH4OH, e a reação foi agitada à RT por16 h. A solução foi concentrada em vácuo, e o sólidoresultante foi triturado com tolueno e, em seguida, hexano,seguido por filtração para produzir tert-butil 5—(2—[(3—fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato (4,40g, 7,87 mmole). MS 560 (M+l).Tempo de retenção HPLC 7,62 mins.
Exemplo 113
tert-butil 5-[ 6-(2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)-2-(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1-indazol-1-carboxilato (l,0g, 1,79 mmole), tert-butilbromoacetato(0,174g, 0,132 mL, 0,895 mmole), carbonato de potássio(0,99g, 7,16 mmole) em DMF (20 mL) foi agitada à 80°C por 2h. Em seguida, uma segunda parte do tert-butilbromoacetato(0,174g, 0,132 mL, 0,895 mmole) foi acrescentada, e areação foi agitada por mais 2 h a 80°C. A mistura da reaçãofoi resfriada à temperatura ambiente (RT), e os voláteisforam removidos em vácuo. 0 produto bruto foi divididoentre diclorometano e água e a camada orgânica foi secadacom sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produtobruto de tert-butil 5-[6-(2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)-2-(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1-indazol-1-carboxilato foi usado imediatamente sem purificaçãoadicional. MS 618 (M-tBu+!). Tempo de retenção HPLC 8,48
Exemplo 113
tert-butil 5-[ 6-(2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)-2-(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (l,0g, 1,79 mmole), tert-butilbromoacetato(0,174g, 0,132 mL, 0,895 mmole), carbonato de potássio(0,99g, 7,16 mmole) em DMF (20 mL) foi agitada à 80°C por 2h. Em seguida, uma segunda parte do tert-butilbromoacetato(0,174g, 0,132 mL, 0,895 mmole) foi acrescentada, e areação foi agitada por mais 2 h a 80°C. A mistura da reaçãofoi resfriada à temperatura ambiente (RT), e os voláteisforam removidos em vácuo. 0 produto bruto foi divididoentre diclorometano e água e a camada orgânica foi secadacom sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produtobruto de tert-butil 5-[6-(2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)-2-(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato foi usado imediatamente sem purificaçãoadicional. MS 618 (M-tBu+!). Tempo de retenção HPLC 8,48mins.
Exemplo 114
2-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)ácido acético
<formula>formula see original document page 180</formula>
Ao tert-butil 5-[6-(2-tert-butóxi-2-oxoetóxi)-2-(3-fenil)fenil]-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (1,79 mmole) foi acrescentado TFA (15 mL) à RT,e a solução foi agitada por 2 h. Os voláteis foramremovidos em vácuo, e o produto bruto foi triturado emseguida com éter, filtrado e secado sob vácuo para produzir2-(4-(IH-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi) ácido acético (0,775g, 1,50mmole, 84 % em 2 etapas). MS 518 (M+l). Tempo de retençãoHPLC 5,95 mins.
Exemplo 115
2-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolina-6-ilóxi)-1-(4-metilpiperazina-l-il)etanona
<formula>formula see original document page 180</formula>
A uma mistura de 2-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)ácido acético(0,25g, 0,48 mmole) em DMF (1 mL)/CH2Cl2 (7 mL) foramacrescentados PyBOP© (0,25g, 0,48 mmole) e DIEA (0,186g,0,251 mL, 1,44 mmole). A mistura foi agitada por 15 minutose foi acrescentada 1-metilpiperazina (0,048g, 0,053 mL,0,48 mmole), e a reação foi agitada à RT por 3 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo. Após a adição de CH2CI2,o produto bruto foi precipitado e filtrado em seguida. Obolo foi lavado com éter, hexano, CH3OH, CH2CI2 e, por fim,com hexano. O produto bruto foi purificado por HPLC de fasereversa (25 para 55% de CH3CN/H2O, tempo de execução de 90minutos) para produzir 2-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-1-(4-
metilpiperazin-l-il)etanona (0,015g, 5%). MS 600 (M+l).Tempo de retenção HPLC 5,22 mins.
Exemplo 116
tert-butil 5- (2- [ (3- (fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 181</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,055 g, 0,098 mmole), 2-bromoetil metil éter(0,031g, 0,021 mL, 0,226 mmole), K2CO3 (0,036g, 0,26mmole), e o DMF (2,5 mL) foi agitado a 85°C por 3,5 h. Amistura foi despejada em água gelada (200 mL), e o produtobruto foi filtrado. O produto foi dissolvido em éter elavado com água, e a camada orgânica foi concentrada emvácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativo(SiO2, 7:2,6:0,4 (CH2Cl2: EtOAc: CH3OH) para produzir tert-butil 5-(2-[(3-(fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,110g). Tempo de retenção HPLC 7,89 mins.Exemplo 117
2-[(3-(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-4-amina
<formula>formula see original document page 182</formula>
0 TFA (4 mL) foi acrescentado ao tert-butil 5-(2-[(3-(fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (0,110g, mmole) e areação foi agitada à RT por 2 h. A solução foi concentradaem vácuo e, em seguida, constituído em azeótropo com baseno hexano (1 X) . O produto bruto foi triturado com éter efiltrado e secado sob vácuo para produzir 2— [ {3 —(fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (0,024g, 0,046 mmole, 47% em2 etapas). MS 518,4 (M+l). Tempo de retenção HPLC 6,47mins.
Exemplo 118
<formula>formula see original document page 182</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-[(3-fenil)fenil]-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (1,5 g, 2,68 mmole), l-bromo-2-cloroetano(1,32g, 0,76 mL, 9,17 mmole), K2CO3 (l,55g, 11,21 mmole) eDMF (15 mL) foi agitada a 85°C por 2,5 h. A mistura foidespejada em água gelada, e o produto bruto foi filtrado. Oproduto foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e CH3OH, e asolução foi concentrada em vácuo para produzir tert-butil 5-(6-(2-cloroetoxi)-2- [ (3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato (l,55g, 2,49mmol, 93%). Tempo de retenção HPLC 8,22 mins.
Exemplo 119
6-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-2-(3-(fenil)fenil)quinazolina-4-amina
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma solução de tert-butil 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,25g, 0,40 mmole) em DMSO (3 mL) foi resfriada a 0°C. A ela foi acrescentado gás de dimetilamina(efervescido em solução por 15 minutos), e a reação foilentamente aquecida a 85°C e agitada por 2 h. A mistura foidespejada em água gelada, e o produto bruto foi filtrado. Oproduto foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e CH3OH, e a solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificadovia TLC preparativo (SiO2, 10% CH2C12/CH30H) . Ao produtobruto foi acrescentado TFA (5 mL), e a reação foi agitada àRT por 1 h. A solução foi concentrada em vácuo, e o resíduofoi triturado com éter, filtrado e secado sob vácuo para produzir 6-(2-(dimetilamino)etóxi)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-2-(3-(fenil) fenil)quinazolin-4-amina (0,096g, 0,18mmole, 45% em 2 etapas) . MS 531 (M+l) . Tempo de retençãoHPLC 5,18 mins.Exemplo 120
2-[(3-fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidina-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,25g, 0,040 mmole) em DMSO (2 mL) foiacrescentada pirrolidina (0,143g, 0,16 mL, 2,00 mmole), e areação foi agitada a 85°C por 4 h. A mistura foi despejadaem água gelada, e o produto bruto foi filtrado. O produtofoi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e CH3OH, e a soluçãofoi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado via TLCpreparativo (SiO2, 10% CH2C12/CH30H) para produzir 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidina-1-il)etóxi)quinazolin-4-amina (0,042g, 0,075mmole, 19 %). MS 557 (M+1). Tempo de retenção HPLC 5,34mms.
Exemplo 121
2-((2-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolina-6-iloxi)etil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida
<formula>formula see original document page 184</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-raetoxiquinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato (0,25g, 0,40 rnmole) em DMSO (2 mL) foiacrescentado N,N-dimetil-2-(metilamino)acetamida (0,232g,2,00 mmole) , e a reação foi agitada a 85°C por 4 h. Amistura foi despejada em água gelada, e o produto bruto foifiltrado. O produto foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2e CH3OH, e a solução foi concentrada em vácuo. O resíduofoi purificado via TLC preparativo (SiO2, 10% CH2C12/CH30H) .Ao produto foi acrescentado TFA (4 mL) , e a reação foiagitada a RT por 2 h. A solução foi concentrada em vácuo eo resíduo foi triturado com éter, filtrado e secado sobvácuo para produzir 2-( (2-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)etil)(metil)amino)-N,N-dimetilacetamida (0,178g, 0,30 mmole, 74%). MS 602,6(M+l). Tempo de retenção HPLC 5,24 mins.
Exemplo 122
tert-butil 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,30g, 0,44 mmole) em DMSO (2 mL) foiacrescentada 1-metilpiperazina (0,903g, 1,00 mL, 9,02mmole) , e a reação foi agitada a 85°C por 3 h. A misturafoi despejada em água gelada, e o produto bruto foifiltrado. O produto foi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2e CH3OH, e a solução foi concentrada em vácuo. O resíduofoi purificado via TLC preparativo (SiO2, 10% CH2C12/CH30H-com 0,1% NH4OH) para produzir tert-butil 5—(2— [ (3-fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato quefoi usado na próxima etapa. Tempo de retenção HPLC 6,00mins.
Exemplo 123
2-[(3-fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazina-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina
<formula>formula see original document page 186</formula>
0 TFA (4 mL) foi acrescentado a 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-1Η-indazol-1-carboxilato e a reação foi agitada àRT por 1,5 h. A solução foi concentrada em vácuo, e oproduto bruto foi triturado com éter e filtrado, secado sobvácuo para produzir 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi)quinazolin-4-amina (0, 166g, 0, 283 mmole, 64% em duas etapas). MS 586,4(M+l). Tempo de retenção HPLC 5,0 6 mms.
Exemplo 124
2-[(3-(fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolina-4-amina
<formula>formula see original document page 186</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-( 6-(2-cloroetoxi)-2-[(3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,25g, 0,40 iratiole) em DMSO (2 mL) foiacrescentada morfolina (l,32g, 1,33 mL, 15,2 mmole) , e areação foi agitada a 85°C por 48 h. A mistura foi despejadaem água gelada, e o produto bruto foi filtrado. 0 produtofoi dissolvido em uma mistura de CH2Cl2 e CH3OH, e a soluçãofoi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado via TLCpreparativo (SiO2, 10% CH2C12/CH30H) para produzir 2-[(3-fenil)fenil)-N-(lH-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-morfolinoetoxi)quinazolin-4-amina (0,131g, 0,20 mmole, 50%) . MS 572, 2 (M+) . Tempo de retenção HPLC 5,27 mins.
Exemplo 125
tert-butil 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-(4-metil-1, 4-diazepan-l-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 187</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(6-(2-coloroetoxi)-2-[ (3-fenil)fenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (0,25g, 0,402 mmole), 1-metil-l,4-diazepano(0,23g, 0,25 mL, 2,00 mmoles) em DMSO foi agitada a 85°Cpor 2,5 h. A suspensão foi despejada em água gelada,filtrada e dissolvida novamente em uma mistura de CH2Cl2 eCH3OH, e a solução foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foipurificado via TLC preparativo (SiO2, 10% CH2Cl2 / CH3OH-with 0,1% NH4OH) para produzir tert-butil 5- (2- [ (3-fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-(4-metil-l, 4-diazepan-l-
il) etóxi)quinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato quefoi usado diretamente na próxima etapa. Tempo de retençãoHPLC 5,96 mins.Exemplo 12 6
2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)etóxi)quinazolina-4-amina
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma solução de 5-(2-[(3-fenil)fenil)-7-metóxi-6-(2-(4-metil-l, 4-diazepan-l-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato em CH2CI2 (2 mL) foi acrescentado HClcomo uma solução 4,0 M em 1,4 dioxano (8 mL) e a reação foiagitada à RT por 5 h. Os voláteis foram removidos em vácuo,e o produto bruto foi lavado com hexano e secado sob vácuopara produzir 2-[(3-fenil)fenil)-N-(1H-indazol-5-il)-7-metóxi-6-(2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)etóxi)quinazolin-4-amina (0, 063g, 0,105 mmole, 26 % em 2 etapas). MS 600,4(M+l). Tempo de retenção HPLC 5,01 mins.
Exemplo 127
5-Metóxi-2-nitrobenzamida
<formula>formula see original document page 188</formula>
A uma suspensão de 5-metóxi-2-ácido nitrobenzóico (7,5g, 38,0 mmol) em benzeno anidrico (50 mL), foi acrescentadocloreto de tionil (3,8 mL, 52,05 mmol) seguido pela adiçãode DMF anidrico (0,4 mL) . A mistura da reação resultantefoi refluxada por 5 h e, em seguida, os voláteis foramremovidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em THFanidrico (60 mL) e acresentado a uma solução saturadagelada de amônia em THF (60 mL)> A mistura da reaçãoheterogênea resultante aqueceu em temperatura ambiente e aagitaçaõ foi continuada à RT por 48 h. Os voláteis s foramremovidos em vácuo, e o resíduo foi usado sem purificaçãoadicional para a próxima etapa. Tempo de retenção HPLC 3,29mins.
Exemplo 1285-Metóxi-2-aminobenzamide
<formula>formula see original document page 189</formula>
À suspensão de 5-metóxi-2-nitrobenzamida (38,0 mmol)em metanol (150 mL) , foram acrescentados Pd-C a 10% (1,2 g) sob uma atmosfera de argônio seguidos pela adição deformato de amônio (18,0 g, 285,4 mmole). A mistura dareação resultante foi refluxada por 2,5 h e, em seguida,foi permitido que a mistura resfriasse á RT e fossefiltrada por meio de um filtro Celite©. 0 filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado comágua para produzir um sólido (4,74 g) . 0 filtrado foiextraído com etil acetato (2x300 mL), secado (Na2SO4) ,filtrado, concentrado em vácuo e combinado com o sólidoanterior. O sólido resultante foi secado sob vácuo para produzir o 5-metóxi-2-aminobenzamida (4,74 g, 35,7 mmol,94%). Tempo de retenção HPLC 3,16 mins.
Exemplo 1295-Metóxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
Ά uma suspensão de 2-amino-5-metoxibenzamida (2,42g,14,6 mmol) e piridina (6 mL) em CHCl3 (120 mL) foiacrescentado 3-nitrobenzoil cloreto (3,Og, 16,1 mmol). Amistura resultante foi agitada à RT por 6 h. Os voláteisforam removidos em vácuo e o sólido resultante foi lavadocom Et2O para produzir o 5-Metóxi-2-(3-nitrobenzoil)aminobenzamida (6,15g) que foi usadodiretamente na próxima etapa. Tempo de retenção HPLC 6,58mins.
Exemplo 130
6-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma suspensão da amida da etapa anterior (6,Og) em 3NNaOH (160 mL) foi aquecida a IOO0C por 9 h. Foi permitidoque a mistura resfriasse à RT, e a agitação continuoudurante a noite à RT. A mistura foi neutralizada com 6N HClpara pH 7. Um sólido foi precipitado e coletado viafiltração e secado sob vácuo para produzir o produtodesejado 6-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona(4,Og, 13,5 mmol, 95%). Tempo de retenção HPLC 6,721 mins.
Exemplo 131
6-hidróxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 190</formula>
A uma suspensão de 6-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona(3,90g, 13,1 mmol), emCH2Cl2 (30 mL) resfriada a -78°C sob uma atmosfera de N2 foiacrescentado BBr3 como uma solução de 1,0M em CH2Cl2 (20 mL,20,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1h, foi permitido o aquecimento à temperatura ambiente (RT)e, em seguida, foi agitada por mais 3 h. A mistura foiresfriada novamente a -78°C e agitada durante a noite. Areação foi extinta pela adição de EtOH (60 mL) e foipermitido que aquecesse à temperatura ambiente (RT) . Aagitação continou por 1 h à temperatura ambiente (RT) e, emseguida, um precipitado se formou. A solução de NaHCC>3saturada foi acrescentada, e o sólido amarelo foi coletadovia filtração e lavado com Et2O e EtOH e secada sob vácuopara produzir 6-hidróxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (2,96g, 10,5 mmol, 80%). Tempo de retenção HPLC 5,588min.
Exemplo 132
2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il acetato
<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma mistura de 6-hidróxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (2,92g,10,3mmol) Ac2O (30 mL) e piridina (4 mL)foi aquecida a 105°C por 4 h. Foi permitido que a misturaresfriasse à temperatura ambiente (RT) e, em seguida, foidespejada em água gelada (300mL). A pasta resultante foiagitada por 2-3 h à temperatura ambiente (RT) e, emseguida, o sólido foi coletado via filtração, lavado comágua, EtOH e Et2O e secado sob vácuo para produzir oproduto 2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-ilacetato (3,35g, 10,3 mmol, 100%). Tempo de retenção HPLC6,559 min.
Exemplo 133
4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-il acetato
<formula>formula see original document page 191</formula>Uma suspensão de 2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il acetato (3,30g, 10,1 mmol) em SOCl2(65 mL) foi acrescentada ao DMF (2 mL). A mistura da reaçãoresultante foi refluxada por 2,5 h e, em seguida, osvoláteis foram removidos em vácuo. 0 resíduo foi usado emCHCl3 (450 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (200 mL) e água(200 mL) . A camada orgânica foi secada com (Na2SO4) ,filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto de4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-il acetato (3,53g,10,3 mmol). Tempo de retenção HPLC 9,748 min.
Exemplo 134
Tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 192</formula>
Uma mistura de 4-cloro-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-ilacetato (l,63g, 4,74 mmol) e tert-butil 5-amino-lH-indazol-1-carboxilato (l,16g, 4,28 mmol) em IPA (80 mL) foiaquecida a 95°C por 5 h. Foi permitido que a misturaresfriasse à temperatura ambiente (RT), o sólido amarelofoi coletado via filtração e lavado com Et2O para produziro produto de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato(2,14g, 3,96mmol, 84%). Tempo de retenção HPLC 9,649 min.
Exemplo 135
tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 193</formula>
A uma mistura de 5- (6-acetóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,84g, l,55mmol) em MeOH (200 mL) foram acrescentados Pd/Ca 10% sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada sobuma atmosfera de H2 (pressão de balão) por 48 h àtemperatura ambiente (RT). A mistura foi filtrada por meiode um filtro Celite© com lavagem com MeOH. Os voláteisforam removidos em vácuo para produzir tert-butil 5— (6 —acetóxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,811g, 1,59 mmol). Tempo de retenção HPLC5,51 min.
Exemplo 136tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma suspensão de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,50g, 0,98 mmol), nicotinoil cloreto hidrocloreto(0,224g, 1,26 mmol) e DIEA (0,45g, 3,48 mmol) em CH2Cl2 (15mL) foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 7 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foipurificado por TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1) paraproduzir o produto tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,374g, 0, 608mmol, 62%).
Exemplo 137tert-butil 5-(6-hidróxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de 5- (6-acetóxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,374g, 0,607mmol) e 28% NH4OH (0,45 mL) emMeOH (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 24h. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foilavado com EtaO para produzir o produto de tert-butil 5—(6—hidróxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato (0,318g, 0,554mmol, 91%).
Exemplo 138N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)quinazolin-2-i1)fenil)nicotinamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
Uma mistura de 5-(6-hidróxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato (0,127g, 0,221 mmol), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,065g, 0,45 mmol) e K2CO3 (0,131g, 0,948mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 10°C por 2 h. A misturafoi diluída com CH2Cl2 (75 mL) , lavada com água (10 mL) ,secada (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo.
O material foi usado em CH2Cl2 (2 mL) , e o TFA (3 mL)foi acrescentado. A mistura foi agitada à temperaturaambiente (RT) por 3 h. Os voláteis foram removidos emvácuo, e o resíduo foi triturado com Et2O e secado sobvácuo para produzir o produto desejado N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida (0,077g, 0,141mmol, 64%). MS 545,3 (M+l).Tempo de retenção HPLC 3,67 mins.
Exemplo 139
N-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(6-hidróxi-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,107g, 0,186 mmol), l-bromo-2-metoxietano(0, 056g, 0, 403 mmol) e K2CO3 (0, 068g, 0,492 mmol) em DMF (1mL) foi aquecida a 70°C por 2,5 h. Foi permitido que amistura resfriasse à temperatura ambiente (RT) e, emseguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (75 mL) , lavadacom água (10 mL) , secada (Na2SOi), filtrada e concentradaem vácuo.
O material foi usado em CH2Cl2 (2 mL) , e o TFA (3 mL)foi acrescentado. A mistura foi agitada à temperaturaambiente (RT) por 3 h. Os voláteis foram removidos emvácuo, e o resíduo foi triturado com Et2O e secado sobvácuo para produzir o produto desejado N-(3-(4-(lH-indazol- 5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida (0,078g, 0,147 mmol, 79%). MS 532,4(M+l). Tempo de retenção HPLC 4,5 mins.
Exemplo 140
tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4- ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 196</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato(0,570g, 1,12 mmol), butril cloreto (0,18g, 1,69 mmol) e DIEA (0, 65g, 5,03 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi agitada àtemperatura ambiente por 7 h. Os voláteis foram removidosem vácuo, e o resíduo foi triturado com água. 0 sólidoresultante foi coletado por filtração, lavado com água esecado sob vácuo.
O resíduo foi usado em MeOH (50 mL) , e NH4OH a 28%(0,9 mL) foi acrescentado. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 24 h. Os voláteis foram removidosem vácuo, e o resíduo foi triturado com Me0H/Et20 paraproduzir o produto de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)- 6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,354g, 0,657mmol, 59%). Tempo de retenção HPLC 6,342 min.
Exemplo 141N-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilatohidrocloreto (0,065g, 0,451 mmol), K2CO3 (0,065g, 0,451mmo 1) em DMF (1,2 mL) foi aquecida a 70°C por 2,5 h. Foipermitido o resfriamento da mistura à temperatura ambiente(RT) e, em seguida, a mistura foi diluída com CH2Cl2 (75mL) , lavada com água (10 mL) , secada (Na2SO4) , filtrada econcentrada em vácuo.
0 material foi usado em CH2Cl2 (2 mL) , e o TFA (3 mL)foi acrescentado. A mistura foi agitada à temperaturaambiente (RT) por 3 h. Os voláteis foram removidos emvácuo, e o resíduo foi triturado com Et2O e secado sobvácuo para produzir o produto desejado N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida (0,037g, 72,6pmmol, 36%). MS 510,4 (M+l). Tempode retenção HPLC 5,16 min.
Exemplo 142
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(3-(dimetilamino)propoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 197</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinaζοIin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,106g, 0,197 mmol), 3-cloro-N,N-dimetilpropan-l-amina(0,08lg, 0,451 mmol), K2CO3 (0,065g, 0,512 mmol) em DMF(1,2 mL) foi aquecida a 70°C por 2,5 h. Foi permitido oresfriamento da mistura à temperatura ambiente (RT) e, emseguida, a mistura foi diluida com CH2Cl2 (75 mL) , lavadacom água (10 mL) , secada (Na2SO4), filtrada e concentradaem vácuo. 0 material foi purificado por TLC preparativo(SiO2, CH2Cl2--MeOH 9:1).
0 material foi usado em CH2Cl2 (2 mL) , e o TFA (3 mL)foi acrescentado. A mistura foi agitada à temperaturaambiente (RT) por 3 h. Os voláteis foram removidos emvácuo, e o resíduo foi triturado com Et2O e secado sob•vácuo para produzir o produto desejado N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(3-(dimetilamino)propoxi)quinazolin-2-il)fenil) butiramida (0,057g, 0,109mmol, 55%). MS 524,6(M+l). Tempo de retenção de HPLC.
Exemplo 1434, 5-Dimetóxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
A uma suspensão de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida (5,05g, 25,7 mmole) e 3-nitro benzoil cloreto (5,2 g, 28,0mmole) CHCI3 (120 ml) foi acrescentada piridina (50 ml) emgotas à temperatura ambiente (RT). A mistura da reação foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 24 h. 0 solventefoi removido em vácuo, e o resíduo foi triturado com Et2O,filtrado e secado em alto vácuo para produzir 4, 5-dimetóxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida, que foi usadadiretamente na etapa seguinte.
Exemplo 1446, 7-Dimetóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma suspensão de 4, 5-dimetoxi-2-(3-nitrofenil)aminobenzamida (9,5g) foi usada em 2 N NaOH (200mL) e foi refluxada por 8 h. A mistura da reação foiresfriada à temperatura ambiente (RT) e deixada em descansodurante a noite. O pH foi ajustado para 7 com 3 N HCl, e amistura foi filtrada. O sólido filtrado foi lavado com águae secado sob alto vácuo para produzir 6,7-dimetóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona. (6,2g, 18,9mmol, 74% emduas etapas) tempo de retenção de HPLC de 6,15 mins.
Exemplo 14 5
6-Hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 199</formula>
Uma mistura de 6,7-dimetóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (5,72g, 17,5 mmol) e L-metionina (3,lg, 20,7mmol) em ácido metanosulfônico (40 mL)foi aquecida a 100 °C por 4,5 h. Uma fração adicional de L-metionina(0,45g, l,36mmol) e ácido metanesulfônico (10 mL)foi acrescentada, e a mistura foi aquecida por mais 2 h.Foi permitido que a mistura resfriasse à temperaturaambiente (RT) , despejada em água gelada (ca. 500 mL) e foineutralizada com solução de NaHCO3 saturada. Um sólidoseparado que foi coletado por filtração e secado sob vácuopara produzir a 6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4 (3H)-ona desejada. (7,3g). Tempo deretenção HPLC 5,486 min.
Exemplo 146
Benzil 3-(benziloxi)-4-metoxibenzoato<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma mistura gelada de ácido isovanilico 1 (4,3 g,25,5 mmol) e K2CO3 (10, 5 g, 0,152 mol) em DMF anidrico (40mL) foi acrescentado benzil brometo (8,7g, 6,05 mL, 51,1mmol). A mistura da reação resultante foi agitada àtemperatura ambiente (RT) durante a noite. Uma fraçãoadicional de benzil brometo foi acrescentada (1,0 ml) e aagitação continuou por 1,5 h. A mistura da reação foidespejada em salmoura (100 mL), e o sólido foi coletado porfiltração, lavado com água e secado sob alto vácuo paraproduzir benzil 3-(benziloxi)-4-metoxibenzoato como umsólido branco (7,99g, 23,0 mmol, 90%).
A uma solução de 3-(benziloxi)-4-metoxibenzoato(6,32g, 18,1 mmol) em Ac2O (62 mL) resfriada a -IO0C sobuma atmosfera de N2 foi acrescentada HNO3 (1,5 mL, 37,1mmol) em uma parte. A agitação continuou a -IO0C por 10minutos e, em seguida, à temperatura ambiente (RT) por 3horas. A mistura da reação foi cuidadosamente despejada emágua gelada, e o pH foi ajustado para ca. pH=5 com 5N NaOH,NaHCO3 saturado e 0,5 NaOH. A mistura foi extraída comCH2Cl2 (3x200 mL) . Os orgânicos combinados foram secados(Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foiconstituído em azeótropo com heptano para produzir bencil5-(benziloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato como um óleo de corvermelha (6,55g, 16,7 mmol, 93%).
Exemplo 147
Benzil 5-(benziloxi)-4-metóxi-2-nitrobenzoato
<formula>formula see original document page 200</formula>Exemplo 148
5-(Benziloxi)-4-metóxi-2-ácido nitrobenzóico
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de benzil 5-(benziloxi)-4-metóxi-2-nitrobenzoato (l,4g,3,56 mmol) em EtOH (10 mL) foiacrescentado IN NaOH (4,27 mL, 4,27 mmol). A mistura foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 1h e, em seguida,uma fração adicional de NaOH (4,27 mL, 4,27 mmol) foiacrescentada. A agitação continuou durante a noite àtemperatura ambiente (RT) . A mistura foi diluída com água(20 mL) e lavada com CH2C12 (2x25 mL) . A camada aquosa foiacidificada a pH=2 com 0,5 N HCl e extraída com EtOAc (3x50 mL). Os orgânicos combinados foram secados (Na2S04),filtrados e concentrados em vácuo para produzir 5-(benzilóxi)-4-metóxi-2-ácido nitrobenzóico (l,02g, 3,37mmol, 94%).
Exemplo 14 94-Metóxi-5-benzilóxi-2-nitrobenzamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma suspensão de 4-metóxi-5-benziloxi-2-ácidonitrobenzóico (10,0 g, 33,3 mmol) em THF anídrico (100 mL)foi acrescentado cloreto de oxalil (4,90 mL, 56,2 mmol)seguido por uma gota de DMF anídrico. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente (RT) 16 h e, em seguida, a misturafoi despejada em água (300 mL) e hidróxido de amônio (50mL). Um sólido foi separado e coletado por filtração esecado sob vácuo. 0 sólido foi usado em metanol em refluxo(500 mL), e o sólido insolúvel foi coletado por filtração esecado sob vácuo para produzir 4-metóxi-5-benziloxi-2-nitrobenzamida (6,50g, 21,5 mmol, 65 %). Tempo de retençãoHPLC 6,154 min.
Exemplo 150
4-Metóxi-5-benzilóxi-2-aminobenzamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
Uma mistura de 4-metóxi-5-benziloxi-2-nitrobenzamida(6,60 g, 21,9 mmol) e pó de ferro (8,14 g, 0,146 mol) emácido acétio/metanol (80 mL/80mL) foi aquecida a 85+ 5°Cpor 1,5 h. Foi permitido que a mistura da reação resfriasseà temperatura ambiente (RT) e o ferro fosse removido porfiltração e os voláteis fossem removidos em vácuo. Oresíduo foi usado em bicarbonato de sódio saturado, e amistura foi extraída com etil acetato (600 mL χ 3). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1x150mL) , salmoura (1x150 mL) , secadas (Na2SO4) , filtradas e 4-metóxi-5-benziloxi-2-aminobenzamida (5,2 g, 19,1 mmol,87%). MS 273, 2. (M+) . Tempo de retenção HPLC 4,585 min.
Exemplo 151
4-Metóxi-5-benziloxi-2-(3-nitrobenzoilamino)benzamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
A uma suspensão de 6-metóxi-7-benziloxi-2-aminobenzamida (4,86 g,17,9 mmol) e piridina (10 mL) emclorofórmio (600 mL) foi acrescentado 3-nitrobenzoilcloreto (3,60 g, 19,4 mmol) lentamente. A mistura da reaçãoresultante foi agitada à temperatura ambiente por 24 h,depois disso, os voláteis foram removidos sob pressãoreduzida, e o resíduo resultante foi agitado sob vácuo.Depois da trituração com Et2O, o resíduo produziu um sólidoamarelado em produção quantitativa (Nota: contém um poucode piridina. HCl). Tempo de retenção HPLC 8,384 min.
Exemplo 152
6-(Benzilóxi)-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quínazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma suspensão de 4-metóxi-5-benzilóxi-2-(3-nitrobenzoilamino) benzamida (8,00 g, possui um pouco depiridina. HCl) em 4N NaOH (200 mL) foi aquecida a 100 + 5°Cpor 10 h. Foi permitido o resfriamento à temperaturaambiente, e o pH foi ajustado a 7-7,5 com 6 N HCl. Umsólido foi separado, que havia sido coletado por filtração,lavado com água (100 mL) e secado sob vácuo para produzir6-(benzilóxi)-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quínazolin-4(3H)-ona(3,22g, 7,99 mmol, 47% em duas etapas). Tempo de retençãoHPLC 8,026 min. de MS 404 (M+l)
Exemplo 153
6-Hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma suspensão de 6-(benzilóxi)-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (3,21 g, 7,95 mmol) emácido trifluoroacético (45 mL) foi aquecida a 75+5°C por2,5 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduofoi misturado em solução de NaHC03 saturada. Um sólidoamarelado claro foi separado, que foi coletado porfiltração. O sólido foi lado com água e secado sob vácuopara produzir 6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3Η)-ona (2,38g, 7,60 mmol, 96%).Tempo de retenção HPLC 5,486 min.
Exemplo 154
7-Metóxi-2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-ilacetato
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura de 6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona(2,3g, 7,34mmol), Ac2O(40mL) e piridina (4 mL) foi aquecida a 105°C por 3,5 h.Foi permitida o resfriamento da mistura da reação edespejada em água gelada (ca. 300 mL) e a pasta resultantefoi agitada por 2 h. 0 sólido foi coletado por filtração elavado com água, EtOH e Et2O e secado sob alto vácuo paraproduzir 7-metóxi-2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3, 4-diidroquinazolin-6-il acetato. (2,6g, 7,31mmol, 99%). Tempode retenção HPLC 6,2 4 min.
Exemplo 155
4-Cloro-7-metóxi-2- (3-nitrofenil)quinazolin-6-il acetato
<formula>formula see original document page 204</formula>
Uma mistura do 7-metóxi-2-(3-nitrofenil)-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il acetato (l,70g, 4,79 mmol), tionilcloreto (30 mL) e DMF anidrico (0,6 mL) foi refluxada por2,5 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduofoi dissolvido em CH2CL2 (500 mL) e foi lavado com água,NaHCO3 saturado, água e salmoura e secado (Na2SO4) ,filtradoe concentrado em vácuo para 4-cloro-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-il acetato. (l,6g, 4,23 mmol, 88%).Tempo de retenção HPLC 9,75 min.Exemplo 156tert-Butil 5- (6-acetóxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 205</formula>
Uma mistura de 4-cloro-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-6-il acetato(1,60g, 4,23 mmol) etert-butil 5-amino-lH-indazol-l-carboxilato (l,0g, 4,28mmol) foi refluxada em iso-propanol anidrico (60 mL) por 5h. Foi permitido o resfriamento da mistura à temperatura ambiente (RT) e depois disso, o sólido foi coletado viafiltração e lavado com Et2Ü para produzir tert-butil 5-(6-acetóxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino) -IH-indazol-l-carboxilato. (2,2g, 4,23mmol, 100%). Tempo deretenção HPLC = 7,7 5 min.
Exemplo 157
tert-Butil 5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1Η-indazol-1-carboxiIato
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(6-acetóxi-7-metóxi-2- (3-nitrofenil)-quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (l,150g, 2,01mmol) em MeOH (100 mL) foramacrescentados 28% de NH4OH aquosa (0,7 mL). A mistura foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 20 h. O sólido foicoletado por filtração e secado sob vácuo para produzirtert-butil
5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamíno)-lH-indazol-l-carboxilato.(0,800g, l,51mmol, 75%). Tempo de retenção HPLC 6,57 mins.
Exemplo 158tert-butil 5-(7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 206</formula>
Uma mistura de tert-Butil 5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil) quinazolin-4-ilamirio) -lH-indazol-l-carboxilato(0,70g, 1,32 mmol), 4-(3-cloropropil)morfolina (0,32g, 1,96mmol) e K2CO3 (l,33g, 9,62 mmol) em DMF (IOmL) foi aquecidaa 80°C por 2,5 h. Foi permitido que mistura esfriasse àtemperatura ambiente (RT), e os voláteis foram removidos emvácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia emcoluna (SiO2, CH2Cl2 97:3 a 94:6 a 90:10) para produzir otert-butil 5-(7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilatocomposto desejado. Tempo de retenção HPLC (5,76 min).
Exemplo 159
tert-butil 5-(2- (3-aminofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma mistura de 5- (7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,215g) em MeOH (60mL) foram acrescentadosPd/C (0,21g) e NH4CO2 (0,21g). A mistura foi aquecida a60°C por 40 min. e, em seguida, uma parte adicional deNH4CO2 (0,095g) foi acrescentada, e o aquecimento continoupor mais 20 minutos. A mistura foi filtrada para remover oPd/C, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Oresíduo foi misturado em CH2CI2 (300 mL) e lavado com águae salmoura. A mistura foi secada (Na2SO4) e os voláteisforam removidos em vácuo. 0 material foi combinado com umexperimento idêntico, usando 0,2g e o resíduo foi submetidoao TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:Me0H 9:1) para produzir oproduto desejado de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-ílamíno)-1H-indazol-l-carboxilato. Tempo de retenção HPLC 4,67 mins.
Exemplo 160
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 207</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato (0,076g, 0,121 mmol) em CH2Cl2 (4mL),DIEA (0,040g, 0,30 mmol) e butril cloreto (0,026g) foramacrescentados. A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente (RT) por 2,5 h. Em seguida, osvoláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foimisturado em CH2Cl2 (15 mL) , lavado com solução de NaHC03,água e salmoura, secado (Na2SO4) e filtrado.
O resíduo foi misturado em CH2Cl2 (2 mL) , e o TFA (3mL) foi acrescentado. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 2,5 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, eo resíduo foi lavado com Et2O e hexano. O sólido foi secadosob vácuo para produzir o produto N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-2-il)fenil) butiramida (0,066g, 0,110mmol, 91%). MS 596,3(M+1). Tempo de retenção HPLC 4,60 mins.
Exemplo 161
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-2-il)fenil)isonicotinamida
<formula>formula see original document page 208</formula>
Ao 5-(2-(3-aminofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4-ilairiino) -lH-indazol-1-carboxilato (0,064g, 0,102 mmol) em CH2Cl2 (4mL), DIEA(0,041g, 0,32mmol) e isonicotinoil cloreto (0,022g, 0,123mmol) foram acrescentados. A mistura resultante foi agitadaà temperatura ambiente (RT) por 2,5 h. Em seguida, osvoláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foimisturado em CH2Cl2 (15 mL) , lavado com solução de NaHCO3,água e salmoura, secado (Na2SO4) e filtrado.
O resíduo foi misturado em CH2Cl2 (2 mL) , e o TFA (3mL) foi acrescentado. A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 2,5 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, eo resíduo foi lavado com Et2O e hexano. 0 sólido foi secadosob vácuo para produzir o produto N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-2-il) fenil)isonicotinamida (0, 073g, 0,098mmol, 96%). MS 631,3(M+l). Tempo de retenção HPLC 3,94 mins.
Exemplo 162
N- (3- (4- (lH-indazol-5-ilamino) -7-rnetóxi-6- (3-morfolinopropóxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida
<formula>formula see original document page 209</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (0, 035g, 0, 056 mmol) em CH2CI2 (4mL) ,DIEA (0,036g, 0,28mmol) e isonicotinoil cloretohidrocloreto (0,013g, 0,073 mmol) foram acrescentados. Amistura resultante foi agitada à temperatura ambiente (RT)por 2,5 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduofoi purificado por TLC preparativo (SiO2 CHCl3:MeOH 9:1).
O material bruto foi misturado em CH2CI2 (2 mL) , e oTFA (2,5 mL) foi acrescentado. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente (RT) por 2,5 h. Os voláteis foramremovidos em vácuo, e o resíduo foi lavado com Et20 esecado em vácuo para produzir o produto N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-2-il)fenil) nicotinamidadesejado. MS 631,7 (M+l). Tempo de retenção HPLC 3.779mins.
Exemplo 163
tert-butil 5- (6-acetóxi-2-(3-aminofenil)-7-30 metóxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-acetóxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,40g, 0,70 mmol) em MeOH (IOOmL) foiacrescentado Pd/C (0,15g) sob uma atmosfera de N2. Amistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 (pressão debalão) por 48 h à temperatura ambiente (RT) . A mistura foifiltrada por meio de um filtro Celite® com lavagem comMeOH. 0 filtrado foi concentrado em vácuo para produzir oproduto tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)-7-metóxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilatodesejado. (0,23g, 0,43mmol, 61%). Tempo de retenção HPLC5.748 mins.
Exemplo 164
tert-Butil 5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,538g, 0,995mmol) em EtOAc:THF (80 mL:20 mL)foi acrescentado NaHC03 saturado (30 mL) seguido por by 2-cloroacetil cloreto (0,5 mL) . A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 3h e, em seguida,foi acrescentada uma fração adicional de 2-cloroacetilcloreto (0,5 mL) . A mistura foi agitada à temperaturaambiente por mais 2h. As camadas foram separadas, e acamada orgânica foi lavada com ácido citrico 50% (2x50 mL),água (2x100 mL) e salmoura (1x50 mL) , secadas (Na2SOi),filtradas e concentradas em vácuo.
A mistura bruta foi dissolvida em DMF/THF (10 mL 1:1v/v) e foi acrescentada morfolina (1,5 mL) . A mistura foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 4 h e, em seguida,foi diluido em água (200 mL) e extraído com EtOAc (2x300mL) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (1x100mL) , secados (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo.
0 resíduo foi usado em MeOH (50 mL) , e NH4OH a 28%(0,8 mL) foi acrescentado. A mistura subseqüente foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 24h e, em seguida,os voláteis foram removidos em vácuo para produzir o tert-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-1-carboxilato (0,330g5 0,527 mmol, 53% pelas três etapas).
Tempo de retenção HPLC 5.181 mins.morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-butil5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3—(2 —
Exemplo 165
tert-Butil 5-(6-cloretóxi-7-metóxi-2-(3-(2-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 211</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (0,330g, 0,527 mmol), l-bromo-2-cloroetano (0,287g, 2,00 mmol) e K2CO3 (0,330g, 2,39 mmol)em DMF (3 mL) foi aquecida a 85°C por 3 h. Foi permitidoque a mistura resfriasse à temperatura ambiente (RT) e, emseguida, foi diluída com água (200 mL) e o precipitadoresultante foi coletado via filtração. O sólido foimisturado em EtOAc (250 mL) e lavado com água (1x100 mL) esalmoura (1x100 mL) , secado (Na2SO^ , filtrado em vácuopara produzir o tert-butil 5-(6-(2-cloroetóxi)-7-metóxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato que foi usado sem purificaçãoadicional (0,300g, 0,436 mmol, 83%). Tempo de retenção HPLC5.842 mins.
Exemplo 166
tert-Butil 5-(7-metóxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)-6-(2-(pirrolidin-l-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-(2-cloroetóxi)-7-metóxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-1Η-indazol-l-carboxilato (0,280g, 0,407 mmol) emDMF (2 mL) e THF (3 mL) foi acrescentada pirrolidina (0,8mL). A mistura resultante foi aquecida a 85°C por 2 h e, emseguida, foi permitido o resfriamento à temperaturaambiente (RT), os voláteis foram removidos em vácuo e oresíduo foi misturado em água gelada (200 mL). Oprecipitado resultante foi coletado via filtração esubmetido ao TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH 83:17) paraproduzir o tert-butil 5-(7-metóxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,085g, 0,118 mmol, 29%). Tempo de retenção HPLC 3,81minutos.
Exemplo 167N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidina-1-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(7-metóxi-2-(3-(2-morfolinoacetamido)-fenil)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0, 085g, 0,118 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi acrescentado TFA(6 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente (RT) por 1,25 h e, em seguida, foi removida em15 vácuo, e o residuo foi triturado com Et2O para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(pirrolidin-1-il) etóxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolmoacetamida(0, 090g, 0,112 mmol, 95 %) . MS 623,2 (M+l). Tempo deretenção HPLC 3.806 mins.
Exemplo 168
tert-Butil 5-(6-acetóxi-2-(3-butiramidofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 213</formula>A uma solução de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1Η-indazol-1-carboxilato (2,51 g, 4,65 mmol) e DIEA (3,08 mL, 17,7 mmol)em diclorometano (60 mL) foi acrescentado butril cloreto(0,72 g, 6,76 mmol). A mistura da reação resultante foiagitada à temperatura ambiente por 8h h e, em seguida, umsólido foi separado. O sólido foi coletado por filtração esecado sob vácuo (1,32 g). O filtrado foi concentrado emvácuo e, depois da trituração com água, foi obtido umproduto adicional (1,0g). A combinação dos dois sólidosproduziu o tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-butiramidofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato(2,32g, 3,80 mmol, 82%). Tempo de retenção HPLC 7,079 min.
Exemplo 169
tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 214</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,205g, 0,38 mmol) em CH2Cl2 (10mL) foiacrescentado DIEA (0,180g, 1,4 mmol) e butril cloreto(0,055g, 0,52 mmol) respectivamente. A mistura foi agitadaà temperatura ambiente (RT) por 2 h. A mistura foiconcentrada em vácuo e misturada em CH2Cl2 (60 mL), acamada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada(Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo.
O resíduo foi misturado em MeOH (40 mL), e NH4OH a 28%(0,25 mL) foi acrescentado. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 24 h. Os voláteis foram removidosera vácuo, e o resíduo foi triturado com Et2O para produzir5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato (0,130g, 0,24mmol, 63%).Tempo de retenção HPLC 6,49 min.
Exemplo 170
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metoxiquinazolina-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 215</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-carboxilato (0,102g 0,168 mmol)2-cloro-N,N-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-dimetiletanamina hidrocloreto (0,053g, 0,37 mmol) e K2CO3(0, 090g, 0,65 mmol) em DMF (2,5 mL) foi aquecido a 85°C por3 h. Foi permitido o resfriamento da mistura à temperaturaambiente (RT) e foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foisubmetido ao TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2 9:1).
Depois do isolamento, o produto foi misturadoimediatamente com CH2Cl2 (1 mL) , e foi acrescentado TFA (2mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente (RT) por3,5 e os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foitriturado com Et2O e secado sob vácuo para produzir oproduto N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metóxi quinazolin-2-il)fenil)butiramida desejado. MS 540,5 (M+l). Tempo de retenção HPLC4,55 mins.
Exemplo 171
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)-2-oxoetóxi)-7-metoxiquinazolina-2-il)fenil)nicotinamidaA mistura de tert-butil 5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-dimetilacetamida (0,051g, 0,418 mmol) e K2CO3 (0,053g,0,383 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 85°C por 3 h. Amistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi submetidoao TLC preparativo (SiO2 CH2Cl2=MeOH 9:1).
O produto acima foi misturado em CH2Cl2 (3 mL) , e oTFA (2,5 mL) foi acrescentado. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente por 3 h. Os voláteis foram removidosem vácuo, e o resíduo foi triturado com Et2O e secado sobvácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo(método 10-35-95) para obter o produto desejado N- (3- (4-(lH-indazol-5-ilamino)-6- (2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)-7-metoxiquinazolin-2-il)fenil) nicotinamida (0,021g,35,7μmol, 20%). MS 589, 3 (M+l). Tempo de retenção HPLC 4,31mins.
Exemplo 172
tert-Butil 5-(6-(2-(dimetilamino)etoxi)-7-metoxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 216</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,Albg, 0, 898mmol), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (0,28g,1,94 mmol) e K2CO3 (l,18g, 2,54 mmol) em DMF (8 mL) foiaquecida a 85°C por 3 h. Os voláteis foram removidos emvácuo, e o resíduo foi misturado em CHCl3ZMeOH. 0 sólidofoi removido via filtração, e o filtrado foi concentrado émvácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna(SiO2, CHCl3/MeOH 93:7 e 90:10) para produzir tert-butil 5-(6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato.(0,087g, 0,145 mmol, 16%). MS 600,4 (M+l).
Exemplo 173
tert-Butil 5-(2-(3-aminofenil)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 217</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(6—(2 —(dimetilamino)etóxi)-7-metóxi-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato (0,085g, 0,142mmol) e 10%Pd/C (0,100g) em MeOH (20 ml) foi hidrogenada à temperaturaambiente (RT) usando um balão cheio de hidrogênio. A reaçãofoi aquecida a 55°C por 1 h. A mistura da reação foifiltrada por meio de Celite® lavando com MeOH. 0 filtradofoi concentrado em vácuo para produzir o tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato.(0,065g, 0,128mmol, 90%). Tempo de retenção HPLC 3,42 mins.
Exemplo 17 4
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metoxiquinazolina-2-il)fenil)nicotinamida<formula>formula see original document page 218</formula>
Ao 5-(2-(3-aminofenil)-6-(2-(dimetilamino)-etóxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato(0,067g, 0,142 mmol) e di-iso-propiletilamina (0,075g, 0,58mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi acrescentado nictinoil cloreto(0,032g, 0,18 mmol). A reação foi agitada à temperaturaambiente (RT) por 8 h e, em seguida, os voláteis foramremovidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2(1mL) e foi tratado com TFA (2,5mL). A mistura foi agitadaà temperatura ambiente (RT) por 2 h, os voláteis foramremovidos em vácuo e o resíduo foi lavado com Et2O e CH2Cl2.A purificação foi realizada usando o HPLC preparativo(método 10-35-90) para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(dimetilamino)etóxi)-7-metoxiquinazolin-2-il) fenil) nicotinamida. (0,017g, 29,6 μπιοί, 21%). MS 575,3(M+1). Tempo de retenção HPLC 3,81 mins.
Exemplo 175
tert-Butil 5-(6-acetóxi-7-metóxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 218</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,230g, 0,43 mmol) e di-iso-propiletilamina(0,180g, 0,14 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi acrescentadonictinoil cloreto (0,097g, 0,54 mmol). A reação foi agitadaà temperatura ambiente (RT) por 6 h e, em seguida, osvoláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foipurificado via TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) para(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato. (0,168g, 0,26mmol, 60%). Tempo de retençãoHPLC 5.924 mins.
Exemplo 17 6tert-Butil 5-(6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 219</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(6-acetóxi-7-metóxi-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,163g, 0, 299 mmol) em MeOH (15 mL) foiacrescentada solução de NH4OH aquosa (0,12 mL). A misturafoi agitada à temperatura ambiente (RT) por 24 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foitriturado com Et2O e secado sob vácuo para produzir o tert-butil 5- (6-hidróxi-7-metóxi-2-(3-(nicotinamido)fenil)-quinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato. (0,102g,0,188 mmol, 63%). Tempo de retenção HPLC 5,04 mins.
Exemplo 177
tert-Butil 5- (7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(nicotinamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato<formula>formula see original document page 220</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(6-hidróxi-7-metóxí-2-(3-(nicotinamido)-fenil)quinazolín-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,108g, 0,179 mmol), l-bromo-2-metoxietano(0, 054g, 0, 389 mmol) e K2CO3 (0, 052g, 0,449 mmol) em DMF (2mL) foram aquecidos a 85°C por 3 h. Foi permitido que amistura resfriasse à temperatura ambiente (RT), e osvoláteis foram removidos em vácuo. 0 resíduo foi purificadopor tlc preparativo (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) para produzirtert-butil 5-(7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(nicotinamido)fenil) quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato. 0 material foi usado diretamente na etapaseguinte. Tempo de retenção HPLC 5.802 mins.
Exemplo 178
Uma solução de tert-butil 5-(7-metóxi-6-(2-N-(3-(4-(1H-Indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamidametoxietoxi)-2-(3-(nicotinatnido)fenil)quinazolin-4-ilamino) -1H-indazol-l-carboxilato em CH2Cl2 (15 mL) e TFA(2,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 1h.Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foilavado com Et2O para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6- (2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)nicotinamida sal trifluroacetato (0,086g, 0,127mmol, 71% em duas etapas) . MS 562, 4 (M+l) . Tempo deretenção HPLC 4,92 mins.
Exemplo 179
2-Metoxietil 4-metóxi-3-(2-metoxietoxi)benzoato
<formula>formula see original document page 221</formula>
A uma mistura de 3-hidróxi-4-metóxi ácido benzóico(9,6g, 57,1 mmol) em DMF (110 mL) resfriada a 0°C sob umaatmosfera de N2 foi acrescentado K2CO3 lentamente. A misturafoi agitada por 30 minutos e, em seguida, 2-bromoetil metiléter (10,7 mL, 114,2 mmol) foi acrescentado lentamente. Amistura foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 1 h e,em seguida, a 80°C por 12 horas, depois disso, outra porçãode 2-bromoetil metil éter (8,0 mL, 85,7 mmol) foiacrescentada. 0 aquecimento continuou por 2 h e, emseguida, o TLC indicou a reação concluída. Foi permitidoque a mistura da reação resfriasse à temperatura ambiente(RT) e, em seguida, foi despejada em água gelada. A misturafoi extraída com EtOAc:hexano (4:1 v/v, 3x300 mL) . Osextratos combinados foram lavados com salmoura (lx 300 mL) ,secados (Na2SO,)) , filtrados e concentrados em vácuo paraproduzir 2-metoxietil 4-metóxi-3-(2-metoxietoxi)benzoatocomo um óleo de cor escura. (15,05g, 52,9mmol, 93%). MS307,3 (M+Na). Tempo de retenção HPLC 5,80 mins.
Exemplo 180
2-Metoxietil 4-metóxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato
<formula>formula see original document page 221</formula>
A uma solução de 2-metoxietil 4-metóxi-3-(2-metoxietoxi)benzoato(15,05g, 52,9 mmol) em AcOH (54 mL) sobuma atmosfera de N2 foi acrescentado HNO3 (13,5 mL)concentrado em uma porção. A reação foi agitada àtemperatura ambiente (RT) por 72 h. A mistura foi despejadaem água gelada (ca. 800mL) e extraída com EtOAc (2x400 mL).Os orgânicos combinados foram lavados com água (2x 200 mL) e salmoura (1x 200 mL) , secados (Na2SO4) e concentrados emvácuo. A resíduo foi constituído em azeótropo com heptano(2x300 mL) para remover AcOH residual, produzindo 2-metoxietil 4-metóxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzoato comoum óleo de cor escura. (15,5g, 47,1mmol, 89%). Tempo de retenção HPLC 6,24 mins.
Exemplo 181
4-Metóxi-5-(2-metoxietoxi)-2-ácido nitrobenzóico
<formula>formula see original document page 222</formula>
A uma solução de 2-metoxietil 4-metóxi-5-(2- metoxietoxi)-2-nitrobenzoato (5,Og, 15,2 mmol) em EtOH(40mL) foi acrescentado 2N NaOH (40mL, 76,0 mmol, 5 eq.). Amistura foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 12 h. Amistura foi diluída com água (100 mL) e lavada com CH2CI2(1x100 mL) . A camada aquosa foi acidifiçada para pH=l usando IN HCl (Um sólido começou a precipitar, foidissolvido pela adição de EtOAc). A mistura aquosa foiextraída com EtOAc (2x200 mL) . Os orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (1x100mL) , secados com (NaaSO4),filtrados e concentrados em vácuo para produzir 4-metóxi-5- (2-metoxietoxi)-2-ácido nitrobenzóico como um sólidobranco-sujo (3,55g, 12,4 mmol, 86%). Tempo de retenção HPLC4,94 mins.
Exemplo 1824-Metóxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzamida<formula>formula see original document page 223</formula>
A uma solução de 4-metóxi-5-(2-metoxietoxi)-2-ácidonitrobenzóico (3,35g, 12,4mmol) sob uma atmosfera de N2 emTHF anídrico (50 mL) foi acrescentado oxalil cloreto (2,25mL, 1,7 eq. 25,5 mmol) e duas gotas de DMF. A mistura foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 30 minutos e, emseguida, mais duas gotas de DiXlF foram acrescentadas, e aagitação à temperatura ambiente (RT) continou por 1 hora. Aanálise por Tlc e HPLC indicaram formação completa dointermediário de cloreto de ácido, e a mistura foiconcentrada em vácuo para produzir o intermediário decloreto de ácido como um sólido amarelado. O sólido foidissolvido em THF anidrico (50 mL) e a essa solução foiacrescentada uma solução saturada de NH3 em THF (15 mL) pormeio de uma cânula. O precipitado começou a se formar e aagitação continuou à temperatura ambiente (RT) por 12h. Amistura foi concentrada em vácuo para produzir 4-metóxi-5-(2-metoxiethoxi)-2-nitrobenzamida como um sólido branco-sujo. (4,5g, contém um pouco de NH4Cl, a mistura foi usadadiretamente na etapa seguinte). Tempo de retenção HPLC 8,55mins.
Uma mistura de 4-metóxi-5-(2-metoxietoxi)-2-nitrobenzamida (4,5g, contém um pouco de NH4Cl) e 10% Pd/C(ca. 0, 5g) em DME (200mL) e MeOH (200mL) foi hidrogenadasob um balão de H2 à temperatura ambiente (RT) por 12 h. Amistura foi filtrada por meio de um filtro de Celite® e
Exemplo 183
2-Amino-4-metóxi-5-(2-metoxietoxi)benzamida
<formula>formula see original document page 223</formula>concentrada em vácuo par aproduzir 2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzamida como um sólido branco-sujo (2,8g,11,6 mmol). Tempo de retenção HPLC 2,80 mins.
Exemplo 18 4
4-Metóxi-5-(2-metoxietoxi)-(3-nitrofenil)aminobenzamida
<formula>formula see original document page 224</formula>
A uma mistura de 2-amino-4-metóxi-5-(2-metoxietoxi)benzamida(1,78g, 7,40 mmol) e piridina (2,40mL, 29,6 mmol) em CHCl3 (40 mL) foi acrescentado 3-nitrobenzoil cloreto (l,44g, 7,8 mmol). A mistura foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 2,5 e, em seguida,foi concentrada em vácuo para produzir o produto desejadoque foi usado diretamente na etapa seguinte sempurificação.
Exemplo 18 5
7-Metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 224</formula>
O produto bruto da etapa anterior (teoricamente, 7,4mmol) foi misturado em 2N NaOH (40 mL) e refluxado por 4 h.Foi permitido que a mistura resfriasse à temperaturaambiente (RT) e neutralizasse para pH=7 com 6 e 1 N HCl.Depois da neutralização, um precipitado originou-se e foicoletado por filtração e lavado com Et2O. O sólido foiconstituído em azeótropo com tolueno (2x50mL) para removerqualquer água residual e secado sob alto vácuo paraproduzir 7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona como um sólido branco-sujo(2,60g, 7,00 mmol, 95% em duas etapas). Tempo de retençãoHPLC 6,2 mins.
Exemplo 186
4-Cloro-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi) -2-(3-nitrofenil)quinazolina
<formula>formula see original document page 225</formula>
A uma suspensão de 7-metóxi-6-(2-metoxetoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4(3H)-ona (l,65g, 4,46 mmol) em THFanídrico (30mL) foi acrescentado oxalil cloreto (1,3 mL,14,7 mmol) e 2 gotas de DMF. A mistura foi refluxada por 2h e, em seguida, a mistura foi concentrada em vácuo,misturada em CHCl3 (100 mL) e lavada com NaHCO3 saturado(3x50 mL) , água (2x50 mL) e salmoura (1x50 mL) . A camadaorgânica foi secada (Na2SO4) , filtrada e concentrada emvácuo para produzir 4-cloro-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolina (l,18g, 3,03 mmol, 68%). Tempo deretenção HPLC 9,55 mins.
Exemplo 187
tert-Butil 5-(7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2- (3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 225</formula>
Uma mistura de 4-cloro-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolina (0,500g,l,28 mmol) e 5-amino-lH-indazol-l-carboxilato (0,314g, l,34mmol) em iso-propanol(30 mL) foi aquecida a 95°C por 30 minutos e a 95°C por 8h. Foi permitido que a mistura resfriasse à temperaturaambiente (RT) e o sólido foi coletado via filtração. O bolofoi lavado com iso-propanol e Et2O, triturado com CH2Cl2 eEtOAc e secado em vácuo para produzir tert-Butil 5-(7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato (0,560g, 0,955 mmol,71%). MS 587 (M+l). Tempo de retenção HPLC 7,21 mins.
Exemplo 188
tert-Butil 5-(2-(3-aminofenil)-7-raetóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 226</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-nitrofenil)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (0,560g, 0,95 mmol) e 10% Pd/C (ca.0, Ig) em DME (IOOmL) e MeOH (IOOmL) foi hidrogenada sob umbalão de H2 à temperatura ambiente (RT) por 12 h. A misturafoi filtrada por meio de um filtro de Celite® e concentradaem vácuo para produzir tert-butil 5-(2-(3-aminofenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato como um sólido branco-sujo (0,510g, 0,92 mmol,97%). Tempo de retenção HPLC 5,62 mins.
Exemplo 189
tert-butil 5- (7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(2-morfolinoacetamido)fenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 227</formula>
Uma mistura de 2-ácido morfolinoacético (0,034g, 0,24mmol), DIEA (0,165 mL, 0,94 mmol) e PyBOP® (0,125g, 0,24mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente(RT) por 10 minutos e, em seguida, foi acrescentada a umasolução de tert-Butil 5-(2-(3-aminofenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0, 260g, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) . Em seguida, foiagitado à temperatura ambiente (RT) por 1 hora e,posteriormente, porções de 2-ácido morfolinoacético(0, 034g, 0,24 mmol) e PyBOP® (0,125g, 0,24 mmol) foramacrescentadas. A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente (RT) durante a noite e, em seguida, amistura foi concentrada em vácuo d usada diretamente naetapa seguinte. Tempo de retenção HPLC 5,35 mins.
Exemplo 190
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-2-(3-(2-morfolinoacetamido) fenil) quinazolin-4-ilamino)-1Η-indazole-1-carboxilato. (0,321g, 0,47mmol) emCH2Cl2 (3 mL) foi acrescentado TFA (3 mL) . A misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 1,5h e, em seguida, foi concentrada em vácuo, e o resíduo foipurificado por HPLC preparativo (método 10-35-90) paraproduzir N-(3- (4- (lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-
metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida saltrifluoroacetato (0,141g, 0,202 mmol, 43% em duas etapas).MS 584 (M+l). Tempo de retenção HPLC 4,40 mins.
Exemplo 191
2-(3-(benzilóxi)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 228</formula>
À mistura de 2-amino-4-metóxi-5-(2-metoxietoxi)benzamida (2,20g, 9,16 mmol) e 3-(benziloxi)benzoil cloreto (2,50 g, 10,1 mmol) em CHC13 (50mL) foi acrescentada piridina 2,9 mL). A reação foi agitadaà temperatura ambiente (RT) por 3 h e, em seguida, osvoláteis foram removidos em vácuo.
o resíduo foi misturado em 2N NaOH (60 mL) e aquecidoem refluxo durante a noite. Foi permitido que a misturaresfriasse à temperatura ambiente e, em seguida, foineutralizado com IN HCl para pH=7. A mistura foi deixada emdescanso por 2 h e, em seguida, o precipitado foi coletadovia filtração. 0 sólido foi secado sob alto vácuo paraproduzir 2-(3-(benzilóxi)-fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (3,28g, 7,58 mmol, 83%).
MS 433 (M+l). Tempo de retenção HPLC 7,41 mins.
Exemplo 192
2-(3-(benzilóxi)fenil)-4-cloro-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma suspensão de 2-(3-(benziloxi)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (3,28g, 7,58 ramol) emCH2Cl2 (IOOmL) foi acrescentado oxalil cloreto (2,20 mL,24, 8 mmol) e 2 gotas de DMF. A mistura foi agitada àtemperatura ambiente (RT) por 6 h. Uma fração adicional deoxalil cloreto (1,20 mL, 13,5 mmol) foi acrescentada. Aagitação continuou à temperatura ambiente (RT) durante anoite e, depois disso, a mistura foi concentrada em vácuo,misturada em CHCl3 (100 mL) e lavada com NaHCHO3 saturado(3x50 mL) , água (2x50 mL) e salmoura (1x50 mL) . A camadaorgânica foi secada (Na2SO4) , filtrada e concentrada emvácuo para produzir 2-(3-(benziloxi)fenil)-4-cloro-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (l,52g, 3,37 mmol,45%). MS 451 (padrão de isótopo M+l Cl) . Tempo de retençãoHPLC 10,84 mins. (método 10-95-13).
Exemplo 193
tert-butil 5-(2- (3-(benziloxi)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilate
<formula>formula see original document page 229</formula>
Uma mistura de 2-(3-(benziloxi)fenil)-4-cloro-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina (l,55g, 3,44 mmol) etert-butil 5-amino-lH-indazol-1-carboxilato (0,842g, 3,61mino 1) em iso-propanol (100 mL) foi aquecida a 95°C por 2 he, em seguida, a fração adicional de tert-butil 5-amino-1H-indazol-1-carboxilato (0,100g, 0,43 mmol) foi acrescentada.A agitação continuou a 95°C por mais 3 h e, em seguida, umaterceira fração de tert-butil 5-amino-1H-indazol-l-carboxilato (0,050g, 0,22 mmol) foi acrescentada. Aagitação continuou a 95°C por mais 1 h e, em seguida, foipermitido o resfriamento da mistura à temperatura ambiente(RT), e o precipitado foi coletado via filtração. 0 sólidofoi lavado com iso-propanol e secado sob vácuo paraproduzir tert-butil 5-(2-(3-(benzilóxi)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (2,35g, 3,44 mmol, 100%). MS 648 (M+l). Tempode retenção HPLC 7,7 9 mins.
Exemplo 194
tert-Butil 5-(2-(3-hidroxifenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 230</formula>
A uma suspensão de tert-butil 5-(2-(3-(benzilóxi)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-ΙΗ-indazol-l-carboxilato (2,70g, 4,17 mmol) emMeOH (400 mL) e DME (200 mL) foi acrescentado Pd/C (10%,molhado, 0,500g) sob uma atmosfera de N2. 0 N2 foi trocadopor H2 e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2(pressão de balão) durante a noite. A mistura foi filtradapor meio de um filtro de Celite® e o filtrado foiconcentrado em vácuo para produzir tert-Butil 5-(2-(3-hidroxifenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (2,25g, 4,04 mmol, 97 %).MS 558 (M+l). Tempo de retenção HPLC 6,44 mins.
EXEMPLO 195
tert-butil 5-(2-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 231</formula>
A uma solução de tert-Butil 5-(2-(3-hidroxifenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi) quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,400g, 0,72 mmol) e 2-cloro-N-isopropilacetamida (0,107g, 0,79 mmol) em DMF (16 mL) foiacrescentado K2CO3 (0,297g, 1,44 mmol). A mistura foiaquecida a 80°C por 72 h. A mistura foi concentrada emvácuo e usada diretamente na etapa seguinte. Tempo deretenção HPLC 6,76 mins.
Exemplo 196
2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-isopropilacetamida
<formula>formula see original document page 231</formula>
O tert-butil 5-(2-(3-(2-(isopropilamino)-2-oxoetoxi)fenil)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-ilamino)-1Η-indazol-l-carboxilato bruto da etapa anteriorfoi misturado em CH2Cl2 (2 mL) e TFA (5 mL) . A mistura foiagitada à temperatura ambiente (RT) por 2 h. A mistura foiconcentrada em vácuo com uma parte do resíduo purificadopor HPLC preparativo (métodos 10-35-90, 10-30-90, 0-15-90,5-20-90 e 20-40-90) para produzir 2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-quinazolin-2-il)fenóxi)-N-isopropilacetamida (0, 039g, 68,4 μπιοί) . MS 557(M+l). Tempo de retenção HPLC 5,48 mins.
Exemplo 197
tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(6-acetóxi-2-(3-aminofenil)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,57 g, 1,12 mmol) e DIEA (0,65 g, 5,03 mmol) emdiclorometano (20 mL) foi acrescentado butril cloreto(0,180 g, 1,69 mmol). A mistura da reação resultante foiagitada à temperatura ambiente por 4 h. Os voláteis foramremovidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi trituradocom água, ocasionando a formação de um precipitado. Osólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo. Osólido foi suspenso em metanol anídrico (50 mL) e foiacrescentado hidróxido de amônio a 28% (0,9 mL). A misturada reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por24 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e oresíduo, após trituração com éter, produziu tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxyquinazolin-4-ilamino)-IH-indazol-l-carboxilato (0,354 g, 0,66 mmol, 59% em duasetapas). Tempo de retenção HPLC 6,342 min.Exemplo 198tert-butil 5- (2- ( 3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 233</formula>
A uma mistura de 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-1Η-indazol-l-carboxilato (1, 50g, 2,79 mmol) e carbonato de potássio (1,64 g, 11,8 mmol)em DMF anídrico (5 mL) foi acrescentado l-bromo-2-cloroetano (1,6 g, 11,2 mmol). A mistura subseqüente foiaquecida a 85°C por 4 h e, em seguida, foi permitido seuresfriamento à temperatura ambiente (RT) e foi despejado emágua gelada. Um sólido foi precipitado, coletado viafiltração e secado sob vácuo. O sólido foi purificado viacromatografia em coluna de sílica gel para produzir tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-l-carboxilato (0,94g, 1,56 mmol,60%). Tempo de retenção de HPLC 7,479.
Exemplo 199
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(pirrolidina-1-il)etóxi)-quinazolina-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 233</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,170g,0,282 ramol) em DMSO (2 mL) foiacrescentada pirrolidina (0,5 mL). A mistura subseqüentefoi aquecida a 80°C por 1,5 h e, em seguida, foi permitidoque resfriasse à temperatura ambiente (RT) e despejada emágua gelada (100 mL) . Foi formado um precipitado que foicoletado por filtração e secado sob vácuo. 0 precipitadofoi purificado por TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2CMeOH 8:1).
O sólido purificado foi misturado em HCl (4M em 1,4dioxano, 2 mL) e agitado à temperatura ambiente (RT) por 2h. Os voláteis foram removidos em vácuo para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida sal de
diidrocloreto (0,120g, 0,198 mmol, 70% em duas etapas). MS536 (Μ+ 1). Tempo de retenção HPLC 4,61 mins.
Exemplo 200
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(piperidin-l-il)etóxi)-quinazolin-2-i1)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,174 g, 0, 290 mmol) em DMSO (1,5 mL) foiacrescentada piperidina (0,5 mL). A mistura subseqüente foiaquecida a 80°C por 1,5 h e, em seguida, foi permitido queresfriasse à temperatura ambiente (RT) e despejada em águagelada (100 mL) . Foi formado um precipitado que foicoletado por filtração e secado sob vácuo. 0 precipitadofoi purificado por TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH 8:1).O sólido purificado foi misturado em HCl (4M em 1,4dioxano, 2 mL) e agitado à temperatura ambiente (RT) por 2h. Os voláteis foram removidos em vácuo para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(piperidina-1-il)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida sal dediidrocloreto (0,085g, 0,137 mmol, 47% em duas etapas). MS550 (M+l). Tempo de retenção HPLC 4,67 mins.
Exemplo 201
N-(3-(4-(IH-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 235</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,167g, 0,31 mmol), l-bromo-2-metoxietano (0,118g, 0,85mmol) e K2CO3 (0,172g, 1,25 mmol) em DMF (2 mL) foiaquecida a 80°C por 2,5 h. Foi permitido o resfriamento damistura à temperatura ambiente (RT) e, em seguida, foidespejada em água. Foi formado um precipitado que foicoletado via filtração, secado sob vácuo e purificado porTLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH 95:5).
O sólido purificado foi misturado em HCl (4M em 1,4dioxano, 30 mL) e agitado à temperatura ambiente (RT) por4,5 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduofoi triturado com Et2O para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-metoxietoxi) quinazolin-2-il)fenil)butiramida hidrocloreto (0,091g, 0,171mmol, 55% em duasetapas). MS 497 (M+l). Tempo de retenção HPLC 5.547 mins.Exemplo 202N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 236</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,150g, 0,250,282 mmol) em DMSO (2 mL) foiacrescentada pirrolidina (0,5 mL). A mistura subseqüentefoi aquecida a 75°C por 1,5 h e, em seguida, foi permitidoque resfriasse à temperatura ambiente (RT) e despejada emágua gelada (100 mL). Foi formado um precipitado que foicoletado por filtração e secado sob vácuo. O precipitadofoi purificado por TLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH 8:1).Dois compostos foram isolados e combinados.
Os compostos combinados foram misturados em CH2Cl2(2mL) e HCl (4M em 1,4 dioxano, 25 mL) e agitados àtemperatura ambiente (RT) por 7 h. Os voláteis foramremovidos em vácuo, e o resíduo foi lavado com CH2Cl2 eEt2O. O sólido foi secado sob vácuo para produzir N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-((2-metoxietil)(metil)amino)etóxi)-quinazolin-2-il)fenil)butiramida sal diidrocloreto (0,100 g, 0,160 mmol,64% em duas etapas). MS 554 (M+l). Tempo de retenção HPLC4,52 mins.
Exemplo 203
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-(2-(4-metilpiperazina-l-il)etóxi)-quinazolin-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 237</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)quinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,150g, 0,250 iranol) em DMSO (2 mL) foiacrescentada 1-metilpiperazina (0,5 mL) . A misturasubseqüente foi aquecida a 85°C por 2 h e, em seguida umafração adicional de 1-metilpiperazina (0,2 mL) . 0aquecimento a 85°C continuou por mais 1,5 h e, em seguida,foi permitido o resfriamento da mistura à temperaturaambiente (RT) e despejada em água gelada (100 mL) . Foiformado um precipitado que foi coletado por filtração esecado sob vácuo. 0 precipitado foi purificado via TLCpreparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0.1) para produzirdois compostos.
Os compostos combinados foram misturados em CH2Cl2(2mL) e o TFA (4mL) foi acrescentado. A mistura da reaçãofoi agitada à temperatura ambiente (RT) por 4 h e, emseguida, os voláteis foram removidos em vácuo. 0 resíduofoi neutralizado com NaHC03 saturado e extraído com THF(3x25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados comsalmoura (1x20 mL) , secados (Na2SO4) e purificados por TLCpreparativo (SiO2, CH2Cl2 :MeOH:NH4OH 9:1:0.1). 0 compostopurificado foi misturado em CH2Cl2 (2 mL) e HCl (4M em 1,4dioxano, 10 mL) e foi agitado à temperatura ambiente (RT)por 4 h. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduofoi triturado com Et2O, filtrado e secado em vácuo paraproduzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramidasal diidrocloreto (0, 067g, 0,105 mmol, 42% em duas etapas).MS 565 (M+l). Tempo de retenção HPLC 4,30 mins.
Exemplo 204
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(2-oxopirrolidina-l-il)etóxi)-quinazolina-2-i1)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 238</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato(0,120g, 0,186 mraol), 1-(2-bromoetil)pirrolidin-2-ona (0,25g, 1,31 itimo 1) e K2CO3 (0,415g, 3,0 mmol) em DMF (1,5 mL)foi aquecida a 75°C por 5 h. Foi permitido o resfriamentoda mistura à temperatura ambiente (RT) e, em seguida, foidespejada em água. Foi formado um precipitado que foicoletado via filtração, secado sob vácuo e purificado porTLC preparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH 95:5).
O sólido purificado foi misturado em HCl (4M em 1,4dioxano, 30 mL) e agitado à temperatura ambiente (RT) por 4
h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foilavado com CH2Cl2 para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(2-oxopirrolidin-l-il)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida hidrocloreto (0,025g, 0,043mmol, 23% emduas etapas). MS 550 (M+l). Tempo de retenção HPLC 5,30mins.
Exemplo 205
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(3-hidroxipirrolidina-1-il)etóxi)-quinazolina-2-i1)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 239</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetoxi)-quinazolin-4-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,143 g, 0,240 ramol) em DMSO (1,5 mL) foisubseqüente foi aquecida a 75°C por 1,5 h e, em seguida,foi permitido que resfriasse à temperatura ambiente (RT) edespejada em água gelada (100 mL) . Foi formado umprecipitado que foi coletado por filtração e secado sobvácuo. O precipitado foi purificado por TLC preparativo(SiO2, CH2Cl2:MeOH NH4OH 9:1:0.1).
O sólido purificado foi misturado em MeOH/CH2Cl2 (3 mL1:1) e HCl (4M em 1,4 dioxano, 2 mL) foi acrescentado. Amistura foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 4 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi lavadocom CH2Cl2 para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-(3-hidroxipirrolidin-l-il)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida sal diidrocloreto (0,095g, 0,153 mmol, 64% emduas etapas). MS 552 (M+l). Tempo de retenção HPLC 4.389mins.
Exemplo 206
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(2-oxopirrolidina-l-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramidaacrescentada pirrolidin-3-ol (0,5 mL).<formula>formula see original document page 240</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidróxi-7-metoxyquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,200 g, 0,35 mmol), 2-(2-oxopirrolidin-l-il)etil metanosulfonato (0,300 g, 1,48 mmol) e K2CO3(0,410g, 2,97 mmol) em DMF (3 mL) foi aquecida a 75°C por 5h. Foi permitido que a mistura esfriasse à temperaturaambiente (RT) e, em seguida, foi despejada em água, 50-80mL). Foi formado um precipitado que foi coletado viafiltração, secado sob vácuo e purificado por TLCpreparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH 95:5).
O sólido purificado foi misturado em CH2Cl2/MeOH (3 mL1:1) e HCl (4M em 1,4 dioxano, 30 mL) foi acrescentado. Amistura foi agitada à temperatura ambiente (RT) por 5 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(2-oxopirrolidin-l-il)etóxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida hidrocloreto
(0, 108, 0, 176 mmol, 50% em duas etapas). MS 580 (M+l).Tempo de retenção HPLC 5.52 3 mins.
Exemplo 207
N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)-quinazolina-2-il)fenil)butiramida<formula>formula see original document page 241</formula>
Uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidróxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,176g, 0,31 mmol), l-bromo-2-metoxietano(0,120g, 0,86 mmol) e K2CO3 (0,120 g, 2,8 mmol) em DMF (1,5mL) foi aquecida a 75°C por 1,5 h. Foi permitido oresfriamento da mistura à temperatura ambiente (RT) e, emseguida, foi despejada em água. Foi formado um precipitadoque foi coletado por filtração e secado sob vácuo.
O sólido foi misturado em CH2Cl2 (8 mL) e HCl (4M em 1,4 dioxano, 18 mL) foi acrescentado. A mistura subseqüentefoi agitada à temperatura ambiente (RT) por 4 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo, e o residuo foitriturado com Et2O para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-metoxietoxi)quinazolin-2-il)fenil)butiramida hidrocloreto (0,09g, 0,160 mmol, 52% emduas etapas). MS 527 (M+l). Tempo de retenção HPLC 5,71mins.
Exemplo 208
tert-Butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetóxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma mistura de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0, 855 g, 1,50 mmol) e carbonato de potássio(0,950g, 6,87 mmol) em DMF anidrico (8 mL) foi acrescentadol-bromo-2-cloroetano (0,89 g, 6,20 mmol) e a mistura dareação resultante foi agitada a 85°C por 3,5 h. Foipermitido o resfriamento da mistura à temperatura ambientee, em seguida, foi despejada em água gelada. Um sólido foiprecipitado e coletado via filtração e secado sob vácuopara produzir o tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetóxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,864g, 1,37 mmol, 91%). Tempo de retençãoHPLC 7,694 min.
Exemplo 209
N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)-7-metoxi-6-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etóxi)quinazolina-2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 242</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetóxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,170g, 0, 299 mmol) em DMSO (2 mL) foiacrescentado 1-metilpiperazina (0,5 mL) . A misturasubseqüente foi aquecida a 85°C por 2,5 h e, em seguida,foi permitido que resfriasse à temperatura ambiente (RT) edespejada em água gelada (100 mL) . Foi formado umprecipitado que foi coletado por filtração e secado sobvácuo. O precipitado foi purificado por TLC preparativo(SiO2, CH2Cl2:MeOHiNH4OH 9:1:0,1). 0 composto purificado foimisturado em CH2Cl2 (2 mL) e HCl (4M em 1,4 dioxano, 10 mL)Exemplo 210N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-((S) -3-
2-il)fenil)butiramida
<formula>formula see original document page 243</formula>e foi agitado à temperatura ambiente (RT) por 4 h. Osvoláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foitriturado com Et2O, filtrado e secado em vácuo paraproduzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-7-metóxi-6-(2-(4-metilpiperaζin-l-il)etóxi}quinazolin-2-il)fenil)butiramidasal diidrocloreto (0,085g, 0,128 mmol, 43% em duas etapas).MS 595 (M+l). Tempo de retenção HPLC 4.337 mins.
(dimetilamino)pirrolidina-l-il)etóxi)-7-metoxiquinazolina-
<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma solução de tert-butil 5-(2-(3-butiramidofenil)-6-(2-cloroetóxi)-7-metoxiquinazolin-4-ilamino)-lH-indazol-1-carboxilato (0,180g, 0,300 mmol) em DMSO (2 mL) foiacrescentado (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,5 mL) . Amistura subseqüente foi aquecida a 80°C por 1,5 h e, emseguida, foi permitido que resfriasse à temperaturaambiente (RT) e despejada em água gelada (100 mL) . Foiformado um precipitado que foi coletado por filtração esecado sob vácuo. 0 precipitado foi purificado por TLCpreparativo (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH4OH 9:1:0,1).
0 sólido purificado foi misturado em HCl (4M em 1,4dioxano, 2 mL) e agitado à temperatura ambiente (RT) por 2h. Os voláteis foram removidos em vácuo para produzir N-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)-6-(2-((S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il)etóxi)-7-metoxiquinazolin-2-il) fenil)butiramida sal de diidrocloreto (0,090g, 0,132mmol, 44% em duas etapas). MS 609 (M+l) . Tempo de retençãoHPLC 4,30 mins.
Exemplo 211
<formula>formula see original document page 244</formula>
Exemplo 212
<formula>formula see original document page 244</formula>
Exemplo 213
<formula>formula see original document page 244</formula>
Exemplo 214
<formula>formula see original document page 244</formula>
Exemplo 215Exemplo 216
<formula>formula see original document page 245</formula>
Exemplo 217
<formula>formula see original document page 245</formula>
Exemplo 218
<formula>formula see original document page 245</formula>
Exemplo 219<formula>formula see original document page 246</formula>
Exemplo 220
<formula>formula see original document page 246</formula>
Exemplo 221
<formula>formula see original document page 246</formula>
Exemplo 222
<formula>formula see original document page 246</formula>
Exemplo 223<formula>formula see original document page 247</formula>
Exemplo 224
<formula>formula see original document page 247</formula>
Exemplo 225
<formula>formula see original document page 247</formula>
Exemplo 226
<formula>formula see original document page 247</formula>
Exemplo 227Exemplo 228<formula>formula see original document page 248</formula>Exemplo 229
<formula>formula see original document page 248</formula>
Exemplo 230<formula>formula see original document page 248</formula>Exemplo 231Exemplo 232
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 233
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 234
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 235<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 236
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 237
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 238
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 239<formula>formula see original document page 251</formula>
Exemplo 240
<formula>formula see original document page 251</formula>
Exemplo 241
<formula>formula see original document page 251</formula>
Exemplo 242
<formula>formula see original document page 251</formula>
Exemplo 243<formula>formula see original document page 252</formula>
Exemplo 244
<formula>formula see original document page 252</formula>
Exemplo 245
<formula>formula see original document page 252</formula>
Exemplo 246<formula>formula see original document page 253</formula>
Exemplo 247
<formula>formula see original document page 253</formula>
Exemplo 248
<formula>formula see original document page 253</formula>
Exemplo 249
<formula>formula see original document page 253</formula>253/265Exemplo 250
<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplo 251
<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplo 252
<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplo 253
<formula>formula see original document page 254</formula>
Exemplo 254<formula>formula see original document page 255</formula>
Exemplo 255
<formula>formula see original document page 255</formula>
Exemplo 256
<formula>formula see original document page 255</formula>
Exemplo 257
<formula>formula see original document page 255</formula>
Exemplo 258<formula>formula see original document page 256</formula>
Exemplo 259
<formula>formula see original document page 256</formula>
Exemplo 260
<formula>formula see original document page 256</formula>
Exemplo 261
<formula>formula see original document page 256</formula>Exemplo 262<formula>formula see original document page 257</formula>Exemplo 263<formula>formula see original document page 257</formula>
Exemplo 264<formula>formula see original document page 257</formula>Exemplo 265<formula>formula see original document page 257</formula>Exemplo 266<formula>formula see original document page 258</formula>
Exemplo 267
<formula>formula see original document page 258</formula>
Exemplo 268
<formula>formula see original document page 258</formula>
Exemplo 269
<formula>formula see original document page 258</formula>Exemplo 270
<formula>formula see original document page 259</formula>
Exemplo 271
<formula>formula see original document page 259</formula>
Exemplo 273
1. Ensaio de ligação ROCK
A atividade inibitória pode ser medida usando o Kit deEnsaio ROCK-II (Molecular Devices, inc.; Sunnyvale, CA).
2. Uma medida funcional de atividade ROCK nas células
Fosforilação MLC
A fosforilação de cadeia leve regulatório de miosinapode ser medida nas células do músculo liso vascular (VSM).As células VSM são isoladas da artéria pulmonar de novilhosrecém-nascidos e usados na segunda e na quarta passagens.As células são mantidas em DME de baixa glucose (JRHBiosciences) complementadas com glutamina 2 niM, 100 U/ mlpenicilina 100 U/ml estreptomicina, 10 mM Hepes (LifeTechnologies) e 10% de soro bovino fetal (Hyclone) em 10%CO2. As monocamadas confluentes necessitam de soro por 72horas no DME que contém 0,4% de soro bovino fetal antes dosexperimentos. As monocamadas de célula quiescentes sãodissociadas em células simples e laminadas na inferior.Para manipulação experimentação, as células são laminadasem DME contendo 1% de albumina de soro bovino, transferrina(5 μg/ml; Pesquisa Colaborativa), lipoproteina de altadensidade humana (10 yg/ml; hitracel), 20 mM Hepes,piruvato de sódio (110 mg/L), penicilina G (100 units/ml),estreptomicina (100 yg/ml) e L- glutamina (0,292 mg/ml). Ascélulas são cultivadas em 10% de ácido tricloroacéticogelado complementado com 10 mM de ditiotreitol (Sigma) ecentrifugadas a 13.000 rpm por 15 minutos a 4°C. Os péletessão lavados uma vez com água destilada gelada e uma vez comacetona fria. As amostras são colocadas no mesmo tampão (10M uréia [#161-0730, Bio-Rád], IX Tris-glicina em uso nobuffer, 150 mM ditiotreitol, 0,01% bromofenol azul),sonicadas, carregadas e em uso em géis eletroforéticos a 6mA. As proteínas são transferidas para nitrocelulose em IXtampão Tris/glicina com 20% de metanol, bloqueadas 3% porcento de albumina de soro bovino em Salina de Tampão Tris esondada com anticorpos para detectar isoformas fosforiladasde cadeia leve reguladora de miosina (Cell SignalingTechnologies) por duas horas à temperatura ambiente. Ossinais são detectados usando um anticorpo secundárioconjugado por peroxidase de rábano silvestre (NA-131,Amersham; 1:4000) e Reagente Luminol IntensificadoRenaissance (NEN Life Sciences Products) como um substratode quimioluminescência. A intensidade do sinal énormalizada e analisada usando a Imagem NIH.
Motilidade
A motilidade celular pode ser avaliada usando umensaio de migração. As células de fibrosarcoma humanoHT1080 etiquetada de maneira fluorescente são semeadas emuma lâmina de 96 poços de poro de 8μΜ Fluoroblok Transwell(Becton Dickenson) à densidade de 40.000 células por poçoem MEM livre de soro e livre de fenol. Os compostos sãoacrescentados às células nas inserções transwell a umaconcentração final de 0,5% de dimetilsulfóxido. Oscompostos também são acrescentados nos poços inferiores emMEM livre de fenol contendo 10% de soro bovino fetal como oquimioatractante. As células são incubadas a 37°C por 4 h,e a fluorescência é medida parte inferior da lâmina em umleitor de lâmina fluorescente (Analyst, LJL Biosystems).3. Estudos de Xenotransplante
Procedimentos:
•Designe camundongos nu/nu fêmeas HRLN com 1 mm3 defragmentos tumorais sc no flanço.
•Determine uma correspondência em par quando os tumoresatingirem um tamanho médio de 80-120 mg, e inicie otratamento.
•Prepare as soluções da dosagem:o controles positivos (dependendo da linhagem celular)
- diariamente, armazene à temperatura ambiente.
o QOl - diariamente
•Peso Corporal: qd x5 e 2x/semana até o final
•Medição de Calibre: 2x/semana até o final
•Término: TGD. Os animais devem ser monitoradosindividualmente. O término do experimento é um volume detumor de 1000 mm3 ou 60 dias, o que ocorrer primeiro; osrespondedores podem ser acompanhados por mais tempo. Quandoo término é atingido, os animais devem ser submetidos àeutanásia.
•Relate qualquer reação adversa ou morte ao TL, PM, RD ouCEO imediatamente.
•Devolva o composto restante e a solução de dosagem aocliente.
•Realize a necropsia de um animal/grupo no término paraexaminar a toxicidade ou a metástase evidente.
•0 relatório deve consistir somente em dados, estatísticase gráficos.
Instruções de Dosagem:•Volume de dosagem =10 mL/kg (0,2 mL/20 g camundongo) .Ajuste o volume conforme o peso do corpo.
•Interrompa a dosagem e monitore os animais, se o grupoapresentar perda de peso >20% ou >1 dos animais morrerem.
Exemplo 274
A inibição de ROCK2 por vários compostos foideterminada. Os valores de IC50 são indicados na Tabela. Ainibição diferencial de ROCKl e R0CK2 também foi observadapara vários dos compostos conforme mostrado na Tabela 2.
<table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table>
A atividade inibitória para cinase Rho foi determinadapara exemplos de compostos da presente invenção. Ά inibiçãode cinase Rho pode ser analisada conforme descrito. Paracada um destes compostos, sua atividade inibitória paraROCK 1 e ROCK 2 foi determinada. As tabelas 2.1, 2.2, 2.3 e2.4 a seguir mostra a inibição da cinase Rho, ROCK 1 e ROCK2, pelos compostos da invenção que são baseados no Exemplo82 e os compostos que são modificados na posição 6, naposição 7 ou nas posições 6 e 7 de compostos baseados noExemplo 82. Os valores IC50 (em μΜ) para cada um dessescompostos mostram uma seletividade para inibição de R0CK2.
Tabela 2.1: Inibição de ROCK 1 e ROCK 2 com compostos dainvenção com base no exemplo 82
<table>table see original document page 265</column></row><table>
Tabela 2.2: Inibição de ROCK 1 e ROCK 2 com compostos dainvenção baseados no exemplo 82 com modificações na posição<table>table see original document page 266</column></row><table>
Tabela 2.3: Inibição de RQCK 1 e ROCK 2 com compostos dainvenção baseados no exemplo 82 com modificações na posição
<table>table see original document page 266</column></row><table>
Tabela 2,4: Inibição de ROCK 1 e ROCK 2 com compostos dainvenção baseados no exemplo 82 com modificações na posição
<table>table see original document page 266</column></row><table>
Inclusão para referência
Todas as patentes e publicações citadas aqui foramincluídas para referência integralmente.
Equivalentes
Os especialistas na arte reconhecerão, ou serãocapazes de determinar, usando nada mais do que experimentode rotina, muitos equivalentes das representaçõesespecíficas da invenção descritas. Tais equivalentes devemestar incluídos nas reivindicações a seguir.

Claims (26)

1. Um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 267</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril,-(CH2) y-NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) y-CO2R12, -0- (CH2) y-C (=O) NR13R14, -O-(CH2) y-heteroaril, -O- (CH2) y-cicloa Iqui 1, -O-C (=O) - (CH2) y-NR13R14, -O- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=O) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=O) -X-R15, -NH- (CH2)y-NR13R14;R12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=O) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=O) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-Cs alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C5 alcóxi, hidróxi, araino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-Cgalquil, C2-C6, alquenil, Cx-Cs alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e Cx-Cgalquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 e -C(O)NR16R17;R16 e R17 selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cs alquil, C2-C8 alquenil, Cx-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico com três a dozemembros, contendo até 3 heteroátomos, cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados de maneira independente de halo, C1-C6 alquil,C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-Csperfluoro alquil; ou R16 e R1' podem ser usados juntos em umanel heterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos que pode ser opcionalmente substituído por 1 a-3 substituintes selecionados de maneira independente dehalo, C1-C6 alquil, C2-Cg, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;Z é selecionado de 2 a 6;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;R4 é selecionado de - (CH2) a-NR43R44,-Y-R42,-0-(CH2) a-C02R42,-0-(CH2) a-C (=0) NR43R44, -0- (CH2) a-heteroaryl, -0- (CH2) a-cycloalkyl, -O-C (=0) - (CH2)a-NRl33R44f-O- (CH2)c-NR43R44, -NH-C (=0) -(CH2) a-NR43R44, -NH-C (=0) -Y-R45, -NH-C (=0) - (CH2) a-NR43R44 ;R4z é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6alquil) -C (=0)NR46R47, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil), sendo que cada um pode ser opcionalmente substituiem um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R43 e R44 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR46R47, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-Cg alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-Cg alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-Cg, alquenil, C1-Cg alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;Y é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e Cx-Cgalquil;R45 é selecionado do grupo que consiste em H, aril - (Cx-Cgalquil)-O-(Cx-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)b-CO2R18 e -C (=0) NR46R47;R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cs alquenil, C1-Cg alquinil,-(C1-Cs alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 -cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR46R47,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;a é selecionado de O a 6;b é selecionado de O a 6;c é selecionado de 2 a 6;R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C+6alquil, -(CH2) d-C (=0) -NR53R54 -C (=0) - (CH2) d-NR53R54,-C (=0)-X-R55 eC (=0) - (CH2) Q-NR53R54;R53 e R54 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Ce alquenil, C2-C6 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR56R57, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR56R57, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C2-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R53 e R54 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R55 é selecionado do grupo que consiste em H, aril, -(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR55R57, -CO2R58, -0-(CH2)e-CO2R58 e -C (=0) NR56R57,R56 e R57 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocí clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R56 e R57 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R58 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR56R57, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;d é selecionado de 0 a 6;e é selecionado de 0 a 6;R5 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2) r-C (=0)-NR63R64,-C (=0) - (CH2) T-NR63R64,-C (=0)-X-R55 eC(=0) - (CH2) r-NR63R64 ;R63 e R64 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Ce alquenil, C2-Cs alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil) -NR66R67, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR66R67, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterocíclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R63 e R64 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R65 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,- (C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR66R67, -CO2R68, -O-(CH2) S-CO2R68 e -C (=O) NR66R67,R66 e R67 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil; ou R66 e R67 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R68 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR66R67, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;r é selecionado de 0 a 6s é selecionado de 0 a 6 η é selecionado de 0 a 4m é selecionado de 0 a 3ρ é selecionado de 0 e 1.
2. O composto da fórmula I, caracterizado por R4 e R"serem selecionados independentemente de H e alquil.
3. O composto da fórmula I, caracterizado por R4 e R5serem H.
4. 0 composto da fórmula I, com a fórmula II:<formula>formula see original document page 274</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em queR1, R2, R3, nem são de acordo com o composto da fórmula I.
5. O composto da fórmula I, com a fórmula III:<formula>formula see original document page 274</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em queR1r R2, R3, nem são de acordo com o composto da fórmula I.
6. O composto da fórmula I, com a fórmula II,<formula>formula see original document page 274</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:<formula>formula see original document page 274</formula>são selecionado.s independentemente do grupo queconsiste em H, Ci-Ce alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 C1cloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes seleC1onadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil,C2-C6,alquenil,C3-C7 C1cloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6 alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 C1cloalquil,oxo, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;X é seleC1onado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;R16 e R1' são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cg alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 C1cloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;cada R2 é seleC1onado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;η é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
7. O composto da fórmula I, com a fórmula IVa:<formula>formula see original document page 276</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cg alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil) -C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil.
8. O composto da fórmula I, com a fórmula V:<formula>formula see original document page 277</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R^12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterocíclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquíl inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;η é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
9. O composto da fórmula I, com a fórmula Va:<formula>formula see original document page 278</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticaraente, em que:R12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil.
10. 0 composto da fórmula I, com a fórmula VI:<formula>formula see original document page 278</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C9 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;n é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
11. O composto da fórmula I, com a fórmula VIa:<formula>formula see original document page 280</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C6 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=O) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, Ci-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, Cx-C6alquil, C2~C6, alquenil, Cx-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R16 e R1' são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, sendo que cada umpode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C43perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil.
12. O composto da fórmula I, com a fórmula VII:<formula>formula see original document page 281</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cs alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterocíclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em Η, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, Cx-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;η é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
13. O composto da fórmula I, com a fórmula VIIa:<formula>formula see original document page 282</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cs alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C5 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocí clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil.
14. O composto da fórmula I, com a fórmula VIII:<formula>formula see original document page 284</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:X é seleC1onado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;R15 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opC1onalmente substituído por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1anoe C1- C3 perfluoro alquil,ou R15 é seleC1onado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -0-(CH2) >-C02R18 eC (=0) NR16R17;R16 e R17 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquiníl,-(C1-C6 alquil)-0- (C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheteroC1clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6,cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada Rj é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro' alquil inferior;n é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
15. O composto da fórmula I, com a fórmula VIIIa:<formula>formula see original document page 285</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:X é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, Ca-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,ου R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -CO2R18, -0-(CH2) X-CO2R18 eC (=0) NR16R17;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil; eχ é selecionado de 0 a 6.
16. 0 composto da fórmula I, com a fórmula IX:<formula>formula see original document page 287</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril, - (CH2) y-NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) y CO2R12, -O- (CH2) y-C (=0) NR13R14f-O- (CH2)y-heteroaril,-0-(CH2) y-cicloalquil,-O-C (0) - (CH2) y-NR13R14,-0- (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH-CO=O) -X-R15, -NH-(CH2) y-NR13R14;R12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil) (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=O) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, umanel heterociclico de três .a doze membros que contém até 3heteroátomos, sendo que cada um pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cs alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-Ce alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;R^15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=0) NR16R17;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cs alquil, C2-C8 alquenil, C1-Cs alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) , - (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil) -O- (C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-Cs perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;ζ é selecionado de 2 a 6;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;R43 e R44 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR46R47, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C5 alquil)-O-(C1-C6alquil) ,- (C1-C6 alquil)-NR46R47(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;c é selecionado de 2 a 6;η é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
17. O composto da fórmula I, com a fórmula X:<formula>formula see original document page 290</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril, - (CH2) y-NR13R14, -X-R12, -0- (CH2) y CO2R1" r -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14, -0- (CH2)y-heteroaril,-0-(CH2) y-cicloalquil,-O-C (=0) - (CH2) y-NR13R14,-O-(CH2)Z-NR13R14,-NH-C(=0)-(CH2)y-NR13R14,-NH-C (=0)-X-R15,-NH-(CH2) y-NR13R14;R12 é selecionado do grupo que consiste em Ci-Cg alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-Ca perfluoroalquil;R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-Cg alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil) -NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=0) NR16R17;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0- (C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, Ci-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR16R17(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;z é selecionado de 2 a 6;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é seleC1onado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;R42 é seleC1onado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR46R47, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6alquil), sendo que cada um pode ser opC1onalmente substituiem um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, C1ano e C1-Cs perfluoro alquil;R46 e R47 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-C3perfluoro alquil;ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheteroC1clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;n é seleC1onado de 0 a 4; em é seleC1onado de 0 a 3.
18. 0 composto da fórmula I, com a fórmula XI:<formula>formula see original document page 294</formula>(XI)ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril,-(CH2)y-NR13R14, -X-R12, -O- (CH2) y-CO2R12, -O- (CH2) y-C (=O) NR13R14, -O-(CH2) y-heteroaril, -O- (CH2 ) y-cicloalquil, -O-C (=O) - (CH2) y-NR13R14, -O- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=O) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=O) -X-R15, -NH- (CH2) y_NR13R1<!;R12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-C (=O) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil) -O- (C1-C6alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, umanel heterociclico de três a doze membros que contém até 3heteroátomos, sendo que cada um pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil)-C (=O) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-C6alquil, C2-C6, alquneil, Ci-Cg alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e Ci-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-Csalquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R13, -O-(CH2)x-CO2R18 eC (=O) NR16R17;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-Csalquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) , - (C1-C6 alquil) -NR16R17, - (C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;ζ é selecionado de 2 a 6;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;R43 e R44 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-C3 alquenil, C1-Cg alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, Ca-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-Cg alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C9 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheteroci clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R48 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil),- (C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) -0- (C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C6 perfluoroalquil;η é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
19. 0 composto da fórmula I, com a fórmula XII:<formula>formula see original document page 297</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é selecionado do grupo que consiste em aril, - (CH2) y-NR13R14, -X-R12, -0- (CH2 ) y-C02R12, -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14, -0-(CH2) y-heteroaril, -0- (CH2 ) y-cicloalquil, -O-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -0- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=0) -X-R15, -NH- (CH2) y-NR13R14;R12 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17,-(C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, umanel heterociclico de três a doze membros que contém até 3heteroátomos, sendo que cada um pode ser opcionalmentesubstituído em um ou mais átomos de carbono por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alcóxi, hidróxi, amino, ciano e Ci-Cj perfluoro alquil;R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cg alquenil, C2-Cg alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três ou doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e Ci-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1-C3 perfluoro alquil,ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil) -O- (C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -CO2R18, -0- (CH2)x -C02R18 e -C(=0) NR16R17;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C1-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil),-(C1-C6 alquil) -NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;x é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;z é selecionado de 2 a 6;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;R4 é selecionado de - (CH2) a-NR43R44,-Y-R42,-0-(CH2) a-C02R42,-0-(CH2) a-C (=0) NR43R44, -O-(CH2) a-heteroaril, -O-(CH2)a-cicloalquil, -O-C (=0) - (CH2) C-NR43R44, -0- (CH2) e-NR43R44, -NH-C(=0) - (CH2) a-NR43R44-NH-C (=0) -Y-R45, -NH-C (=0) - (CH2) a-NR43R44;R42 é selecionado do grupo que consiste em Ci-Cg alquil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6alquil)-C (=0) NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) , sendo que cada um pode ser opcionalmente substituiem um ou mais átomos de carbono por 1 a 3 subst ituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R43 e R44 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil),-(C1-C6 alquil)-NR46R47,-(C1-C6 alquil) -C (=0) NR46R47, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, um anel heterociclico de três a doze membrosque contém até 3 heteroátomos, sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R43 e R44 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;Y é selecionado de uma ligação co-valente, 0, NH, e C1-C6alquil;R45 é selecionado do grupo que consiste em H, aril -(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)b-CO2Ris e -C (=0) NR46R47;R46 e R47 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em ?, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-Cs alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, C1ano e C1-Csperf luoro alquil;ou R46 e R47 podem ser usados juntos de um anelheteroC1clico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R48 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,- (C1-C6 alquil)-NR46R47, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C5alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoroalquil;a é seleC1onado de 0 a 6;b é seleC1onado de 0 a 6;c é seleC1onado de 2 a 6;R5 é seleC1onado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2) d-C (=0) -NR53R54 -C (=0) - (CH2) C1-NR53R54,-C (=0)-X-R55 eC (=0) - (CH2) d-NR53R54;R53 e R54 são seleC1onados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR56R57, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR56R57, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 C1cloalquil, um anel heteroC1clico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes seleC1onadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi,· amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R53 e R54 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R55 é selecionado do grupo que consiste em H, aril, -(C1-C6alquil) -0- (C1-C6 alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR56R57, -CO2R58, -0-(CH2)e-CO2R58 e -C (=0) NR56R57,R56 e R5' são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C9 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R56 e R57 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R58 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR56R57, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;d é selecionado de 0 a 6;e é selecionado de 0 a 6;R6 é selecionado do grupo que consiste em H, C1-C6 alquil, -(CH2) r-C (=0)-NR53R64,-C (=0) - (CH2) r-NR63R64,-C (=0)-X-R65 eC (=0) - (CH2) r-NR63R64;Ro3 e R64 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR66R67, -(C1-C5 alquil)-C (=0) NR66R67, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou Ro3 e R64 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R65 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil),- (C1-C6 alquil) -NR66R67, -CO2R68, -0-(CH2) S-CO2R68 e -C (=0) NR66R67,R66 e R67 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R66 e R67 podem ser usados juntos de um anelheteroC1clico cora três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opC1onalmente por 1 a 3substituintes seleC1onados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C5 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,C1ano e C1-C3 perfluoro alquil;R68 é seleC1onado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) (C1-C6 alquil)-NR66R67, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropC1onalmente substituído por 1 a 3 substituintesseleC1onados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi,hidróxi, amino, C1ano e C1-C3 perfluoroalquil ; r é seleC1onado de 0 a 6;s é seleC1onado de 0 a 6;.n é seleC1onado de 0 a 4;m é seleC1onado de 0 a 3; en é seleC1onado de 0 e 1.
20. 0 composto da fórmula I, com a fórmula XIIa:<formula>formula see original document page 304</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R1 é seleC1onado do grupo que consiste em aril,-(CH2) y-NR13R14, -X-R12, -0- (CH2) y-C02R12, -0- (CH2) y-C (=0) NR13R14, -0-(CH2) y-heteroaril, -0- (CH2) y-C1cloalquil, -O-C (=0) - (CH2) y-NR13R14, -0- (CH2) Z-NR13R14, -NH-C (=0) - (CH2) V-NR13R14, -NH-C (=0) -X-R15, -NH- (CH2) V-NR13R14;R12 é seleC1onado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril, C3-C7cicloalquil, uma árvore de anel heterociclico de três adoze membros que contém até 3 heteroátomos, cada um quepode ser substituído em um ou mais átomos de carbono por 1a 3 substituintes selecionados independentemente de halo,C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cs alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C (=0) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil) -0- (C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR^16R^T17, -CO2R^18, -O-(CH2)x-CO2R^18 eC(=0) NR^16R^17;R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-0-(C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, sendo que cada umpode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil,- (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil) ,- (C1-C6 alquil) -NR^16R^17, - (C1-C6 alquil)-0-(C1-C6alquil)-0-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, Ci-C6 alcóxi,hidróxi, amino, ciano e C1-C5 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;z é selecionado de 2 a 6;cada R^2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R^3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;η é selecionado de 0 a 4; era é selecionado de 0 a 3.
21. O composto da f' romula XIIa caracterizado por R1 serselecionado de -NR13R14, -NH-R12, -NH-C (=O) - (CH2) y-NR13R14, -NH-C (=O)-X-R15, e -NH-(CH2)y-NR13R14.
22. O composto da fórmula I, com a fórmula XIIb:<formula>formula see original document page 307</formula>ou seu sal ou hidrato aceitável farmaceuticamente, em que:R7 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)y-NR13R14, eR13 e R14 são selecionados independentemente do grupo queconsiste em H, C1-C8 alquil, C2-Cg alquenil, C2-C8 alquinil,-(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil) -NR16R17, -(C1-C6 alquil)-C(=O) NR16R17, aril, aralquil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterocíclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um pode sersubstituído por 1 a 3 substituintes selecionadosindependentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil,C3-C7 cicloalquil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;ou R13 e R14 podem ser usados juntos de um anelheterocíclico com três a doze membros com até 3heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, C3-C7 cicloalquil,oxo, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoro alquil;X é selecionado de uma ligação co-valente, O, NH, e C1-C6alquil;R15 é selecionado do grupo que consiste em H, aril,heteroaril, C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico detrês a doze membros que contém até 3 heteroátomos, cada umpodendo ser opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6, alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, cianoe C1- C3 perfluoro alquil,ou R15 é selecionado de -(C1-C6 alquil) -O- (C1-C6 alquil), -(C1-C6 alquil)-NR16R17,-CO2R18,-O-(CH2)x-CO2R18, e -C (=O) NR16R17;R16 e R1' são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C1-Cg alquinil,-(C1-C6 alquil)-O- (C1-C6 alquil), aril, aralquil, heteroaril,C3-C7 cicloalquil, um anel heterociclico de três a dozemembros que contém até 3 heteroátomos, cada um podendo seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6 alquil, C2-C6,alquenil, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3perfluoro alquil;ou R16 e R17 podem ser usados juntos de um anelheterociclico com três a doze membros com até 3 heteroátomos, que é substituído opcionalmente por 1 a 3substituintes selecionados independentemente de halo, C1-C6alquil, C2-C6, alquneil, C1-C6 alcóxi, oxo, hidróxi, amino,ciano e C1-C3 perfluoro alquil;R18 é selecionado do grupo que consiste em H, aril, aralquil, heteroaril, C1-C6 alquil, -(C1-C6 alquil)-O-(C1-C6alquil) ,-(C1-C6 alquil)-NR16R17, - (C1-C6 alquil) -O- (C1-C6alquil)-O-(C1-C6 alquil), sendo que cada um pode seropcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados independentemente de halo, C1-C6 alcóxi, hidróxi, amino, ciano e C1-C3 perfluoroalquil;χ é selecionado de 0 a 6;y é selecionado de 0 a 6;cada R2 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;cada R3 é selecionado independentemente do grupo queconsiste em alquil inferior, CN, halo, hidróxi, alcóxiinferior, amino e perfluoro alquil inferior;n é selecionado de 0 a 4; em é selecionado de 0 a 3.
23. O composto de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo composto ser selecionado do grupo queconsiste em-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-Ν-opropi lace tami da,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(2-metoxietil)acetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(piridina-3-il)acetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi) -1-(4-metilpiperazina-l-il)etanona,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-1-morfolinoetanona,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-metilacetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-((R)-pirrolidina-3-il)acetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-((S)-pirrolidina-3-il)acetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenóxi)-N-((R)-tetrahidrofurano-3-il)acetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenóxi)-1-(piperidina-l-il)etanona,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-tert-butilacetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-etilacetamida,-2-(3-(4-(lH-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(cianoraetil)acetaraida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-ciclobutilacetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi) -N-isobutilacetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenóxi)-N-(2,2, 2-trifluoroetil)acetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenóxi)-N-ciclohexilacetamida,-2-(3-(4-(1Η-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-neopentilacetamida,-2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenóxi)-N-(prop-2-inil)acetamida,N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-i1)fenil)-4-metilpiperazina-l-carboxamida,-3-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-1,1-dimetilurea,N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)-2-metoxiacetamida, metil 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenilamino)-2-oxoacetato,-1-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-3-(2-(dimetilamino)etil)uréia,-3-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-2-morfolinoacetamida,N-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolina-2-il)fenil)-3-(4-isopropilpiperaζina-l-il)propanamida eN-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)quinazolin-2-il)fenil)piperidina-4-carboxamida
24. Uma composição farmacêutica caracterizada por umcomposto de acordo com as reivindicações 1 a 23 junta comum portador aceitável farmaceuticamente.
25. Um método de inibição da atividade da cinase Rho,caracterizado pelo contato da cinase Rho com um composto deacordo com as reivindicações 1 a 23.
26. Uin método de tratamento de câncer, degeneraçãoneuronal (periférica ou central), lesão no cordão espinhal,disfunção erétil, aterosclerose, hipertensão, hipertensão,vasospasmo cerebral, isquemia cerebral, restenose, asma,glaucoma, asma, osteoporose, doença fibrótica (figado erim), diálise do rim (estabilidade epitelial) degeneração einflamação neuronal que consiste na administração a umpaciente de uma quantidade efetiva de um composto de acordocom as reivindicações 1 a 23.
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