BRPI0619349A2 - agente antitumor, método para tratar ou prevenir tumor, e uso de um composto - Google Patents
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Abstract
AGENTE ANTITUMOR, MéTODO PARA TRATAR OU PREVENIR TUMOR, E, USO DE UM COMPOSTO. Um objetivo da presente invenção é fornecer um medicamento medicinal muito melhorado na atividade anti tumor e excelente em segurança.De acordo com a presente invenção, é fornecido um medicamento medicinal contendo um composto representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula I] em que X~ 1~ representa um átomo de nitrogenio ou um grupo - CH=, R^ 1^ representa um grupo -Z-R^ 6^, em que Z representa um grupo -CO-, um grupo -CH(OH)- ou semelhante, R^ 6^ representa um grupo heterocíclico, monocíclico, dicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogenio, átomos de oxigenio ou átomos de enxofre, R^ 2^ representa um átomo de hidrogenio ou um átomo de halogenio, Y representa um grupo -O-, um grupo -CO-, um grupo -CH(OH)- ou um grupo alquileno inferior e A representa em que R^ 3^ representa um átomo de hidrogenio, um grupo alcóxi inferior ou semelhante, p representa 1 ou 2, R^ 4^ representa um
Description
"AGENTE ANTITUMOR, MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR TUMOR, E, USO DE UM COMPOSTO"
Fundamento da invenção
(1) Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a um medicamento medicinal.
(2) Descrição da técnica relacionada
Desde que o uso clínico de mostarda nitrogenada como um agente anticâncer foi iniciada nos anos deΊ 940 pela primeira vez no mundo, numerosos medicamentos anticâncer tem sido constantemente desenvolvido. Realmente, por exemplo, os antimetabólitos tais como 5-fluorouracila, antibióticos antitumor tais como adriamicina, complexo de platina tal como cisplatina e carcinoestáticos derivados de planta tais como vindesina foram submetidos ao uso clínico.
Entretanto, a maioria destes carcinostáticos têm efeitos colaterais significantes tais como distúrbios digestivos, mielossupressão e alopecia visto que eles são citotóxicos também para as células normais. Devido aos efeitos colaterais, a sua faixa de aplicação é limitada. Além disso os efeitos terapêuticos por si só são parciais e curtos, na maioria dos casos.
Os desenvolvimentos de novos carcinostáticos no lugar destes foram feitos; entretanto, resultados satisfatórios não foram ainda obtidos. Os documentos de patente 1 e 2 divulgam que certos tipos de compostos têm ações inibitórias fibrosantes. Entretanto, não é conhecido se os compostos têm ações antitumor.
[Documento de Patente 1] W0/2006/014012
[Documento de Patente 2] JP-A-2004-35475
Breve Sumário da Invenção
Um objetivo da presente invenção é portanto fornecer um excelente medicamento medicinal tal como um medicamento terapêutico para um tumor, particularmente, um medicamento terapêutico para um tumor maligno.
Os presentes inventores intensivamente conduziram estudos na espectativa de atingir os objetivos anteriormente mencionados. Como um resultado, eles descobriram que um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo e um sal do mesmo tem um excelente efeito antitumor. A presente invenção foi obtida com base na descoberta.
Mais especificamente, a presente invenção fornece medicamentos medicinais mostrados nos itens 1 a 58.
Item 1: Um agente antitumor que compreende um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo:
[Fórmula 1]
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em que X1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo - R1 representa um grupo -Z-R6,
Z representa um grupo -N(R8 )-B-, um grupo -B-N(R8 )-, um grupo -B0-O-, um grupo
[Fórmula 2]
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um grupo -CO-, um grupo -CH(OH)-, um grupo -N(R9a)-CO- N-(R9b)-, um grupo -N=CH-, um grupo -N(R10a)-SO2-(B22a)C-, um grupo alquenileno inferior, um grupo -NHCO-Br, um grupo -NHCO-B2-(W)U-, um grupo -B0-O-B19a-, um grupo [Fórmula 3]
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um grupo -SO2-N(R10b)-, um grupo -S-, um grupo alquinileno inferior, um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R8d)- ou um grupo -CO- NH-B18a-,
R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior,
B representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno inferior,
B0 representa um grupo alquileno inferior,
B1 representa um grupo alquenileno inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte,
B2 representa um grupo alquileno inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila,
R9a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R9b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R10a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B22a representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alquenileno inferior, e representa 0 ou 1,
B18a representa um grupo alquileno inferior, B19a representa um grupo alquileno inferior, B20a representa um grupo alquileno inferior, B21a representa um grupo alquileno inferior,
k representa 2 ou 3, c representa 0 ou 1, d' representa 0 ou 1,
R10b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R8d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
W representa um átomo de oxigênio, um grupo -NH-, ou um átomo de enxofre,
u representa 0 ou 1,
R6 representa grupo heterocíclico, monocíclico, dicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre (que podem ter de 1 a 3 substituintes, que são selecionados do grupo que consiste de um oxo grupo; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior sulfonila; um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio no anel fenila; um grupo alquiltio inferior, um grupo pirrolila, um grupo benzila; um grupo alcanoíla inferior; grupo alcóxi inferior carbonila; e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel heterocíclico), um grupo adamantila, um grupo naftila (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel naftaleno), um grupo alquila que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, no anel cicloalquila, um grupo alquenila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio e átomo de halogênio, como um substituinte, no anel fenila), um grupo alquila inferior substituído por átomo de halogênio, grupo cicloalquil alquila inferior ou um grupo
[Fórmula 5]
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R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenóxi, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo amino que pode ter, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila, um grupo ciano, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquila inferior sulfonila, um grupo aminossulfonila, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, ou átomos de enxofre (que pode ter um grupo oxo no anel heterocíclico),
m representa um número inteiro de 1 a 5 (quando m representa 2 a 5, dois a cinco R7 podem ser idênticos ou diferentes) e
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior,
Y representa um grupo -O-, um grupo -N(R5)-, um grupo -CO- , um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(0)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-,
R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo cicloalquila, n representa 0, 1, ou 2,
A representa um grupo
[Fórmula 6]
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ou um grupo
[Fórmula 7]
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p representa 1 ou 2,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo carbóxi, um grupo -CONR11R12, ou um grupo ciano, em que R11 e R12 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo fenila e R11 e R12 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros,
R representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo
[Fórmula 8]
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um grupo
[Fórmula 9]
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ou um grupo -(T)1-N(R14)R15,
R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo benzoíla, um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil carbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila, ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior,
R13a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
T representa um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R )- B3-CO-, um grupo -B19-N(R18)-CO-, um grupo -B4-CO-, um grupo -Q-B5- CO-, um grupo -B6-N(R19)-B7-CO-, um grupo -CO-B8-, um grupo -CH(OH)- B9-, um grupo -CO-B10-CO-, um grupo -CH(OH)-B11-CO-, um grupo -CO-, um grupo -SO2-, ou um grupo -B23a-CO-CO-,
em que R17 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquenila inferior, um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, ou um grupo alquila inferior sulfonila,
B3 representa um grupo alquileno inferior,
B19 representa um grupo alquileno inferior,
R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B4 representa um grupo alquenileno inferior ou um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
Q representa um átomo de oxigênio ou um grupo -S(0)n- (em que η é o mesmo como descrito acima),
B5 representa um grupo alquileno inferior, B6 representa um grupo alquileno inferior, R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcanoíla inferior,
B7 representa um grupo alquileno inferior,
B8 representa um grupo alquileno inferior,
B9 representa um grupo alquileno inferior,
B10 representa um grupo alquileno inferior,
B11 representa um grupo alquileno inferior,
B23a representa um grupo alquileno inferior, 1 representa 0 ou 1,
R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
R15 representa (2) um grupo alquila substituído por grupo hidroxila, (3) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior como um substituinte, (4) um grupo fenóxi alquila inferior, (5) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior; um grupo fenil alquila inferior; um grupo alquinila inferior; um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte; um grupo alquiltio inferior; um grupo cicloalquila; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina; um grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alcanoilamino inferior; um grupo ciano; e um grupo fenóxi, (6) um grupo fenóxi, (7) um grupo fenil alquila inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, (8) um grupo fenil alquila inferior que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (10) um grupo alquila inferior substituído por alcoxicarbonila, (11) um grupo alquila inferior substituído por carbóxi, (12) um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (13) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior e um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte(s) no anel tetraidro-quinolino, (14) um grupo cicloalquil alquila inferior, (15) um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (16) um grupo piridil alquila inferior, (17) um grupo alquila inferior substituído por grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (18) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (19) um grupo imidazolila, (20) um grupo imidazolil alquila inferior, (21) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidroisoquinolil- carbonila, (22) um grupo piperidinilcarbonila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior e um grupo furil alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (23) um grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, (24) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla e um grupo furil alquila inferior, (25) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 10]
<formula>formula see original document page 12</formula>
(26) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo
[Fórmula 11]
<formula>formula see original document page 12</formula>
(27) um grupo -CO-B20-N(R36)R37, (26a) um grupo pirrolidinil alquila inferior, (27a) um grupo morfolino alquila inferior, (28a) um grupo fenil alquenila inferior, (29a) um grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, (30a) um grupo indolila, (31a) um grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, como um substituinte no anel de piperazina, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (32a) um grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (33a) um grupo fluorenila, (34a) um grupo carbazoíla que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel carbazol, (35a) um grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (36a) um grupo oxalila substituído por piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila) e um grupo piridil alquila inferior como um substituinte(s) no anel de piperazina, ou (37a) um grupo alquila inferior substituído por ciano,
R34 representa um grupo oxo ou um grupo fenila,
d representa um número inteiro de 0 a 3,
B20 representa um grupo alquileno inferior, R36 e R37 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que podem ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila, podem estar presente como um substituinte(s),
R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros; ou um grupo
[Fórmula 12]
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes que são selecionados do grupo que consiste de (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila, que tem de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos por 1 a 3 grupos no anel fenila, selecionado do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior e que pode ter um grupo piridila no grupo alquila inferior, (29) um grupo carbamoíla, (30) um grupo piridil alquila inferior que pode ter, como um substituinte(s) no anel piridina, de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte, (31) um grupo pirrolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel pirrol, (32) um grupo benzoxazilil alquila inferior, (33) um grupo benzotiazolil alquila inferior, (34) um grupo furil alquila inferior, (35) um grupo benzoíla que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e um grupo alquilenodióxi inferior, (36) um grupo pirimidinila, (37) um pirazinila, (38) um grupo piridila, (39) um grupo alcóxi inferior carbonila, (40) um grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel tiazolidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo
[Fórmula 13]
<formula>formula see original document page 14</formula>
(em que Ra e Rb cada um representa um grupo alquila inferior), (41) um grupo alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio como um substituinte, (42) um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (43) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo benzoíla que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila e um grupo hidroxila, (44) um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (45) um grupo naftil alquila inferior, (46) um grupo fenóxi que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (47) um grupo fenóxi alquila inferior, (48) um grupo fenila alcóxi inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (49) um grupo -(Bi2CO)t- N(R20)R21, (50) um grupo -(CO)O-B13-N(R22)R23, (51) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ser substituído, no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, por 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (52) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (53) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (54) um grupo quinolil alquila inferior, (55) um grupo 1,2,3,4- tetrazolila alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte no anel tetrazol, (56) um grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, (57) um grupo benzil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila, (58) um grupo piperidinila alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (59) um grupo imidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos fenila como um substituinte(s) no anel de imidazol, (60) um grupo benzoimidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no grupo benzimidazol, (61) um grupo piridila alcóxi inferior, (62) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (63) um grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4-oxadizol, (64) um grupo cicloalquil alquila inferior, (65) um grupo tetraidropiranila, (66) um grupo tienil alquila inferior, (67) um grupo pirimidinilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, (68) um grupo hidroxila, (69) um grupo carbóxi, (70) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (71) um grupo alcóxi inferior, (72) um grupo benzoilóxi, (73) um grupo alcóxi inferior carbonila alcóxi inferior, (74) um grupo carbóxi alcóxi inferior, (75) um grupo fenóxi alcanoíla inferior, (76) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (77) um grupo fenilsulfonila, (78) um grupo imidazolil alcanoíla inferior, (79) um grupo imidazolil alquila inferior, (80) um grupo piridilcarbonila, (81) um grupo imidazolil-carbonila, (82) um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, (83) um grupo carbóxi alquila inferior, (84) um grupo -(O-Bi5)S-CO-N(R26)R27, (85) um grupo - N(R28)-CO-B16-N(R29)R30, (86) um grupo -N(R31)-B17-CO-N(R32)R33, (87) um grupo benzoxazolila, (88a) um grupo benzotienila, (89a) um grupo oxo e (90a) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino,
B12 representa um grupo alquileno inferior,
t representa 0 ou 1,
R20 e R21 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio; um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte; um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo alquila inferior; um grupo alquila inferior tendo de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior; um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo cicloalquil alquila inferior; um grupo pirrolidinil alquila inferior que pode ter de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno; um grupo naftil alquila inferior; um grupo piridil alquila inferior; um grupo quinolil alquila inferior; um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte(s) no anel tetrazol; um grupo 1,2,4- triazolil alquila inferior; um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior; um grupo fenóxi alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo fenil alcanoíla inferior; um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo imidazolil alcanoíla inferior; um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior; um grupo piridila; ou um grupo carbóxi alquila inferior, ou um grupo cicloalquila; e R20 e R21 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
o representa 0 ou 1,
B13 representa um grupo alquileno inferior,
R11 e R23 podem
ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo fenila, ou R22 e R23 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
B15 representa um grupo alquileno inferior,
s representa 0 ou 1, R26 e R27 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo imidazolil alquila inferior e R e R , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte, pode estar presente no anel fenila, como um substituinte(s)),
R28 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B16 representa um grupo alquileno inferior, R29 e R30, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila,
R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B17 representa um grupo alquileno inferior,
R32 e R33 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
contanto que o composto anteriormente mencionado ou um sal do mesmo satisfaçam as seguintes exigências (i) a (v):
(i) quando X1 representa um grupo -CH=, então R representa um átomo de hidrogênio;
(ii) quando Xi representa um grupo -CH=, 1 representa 1, T representa -CO- e R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa o grupo (24);
(iii) quando Xi representa um grupo -CH=, 1 representa 1 e T representa -N(R17)-B3-CO-, R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos de (28) estão presentes como um substituinte(s);
(iv) quando Xi representa um átomo de nitrogênio e 1 representa 0, ou quando X1 representa um átomo de nitrogênio, 1 representa 1 e T representa -CO- ou -SO2, R15 não é um grupo (5), (7), (19), ou (20); e
(v) quando R6 representa um grupo cicloalquila que pode ter no anel cicloalquila, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, R4 representa um grupo
-(T)1-N(R14)R15 (em que T e 1 sao os mesmos como descrito acima e R14 e R13, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 10 membros; ou R14 e R15 formam um grupo
[Fórmula 14]
<formula>formula see original document page 21</formula>
Item 2: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (l-l)a(l-7) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo:
[Fórmula 15]
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 3: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-8) a (1-14) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 16]
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 4: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-15) a (1-21) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 17]
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 5: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-22) to (1-28) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 18]
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 6: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-29) a (1-35) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 19]
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 7: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-36) a (1-42) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 20]
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 8: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-43) a (1-49) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 21]
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 9: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-50) a (1-56) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 22]
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 10: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-57) a (1-63) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo:
[Fórmula 23]
<formula>formula see original document page 28</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior. Item 11: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-64) a (1-70) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 24]
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior e Z1 representa um grupo alquenileno inferior.
Item 12: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-71) a (1-77) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 25]
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 13: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-78) a (1-84) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo:
[Fórmula 26]
<formula>formula see original document page 30</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior. Item 14: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-85) a (1-91) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo:
[Fórmula 27]
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 15: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-92) a (1-98) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 28]
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 16: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-99) a (1-105) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 29]
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item 17: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-106) a (1-112) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 30]
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item: 18 O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-113) a (1-119) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 31]
<formula>formula see original document page 35</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
Item: 19 O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-120) a (1-126) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 32]
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior e Z2 representa um grupo alquinileno inferior.
Item: 20 O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-127) a (1-133) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 33]
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior. Item: 21 O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-134) a (1-140) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 34]
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que Y3 representa um grupo alquileno inferior, e
Z3 representa um grupo alquileno inferior ou um grupo - N(R8d).
Item 22: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que Y é um grupo -O-.
Item 23: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que Y é um grupo -N(R5)-.
Item 24: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que Y é um grupo -CO-, um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(0)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-.
Item 25: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que A é um grupo
[Fórmula 35]
<formula>formula see original document page 38</formula>
Item 26: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que A é um grupo [Fórmula 36]
<formula>formula see original document page 39</formula>
Item 27: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo
[Fórmula 37]
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou um grupo
[Fórmula 38]
Item 28: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)rN(R14)R15 e 1 é 0.
Item 29: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15 e 1 é 1.
Item 30: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15, 1 é 1 e T é um grupo - N(R17)-B3-CO-.
Item 31: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)Rl3, 1 é 1 e T é um grupo - B19-N(R18)-CO-. Item 32: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo - B4-CO-.
Item 33: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo - Q-B5-CO-.
Item 34: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)Rl3,1 é 1 e T é um grupo - B6-N(R19)-B7-.
Item 35: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo - CO-B8-.
Item 36: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo - CH(OH)-B9-.
Item 37: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo - CO-B10-CO-.
Item 38: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo - CH(OH)-B11-CO-.
Item 39: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo - CO-.
Item 40: 0 agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)Rl3,1 é 1 e T é um grupo - SO2-.
Item 41: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)1-N(R14)Rl3,1 é 1 e T é um grupo - B23a-CO-CO-.
Item 42: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 21, em que R4 é um grupo -(T)rN(R14)R15, 1 é 1 e T é um grupo alquileno inferior.
Item 43: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-1), (1-2),(1-8),(1-9),(1-15),(1-16), (1-29),(1-30),(1-43),(1-44),(1-57),(1-58), (1-64)e (1-65) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo, em que Y é um grupo -O- ou um grupo - N(R5)-, A é um grupo
[Fórmula 39-1]
<formula>formula see original document page 41</formula>
R4 é um grupo -(T)1-N(R14)R15.
Item 44: O agente antitumor de acordo com o item 43, em que 1 é 1 e T é um grupo -N(R17)-B3-CO-.
Item 45: O agente antitumor de acordo com o item 43, em que 1 é 1 e T é um grupo -B4-CO-.
Item 46: O agente antitumor de acordo com o item 43, em que 1 é 1 e T é um grupo -CO-.
Item 47: O agente antitumor de acordo com o item 43, em que 1 é 0.
Item 48: O agente antitumor de acordo com o item 1, que compreende um composto selecionado do grupo que consiste de N-[6-(4-{[2- (4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]etilamino}-2-metoxifenóxi)piridin-3-il]- 3,4-diclorobenzamida,N-[6-(4-{[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxo- etil]etilamino}fenóxi)piridin-3 -il]-4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(4- {[2-(4- piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]etilamino}-2-fluorofenóxi)-piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida,N-[6-(4-{[2-(4-piperonil-piperazin-1-il)-2- oxoetil]metilamino}-2-fluorofenóxi)piridin-3-il]-44rifluorometilbenzamida, N- [6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxo-etil]metilamino} -2- metoxifenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(4- {[2-(4- piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil] etilamino } -2-metoxifenóxi)piridin-3 -il] -A- trifluorometilbenzamida, N- [6-(4- {[2-(4-piperonil-piperazin-1 -il)-2- oxoetil] etilamino} -2-metilfenóxi)piridin-3 -il] -3,4-diclorobenzamida, N- [6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-metilamino} -2-metilfenóxi)piridin- 3 -il] -4-trifluorometilbenzamida, N-(6- {A-[3 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-3 - oxopropil] fenóxi} piridin-3 -il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida, N- [6-(4- {Α- [2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperazin-1 -il} fenóxi)piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida, N- [6-(4- { 4- [2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2- oxoetil]piperidin-1 -il} -fenóxi)piridin-3 -il] -4-trifluorometilbenzamida, N- {6- [(4- {4- [2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-1 -il} fenil) metilamino]-piridin-3-il} -4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(4- {A-[2-(4-benzil- piperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-1 -il} -2-metilfenóxi)piridin-3 -il] -A- trifluorometilbenzamida, N-[6-(4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil] piperidin-1 -il} -2-metilfenóxi)piridin-3 -il] -4-trifluorometil-benzamida, N- [6- (4- {4- [2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-piperidin-1 -il} -2-metilfenóxi) piridin-3 -il] -3,4-diclorobenzamida, N- {6- [4-(4-benzilpiperazino-1 - carbonil)fenóxipiridin-3 -il} -4-trifluorometil-benzamida, N- {6- [4-(4- benzilpiperazino-1 -carbonil)fenóxipiridin-3 -il} -3,4-diclorobenzamida, N- [6- ( {A-[3 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-3 -oxopropil] fenil} metilamino)piridin-3 -il] - 4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2- oxoetil] etilamino} -2-fluoro-fenóxi)-piridin-3 -il]-3,4-diclorobenzamida, N-[6- (4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]metilamino} -2-fluoro fenóxi) piridin-3-il]-3,4-dicloro-benzamida, N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2- oxoetil] metilamino} -2-metoxifenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida, N- [6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil] metilamino} fenóxi)piridin-3 - il]-3,4-diclorobenzamida, 1 -(6- {4- [3 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-3 - oxopropil] fenóxi} piridin-3-il)-3-(3,4-diclorofenil)-1-etilurea, N-(6-{4-[3-(4- piperonilpiperazin-1-il)-3-oxopropil] fenóxi} piridin-3-il)-4-trifluoro- metilbenzamida, N-[6-(4-{ [2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metilamino}- 2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilrobenzamida, N-[6-(4-{4-[2-(4- benzilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-1-il}fenóxi)piridin-3-il]-3,4- diclorobenzamida, N-(6-{4-[3-(4-piperonilpiperazino-1-carbonil)piperidin-1- il]fenóxi}pmdin-3-il)-3,4-diclorobenzamida, N-[6-(4-{4-[2-(4- benzilrupiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-1-il} fenóxi)-piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida, N-{6-[(4-{4-[2-(4-benzil-piperazin-1-il)-2- oxoetil]piperidin-1-il} fenil)metilamino] piridin-3-il}-A- trifluorometilbenzamida, N-(6-{4-[(2-{4-[4-(4-fluorobenzoil)fenil]-piperazin- 1-il}-2-oxoetil)metilamino]-2-metoxifenóxi} piridin-3-il)-4- trifluorometilbenzamida, 2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-N-{3-metil-4-[5-(4- trifluorometilfenoximetil)piridin-2-ilóxi]fenil}-2-oxoacetamida, N-[6-(4-{[2- (4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metilamino }-2-metilfenóxi)piridin-3-il]- 2-fluoro-4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-1- il)-2-oxoetil]piperidin-1-il}-2-metoxifenóxi)-piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida éster etílico do ácido 4-(3-{3-metil-4-[5-(4-trifluoro- metilbenzoilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}-2-oxoexaidropirimidin-1-il) benzóico,
ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
Item 49: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens de 1 a 48, em que um alvo do agente antitumor é um tumor maligno.
Item 50: O agente antitumor de acordo com o item 49, em que o tumor maligno é um tumor sólido.
Item 51: O agente antitumor de acordo com o item 49, em que o tumor maligno é um câncer hematológico.
Item 52: O agente antitumor de acordo com o item 49, em que o tumor maligno é linfoma, leucemia, ou mieloma. Item 53: Um método para tratar ou prevenir tumor que compreende uma administração de um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo ou um sal do mesmo:
[Fórmula 39-2]
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que X1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo - CH=,
R1 representa um grupo -Z-R6,
Z representa um grupo -N(R8)-B-, um grupo -B-N(R8)-, um grupo -Bo-O-, um grupo
[Fórmula 39-3]
<formula>formula see original document page 44</formula>
um grupo -CO-, um grupo -CH(OH)-, um grupo -N(R9a)-CO- N-(R9b)-, um grupo -N=CH-, um grupo -N(R10a)-SO2-(B22a)C-, um grupo alquenileno inferior, um grupo -NHCO-B1-, um grupo -NHCO-B2-(W)U-, um grupo -BO-O-B19a-, um grupo
[Fórmula 39-4]
<formula>formula see original document page 44</formula>
[Fórmula 39-5]
<formula>formula see original document page 44</formula>
um grupo -SO2-N(Riud)-, um grupo -S-, um grupo alquinileno inferior, um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R8d)- ou um grupo -CO- NH-B18a-.
R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior,
B representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno inferior,
B0 representa um grupo alquileno inferior,
B1 representa um grupo alquenileno inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte,
B2 representa um grupo alquileno inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila,
R9a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior.
R9b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R10a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B22a representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alquenileno inferior,
e representa 0 ou 1,
B18a representa um grupo alquileno inferior,
B19a representa um grupo alquileno inferior,
B20a representa um grupo alquileno inferior,
B21a representa um grupo alquileno inferior,
k representa 2 ou 3,
c representa 0 ou 1,
d' representa 0 ou 1,
R10b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R8d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
W representa um átomo de oxigênio, um grupo -NH-, ou um átomo de enxofre,
u representa 0 ou 1,
R6 representa grupo heterocíclico, monocíclico, dicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre (que podem ter de 1 a 3 substituintes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior sulfonila; um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio no anel fenila; um grupo alquiltio inferior, um grupo pirrolila, um grupo benzoíla; um grupo alcanoíla inferior; grupo alcóxi inferior carbonila; e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel heterocíclico), um grupo adamantila, um grupo naftila (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel nafltaleno), um grupo alquila que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, no anel cicloalquila, um grupo alquenila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio e átomo de halogênio, como um substituinte, no anel fenila), um grupo alquila inferior substituído por átomo de halogênio, grupo cicloalquil alquila inferior ou um grupo
[Fórmula 39-6]
<formula>formula see original document page 47</formula>
R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenóxi, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo amino que pode ter, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila, um grupo ciano, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquila inferior sulfonila, um grupo aminossulfonila, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, ou átomos de enxofre (que pode ter um grupo oxo no anel heterocíclico),
m representa um número inteiro de 1 a 5 (quando m representa 2 a 5, dois a cinco R7 s podem ser idênticos ou diferentes) e
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior,
Y representa um grupo -O-, um grupo -N(R5)-, um grupo -CO- , um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(O)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-,
R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo cicloalquila, η representa 0, 1, ou 2, A representa um grupo
[Fórmula 39-7]
<formula>formula see original document page 48</formula>
ou um grupo
[Fórmula 39-8]
<formula>formula see original document page 48</formula>
p representa 1 ou 2,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila,
um grupo carbóxi, um grupo -CONR11 R12 , ou um grupo ciano,
em que R11 e R12 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo fenila e R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros,
R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo [Fórmula 39-9] <formula>formula see original document page 49</formula> , um grupo [Fórmula 39-10]
<formula>formula see original document page 49</formula>
ou um grupo -(T)1-N(R14)R155
R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo benzoíla, um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil carbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila, ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior,
R13a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
T representa um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R17)- B3-CO-, um grupo -Bi9-N(R18)-CO-, um grupo -B4-CO-, um grupo -Q-B5- CO-, um grupo -B6-N(R19)-B7-CO-, um grupo -CO-B8-, um grupo -CH(OH)- B9-, um grupo -CO-B10-CO-, um grupo -CH(OH)-B11-CO-, um grupo -CO-, um grupo -SO2-, ou um grupo -B23a-CO-CO-,
em que R17 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquenila inferior, um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, ou um grupo alquila inferior sulfonila,
B3 representa um grupo alquileno inferior,
B19 representa um grupo alquileno inferior,
R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B4 representa um grupo alquenileno inferior ou um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
Q representa um átomo de oxigênio ou um grupo -S(0)n- (em que η é o mesmo como descrito acima),
B5 representa um grupo alquileno inferior,
B6 representa um grupo alquileno inferior,
R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcanoíla inferior,
B7 representa um grupo alquileno inferior,
B8 representa um grupo alquileno inferior,
B9 representa um grupo alquileno inferior,
B10 representa um grupo alquileno inferior,
B11 representa um grupo alquileno inferior,
B23a representa um grupo alquileno inferior, 1 representa 0 ou 1,
R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
R15 representa (2) um grupo alquila substituído por grupo hidroxila, (3) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior como um substituinte, (4) um grupo fenóxi alquila inferior, (5) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior; um grupo fenil alquila inferior; um grupo alquinila inferior; um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte; um grupo alquiltio inferior; um grupo cicloalquila; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina; um grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alcanoilamino inferior; um grupo ciano; e um grupo fenóxi, (6) um grupo fenóxi, (7) um grupo fenil alquila inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, (8) um grupo fenil alquila inferior que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (10) um grupo alquila inferior substituído por alcoxicarbonila, (11) um grupo alquila inferior substituído por carbóxi, (12) um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (13) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior e um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte(s) no anel tetraidroquinolino, (14) um grupo cicloalquil alquila inferior, (15) um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (16) um grupo piridil alquila inferior, (17) um grupo alquila inferior substituído por grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (18) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (19) um grupo imidazolila, (20) um grupo imidazolil alquila inferior, (21) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidroisoquinolil- carbonila, (22) um grupo piperidinilcarbonila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior e um grupo furil alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (23) um grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, (24) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla e um grupo furil alquila inferior, (25) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 39-11]
<formula>formula see original document page 52</formula>
, (26) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um
grupo
[Fórmula 39-12]
<formula>formula see original document page 52</formula>
27) um grupo -CO-B20-N(R36)R37, (26a) um grupo pirrolidinil alquila inferior, (27a) um grupo morfolino alquila inferior, (28a) um grupo fenil alquenila inferior, (29a) um grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, (30a) um grupo indolila, (31a) um grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, como um substituinte no anel de piperazina, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (32a) um grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (33a) um grupo fluorenila, (34a) um grupo carbazoíla que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel carbazol, (35a) um grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (36a) um grupo oxalila substituído por piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila) e um grupo piridil alquila inferior como um substituinte(s) no anel de piperazina, ou (37a) um grupo alquila inferior substituído por ciano,
R34 representa um grupo oxo ou um grupo fenila, d representa um número inteiro de 0 a 3, B2O representa um grupo alquileno inferior,
R36 e R37 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que podem ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila, podem estar presente como um substituinte(s),
R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros; ou um grupo [Fórmula 39-13]
<formula>formula see original document page 54</formula>
em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes que são selecionados do grupo que consiste de (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila, que tem de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos por 1 a 3 grupos no anel fenila, selecionados do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenila alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior e que pode ter um grupo piridila no grupo alquila inferior, (29) um grupo carbamoíla, (30) um grupo piridil alquila inferior que pode ter, como um substituinte(s) no anel piridina, de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (31) um grupo pirrolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel pirrol, (32) um grupo benzoxazilil alquila inferior, (33) um grupo benzotiazolil alquila inferior, (34) um grupo furil alquila inferior, (35) um grupo benzoíla que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e um grupo alquilenodióxi inferior, (36) um grupo pirimidinila, (37) um pirazinila, (38) um grupo piridila, (39) um grupo alcóxi inferior carbonila, (40) um grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel tiazolidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo
[Fórmula 39-14]
<formula>formula see original document page 55</formula>
(em que Ra e Rb cada um representa um grupo alquila inferior), (41) um grupo alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio como um substituinte, (42) um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (43) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo benzoíla que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila e um grupo hidroxila, (44) um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (45) um grupo naftil alquila inferior, (46) um grupo fenóxi que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (47) um grupo fenóxi alquila inferior, (48) um grupo fenila alcóxi inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (49) um grupo -(Bi2CO)t- N(R20)R21, (50) um grupo -(CO)O-Bi3-N(R22)R23, (51) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ser substituído, no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, por 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (52) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (53) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (54) um grupo quinolil alquila inferior, (55) um grupo 1,2,3,4- tetrazolila alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte no anel tetrazol, (56) um grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, (57) um grupo benzil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila, (58) um grupo piperidinila alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (59) um grupo imidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos fenila como um substituinte(s) no anel de imidazol, (60) um grupo benzoimidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no grupo benzimidazol, (61) um grupo piridila alcóxi inferior, (62) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (63) um grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4-oxadizol, (64) um grupo cicloalquil alquila inferior, (65) um grupo tetraidropiranila, (66) um grupo tienil alquila inferior, (67) um grupo pirimidinilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, (68) um grupo hidroxila, (69) um grupo carbóxi, (70) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (71) um grupo alcóxi inferior alcóxi inferior,
(72) um grupo benzoilóxi, (73) um grupo alcóxi inferior carbonila alcóxi
inferior, (74) um grupo carbóxi alcóxi inferior, (75) um grupo fenóxi
alcanoíla inferior, (76) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que pode
ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (77) um
grupo fenilsulfonila, (78) um grupo imidazolil alcanoíla inferior, (79) um
grupo imidazolil alquila inferior, (80) um grupo piridilcarbonila, (81) um
grupo imidazolil-carbonila, (82) um grupo alcóxi inferior carbonil alquila
inferior, (83) um grupo carbóxi alquila inferior, (84) um grupo -(O-B15)S-CO-
N(R26)R27, (85) um grupo -N(R28)-CO-B16-N(R29)R30, (86) um grupo -N(R31)-
B17-CO-N(R32)R33, (87) um grupo benzoxazolila, (88a) um grupo
benzotienila, (89a) um grupo oxo e (90a) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila
que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino,
B12 representa um grupo alquileno inferior,
t representa 0 ou 1,
R20 e R21 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio; um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte; um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo alquila inferior; um grupo alquila inferior tendo de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior; um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo cicloalquil alquila inferior; um grupo pirrolidinil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno; um grupo naftil alquila inferior; um grupo piridil alquila inferior; um grupo quinolil alquila inferior; um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte(s) no anel tetrazol; um grupo 1,2,4- triazolil alquila inferior; um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior; um grupo fenóxi alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo fenil alcanoíla inferior; um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo imidazolil alcanoíla inferior; um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior; um grupo piridila; ou um grupo carbóxi alquila inferior, ou um grupo cicloalquila; e R e R, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), o representa 0 ou 1,
B13 representa um grupo alquileno inferior, R22 e R23 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo fenila, ou R e R,juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
B15 representa um grupo alquileno inferior, s representa 0 ou 1,
R26 e R27 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo imidazolil alquila inferior e R26 e R27, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que podem ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte, podem estar presente no anel fenila, como um substituinte(s)),
R28 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B16 representa um grupo alquileno inferior,
R29 e R30 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila,
R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B17 representa um grupo alquileno inferior,
R32 e R33 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
contanto que o composto anteriormente mencionado ou um sal do mesmo satisfaçam as seguintes exigências (i) a (v):
(i) quando X1 representa um grupo -CH=, então R3 representa um átomo de hidrogênio;
(ii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa 1, T representa -CO- e R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa o grupo (24);
(iii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa IeT representa -N(R17)-B3-CO-, R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos de (28) estão presentes como um substituinte(s);
(iv) quando Xi representa um átomo de nitrogênio e 1 representa 0, ou quando Xi representa um átomo de nitrogênio, 1 representa 1 e T representa -CO- ou -SO2, Rl3 não é um grupo (5), (7), (19), ou (20); e
(v) quando R6 representa um grupo cicloalquila que pode ter
no anel cicloalquila, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, R4 representa um grupo -(T)1-N(R14)R15 (em que Tel são os mesmos como descrito acima e R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 10 membros; ou R14 e R15 formam um grupo
[Fórmula 39-15]
<formula>formula see original document page 61</formula>
Item 54: Uso de um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo ou um sal do mesmo para fabricar um agente antitumor:
[Fórmula 39-16]
<formula>formula see original document page 61</formula>
em que X1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo - CH=, R1 representa um grupo -Z-R65
Z representa um grupo -N(R8)-B-, um grupo -B-N(R8)-, um grupo -B0-O-, um grupo
[Fórmula 39-17]
<formula>formula see original document page 62</formula>
um grupo -CO-, um grupo -CH(OH)-, um grupo -N(R9a)-CO- N-(R9b)-, um grupo -N=CH-, um grupo -N(R10a)-SO2-(B22a)e-, um grupo alquenileno inferior, um grupo -NHCO-B1-, um grupo -NHCO-B2-(W)u-, um grupo -BO-O-B19a-, um grupo
[Fórmula 39-18]
<formula>formula see original document page 62</formula>
[Fórmula 39-19]
<formula>formula see original document page 62</formula>
um grupo -SO2-N(R10b)-, um grupo -S-, um grupo alquinileno inferior, um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R8d)- ou um grupo -CO- NH-B18a-.
R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior,
B representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno inferior,
B0 representa um grupo alquileno inferior,
B1 representa um grupo alquenileno inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte,
B2 representa um grupo alquileno inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila,
R9a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R9b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R10a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B22a representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alquenileno inferior,
e representa 0 ou 1,
B18a representa um grupo alquileno inferior,
B19a representa um grupo alquileno inferior,
B20a representa um grupo alquileno inferior,
B21a representa um grupo alquileno inferior,
k representa 2 ou 3,
c representa 0 ou 1,
d' representa 0 ou 1,
R10b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R8d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
W representa um átomo de oxigênio, um grupo -NH-, ou um átomo de enxofre,
u representa 0 ou 1,
R6 representa grupo heterocíclico, monocíclico, dicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre (que podem ter de 1 a 3 substituintes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior sulfonila; um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio no anel fenila; um grupo alquiltio inferior, um grupo pirrolila, um grupo benzoíla; um grupo alcanoíla inferior; grupo alcóxi inferior carbonila; e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel heterocíclico), um grupo adamantila, um grupo nafitila (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel naftaleno), um grupo alquila que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, no anel cicloalquila, um grupo alquenila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio e átomo de halogênio, como um substituinte, no anel fenila), um grupo alquila inferior substituído por átomo de halogênio, grupo cicloalquil alquila inferior ou um grupo
[Fórmula 39-20]
R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenóxi, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo amino que pode ter, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila, um grupo ciano, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquila inferior sulfonila, um grupo aminossulfonila, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, ou átomos de enxofre (que pode ter um grupo oxo no anel heterocíclico),
m representa um número inteiro de 1 a 5 (quando m representa 2 a 5, dois a cinco R s podem ser idênticos ou diferentes) e
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior,
Y representa um grupo -O-, um grupo -N(R5)-, um grupo -CO- , um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(0)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-,
R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo cicloalquila,
η representa 0, 1, ou 2,
A representa um grupo
[Fórmula 39-21]
<formula>formula see original document page 65</formula>
ou um grupo [Fórmula 39-22]
<formula>formula see original document page 66</formula>
p representa 1 ou 2,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo carbóxi, um grupo-CONR11R12 , ou um grupo ciano,
em que R11 e R12 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo fenila e R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros,
R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo
[Fórmula 39-23]
<formula>formula see original document page 66</formula>
, um grupo
[Fórmula 39-24]
<formula>formula see original document page 66</formula> ou um grupo -(T)1-N(R14)R15,
R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo benzoíla, um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil carbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila, ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior,
R13a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
T representa um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R17) B3-CO-, um grupo -B19-N(R18)-CO-, um grupo -B4-CO-, um grupo -Q-B5- CO-, um grupo -B6-N(R19)-B7-CO-, um grupo -CO-B8-, um grupo -CH(OH)- B9-, um grupo -CO-B10-CO-, um grupo -CH(OH)-Bn-CO-, um grupo -CO-, um grupo -SO2-, ou um grupo -B23a-CO-CO-,
em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilcarbonila, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquenila inferior, um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, ou um grupo alquila inferior sulfonila, B3 representa um grupo alquileno inferior,
B19 representa um grupo alquileno inferior,
R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B4 representa um grupo alquenileno inferior ou um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
Q representa um átomo de oxigênio ou um grupo -S(O)n-(em que n é o mesmo como descrito acima),
B5 representa um grupo alquileno inferior,
B6 representa um grupo alquileno inferior,
R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcanoíla inferior,
B7 representa um grupo alquileno inferior,
B8 representa um grupo alquileno inferior,
B9 representa um grupo alquileno inferior,
B10 representa um grupo alquileno inferior,
B11 representa um grupo alquileno inferior,
B23a representa um grupo alquileno inferior,
1 representa 0 ou 1,
R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
R15 representa (2) um grupo alquila substituído por grupo hidroxila, (3) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior como um substituinte, (4) um grupo fenóxi alquila inferior, (5) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior; um grupo fenil alquila inferior; um grupo alquinila inferior; um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte; um grupo alquiltio inferior; um grupo cicloalquila; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina; um grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alcanoilamino inferior; um grupo ciano; e um grupo fenóxi, (6) um grupo fenóxi, (7) um grupo fenil alquila inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, (8) um grupo fenil alquila inferior que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (10) um grupo alquila inferior substituído por alcoxicarbonila, (11) um grupo alquila inferior substituído por carbóxi, (12) um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (13) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior e um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte(s) no anel tetraidro-quinolino, (14) um grupo cicloalquil alquila inferior, (15) um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (16) um grupo piridil alquila inferior, (17) um grupo alquila inferior substituído por grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (18) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (19) um grupo imidazolila, (20) um grupo imidazolil alquila inferior, (21) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidroisoquinolil- carbonila, (22) um grupo piperidinilcarbonila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior e um grupo furil alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (23) um grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, (24) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla e um grupo furil alquila inferior, (25) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo
[Fórmula 39-25]
<formula>formula see original document page 70</formula>
(26) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um
[Fórmula 39-26]
<formula>formula see original document page 70</formula>
27) um grupo -CO-B20-N(R36)R37, (26a) um grupo pirrolidinil alquila inferior, (27a) um grupo morfolino alquila inferior, (28a) um grupo fenil alquenila inferior, (29a) um grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, (30a) um grupo indolila, (31a) um grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, como um substituinte no anel de piperazina, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (32a) um grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (33a) um grupo fluorenila, (34a) um grupo carbazoíla que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel carbazol, (35a) um grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (36a) um grupo oxalila substituído por piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila) e um grupo piridil alquila inferior como um substituinte(s) no anel de piperazina, ou (37a) um grupo alquila inferior substituído por ciano,
R34 representa um grupo oxo ou um grupo fenila,
d representa um número inteiro de 0 a 3,
B20 representa um grupo alquileno inferior,
R36 e R36, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila, podem estar presente como um substituinte(s),
R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros; ou um grupo
[Fórmula 39-27]
<formula>formula see original document page 71</formula>
em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes que são selecionados do grupo que consiste de (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila, que tem de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos por 1 a 3 grupos no anel fenila, selecionado do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenila alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior e que pode ter um grupo piridila no grupo alquila inferior, (29) um grupo carbamoíla, (30) um grupo piridil alquila inferior que pode ter, como um substituinte(s) no anel piridina, de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (31) um grupo pirrolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel pirrol, (32) um grupo benzoxazilil alquila inferior, (33) um grupo benzotiazolil alquila inferior, (34) um grupo furil alquila inferior, (35) um grupo benzoíla que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e um grupo alquilenodióxi inferior, (36) um grupo pirimidinila, (37) um pirazinila, (38) um grupo piridila, (39) um grupo alcóxi inferior carbonila, (40) um grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel tiazolidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo
[Fórmula 39-28]
<formula>formula see original document page 72</formula>
(em que Ra e Rb cada A representa um grupo alquila inferior), (41) um grupo alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio como um substituinte, (42) um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (43) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo benzoíla que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila e um grupo hidroxila, (44) um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (45) um grupo naftil alquila inferior, (46) um grupo fenóxi que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (47) um grupo fenóxi alquila inferior, (48) um grupo fenila alcóxi inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (49) um grupo -(Bi2CO)t- N(R20)R21, (50) um grupo -(CO)O-B13-N(R22)R23, (51) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ser substituído, no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, por 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (52) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (53) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte (s), (54) um grupo quinolil alquila inferior, (55) um grupo 1,2,3,4- tetrazolila alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte no anel tetrazol, (56) um grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, (57) um grupo benzil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila, (58) um grupo piperidinila alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (59) um grupo imidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos fenila como um substituinte(s) no anel de imidazol, (60) um grupo benzoimidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no grupo benzimidazol, (61) um grupo piridila alcóxi inferior, (62) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (63) um grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4-oxadizol, (64) um grupo cicloalquil alquila inferior, (65) um grupo tetraidropiranila, (66) um grupo tienil alquila inferior, (67) um grupo pirimidinilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, (68) um grupo hidroxila, (69) um grupo carbóxi, (70) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (71) um grupo alcóxi inferior alcóxi inferior, (72) um grupo benzoilóxi, (73) um grupo alcóxi inferior carbonila alcóxi inferior, (74) um grupo carbóxi alcóxi inferior, (75) um grupo fenóxi alcanoíla inferior, (76) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (77) um grupo fenilsulfonila, (78) um grupo imidazolil alcanoíla inferior, (79) um grupo imidazolil alquila inferior, (80) um grupo piridilcarbonila, (81) um grupo imidazolil-carbonila, (82) um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, (83) um grupo carbóxi alquila inferior, (84) um grupo -(O-B15)S-CO- N(R26)R27, (85) um grupo -N(R28)-CO-B16-N(R29)R30, (86) um grupo -N(R31)- B17-CO-N(R32)R33, (87) um grupo benzoxazolila, (88a) um grupo benzotienila, (89a) um grupo oxo e (90a) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino,
B12 representa um grupo alquileno inferior,
t representa 0 ou 1, R20 e R21 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio; um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte; um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo alquila inferior; um grupo alquila inferior tendo de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior; um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo cicloalquil alquila inferior; um grupo pirrolidinil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno; um grupo naftil alquila inferior; um grupo piridil alquila inferior; um grupo quinolil alquila inferior; um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte(s) no anel tetrazol; um grupo 1,2,4- triazolil alquila inferior; um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior; um grupo fenóxi alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo fenil alcanoíla inferior; um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo imidazolil alcanoíla inferior; um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior; um grupo piridila; ou um grupo carbóxi alquila inferior, ou um grupo cicloalquila; e R20 e R21, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
o representa 0 ou 1,
B13 representa um grupo alquileno inferior,
R22 e R23 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo fenila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
Bi5 representa um grupo alquileno inferior,
s representa 0 ou 1,
R26 e R27 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo imidazolil alquila inferior e R26 e R27, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte, podem estar presente no anel fenila, como um substituinte(s)),
R28 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
B16 representa um grupo alquileno inferior,
R29 e R30, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila,
R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
Bn representa um grupo alquileno inferior,
R32 e R33 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila),
contanto que o composto anteriormente mencionado ou um sal do mesmo satisfaçam as seguintes exigências (i) a (v):
(i) quando X1 representa um grupo -CH=, então R representa um átomo de hidrogênio;
(ii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa 1, T representa -CO- e R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa o grupo (24);
(iii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa 1 e T representa
-N(R17)-B3-CO-, R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos de (28) estão presentes como um substituinte(s);
(iv) quando Xi representa um átomo de nitrogênio e 1 representa 0, ou quando X1 representa um átomo de nitrogênio, 1 representa 1 e T representa -CO- ou -SO2, R15 não é um grupo (5), (7), (19), ou (20); e
(v) quando R6 representa um grupo cicloalquila que pode ter no anel cicloalquila, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, R representa um grupo -(T)1-N(R14)R15 (em que T e 1 sao os mesmos como descrito acima e R14 e Rl3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 10 membros; ou R14 e R15 formam um grupo
[Fórmula 39-29]
<formula>formula see original document page 79</formula>
Item 55: O uso de acordo com o item 54, em que um alvo do agente antitumor é um tumor maligno.
Item 56: 0 uso de acordo com o item 55, em que o tumor maligno é um tumor sólido.
Item 57: O uso de acordo com o item 55, em que o tumor maligno é um câncer hematológico.
Item 58: O uso de acordo com o item 55, em que o tumor maligno é linfoma, leucemia, ou mieloma.
Item 59: O agente antitumor de acordo com qualquer um dos itens 44 a 47, em que R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, ligam-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio para formar um grupo heterocíclico saturado de 6 membros que é substituído, no anel heterocíclico, por um grupo alquila inferior substituído por fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 ou 2 grupo(s), como substituinte(s), selecionado do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenila alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior.
Item 60: O agente antitumor de acordo com o item 59, em que o grupo heterocíclico saturado é um grupo piperazinila que é substituído por um grupo alquila inferior substituído por fenila que é substituído por um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila.
Item 61: O agente antitumor de acordo com o item 59 ou 60, em que X1 é um átomo de nitrogênio e Y é um átomo de oxigênio.
Os exemplos específicos dos grupos individuais mostrados na fórmula geral (1) são como segue.
Os exemplos do grupo alquenileno inferior incluem grupos alquenileno lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 ligações duplas tais como grupos vinileno, 1-propenileno, 1-metil-1- propenileno, 2-metil-1-propenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1- butenileno, 3-butenileno, 2-pentenileno, -1-pentenileno, 3-pentenileno, 4- pentenileno, 1,3-butadienileno, 1,3-pentadienileno, 2-penten-4-inileno, 2- hexenileno, 1-hexenileno, 5-hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 3,3- dimetil-1 -propenileno, 2-etil-1-propenileno, 1,3,5-hexatrienileno, 1,3- hexadienileno e 1,4-hexadienileno.
Os exemplos de um grupo alquinileno inferior inclui grupos alquinileno lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 ligações triplas tais como grupos etinileno, 1-propinileno, 1-metil-1- propinileno, 2-metil-1-propinileno, 2-propinileno, 2-butinileno, 1-butinileno, 3-butinileno, 2-pentinileno, 1-pentinileno, 3-pentinileno, 4-pentinileno, 2- pentin-4-inileno, 2-hexinileno, 1-hexinileno, 5-hexinileno, 3-hexinileno, 4- hexinileno, 3,3-dietil-1-propinileno e 2-etil-1-propileno. Os exemplos do grupo alcóxi inferior incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butoxila, pentilóxi e hexilóxi.
Os exemplos do grupo alquila inferior incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metila, etila, propila, isopropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, butila, isobutila, terc-butila, isopentila, pentila e hexila.
Os exemplos do grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte incluem, além dos grupos alquila inferiores descritos acima, grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono como um substituinte tal como grupos metoximetila, 1-etoxietila, 2-metoxietila, 2-propoxietila, 3-isopropoxipropila, 4-butoxibutila, 5-pentiloxipentila, 6-hexiloxiexila, l,l-dimetil-2-metoxietila,
2-metil-3-etoxipropila e 3-metoxipropila.
Os exemplos do grupo alcanoíla inferior incluem grupos alcanoíla lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila, pentanoíla terc- butilcarbonila e hexanoíla.
Os exemplos do grupo fenil alquila inferior incluem grupos fenil alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos benzila, 2-feniletila, 1-feniletila,
3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 5-fenilpentila, 6-fenilexila, 1,1 -dimetil-2- feniletila e 2-metil-3-fenilpropila.
Os exemplos do grupo alquileno inferior incluem grupos alquileno lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metileno, etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2-dimetiletileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno. Os exemplos do grupo alquenileno inferior que podem ter um grupo fenila como um substituinte incluem grupos alquenileno lineares ou ramificados, que têm de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 ligações duplas e que podem ter um grupo fenila como um substituinte tal como grupos vinileno, 1-propenileno, 1-metil-l-propenileno, 2-metil-l-propenileno, 2- propenileno, 2-butenileno, 1-butenileno, 3-butenileno, 2-pentenileno, 1- pentenileno, 3-pentenileno, 4-pentenileno, 1,3-butadienileno, 1,3- pentadienileno, 2-penteno-4-inileno, 2-hexenileno, 1-hexenileno, 5- hexenileno, 3-hexenileno, 4-hexenileno, 3,3-dimetil-1-propenileno, 2-etil-l- propenileno, 1,3,5-hexatrienileno, 1,3-hexadienileno, 1,4-hexadienileno, 1- fenilvinileno, 3-fenil-1-propenileno, 3-fenil-1-metil-l-propenileno, 3-fenil-2- metil-1-propenileno, 1-fenil-2-propenileno, l-fenil-2-butenileno, 3-fenil-1- butenileno, l-fenil-3-butenileno, 5-fenil-2-pentenileno, 4-fenil-l-pentenileno, 2-fenil-3-pentenileno, l-fenil-4-pentenileno, 1-fenil-1,3-butadienileno, 1- fenil-l,3-pentadienileno, l-fenil-2-penten-4-inileno, l-fenil-2-hexenileno, 3- fenil-1-hexenileno, 4-fenil-5-hexenileno, 6-fenil-3-hexenileno, 5-fenil-4- hexenileno, l-fenil-3,3-dimetil-1-propenileno, l-fenil-2-etil-1-propenileno, 6- fenil-l,3,5-hexatrienileno, 1-fenil-1,3-hexadienileno e 2-fenil-l,4- hexadienileno.
Os exemplos do grupo alquileno inferior que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila incluem, além dos acima descritos grupos alquileno inferior, grupos alquileno lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ser substituídos com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenila tal como grupos metoximetileno, 2-feniletileno, 3-etoxitrimetileno, l-propóxi-2- metiltrimetileno, l-fenil-2,2-dimetiletileno, 3-fenil-2,2-dimetiltrimetileno, 2- butóxi-l-metiltrimetileno, fenilmetil-metileno, 2-pentiloxietilmetileno, 4- fenil-2-hexiloxitetrametileno, 3-fenilpentametileno, 5-fenilexametileno, etoximetileno, 1-feniletileno, 3-feniltrimetileno e 2-fenil-l-metoxietileno.
Os exemplos do grupo heterocíclico, monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros que tem de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre incluem grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, piridila, 1,2,5,6- tetraidropiridila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,5-triazolila, tiazolidinila, 1,2,3,4-tetrazolila, tienila, quinolila, 1,4-dihidroquinolila, benzotiazolila, pirazila, pirimidila, piridazila, 2H-pirrolila, pirrolila, 1,3,4-oxadiazolila, tetraidropiranila, tetraidrofurila, furazanila, carbostirila, 3,4-diidrocarbostirila, 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, indolila, isoindolila, indolinila, benzo-imidazolila, benzooxazolila, imidazolidinila, isoquinolila, quinazolidinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, carbazoíla, acridinila, cromanila, isoindolinila, isocromanila, pirazolila, imidazolila, pirazolidinila, fenotiazinila, benzofurila, 2,3-diidrobenzo[b]furila, benzotienila, fenoxatiinila, fenoxazinila, 4H-cromenila, ΙΗ-indazolila, fenazinila, xantenila, tiantrenila, 2-imidazolinila, 2-pirrolinila, furila, oxazolila, isooxazolila, isooxazolidinila, tiazolila, isotiazolila, piranila, 2-tiazolinila, 2- pirazolinila, quinuclidinila, 1,4-benzooxadinila, 3,4-diidro-2H-l,4- benzooxadinila, 3,4-diidro-2H-l,4-benzotiazinila, 1,4-benzotiazinila, 1,2,3,4- tetraidroquinoxalinila, l,3-ditio-2,4-diidro-naftalenila, fenaltridinila, 1,4- ditionaftalenila, dibenz[b,e]azepina e 6,1 l-diidro-5H-dibenz[b,e]azepina.
Os exemplos do átomo de halogênio incluem um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
Os exemplos do grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, trifluoro-metóxi, triclorometóxi, clorometóxi, bromometóxi, fluorometóxi, iodometóxi, difluorometóxi, dibromometóxi, 2-cloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2,2,2- tricloroetóxi, 3-cloropropóxi, 2,3-dicloropropóxi, 4,4,4-triclorobutóxi, 4- fluorobutóxi, 5-cloropentilóxi, 3-cloro-2-metil-propóxi, 6-bromoexilóxi e 5,6- dicloroexilóxi.
Os exemplos do grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte incluem, além dos grupos alquila inferiores descritos acima, grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos trifluorometila, triclorometila, clorometila, bromometila, fluorometila, iodometila, difluorometila, dibromometila, diclorometila, 2-cloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 3- cloropropila, 2,3-dicloropropila, 4,4,4-triclorobutila, 4-fluorobutila, 5- cloropentila, 3-cloro-2-metilpropila, 5-bromoexila e 5,6-dibromoexila.
Os exemplos do grupo alquila inferior sulfonila inclui grupos alquilsulfonila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropil-sulfonila, butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentilsulfonila e hexil-sulfonila.
Os exemplos do grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, com um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio incluem grupos fenila que podem ser substituídos, no anel fenila, com 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios tais como grupos fenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-etilfenila, 4- isopropilfenila, 3-butilfenila, 4-pentilfenila, 4-hexilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,4-dietilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4,5- trimetilfenila, 2-trifluorometil-fenila, 3-trifluorometilfenila, 4- trifluorometilfenila, 2-(bromometil)-fenila, 3-(2-cloroetil)fenila, 4-(2,3- dicloropropil)fenila, 4-(4-fluorobutil)-fenila, 3-(5-cloropentil)fenila, 4-(5- bromoexil)fenila, 4-(5,6-dibromo-exil)fenila, 3,4-di(trifluorometil)fenila, 3,4- di(4,4,4-triclorobutil)fenila, 2,4-di(3-cloro-2-metilpropil)fenila, 2,5-di(3- cloropropil)fenila, 2,6-di-(2,2,2-trifluoroetil)fenila, 3,4,5- tri(trifluorometil)fenila, 4-(2,2,2-tricloro-etil)fenila, 2-metil-4- trifluorometilfenila e 3-etil-4-triclorometila.
Os exemplos do grupo alquiltio inferior incluem grupos alquiltio lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.
Os exemplos do grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte incluem grupos amino que podem ter 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono e grupos alcanoíla lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes tais como grupos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, diexilamino, N- metil-N-etilamino, N-etil-N-propilamino, N-metil-N-butilamino, N-metil-N- hexilamino, N-acetil-amino, N-formilamino, N-propionilamino, N- butirilamino, N-isobutiril-amino, N-pentanoilamino, N-terc- butilcarbonilamino, N-hexanoilamino, diacetilamino, N-acetil-N-metilamino e N-acetil-N-etilamino.
Os exemplos do grupo naítila que pode ser substituído no anel naftaleno com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior incluem grupos naftila que podem ter, no anel naftaleno, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como grupos (1- ou 2-)naftila, 1-metil- (2-, 3-, 4-, 5-, 6-,7- ou 8-)naftila, 2-etil-(l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila, 3-n- propil-(l-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila, 4-n-butil-(l-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- )naftila, 4-metil-(l-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila, 5-n-pentil-(l-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8-)naftila, 6-n-hexil-(l-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ou 8-)naftila, l,7-dimetil-(2-, 3- ,4-, 5-, 6- ou 8-)naftila, l,2,8-trimetil-(3-, 4-, 5-, 6- ou 7-)naftila, 1- dimetilamino-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila, 2-dimetilamino-(l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila, 3-metilamino-(l-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-naftila, 5-amino- (1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8-)naftila, 5-dimetilamino-(l-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7- ou 8- )naftila, 4-(N-metil-N-etilamino)-(l-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila, l-metil-2- dimetilamino-(3-,4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila, l-cloro-(2-, 3-, 4-,5-, 6-, 7- ou 8- )naftila e l-acetilamino-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-)naftila.
Os exemplos do grupo alquila que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte incluem, além dos grupos alquila inferiores descritos acima que podem ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 8 átomos de carbono que podem ter um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono como um substituinte tal como grupos heptila, 1-etilpentila, octila, 7- metoxieptila, 1-etoxieptila, 2-propoxil- 1-etilpentila, 3-isopropoxioctila, 7- butoxieptila, 8-pentiloxioctila e 5-hexilóxi-1-etilpentila.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos aminometila, 2-aminoetila, 1- aminoetila, 3-aminopropila, 4-aminobutila, 5-aminopentila, 6-aminoexila, 1,1 -dimetil-2-aminoetila, 2-metil-3-aminopropila, metil-aminometila, 1- etilaminoetila, 2-propilaminoetila, 3-isopropilamino-propila, 4- butilaminobutila, 5-pentilaminopentila, 6-hexilaminoexila, dimetilaminometila, 2-dietilaminoetila, 2-diisopropilaminoetila, (N-etil-N- propilamino)metila e 2-(N-metil-N-hexilamino)etila.
Os exemplos do grupo cicloalquila incluem grupo cicloalquilas tendo de 3 a 16 átomos de carbono tais como grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila, ciclotridecila, cicloteradecila, ciclopentadecila e cicloexadecila.
Os exemplos do grupo cicloalquila que pode ser substituído com um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel cicloalquila incluem, além dos acima descritos grupos cicloalquila, grupos cicloalquila tendo de 3 a 16 átomos de carbono que podem ser substituídos, no anel cicloalquila, com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono substituído com um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos 4-dimetilaminometil- cicloexila, 2-(aminometil)ciclopropila, 3-(2-aminometil)ciclobutila, 2-(1- aminoetil)ciclopentila, 3-(3-aminopropil)cicloexila, 3 -(4-aminobutil)- cicloeptila, 4-(5-aminopentil)ciclooctila, 4-(6-aminoexil)cicloexila, 2-(1,1- dimetil-2-aminoetil)cicloeptila, 3-(2-metil-3-aminopropil)ciclo-pentila, 3- (metilaminometil)cicloexila, 2-(1-etilaminoetil)ciclooctila, 2-(2- propilaminoetil)cicloexila, 3-(3-isopropilaminopropil)ciclopentila, 4-(4- butilaminobutil)cicloeptila, 2-(5-pentilaminopentil)cicloexila, 2-(6- hexilaminoexil)ciclopentila, 3 -(dimetilaminometil)cicloexila, 3 - [(N-etil-N- propilamino)metil]cicloeptila, 4-[2-(N-metil-N-hexilamino)etil]ciclo-octila, 4- dimetilaminometilciclononila, 2-(aminometil)ciclodecila, 3-(2- aminometil)cicloundecila, 2-(l -aminoetil)ciclododecila, 3-(3-amino- propil)ciclotridecila, 3-(4-aminobutil)ciclotetradecila, 4-(5-aminopentil)- ciclopentadecila, 4-(6-aminoexil)cicloexadecila, 2-( 1,1 -dimetil-2-amino- etil)ciclononila, 3 -(2-metil-3 -aminopropil)ciclodecila, 3 -(metilamino- metil)cicloundecila, 2-(l -etilaminoetil)ciclododecila, 2-(2-propilamino- etil)ciclotridecila, 3 -(3 -isopropilaminopropil)ciclotetradecila, 4-(4-butil- aminobutil)ciclopentadecila, 2-(5-pentilaminopentil)cicloexadecila, 2-(6- hexilaminoexil)ciclononila, 3-(dimetilaminometil)ciclododecila, 3-[(N-etil-N- propilamino)metil]ciclodecila, 4-[2-(N-metil-N-hexilamino)etil]- cicloexadecila, 2,2-dimetilciclopropila e 2-trifluorometilciclopropila.
Os exemplos do grupo alquenila inferior incluem grupos alquenila lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 ligações duplas tais como grupos vinila, 1-propenila, 1-metil-l-propenila, 2- metil-l-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 1-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 1-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1,3-butadienila, 1,3-pentadienila, 2- penten-4-inila, 2-hexenila, 1-hexenila, 5-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 3,3- dimetil-1-propenila, 2-etil-1-propenila, 1,3,5-hexatrienila, 1,3-hexadienila e 1,4-hexadienila.
Os exemplos do grupo alquenila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte incluem, além dos acima descritos grupos alquenila inferior, grupos alquenila lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e que têm de 1 a 3 ligações duplas tais como grupos 3,3,3- trifluoro- 1-propenila, 2-bromovinila, 3-cloro-1-propenila, 3-iodo-1-metil-l- propenila, 3-fluoro-2-metil-1-propenila, 2-butenila, 4,4,3-tricloro-1-butenila, 4,4-difluoro-3-butenila, 5-fluoro-2-pentenila, 5,5,3-tribromo-l-pentenila, 5- cloro-3-pentenila, 5,5,5-trifluoro-4-pentenila, 4-cloro-l,3-butadienila, 5- fluoro-l,3-pentadienila, 5-bromo-2-penten-4-inila, 6-fluoro-2-hexenila, 6,6,5- trifluoro-l-hexenila, 6-cloro-5-hexenila, 5-bromo-3-hexenila, 6-cloro-4- hexenila, 3,3-dimetil-2-cloro-l-propenila, 3-fluoro-2-etil-l-propenila, 6-cloro- 1,3,5-hexatrienila, 6-bromo-1,3-hexadienila e 6-fluoro-l,4-hexadienila.
Os exemplos do grupo benzoíla (que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um átomo de halogênio) incluem grupos benzoíla (que podem ter, no anel fenila, com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e um átomo de halogênio) tais como grupos benzoíla, 3,4-difluorobenzoíla, 2-fluorobenzoíla, 3- bromobenzoíla, 4-iodobenzoíla, 4-metilbenzoíla, 2-metilbenzoíla, 3- metilbenzoíla, 2-etilbenzoíla, 3-etil-benzoíla, 4-etil-benzoíla, 4- isopropilbenzoíla, 3-butilbenzoíla, 4-pentil-benzoíla, 4-hexil-benzoíla, 3,4- dimetilbenzoíla, 3,4-dietilbenzoíla, 2,4-dimetilbenzoíla, 2,5-dimetilbenzoíla, 2,6-dimetilbenzoíla, 3,4,5-trimetil-benzoíla, 2-tri-fluorometilbenzoíla, 3- trifluorometilbenzoíla, 4-trifluoro-metilbenzoíla, 2-(bromometil)benzoíla, 3- (2-cloroetil)benzoíla, 4-(2,3-dicloropropil)-benzoíla, 4-(4- fluorobutil)benzoíla, 3-(5-cloropentil)-benzoíla, 4-(5-bromoexil)-benzoíla, 4- (5,6-dibromoexil)benzoíla, 3,4-di-(trifluoro-metil)-benzoíla, 3,4-di(4,4,4- triclorobutil)benzoíla, 2,4-di-(3 -cloro-2-metilpropil)benzoíla, 2,5 -di(3 - cloropropil)benzoíla, 2,6-di-(2,2,2-tri-fluoroetil)benzoíla, 3,4,5- tri(trifluorometil)benzoíla, 4-(2,2,2-tricloroetil)benzoíla, 2-metil-4- trifluorometilbenzoíla, 3-etil-4-tricloro-metilbenzoíla, 2-cloro-4- trifluorometilbenzoíla, 3 -etil-4-fluorobenzoíla, 3 -fluoro-4-tricloroetilbenzoíla, 2-metil-3-trifluorometil-4-trifluorometil-benzoíla, 3-fluorobenzoíla, 4- fluorobenzoíla, 2-bromobenzoíla, 4-bromobenzoíla, 2-iodobenzoíla, 3- iodobenzoíla, 2,3-dibromobenzoíla, 2,4-diiodo-benzoíla, 2,5-difluorobenzoíla, 2,6-diclorobenzoíla, 2,4,6-tricloro-benzoíla, 2,4-difluorobenzoíla, 3,5- difluorobenzoíla, 2,6-difluoro-benzoíla, 2-clorobenzoíla, 3-clorobenzoíla, A- clorobenzoíla, 2,3-dicloro-benzoíla, 2,4-diclorobenzoíla, 2,5-diclorobenzoíla, 3,4-dicloro-benzoíla, 2,6-diclorobenzoíla, 3,5-diclorobenzoíla, 2,4,6-trifluoro- benzoíla e 2,4-difluorobenzoíla.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por halogênio incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que têm de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos trifluorometila, triclorometila, clorometila, bromometila, fluorometila, iodometila, difluorometila, dibromometila, 2-cloroetila, 2,2,2- trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 4,4,4- triclorobutila, 4-fluorobutila, 5-cloropentila, 3-cloro-2-metilpropila, 5- bromoexila e 5,6-dibromoexila.
Os exemplos do grupo alquilenodióxi inferior incluem grupos alquileno lineares ou ramificados tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como grupos metilenodióxi, etilenodióxi, trimetilenodióxi e tetrametilenodioxi.
Os exemplos do grupo amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila incluem grupos amino que podem ter 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila tendo de 3 a 16 átomos de carbono tais como grupos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, diexilamino, N- metil-N-etilamino, N-etil-N-propilamino, N-metil-N-butilamino, N-metil-N- hexilamino, N-metil-N-acetilamino, N-acetilamino, N-formilamino, N- propionilamino, N-butirilamino, N-isobutirilamino, N-pentanoilamino, N- terc-butilcarbonil-amino, N-hexanoilamino, N-etil-N-acetilamino, N- benzoilamino, N-etil-N-benzoilamino, N-metil-N-benzoilamino, N-acetil-N- benzoilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, cicloexilamino, cicloeptilamino, ciclooctilamino, N-metil-N-cicloexilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-cicloeptilamino, N-cicloexil-N- acetilamino, N-ciclopentil-N-benzoilamino, ciclononilamino, ciclodecilamino, ciclo-dodecilamino, ciclotridecilamino, ciclotetradecilamino, ciclopentadecil-amino, N-metil-N-cicloexadecilamino, N-metil-N- ciclononilamino, N-metil-N-ciclodecilamino, N-cicloundecil-N-acetilamino e N-ciclo-hexadecil-N-benzoíla.
Os exemplos do grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte incluem, além dos acima descritos grupos grupo alcanoíla inferior, grupos alcanoíla lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos 2,2,2-trifluoroacetila, 2,2,2- tricloroacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, 2-fluoroacetila, 2-iodoacetila, 2,2-difluoroacetila, 2,2-dibromoacetila, 3,3,3-trifluoro-propionila, 3,3,3- tricloropropionila, 3-cloropropionila, 2,3-dicloro-propionila, 4,4,4- triclorobutirila, 4-fluorobutirila, 5-cloropentanoíla, 3-cloro-2-metilpropionila, 6-bromoexanoíla e 5,6-dibromoexanoíla.
Os exemplos do grupo alcóxi inferior carbonila incluem grupos alcoxicarbonila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi-carbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, terc-butóxi-carbonila, pentiloxicarbonila e hexiloxicarbonila.
Os exemplos do grupo alcanoilóxi inferior incluem grupos alcanoilóxi lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi, pentanoilóxi, terc-butilcarbonilóxi e hexanoilóxi.
Os exemplos do grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre incluem grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino, piridila, 1,2,5,6-tetraidropiridila, tienila, pirazila, pirimidila, piridazila, pirrolila, 2H-pirrolila, imidazolidinila, pirazolila, imidazolila, pirazolidinila, furazanila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2- pirrolinila, furila, oxazolila, isooxazolidinila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, piranila, 2-pirazolidinila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,5- triazolila, tiazolidinila, 2-tiazolinila, 1,2,3,4-tetrazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tetraidropiranila e tetraidrofurila.
Os exemplos do anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros formado pela ligação de R11 e R12 entre si, junto com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, através ou não de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre ou um átomo de oxigênio, incluem grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino e homopiperazinila.
Os exemplos do grupo imidazolil alquila inferior incluem grupos imidazolilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos(l, 2, 4 ou 5- )imidazolilmetila, 2-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]etila, 1-[(1, 2, 4 ou 5- )imidazolil]etila, 3-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]propila, 4-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]butila, 5-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]pentila, 6-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]etila e 2-metil-3- [(1, 2, 4 ou 5-)imidazolil]propila.
Os exemplos do grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior incluem grupo 1,2,4-triazolil alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como (1, 3 ou 5-)l,2,4- triazolilmetila, 2-[(l, 3 ou 5-)l,2,4-triazolil]etila, 1-[(1, 3 ou 5-) 1,2,4- triazoliljetila, 3-[(l, 3 ou 5-)l,2,4-triazolil]propila, 4-[(l, 3 ou 5-)l,2,4- triazolil]butila, 5-[(l, 3 ou 5-)l,2,4-triazolil]pentila, 6-[(l, 3 ou 5-)l,2,4- triazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 3 Du 5-)l,2,4-triazolil]etila e 2-metil-3-[(l, 3 ou 5-)l,2,4-triazolil]propila.
Os exemplos do grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior incluem grupos 1,2,3-triazolil alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como (1, 4 ou 5-)l,2,3- triazolilmetila, 2-[(l, 4 ou 5-)l,2,3-triazolil]etila, 1-[(1, 4 ou 5-)l,2,3- triazolil]etila, 3-[(l, 4 ou 5-)l,2,3-triazolil]propila, 4-[(l, 4 ou 5-)l,2,3- triazolil]butila, 5-[(l, 4 ou 5-)l,2,3-triazolil]pentila, 6-[(l, 4 ou 5-)l,2,3- triazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 4 ou 5-)l,2,3-triazolil]etila e 2-metil-3-[(l, 4 ou 5-)l,2,3-triazolil]propila.
Os exemplos do grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior incluem grupos 1,2,5-triazolil alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1, 3 ou 4- ) 1,2,5-triazolilmetila, 2-[(l, 3 ou 4-)l,2,5-triazolil]etila, 1-[(1, 3 ou 4-)l,2,5- triazolil]etila, 3-[(l, 3 ou 4-)l,2,5-triazolil]propila, 4-[(l, 3 ou 4-)l,2,5- triazolil]butila, 5-[(l, 3 ou 4-)l,2,5-triazolil]pentila, 6-[(l, 3 ou 4-) 1,2,5- triazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 3 ou 4-)l,2,5-triazolil]etila e 2-metil-3-[(l, 3 ou 4-)l,2,5-triazolil]propila.
Os exemplos do grupo pirazolil alquila inferior inclui grupos pirazolil alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1, 3, 4 ou 5- )pirazolilmetila, 2-[(l, 3, 4 ou 5-)pirazolil]etila, 1-[(1, 3, 4 ou 5- )pirazolil]etila, 3-[(l, 3, 4 ou 5-)pirazolil]propila, 4-[(l, 3, 4 ou 5- )pirazolil]butila, 5-[(l, 3, 4 ou 5-)pirazolil]pentila, 6-[(l, 3, 4 ou 5- )pirazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 3, 4 ou 5-)pirazolil]etila e 2-metil-3-[(l, 3, 4 ou 5-)pirazolil]propila.
Os exemplos do grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina incluem grupos pirimidinil alquila que podem ter de grupos oxo como substituintes no anel pirimidina e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2, 4, ou 6-)pirimidinilmetila, 2- [(2, 4, 5 ou 6-)pirimidinil]etila, 1-[(2, 4, 5 ou 6-)pirimidinil]etila, 3-[(2, 4, 5 ou 6-)pirimidinil]propila, 4-[(2, 4, 5 ou 6-)pirimidinil]butila, 5-[(2, 4, 5 ou 6- )pirimidinil]pentila, 6-[(2, 4, 5 ou 6-)pirimidinil]hexila, l,l-dimetil-2-[(2, 4, 5 ou 6-)pirimidinil]etila, 2-metil-3-[(2, 4, 5 ou 6-)pirimidinil]propila, [(1, 3, 4 ou 5-)2,6-dioxo-pirimidinil]metila, [(1, 3, 4, 5 ou 6-)2-oxopirimidinil]metila, [(1, 2, 4 ou 5-)6-oxopirimidinil]metila, [(1, 2, 5 ou 6-)4-oxopirimidinil]metila, [(1, 3, 5 ou 6-)2,4-dioxopirimidinil]metila, 2-[(4 ou 6-)2,5- ioxopirimidinil]etila, 1-[(1, 3, 4 ou 5-)2,6-dioxopirimidinil]etila, 3-[(1, 3 ou 5- )2,4,6-trioxo-pirimidinil]propila, 4-[(l, 3, 4 ou 5-)2,6-dioxopirimidinil]butila, 5-[(4 ou 6-)2,5-dioxopirimidinil]pentila, 6-[(1, 3, 5 ou 6-)2,4- dioxopirimidinil]-hexila, l,l-dimetil-[(1, 3, 4 ou 5-)2,6-dioxopirimidinil]etila e 2-metil-3-[(1, 3, 4 ou 5-)2,6-dioxopirimidinil]propila.
Os exemplos do grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior incluem 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquilas cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenometila, 3,5-dioxoisoxazolidin-4- ilidenoetila, 3,5-ioxoisoxazolidin-4-ilidenopropila, 3,5-dioxoisoxazolidin-4- ilidenoisopropila, 3,5-dioxo-isoxazolidin-4-ilidenobutila, 3,5-
dioxoisoxazolidin-4-ilidenopentila e 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilidenoexila.
Os exemplos do grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4- oxadiazol incluem grupos 1,2,4-oxadiazolil alquila que podem ter um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (3 ou 5-)l,2,4-oxadiazolilmetila, 2-[(3 ou 5-)l,2,4-oxa-diazolil]etila, l-[(3 ou 5- )l,2,4-oxadiazolil]etila, 3-[(3 ou 5-)l,2,4-oxa-diazolil]propila, 4-[(3 ou 5- )l,2,4-oxadiazolil]butila, 5-[(3 ou 5-)l,2,4-oxadiazolil]pentila, 6-[(3 ou 5- ) 1,2,4-oxadiazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(3 ou 5-)l,2,4-oxadiazolil]etila, 2- metil-3-[(3 ou 5-)l,2,4-oxadiazolil]-propila, 5-metil-3-(l,2,4- oxadiazolil)metila, 3-etil-2-[5-(1,2,4-oxa-diazolil)]-etila, 1 -[3-propil-5-(1,2,4- oxadiazolil)]etila, 3-[5-butil-3-(l ,2,4-oxadiazolil)]propila, 4-[3-pentil-5- (l,2,4-oxadiazolil)]butila, 5-[5-hexil-3-(l,2,4-oxadiazolil)]pentila, 6-[3-metil- 5-(l,2,4-oxadiazolil)]-hexila, l,l-dimetil-2-[5-isopropil-3-(l,2,4- oxadiazolil)]etila e 2-metil-3-[3-isobutil-5-(l,2,4-oxadiazolil)]propila.
Os exemplos do grupo tiazolidil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina incluem grupos tiazolidinilalquila que podem ter grupos oxo como substituintes no anel tiazolidina e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2, 3, 4 ou 5-)-tiazolidinilmetila, 2-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, l-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, 3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propila, 4-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]butila, 5-[(2, 3, 4 ou 5- )tiazolidinil]pentila, 6-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]hexila, l,l-dimetil-2-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, 2-metil-3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propila, 2,4-dioxo- 5-tiazolidinilmetila, 2-[2-oxo-(3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, l-[4-oxo-(2, 3 ou 5- )tiazolidinil]- etila, 3-[5-oxo-(2, 3 ou 4-)tiazolidinil]propila, 4-[2,5-dioxo-(3 ou 4-)tiazolidinil]butila, 5-[2,4,5-trioxo-3-tiazolidinil]pentila, 6-[4,5-dioxo-(2 ou 3-)tiazolidinil]- hexila, l,l-dimetil-2-[2,4-dioxo-(3 ou 5-)-tiazolidinil]etila, 2-metil-3-[2,4-dioxo-(3 ou 5-)tiazolidinil]propila e 3-[2,4-dioxo-(3 ou 5- )tiazolidinil]propila.
Os exemplos do grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila incluem, além dos acima descritos grupos fenil alquila inferior, grupos fenil alquila que podem ter um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono como um substituinte no anel fenila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 3,4-metilenodioxibenzila, 3,4-trimetilenodioxibenzila, 2-(2,3- etilenodioxifenil)etila, 1 -(3,4-trimetileno-dioxifenil)etila, 3-(2,3- tetrametilenodioxifenil)propila, 4-(3,4-metileno-dioxifenil)butila, 5-(2,3- etilenodioxifenil)pentila, 6-(3,4-trimetileno-dioxifenil)hexila, 1,1 -dimetil-2- (2,3-metilenodioxifenil)etila e 2-metil-3-(3,4-etilenodioxifenil)propila.
Os exemplos do grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior incluem grupos alcoxicarbonilalquila cuja porções alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metoxicarbonilmetila, etóxi-carbonilmetila, 2- metoxicarboniletila, 2-etoxicarboniletila, 1-etoxi-carboniletila, 3- metoxicarbonilpropila, 3-etoxicarbonilpropila, 4-etoxi-carbonilbutila, 5- issopropoxicarbonilpentila, 6-propoxicarbonilhexila, 1,1 -dimetil-2- butoxicarboniletila, 2-metil-3 -terc-butoxicarbonilpropila, 2-pentilóxi- carboniletila e hexiloxicarbonilmetila.
Os exemplos do grupo carbóxi alquila inferior incluem grupos carboxialquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos carboximetila, 2- carboxietila, 1-carboxietila, 3-carboxipropila, 4-carboxibutila, 5- carboxipentila, 6-carboxiexila, l,l-dimetil-2-carbóxi-etila e 2-metil-3- carboxipropila.
Os exemplos do grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino incluem grupos alcanoíla substituídos por morfolino cuja porção alcanoíla é um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-[(2, 3 ou 4-)morfolino]acetila grupo, 3-[(2, 3 ou 4-)morfolino]propionila, 2-[(2, 3 ou 4-)morfolino]-propionila, 4-[(2, 3 ou 4- )morfolino]butirila, 5-[(2, 3 ou 4-)morfolino]-pentanoíla, 6-[(2, 3 ou 4-) morfolino]hexanoíla, 2,2-dimetil-2-[(2, 3 ou 4-)morfolino]propionila e 2- metil-3-[(2, 3 ou 4-)morfolino]propionila.
Os exemplos do grupo piperazinilcarbonil alquila inferior que pode ser substituído no anel de piperazina com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila incluem grupos piperazinilcarbonilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ser substituído no anel de piperazina com 1 a 3 grupos fenil alquila que podem ter um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono como um substituinte no grupo fenila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(1, 2 ou 3-)piperazinil]carbonilmetila, 2-[(l, 2 ou 3- )piperazinil]-carboniletila, 1-[(1, 2 ou 3-)piperazinil]carboniletila, 3-[(l, 2 ou 3-)-piperazinil]carbonil-propila, 4-[(l, 2 ou 3-)piperazinil]carbonilbutila, 5- [(1, 2 ou 3-)piperazinil]carbonilpentila, 6-[(l, 2 ou 3-)piperazinil]- carbonilexila, l,l-dimetil-2-[(l, 2 ou 3-)piperazinil]carboniletila, 2-metil-3- [(1, 2 ou 3-)piperazinil]carbonilpropila, (4-benzil-l-piperazinil- carbonil)metila, 2-[4-(2-feniletil)-1 -piperazinilcarbonil] etila, 1 -[4-(3- fenilpropil)-1 -piperazinilcarbonil] etila, 3 - [4-(4-fenilbutil)-1 -piperazinil- carbonil]-propila, 4-[4-(5-fenilpentil)-1 -piperazinilcarbonil]butila, 5-[4-(6- fenil-propil)-1 -piperazinilcarbonil]pentila, 6-(4-benzil-1 -piperazinil-carbonil)- hexila, 1,1 -dimetil-2-(4-benzil-1 -piperazinilcarbonil)etila, 2-metil-3-(4- benzil-1 -piperazinilcarbonil)propila, [4-(3,4-metilenodióxi-benzil)-1 -
piperazinilcarbonil]metila, 2-{4-[2-(2,3-etilenodioxifenil)etil]-l-
piperazinilcarbonil} etila, 1 - {4-[3-(3,4-trimetilenodioxifenil)propil] -1-
piperazinilcarbonil} etila, 3 - {4- [4-(2,3 -tetrametilenodioxifenil)butil] -1 -
piperazinilcarbonil} propila, 4-{4-[5-(3,4-metilenodioxifenil)pentil]-l-
piperazinilcarbonil} butila, 5-{4-[3-(2,3 -etilenodioxifenil)propil] -1 -
piperazinilcarbonil }pentila, 6- [4-(3,4-trimetilenodioxibenzil)-1 - piperazinilcarbonil]hexila,1,1-dimetil-2-[4-(2,3-tetrametilenodióxi-benzil)-1- piperazinilcarboniljetila, 2-metil-3-[4-(3,4-metilenodióxi-benzil)-1- piperazinilcarbonil]propila,(3,4-dibenzil-1 -piperazinil-carbonil)metila, (3,4,5-tribenzil-1-piperazimlcarbonil)metila, [2,4-di(3,4-metilenodioxibenzil)- 1-piperazinilcarbonil]metila,[2,4,6-tri(3,4-metilenodioxibenzil)-1- piperazinilcarbonil]metila e[3-benzil-4-(3,4-metilenodioxibenzil)-l- piperazinilcarboniljmetila.
Os exemplos do grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído no anel de piperazina com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila incluem grupos piperazinilalcanoíla cuja porção alcanoíla é um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e que podem ser substituído no anel de piperazina com 1 a 3 grupos fenil alquila que pode ter um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono como um substituinte no anel fenila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupos 2-[(1,2 ou 3-)piperazinil]acetila,3-[(1,2 ou 3-)piperazinil]propionila, 2-[(1,2 ou 3-)piperazinil]propionila, 4-[(1, 2 ou 3-)piperazinil]butirila, 5-[(1, 2 ou 3-)piperazinil]pentanoíla, 6-[(1, 2 ou 3-)piperazinil]hexanoíla, 2,2- dimetil-3-[(l, 2 ou 3-)piperazinil]propionila, 2-metil-3-[(1,2 ou 3- )piperazinil]propionila, 2-(4-benzil-l-piperazinil)acetila,3-[4-(2- fenil-etil)-1 - piperaziniljpropionila, 2-[4-(3-fenilpropil)-l-piperazinil]-propionila, 4-[4-(4- fenilbutil)-1 -piperaziniljbutirila, 5-[4-(5-fenilpentil)-1-piperaziniljpentanoíla, 6-[4-(6-fenilpropil)-1 -piperazinil] hexanoíla,6-(4-benzil-1-piperazinil) hexanoíla, 2,2-dimetil-3-(4-benzil-1-piperazinil)-propionila 2-metil-3-(4- benzil-1-piperazinil)propionila,2-[4-(3,4-metilenodioxibenzil)-1-piperazinil] acetila, 3-{4-[2-(2,3-etilenodióxi-fenil)etil]-l-piperazinil}propionila, 2-{4-[3- (3,4-trimetilenodioxifenil)-propil]-1-piperazinil}propionila, 4-{4-[4-(2,3- tetrametilenodioxifenil)-butil]-1-piperazinil}butirila, 5-{4-[5-(3,4- metilenodioxifenil)pentil]-l-piperazinil}pentanoíla, 5-{4-[3-(2,3- etilenodioxifenil)propil]-1 -piperazinil}pentanoíla, 6-[4-(3,4- trimetilenodioxibenzil)-l-piperazinil]-hexanoíla, 2,2-dimetil-3-[4-(2,3- tetrametilenodioxibenzil)-l-piperazinil]-propionila, 2-metil-3-[4-(3,4- metilenodioxibenzil)-1 -piperazinil]-propionila, 2-(3,4-dibenzil-1 - piperazinil)acetila, 2-(3,4,5-tribenzil-l-piperazinil)acetila, 2-[2,4-di(3,4- metilenodioxibenzil)-1 -piperazinil]-acetila, 2-[2,4,6-tri(3,4- metilenodioxibenzil)-l-piperazinil]acetila e 2-[3-benzil-4-(3,4- metilenodioxibenzil)-1 -piperazinil] acetila.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila incluem grupos morfolinocarbonilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(2, 3 ou 4-)morfolino]carbonilmetila, 2-[(2, 3 ou 4- )morfolino]carboniletila, l-[(2, 3 ou 4-)morfolino]carboniletila, 3-[(2, 3 ou 4- )morfolino]carbonilpropila, 4-[(2, 3 ou 4-)morfolino]-carbonilbutila, 5-[(2, 3 ou 4-)morfolino]carbonilpentila, 6-[(2, 3 ou 4-)morfolino]carbonilexila, 1,1- dimetil-2-[(2, 3 ou 4-morfolino]carboniletila e 2-metil-3-[(2, 3 ou 4- )morfolino] carbonilpropila.
Os exemplos do grupo imidazolil alcanoíla inferior incluem grupos imidazolilalcanoíla cuja porção alcanoíla é um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]acetila, 3-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]-propionila, 2-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]propionila, 4-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]butirila, 5-[(l, 2, 4 ou 5-) imidazolil]pentanoíla, 6-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil]hexanoíla, 2,2-dimetil-3- [(1, 2, 4 ou 5-)imidazolil]-propionila e 2-metil-3-[(l, 2, 4 ou 5-)imidazolil] propionila.
Os exemplos do grupo cicloalquilcarbonila incluem grupos cicloalquilcarbonila cuja porção cicloalquila é um grupo cicloalquila tendo de 3 a 16 átomos de carbono tais como grupos ciclopropil-carbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila,
cicloeptilcarbonila, ciclooctilcarbonila, ciclononilcarbonila, ciclodecil- carbonila, cicloundecilcarbonila, ciclododecilcarbonila, ciclotridecil- carbonila, ciclotetradecilcarbonila, ciclopentadecilcarbonila e cicloexa- decilcarbonila.
Os exemplos do grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte incluem grupos alcanoíla lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono substituídos com um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes tais como grupos aminoacetila, 2-aminopropionila, 3-aminopropionila, 4- aminobutirila, 5-aminopentanoíla, 6-aminoexanoíla, 2,2-dimetil-3- aminopropionila, 2-metil-3-aminopropionila, metilamino-acetila, 2- etilaminopropionila, 3-propilaminopropionila, 3-isopropil-aminopropionila, 4- butilaminobutirila, 5-pentilaminopentanoíla, 6-hexil-aminoexanoíla, dimetilaminoacetila, 3-diisopropilaminopropionila, (N-etil-N-
propilamino)acetila e 2-(N-metil-N-hexilamino)acetila.
Os exemplos do grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte incluem, além dos grupos alquileno inferior acima descritos, grupos alquileno lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 grupos hidroxila como substituintes tais como grupos 1-hidroximetileno, 2-hidroxietileno, 1- hidroxietileno, 2-hidroxitrimetileno, 3-hidróxi-trimetileno, 1- hidroxitrimetileno, 3-hidróxi-2-metiltrimetileno, 1-hidróxi -2- metiltrimetileno, 3-hidróxi-2,2-dimetiltrimetileno, 1 -hidróxi-2,2-
dimetiltrimetileno, 3 -hidróxi-1 -metiltrimetileno, 2-hidróxi-1 -metil- trimetileno, 1-hidroximetilmetileno, hidroximetilmetileno, 2-hidróxi- metiltrimetileno, 2-hidroximetil-2-metiltrimetileno, (2-hidroxietil)-metileno, (l-hidroxietil)metileno, 4-hidroxitetrametileno, 2-hidroxitetra-metileno, 3- hidroxitetrametileno, 1-hidroxitetrametileno, 5-hidroxipenta-metileno, 4- hidroxipentametileno, 3-hidroxipentametileno, 2-hidróxi-pentametileno, 1- hidroxipentametileno, 6-hidroxiexametileno, 5-hidróxi-exametileno, 4- hidroxiexametileno, 3-hidroxiexametileno, 2-hidróxi-exametileno, 1- hidroxiexametileno, 1,2-diidroxitrimetileno, 2,2,4-triidroxitetrametileno, 1,2,6-triidroxiexametileno e 3,4,5-triidroxipenta-metileno.
Os exemplos do grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte incluem, além dos grupos alquila inferiores descritos acima, grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 16 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 grupos hidroxila como substituintes tais como grupos heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila, pentadecila, 1-metilexila, hexadecila, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1- hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 1,1- dimetil-2-hidroxietila, 5,5,4-triidroxipentila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 1-hidroxiisopropila e 2-metil-3-hidroxipropila.
Os exemplos do grupo alquila substituído por grupo hidroxila incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 16 átomos de carbono e de 1 a 3 grupos hidroxila como substituintes tais como grupos hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3- diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 1,1-dimetil-2-hidroxietila, 5,5,4- triidroxipentila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 1-hidroxiisopropila e 2- metil-3 -hidroxipropila.
Os exemplos do grupo cicloalquila que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior incluem, além dos grupos cicloalquila acima mencionados, grupos cicloalquila tendo de 3 a 16 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-hidroxiciclopropila, 3-hidroxiciclobutila, 3- hidroxiciclopentila, 2-hidroxicicloexila, 4-hidróxi-cicloexila, 3- hidroxicicloeptila, 4-hidroxiciclooctila, 5-hidróxiciclo-nonila, 3- hidroxiciclodecila, 4-hidroxicicloundecila, 5-hidróxiciclo-dodecila, 6- hidroxiciclotridecila, 7-hidroxiciclotetradecila, 6-hidroxiciclo -pentadecila, 8- hidroxicicloexadecila, 2,4-diidroxicicloexila, 2,4,6-triidroxicicloexila, 1- metilciclopentila, 2-etilciclopropila, 3-n-propil-ciclobutila, 2-n-butilcicloexila, 4-n-pentilcicloeptila, 4-n-hexilciclooctila, 2,3-dimetilcicloexila, 2,3,4- trimetilcicloexila e 2-metil-4-hidroxi-cicloexila.
Os exemplos do grupo fenóxi alquila inferior incluem grupos fenoxialquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos fenoximetila, 2- fenoxietila, 1-fenoxietila, 3-fenoxipropila, 4-fenóxi-butila, l,l-dimetil-2- fenoxietila, 5-fenoxipentila, 6-fenoxiexila, 1-fenóxi-isopropila e 2-metil-3- fenoxipropila.
Os exemplos do grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono substituído com um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos aminometóxi, 2-aminoetóxi, 1- aminoetóxi, 3-aminopropóxi, 4-amino-butóxi, 5-aminopentilóxi, 6- aminoexilóxi, 1,1-dimetil-2-aminoetóxi, 2-metil-3-aminopropóxi,
metilaminometóxi, 1-etilaminoetóxi, 2-propil-aminoetóxi, 3- isopropilaminopropóxi, 4-butilaminobutóxi, 5-pentil-aminopentilóxi, 6- hexilaminoexilóxi, dimetilaminometóxi, 2-dietil-aminoetóxi, 2- diisopropilaminoetóxi, (N-etil-N-propilamino)metóxi e 2-(N-metil-N- hexilamino)etóxi.
Os exemplos do grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que têm de 1 a 3 grupos hidroxila como substituintes tais como grupos hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidróxi-etila, 3-hidroxipropila, 2,3- diidroxipropila, 4-hidroxibutila, 1,1-dimetil-2-hidroxietila, 5,5,4- triidroxipentila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 1-hidroxiisopropila e 2- metil-3 -hidroxipropila.
Os exemplos do grupo amino que pode ter um alquila inferior sulfonila como um substituinte incluem grupos amino que podem ter 1 ou 2 grupos alquilsulfonila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes tais como grupos amino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropil-sulfonilamino, butilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, pentilsulfonil-amino, hexilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, dietilsulfonilamino, dipropilsulfonilamino, dibutilsulfonilamino, dipentilsulfonilamino, diexilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-etilsulfonilamino, N-etilsulfonil-N- propilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-butilsulfonilamino e N-metil-sulfonil- N-hexilsulfonilamino.
Os exemplos do grupo alquinila inferior incluem grupos alquinila lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos etinila, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, l-metil-2-propinila, 2- pentinila e 2-hexinila.
Os exemplos do grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila incluem grupos anilinos que pode ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes no anel fenila tais como grupos anilino, 2-fluoroanilino, 3-fluoroanilino, 4-fluoro-anilino, 2- bromoanilino, 3-bromoanilino, 4-bromoanilino, 2-iodoanilino, 3-iodoanilino, 4-iodoanilino, 2,3-dibromoanilino, 2,4-diiodoanilino, 2,5-difluoroanilino, 2,6- dicloroanilino, 2,4,6-tricloroanilino, 2,6-difluoro-anilino, 3,5-difiuoroanilino, 2,6-difluoroanilino, 2-cloroanilino, 3-cloroanilino, 4-cloroanilino, 2,3- dicloroanilino, 2,4-dicloroanilino, 2,5-dicloroanilino, 3,4-dicloroanilino, 2,6- dicloroanilino, 3,5-dicloroanilino, 2,4,6-trifluoroanilino, 2,4-difluoroanilino e 3,4-difluoroanilino.
Os exemplos do grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina incluem grupos piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel de piperazina tais como grupos (1-, 2- ou 3-)piperazinila, 4-metil-(l-, 2- ou 3-)piperazinila, 2,3-dimetil-(l- ou 5-)piperazinila e 2,3,4-trimetil-(l-, 5- ou 6-)piperazinila.
Os exemplos do grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina incluem grupos pirrolidinila que podem ter 1 ou 2 grupo oxos como substituintes no anel pirrolidina tais como grupos (1-, 2- ou 3-)pirrolidinila, 2-oxo-(l-, 3-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 3-oxo- (1-, 2-, 4- ou 5-)pirrolidinila, 2,3-dioxo-(l-, 4- ou 5-)pirrolidinila e 2,5-dioxo- (1-, 3- ou 4-)pirrolidinila.
Os exemplos do grupo alcanoíla inferior amino incluem grupos alcanoíla amino linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono que têm de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos acetil amino, propionil amino, butiril amino, pentanoil amino, 2- metilpropionil amino e hexanoilamino.
Os exemplos do grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior; um grupo fenil alquila inferior; um grupo alquinila inferior; um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte; um grupo alquiltio inferior; um grupo cicloalquila; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina; um grupo alcanoilamino inferior; um grupo ciano; um grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina; e um grupo fenóxi incluem grupos fenila que podem ser substituídos no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios; um átomo de halogênio; um grupo aminoalcóxi cuja porção alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ter 1 ou 2 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomo de carbono como substituintes; um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 3 grupos hidroxila como substituintes; um grupo fenilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo alquinila linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono; um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alquilsulfonila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes; um grupo alquiltio linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo cicloalquila tendo de 3 a 16 átomos de carbono; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes no anel fenila; um grupo alcoxicarbonila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alcanoíla lineares ou ramificados tendo de 2 a 6 átomos de carbono; um grupo ciano; um grupo piperazinila que pode ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel de piperazina; um grupo pirrolidinila que pode ter 1 ou 2 grupo oxos como substituintes no anel pirrolidina; e um grupo fenóxi tais como grupos fenila, 2-metilfenila,3- metilfenila, 4-metilfenila, 2-etil-fenila, 3-etilfenila, 4-etilfenila, 2- isopropilfenila, 4-isopropilfenila, 3-butilfenila, 4-pentilfenila, 4-hexilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,4-dietil-fenila, 2,4-dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6- dimetilfenila, 3,4,5-trimetilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 2-etoxi-fenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 4-isopropoxifenila, 3-butoxifenila, 4-pentiloxifenila, 4-hexiloxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 3,4- dietoxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6-dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 2-trifluorometoxifenila, 3-trifluorometoxifenila, 4-tri- fluorometoxifenila, 2-(bromometóxi)fenila, 3-(2-cloroetóxi)fenila, 4-(2,3- dicloropropóxi)fenila, 4-(4-fluorobutóxi)-fenila, 3-(5-cloropentilóxi)-fenila, 4- (5-bromoexilóxi)fenila, 4-(5,6-dibromoexilóxi)fenila, 3,4-di- (trifluorometóxi)fenila, 3,4-di(4,4,4-tri-clorobutóxi)fenila, 2,4-di(3 -cloro-2- metoxipropil)fenila, 2,5-di(3-cloropropóxi)fenila, 2,6-di(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenila, 3,4,5-tri(tri-fluorometóxi)fenila, 4-(2,2,2-tricloroetóxi)-fenila, 2- metil-4-trifluoro-metoxifenila, 3 -etil-4-triclorometoxifenila, 2-metóxi-4- trifluorometóxi-fenila, 3 -etóxi-4-triclorometoxifenila, 2-metil-3 - trifluorometóxi-4-tri-fluorometoxifenila, 2-fenoxifenila, 3-fenoxifenila, 4- fenoxifenila, 2,3-difenoxifenila, 3,4-difenoxifenila, 2,6-difenoxifenila, 3,4,5- trifenóxi-fenila, 2-metil-4-fenoxifenila, 3-etil-4-fenoxifenila, 2-metóxi-4- fenóxi-fenila, 3-etóxi-4-fenoxifenila, 2-metil-3-fenóxi-4-tri- fluorometoxifenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,3- diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,6- diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,4,6-triclorofenila, 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2- bromo-fenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2-iodofenila, 3-iodofenila, 4- iodofenila, 2,3-dibromofenila, 2,4-diiodofenila, 4-metiltiofenila, 4-ciclo- exilfenila, 4-cloro-2-anilinofenila, 2-(4-cloroanilino)-5-etóxi-carbonil-fenila, 4-[2-(N,N-dietilamino)etóxi]fenila, 4-(4-metil-1 -piperazinil)-fenila, 4-(2-oxo- l-pirrolidinil)fenila, 4-metilsulfonilamino-fenila, 4-(2-hidroxietil)fenila, 4- benzilfenila, 4-etinilfenila, 4-feniltio-fenila, 4-(l-adamantil)fenila, 5- acetilamino-2-clorofenila, 2-propanoil-aminofenila, 3-cianofenila, 2- cianofenila, 4-cianofenila, 3,4-diciano-fenila e 3,4,5-tricianofenila.
Os exemplos do grupo fenil alquila inferior que pode ser substituído no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior incluem, além dos grupos fenil alquila inferior acima descritos, grupos fenil alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ser substituído no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 4- fluorobenzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4-clorobenzila, 2-(2- fluorofenil)etila, 2-(4-fluorofenil)etila, 2-(4-cloro-fenil)etila, 3,4- dibromobenzila, 3,4-diiodobenzila, 2,4-difluorobenzila, 2,5-diclorobenzila, 2,6-diclorobenzila, 3,4,5-trifluorobenzila, 3-(4-cloro-enil)propila, l-(2- bromofenil)etila, 4-(3-fluorofenil)butila, 5-(4-iodo-fenil)pentila, 6-(4- clorofenil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(3-fluorofenil)etila, 2-metil-3-(4- clorofenil)propila, 2-metilbenzila, 2-(3-metilfenil)etila, 3-(4- metilfenil)propila, 1 -(2-etilfenil)etila, 4-(3-etilfenil)butila, 5-(4-etilfenil)- pentila, 6-(4-isopropilfenil)hexila, l,l-dimetil-2-(3-butilfenil)etila, 2-metil-3- (4-pentilfenil)propila, 4-hexilbenzila, 3,4-dimetilbenzila, 3,4-dietilbenzila, 2,4-dimetilbenzila, 2,5-dimetilbenzila, 2,6-dimetilbenzila, 3,4,5- trimetilbenzila, 2-metoxibenzila, 2-(2-metoxifenil)etila, 2-(3- metoxifenil)etila, 2-(4-metoxifenil)etila, 4-metoxibenzila, l-(2-etóxi- fenil)etila, 3-(3-etoxifenil)propila, 4-(4-etoxifenil)butila, 5-(4-iso- propoxifenil)pentila, 6-(3-butoxifenil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(4-pentilóxi- fenil)etila, 2-metil-3-(4-hexiloxifenil)propila, 3,4-dimetoxibenzila, 3,4- dietoxibenzila, 2,4-dimetoxibenzila, 2,5-dimetoxibenzila, 2,6-dimetóxi- benzila, 3,4,5-trimetoxibenzila, 2-trifluorometoxibenzila, 3-trifluoro- metoxibenzila, 4-trifluorometoxibenzila, 2-[2-(bromometóxi)fenil]etila, l-[3- (2-cloroetóxi)fenil]etila, 3-[4-(2,3-dicloropropóxi)fenil]propila, 4-[4-(4- fluorobutóxi)fenil]butila, 5-[3-(5-cloropentilóxi)fenil]pentila, 6-[4-(5- bromoexilóxi)fenil]hexila, lJl-dimetil-2-[4-(5,6-dibromoexilóxi)-fenil]etila, 3,4-di(trifluorometóxi)benzila, 3,4-di(4,4,4-triclorobutóxi)-benzila, 2,4-di(3- cloro-2-metoxipropil)benzila, 2,5-di(3-cloropropóxi)-benzila, 2,6-di(2,2,2- trifluoroetóxi)benzila, 3,4,5-tri(trifluorometóxi)-benzila, 4-(2,2,2- tricloroetóxi)benzila, 2-metil-4-trifluorometoxibenzila, 3-etil-4- triclorometoxibenzila, 2-metóxi-4-trifluorometoxibenzila, 3 -etóxi-4- triclorometoxibenzila, 2-metil-3 -trifluorometóxi-4-trifluoro-metoxibenzila, 2- cloro-3-metilbenzila, 4-fluoro-2-trifluorometoxibenzila e 3-cloro-2-metil-4- metoxibenzila.
Os exemplos do grupo fenil alquila inferior que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila incluem grupos fenil alquila que têm um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono como um substituinte no anel fenila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 3,4-metilenodioxibenzila, 3,4- trimetilenodioxibenzila, 2-(2,3 -etilenodióxi-fenil)etila, 1 -(3,4- trimetilenodioxifenil)etila, 3-(2,3-tetrametilenodióxi-fenil)propila, 4-(3,4- metilenodioxifenil)butila, 5 -(2,3 -etilenodioxifenil)-pentila, 6-(3,4- trimetilenodioxifenil)hexila, l,l-dimetil-2-(2,3-metileno-dioxifenil)etila e 2- metil-3 -(3,4-etilenodioxifenil)propila.
Os exemplos do grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte incluem grupos amino que podem ter um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono como um substituinte tais como grupos amino, N-acetilamino, N-formilamino, N- propionilamino, N-butirilamino, N-isobutirilamino, N-pentanoilamino, N- terc-butilcarbonilamino e N-hexanoilamino.
Os exemplos do grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ter, no anel tetraidroquinolino, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior e um grupo alquilenodióxi inferior incluem grupos 1,2,3,4-tetraidroquinolila que podem ter, no anel tetraidroquinolino, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como grupos (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 2-oxo-(1, 3, 4, 5, 6, 1 ou 8-)1,2,3,4- tetraidroquinolila, 2-oxo-6,7-metil-enodióxi-1, 3, 4, 5 ou 8-)1,2,3,4- tetraidroquinolila, 4-oxo-(1, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 2,4- dioxo-(1, 3, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 2,4-dioxo-6,7- metilenodióxi-(1, 3, 5 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 5,6-etilenodióxi-(1, 2, 3, 4, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 7,8-trimetilenodióxi-(1, 2, 3, 4, 5 ou 6) 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 6,7-tetrametilenodióxi-(1, 2, 3, 4, 5 ou 8-) 1,2,3,4- tetraidroquinolila, 5-metóxi-2-oxo-(1, 3, 4, 6, 7 ou 8-)1,2,3,4- tetraidroquinolila e 2-oxo-6,7-etilenodióxi-(1, 3, 4, 5 ou 8-) 1,2,3,4- tetraidroquinolila.
Os exemplos do grupo cicloalquil alquila inferior incluem grupos cicloalquilalquila tendo de 3 a 16 átomos de carbono cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos ciclopropilmetila, cicloexilmetila, 2-ciclo- propiletila, 1-ciclobutiletila, 3-ciclopentilpropila, 4-cicloexilbutila, 5- cicloeptilpentila, 6-ciclooctilexila, 1,1-dimetil-2-ciclononiletila, 2-metil-3- ciclodecilpropila, cicloundecilmetila, 2-ciclododeciletila, 1-ciclotri-deciletila, 3-ciclotetradecilpropila, 4-ciclopentadecilbutila e 5-cicloexa-decilpentila.
Os exemplos do grupo piridil alquila inferior incluem grupo piridilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2, 3 ou 4-)piridilmetila, 2-[(2, 3 ou 4-)piridil]etila, l-[(2, 3 ou 4-)piridil]etila, 3-[(2, 3 ou 4- )piridil]propila, 4-[(2, 3 ou 4-)piridil]butila, l,l-dimetil-2-[(2, 3 ou 4- )piridil]etila, 5-[(2, 3 ou 4-)piridil]pentila, 6-[(2, 3 ou 4-)piridil]-hexila, l-[(2, 3 ou 4-)piridil]isopropila e 2-metil-3-[(2, 3 ou 4-)piridil]-propila.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo amino que pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos aminometila, 2-aminoetila, 1-aminoetila, 3-aminopropila, 4- aminobutila, 5-aminopentila, 6-amino-exila, l,l-dimetil-2-aminoetila, 2- metil-3-aminopropila, metilamino-metila, 1-etilaminoetila, 2- propilaminoetila, 3-isopropilaminopropila, 4-butilaminobutila, 5- pentilaminopentila, 6-hexilaminoexila, dimetil-aminometila, 2- diisopropilaminoetila, (N-etil-N-propilamino)metila, 2-(N,N- dimetilamino)etila, 2-(N-metil-N-hexilamino) etila, formilamino-metila, acetilaminometila, 1-propionilaminoetila, 2-acetilaminoetila, 3- butirilaminopropila, 4-pentanoilaminobutila, 5-hexanoilaminopentila, 6- acetilaminoexila, N-metil-N-acetilaminometila, 2-(N-etil-N-propanoil- amino)etila, (N-etil-N-butirilamino)metila, 2-(N-metil-N-hexanoil-amino)etila e 3-(N,N-dimetilamino)propila.
Os exemplos do grupo alcóxi inferior alquila inferior incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que têm um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, como um substituinte tal como grupos metoximetila, 1-etoxietila, 2- metoxietila, 2-propoxietila, 3-isopropoxipropila, 4-butóxi-butila, 5- pentiloxipentila, 6-hexiloxiexila, l,l-dimetil-2-metoxietila, 2-metil-3- etoxipropila e 3-metoxipropila.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4- tetraidroisoquinolilcarbonila incluem grupos 1,2,3,4-tetraidroiso- quinolilcarbonilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidroisoquinolilcarbonilmetila, 2-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidroisoquinolilcarbonil]etila, 1-[((1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8- ) 1,2,3,4-tetraidroisoquinolilcarbonil)etila, 3-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroisoquinolilcarboniljpropila, 4-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroisoquinolilcarboniljbutila, l,l-dimetil-2-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8- )1,2,3,4-tetraidroisoquinolilcarbonil]etila, 5-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroisoquinolilcarbonil]pentila, 6-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroisoquinolilcarbonil]hexila, 1-[(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroisoquinolilcarbonil]isopropila e 2-metil-3-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8- ) 1,2,3,4-tetraidroisoquinolilcarbonil]propila.
Os exemplos do grupo piperidinilcarbonila que pode ter, no anel de piperidina, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior e um grupo furil alquila inferior incluem grupos piperidinilcarbonila que podem ter, no anel de piperidina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila cuja porção alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo furilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1,2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-benzil-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-(2 ou 3-)furilmetil-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-(2-feniletil)-(2, 3 ou 4-) piperidinilcarbonila, 1-{2-[(1 ou 2-)furil]etil}-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-(l-feniletil)-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-{3-[(l ou 2-)furil]propil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-(3-fenilpropil)-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, 1-{1-[(1 ou 2-)furil]etil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-(4-fenilbutil)-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-{4-[(l ou 2-)furil]butil]}-(2, 3 ou 4-) piperidinilcarbonila, l-(5-fenilpentil)-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-{5-[(l ou 2-)fiiril]pentil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, 1-(6-fenil-exil)-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-{6-[(l ou 2-)furil]hexil]}-(2, 3 ou 4-) piperidinilcarbonila, l,2-dibenzil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinilcarbonila, l,3-di(l ou 2-)fiirilmetil-(2, 4, 5 ou 6-)piperidinilcarbonila, l,3,5-tri-benzil-(2, 4 ou 6-) piperidinilcarbonila, l,2,6-tri(l ou 2-)furilmetil-(3, 4 ou 5-) piperidinilcarbonila, l-benzil-3-(l ou 2-)furilmetil-(2, 4, 5 ou 6-) piperidinilcarbonila, 1-{1-[(1 ou 2-)furil]etil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinil- carbonila, l-metoxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, 1-etóxi-carbonil- (2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-propoxicarbonil-(2, 3 ou 4-) piperidinilcarbonila, l-butoxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, 1-terc- butoxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, 1 -pentilóxi-carbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l-hexiloxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinilcarbonila, l,2-dimetoxicarbonil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinil-carbonila, 1,2,6- trietoxicarbonil-(3, 4 ou 5-)piperidinilcarbonila, 1-(1 ou 2-)furilmetil-3-terc- butoxicarbonil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinilcarbonila, 1-benzil-2-metoxicarbonil- (2, 4, 5 ou 6-)piperidinilcarbonila e 1-(1 ou 2-)furilmetil-2,4- dimetoxicarbonil-(3, 5 ou 6-)piperidinilcarbonila.
Os exemplos do grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina incluem grupos tiazolidinilalcanoíla que podem ter grupos oxo como substituintes no anel tiazolidina e cuja porção alcanoíla é um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-[(2, 3, 4 ou 5-) tiazolidinil]acetila, 3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-[(2, 3, 4 ou 5-) tiazolidiniljpropionila, 4-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]butirila, 5-[(2, 3, 4 ou 5-) 1,2,4-tiazolidinil]pentanoíla, 6-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]-hexanoíla, 2,2- dimetil-3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-metil-3-[(2, 3, 4 ou 5-) tiazolidiniljpropionila, 2,4-dioxo-(3 ou 5-)tiazolidinil-acetila, 3-[2-oxo-(3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-[4-oxo-(2, 3 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 4-[5- oxo-(2, 3 ou 4-)tiazolidinil]butirila, 5-[2,5-dioxo-(3 ou 4-) tiazolidinil]pentanoíla, 6-[2,4,5-trioxo-3-tiazolidinil]-hexanoíla, 2-[4,5-dioxo- (2 ou 3-)tiazolidinil]acetila, 2,2-dimetil-3-[2,4-dioxo-(3 ou 5-) tiazolidiniljpropionila e 2-metil-3-[2,4-dioxo-(3 ou 5-)tiazolidinil]propionila.
Os exemplos do grupo piperidinila que pode ser substituído no anel de piperidina com um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla e um grupo furil alquila inferior incluem grupos piperidinila que podem ser substituídos no anel de piperidina com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila cuja porção alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo benzoíla e um grupo furilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1, 2, 3 ou 4-)piperidinila, l-benzil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-(2 ou 3-)furilmetil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-(2-feniletil)-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-{2-[(l ou 2-) furil]etil}-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-(l-feniletil)-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-{3- [(1 ou 2-)furil]propil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-(3-fenilpropil)-(2, 3 ou 4-) piperidinila, 1-{1-[(1 ou 2-)furil]etil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-(4- fenilbutil)-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-{4-[(l ou 2-)furil]butil]}-(2, 3 ou 4-) piperidinila, l-(5-fenilpentil)-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-{5-[(l ou 2-) furil]pentil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-(6-fenilexil)-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1-{6-[(1 ou 2-)furil]hexil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l,2-dibenzil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinila, l,3-di(l ou 2-)furilmetil-(2, 4, 5 ou 6-)piperidinila, 1,3,5- tribenzil-(2, 4 ou 6-)piperidinila, l,2,6-tri(l ou 2-)furilmetil-(3, 4 ou 5-) piperidinila, l-benzil-3-(l ou 2-)furilmetil-(2, 4, 5 ou 6-)piperidinila, 1-{1-[(1 ou 2-)furil]etil]}-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1 -benzoil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l,2-dibenzoil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinila, l,3,5-tribenzoil-(2, 4 ou 6-) piperidinila, l-metil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-etil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1- propil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-isopropil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-butil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1-isobutil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-terc-butil-(2, 3 ou 4-) piperidinila, l-pentil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-hexil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l,2-dimetil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinila, l,2,6-trimetil-(3, 4 ou 5-)piperidinila, l-metil-3-benzil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinila, l-benzoil-2-metil-(2, 4, 5 ou 6-) piperidinila, 1-(1 ou 2-)furilmetil-2,4-dimetil-(3, 5 ou 6-)piperidinila, 1- metoxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1 -etoxicarbonil-(2, 3 ou 4-) piperidinila, l-propoxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-butóxi-carbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-terc-butoxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1- pentiloxicarbonil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1 -hexilóxi-carbonil-(2, 3 ou 4-) piperidinila, l,2-dimetoxicarbonil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinila, 1,2,6- trietoxicarbonil-(3, 4 ou 5-)piperidinila, l-metil-3-terc-butoxicarbonil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinila, l-benzoil-2-metóxi-carbonil-(2, 4, 5 ou 6-)piperidinila, 1- (1 ou 2-)furilmetil-2,4-dimetóxi-carbonil-(3, 5 ou 6-)piperidinila e 1-benzil- 2,4-dimetoxicarbonil-(3, 5 ou 6-)piperidinila.
Os exemplos do grupo carbonil alquila inferior substituído com um grupo:
[Fórmula 40]
<formula>formula see original document page 114</formula>
(daqui em diante chamado de "grupo A") incluem grupos carbonilalquila substituídos pelo grupo A cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos carbonilmetila substituído pelo grupo A, carboniletila substituído pelo grupo 2-A, carboniletila substituído pelo grupo 1-A, carbonilpropila substituído pelo grupo 3-A, carbonilbutila substituído pelo grupo 4-A, 1,1- dimetil-carboniletila substituído pelo grupo 2-A, carbonilpentila substituído pelo grupo 5-A, carbonilexila substituído pelo grupo 6-A, carbonilisopropila substituído pelo grupo I-Ae 2-metil-carbonilpropila substituído pelo grupo 3-
Os exemplos do grupo carbonil alquila inferior substituído com um grupo:
[Fórmula 41]
<formula>formula see original document page 115</formula> em que R34 é um grupo oxo ou um grupo fenila e d é um número inteiro de O a 3 (daqui em diante chamado de "grupo B"), incluem grupos carbonilalquila substituídos pelo grupo B cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos carbonilmetila substituído pelo grupo B, carboniletila substituído pelo grupo 2-B, carboniletila substituído pelo grupo 1-B, carbonilpropila substituído pelo grupo 3-B, carbonilbutila substituído pelo grupo 4-B, carboniletila substituído pelo grupo l,l-dimetil-2-B, carbonilpentila substituído pelo grupo 5-B, carbonilexila substituído pelo grupo 6-B, carbonilisopropila substituído pelo grupo I-Be carbonilpropila substituído pelo grupo 2-metil-3-B
Os exemplos do grupo pirrolidinil alquila inferior incluem grupos pirrolidinilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1-, 2-, ou 3-) pirrolidinilmetila, 2-[(l-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]etila, 1-[(1-, 2-, ou 3-) pirrolidinil]etila, 3-[(l-, 2-, ou3-)pirrolidinil]propila, 4-[(l-, 2-, ou 3-) pirrolidinil]butila, 5-[(l-, 2-, ou3-)pirrolidinil]pentila, 6-[(l-, 2-, ou 3-) pirrolidinil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]etila e 2-metil-3- [(1-, 2-, ou 3-)pirrolidinil]propila.
Os exemplos do grupo morfolino alquila inferior incluem grupos morfolinoalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2-, 3- ou 4-) morfolinometila, 2-[(2-, 3- ou 4-)morfolino] etila, l-[(2-, 3- ou 4-) morfolino]etila, 3-[(2-, 3- ou 4-)morfolino]propila, 4-[(2-, 3- ou 4-) morfolino]butila, 5-[(2-, 3- ou 4-)morfolino]pentila, 6-[(2-, 3- ou 4-) morfolino]hexila, l,l-dimetil-2-[(2-, 3- ou 4-)morfolino]etila e 2-metil-3-[(2-, 3- ou 4-)morfolino]propila.
Os exemplos do grupo fenil alquenila inferior incluem grupos fenilalquenila cuja porção alquenila é um grupo alquenila linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e que têm de 1 a 3 ligações duplas tais como grupos estirila, grupo 3-fenil-2-propenila (nome trivial: grupo cinamila), 4-fenil-2-butenila, 4-fenil-3-butenila, 5-fenil-4-pentenila, 5-fenil-3- pentenila, 6-fenil-5-hexenila, 6-fenil-4-hexenila, 6-fenil-3-hexenila, 4-fenil- 1,3-butadienila e 6-fenil-l,3,5-hexatrienila.
Os exemplos do grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila incluem grupos anilinocarbonilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel fenila tais como grupos anilino-carbonilmetila, 2- anilinocarboniletila, 1-anilinocarboniletila, 3-anilino-carbonilpropila, 4- anilinocarbonilbutila, 5-anilinocarbonilpentila, 6-anilinocarbonilexila, 1,1- dimetil-2-anilinocarboniletila, 2-metil-3 -anilino-carbonilpropila, (4- metilanilinocarbonil)metila, 2-(3-metil-anilino-carbonil)etila, 3-(4- metilanilinocarbonil)propila, 1 -(2-etilanilino-carbonil)-etila, 4-(3- etilanilinocarbonil)butila, 5-(4-etilanilinocarbonil)-pentila, 6-(4- isopropilanilinocarbonil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(3-butil-anilinocarbonil)-etila, 2-metil-3-(4-pentilanilinocarbonil)propila,4-hexilanilinocarbonil-metila, 3,4- dimetilanilinocarbonilmetila, 3,4-dietilanilinocarbonilmetila, 2,4- dimetilanilinocarbonilmetila, 2,5-dimetilanilinocarbonilmetila, 2,6- dimetilanilinocarbonilmetila e 3,4,5-trimetilanilinocarbonilmetila.
Os exemplos do grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, no anel de piperazina, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila incluem grupos piperazinilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ter, no anel de piperazina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilalquila que pode ter um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono como um substituinte no anel fenila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(1-, 2- ou 3-)piperazinil]metila, 2-[(1-, 2- ou 3-) piperazinil] etila, 1-[(1-, 2- ou 3-)piperazinil]etila, 3-[(1-, 2- ou 3-) piperaziniljpropila, 4-[(1-, 2- ou 3-)piperazinil]butila, 5-[(1-, 2- ou 3-) piperazinil]pentila, 6-[(1-, 2- ou 3-)piperazinil]hexila, 1,1-dimetil-2-[(1-, 2- ou 3-)piperazinil]-etila, 2-metil-3-[(1-, 2- ou 3-)piperazinil]propila, [1-metil-(2-, 3- ou 4-)piperazinil]metila, 2-[1-etil-(2-, 3- ou 4-)piperazinil]etila, 1-[4- propil-(1-, 2- ou 3-)piperazinil]etila, 3-[3-isopropil-(1-, 2-, 4-, 5- ou 6-) piperaziniljpropila, 4-[2-butil-(1-, 3-, 4-, 5- ou 6-)piperazinil]butila, 5-[1- isobutil-(2-, 3- ou 4-)piperazinil]pentila, 3-[4-metil-(1-, 2- ou 3-) piperazinil]propila, 6-[1-terc-butil-(2-, 3- ou 4-)piperazinil]hexila, 1,1- dimetil-2-[4-pentil-(1-, 2- ou 3-)piperazinil]etila, [1,2-dimetil-(3-, 4-, 5- ou 6-) piperazinil]metila, [1,2,6-trimetil-(3-, 4- ou 5-)piperazinil]metila e 2-[4-(3,4- metilenodioxibenzil)-(1-, 2- ou 3-)piperazinil]etila. Os exemplos do grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte incluem grupos amidinoalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ter 1 ou 2 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos amidinometila, 2-amidinoetila, 1-amidinoetila, 3-amidinopropila, 4- amidinobutila, 5-amidinopentila, 6-amidinohexila, 1,1-dimetil-2-amidinoetila, 2-metil-3-amidinopropila, Ν,Ν-dimetil-amidinometila, 2-(N,N- dimetilamidino)etila, l-(N-metilamidino)etila, 3-(N-etilamidino)propila, 4- (N-n-propilamidino)propila, 5-(N-n-pentil-amidino)pentila, 6-(N-n- hexilamidino)hexila e (N-metil-N-etilamidino) -metila.
Os exemplos do grupo carbazoíla que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel carbazol incluem grupos carbazoíla que pode ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel carbazol tais como grupos (1-, 2-, 3- ou 4-)carbazolila, 9-metil-(l-, 2-, 3- ou 4-)carbazolila, 9- etil-(l-, 2-, 3- ou 4-)carbazolila, l-etil-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-) carbazolila, 2-n-propil-(l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8- ou 9-)carbazolila, 3-n-butil-(l-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-)carbazolila, 4-n-pentil-(l-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8- ou 9-) carbazolila, 5-n-hexil-(l-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- ou 9-)carbazolila, 6,9-dimetil- (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ou 8-)carbazolila e l,7,8-tritil-(2-, 3-, 4-, 5-, 6-,7-, 8- ou 9-)carbazoíla.
Os exemplos do grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte incluem grupos amidino que pode ter 1 ou 2 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes tais como grupos amidino, Ν,Ν-dimetilamidino, N- metilamidino, N-etilamidino, N-n-propilamidino, N-n-butilamidino, N-n- pentilamidino, N-n-hexilamidino, Ν,Ν-dietil-amidino e N-metil-N- etilamidino. Os exemplos do grupo fenil alquila inferior (que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior), incluem, além dos grupos fenil alquila inferior acima descritos, grupos fenil alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono (e que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono e um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono) tais como grupos 3,4-metilenodioxibenzila, 3,4- trimetilenodioxibenzila, 2-(2,3-etilenodioxifenil)etila, l-(3,4-
trimetilenodioxifenil)etila, 3-(2,3-tetrametilenodioxifenil)propila, 4-(3,4- metilenodioxifenil)butila, 5-(2,3-etilenodioxifenil)pentila, 6-(3,4- trimetilenodioxifenil)hexila, l,l-dimetil-2-(2,3-metilenodioxifenil)etila, 2- metil-3 -(3,4-etilenodioxifenil)propila, 2-metoxibenzila, 2-(2-metoxifenil)etila, 2-(3-metoxifenil)etila, 2-(4-metoxifenil)etila, 4-metoxibenzila, l-(2- etoxifenil)etila, 3-(3-etóxifenil)-propila, 4-(4-etoxifenil)butila, 5-(4- isopropoxifenil)pentila, 6-(3-butóxi-fenil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(4- pentiloxifenil)etila, 2-metil-3 -(4-hexilóxi-fenil)propila, 3,4-dimetoxibenzila, 3,4-dietoxibenzila, 2,4-dimetóxi-benzila, 2,5-dimetoxibenzila, 2,6- dimetoxibenzila e 3,4,5-trimetóxi-benzila.
Os exemplos do grupo oxalila substituído pelo piperazinila que pode ter, no anel de piperazina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior) e um grupo piridil alquila inferior incluem grupos oxalila substituído pelo piperazinila que pode ter, no anel de piperazina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo fenilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono (e que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono e um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono) e um grupo piridilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 4-(3,4- metilenodioxibenzil)-(l-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila, 4-(2-, 3- ou 4- piridilmetil)-(l-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila, 4-(3,4-dimetoxibenzil)-(l-, 2- ou 3-piperaziniloxalila, 4-(2,3-metilenodioxibenzil)-(l-, 2- ou 3-) piperaziniloxalila, 4-(3,4-etilenodioxibenzil)-(l-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila, 4-[2-(2-, 3- ou 4-piridil)etil]-(l-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila, 4-[3-(2-, 3- ou 4- piridil)-propil-(l-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila, 2,4-bis(2-, 3- ou 4-piridilmetil)- (1-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila, 2-(3,4-metilenodioxibenzil)-4-(2-, 3- ou 4- piridilmetil)-(l-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila e 2,3,4-tri(2-, 3- ou 4- piridilmetil)-(l-, 2- ou 3-)piperaziniloxalila.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por ciano incluem grupos cianoalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos cianometila, 2- cianoetila, 1-cianoetila, 3-cianopropila, 4-cianobutila, 5-cianopentila, 6- cianohexila, l,l-dimetil-2-cianoetila e 2-metil-3-ciano-propila.
Os exemplos do anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros formado pela ligação de R36 e R37 entre si, juntos com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, através ou não de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre incluem grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino e homopiperazinila.
Os exemplos do anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros formado pela ligação de R14 e R15 entre si, juntos com o átomo de nitrogênio ligado aos mesmos, através ou não de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de enxofre incluem grupos 1,2,3,4,5,6-hexaidropirimidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinila, homopiperidinila, tiazolidinila, 1,2,5,6-tetraidropiridila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 2-pirrolinila, 2- imidazolinila, imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, 1,2-diidropiridila, 1,2-diidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, 1,2-diidroisoquinolila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, 3,4- diidro-2H-1,4-benzo-oxazinila, 3,4-diidro-2H-1,4-benzotiazolidinila, 1,4- benzotiazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, 1,2,3,4-tetraidrocinnolinila, 1,2,3,4-tetraidroftalazinila, 1,2,3,4-tetraidroquinazolinila, 1,2-diidro- quinoxalinila, 3,4-diidroquinoxalinila, 1,4-diidroquinoxalinila, 1,2- diidrocinolinila, 1,2-diidroftalazinila, 3,4-diidroftalazinila, 1,2- diidroquinazolinila, 3,4-diidroquinazolinila, indazolila, indazolinila, 6- azabiciclo[3,2,l]octila, 3-aza-spiro[5,5]undecila e tiazolidinila. preferivelmente, R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, ligam-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio para formar um grupo heterocíclico saturado de 6 membros. Mais preferivelmente, eles incluem grupos piperidinila e piperazinila.
Os exemplos do grupo fenil alcóxi inferior incluem grupos fenilalcóxi cuja porções alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos benzilóxi, 2-feniletóxi, 1- feniletóxi, 3-fenilpropóxi, 4-fenilbutóxi, 5-fenilpentilóxi, 6-fenilexilóxi, 1,1- dimetil-2-feniletóxi e 2-metil-3-fenilpropóxi.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por fenila que tem 1 ou 2 grupos fenila que podem ser substituído no anel fenila com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenila alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior; e que pode ter um grupo piridila no grupo alquila inferior incluem além dos grupos fenil alquila inferior acima descritos, grupos alquila substituído por fenila que têm 1 ou 2 fenilas que podem ser substituídos no anel fenila com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alcanoíla lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes, um grupo alcoxicarbonila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes, um grupos fenilalcóxi cuja porções alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidróxi e um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono; que podem ter um grupo piridila no grupo alquila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como grupos 1-fenil-1-(2, 3 ou 4-)piridila metila, 1,1- difenilmetila, 1,1 -di(4-fluoro-fenil)metila, 1 -fenil-1 -(4-metoxifenil)metila, 3,4-metilenodioxibenzila, 3,4-etilenodioxibenzila, 3,4- trimetilenodioxibenzila, 2,5-difluorobenzila, 2,4-difluorobenzila, 3,4- difluorobenzila, 3,5-difluorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 3- trifluorometilbenzila, 2-trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, 3,4- dimetoxibenzila, 3,5-dimetoxibenzila, 2-cloro-benzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 3,4- dimetilbenzila, 2,3-dimetilbenzila, 2-metoxibenzila, 3-metoxibenzila, 4- cianobenzila, 2-cianobenzila, 3-cianobenzila, 4-metoxibenzila, 2,3- diclorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 2,5-diclorobenzila, 3,4-diclorobenzila, 2,6- diclorobenzila, 4-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 2-fluorobenzila, 4- nitrobenzila, 3-nitrobenzila, 2-nitrobenzila, 3-trifluoro -metoxibenzila, 4- trifluorometoxibenzila, 2-trifluorometoxibenzila, 4-metoxicarbonilbenzila, 3- metoxicarbonilbenzila, 4-terc-butilbenzila, 4-etilbenzila, 4-isopropilbenzila, 4-metóxi-3-clorobenzila, 2-(4-metóxi-fenil)etila, 2-(4-fluorofenil)etila, 2-(4- clorofenil)etila, 2-(3-metóxi-fenil)etila, 2-(4-metilfenil)etila, 4-fenilbenzila, 3,3-difenilpropila, 3-metil-4-nitrobenzila, 4-(4-metoxifenil)butila, 2-(4- metilfenil)etila, 4-terc-butoxicarbonilbenzila, 3-cloro-6-metoxibenzila, 4- acetilaminobenzila, 4-nitro-3-metilbenzila, 4-hidroxibenzila, 3-hidroxibenzila, 2-hidróxi-benzila, 4-terc-butirilbenzila, 4-benziloxibenzila, 4-pivaloilbenzila, 2-(4-acetilfenil)etila, l-(3-propionilfenil)etila, 3-(2-butirilfenil)propila, 4-(4- pentanoilfenil)butila, 5-(3-hexanoilfenil)pentila, 6-(2,4-diacetilfenil)-hexila, l,l-dimetil-2-(2,4,6-triacetilfenil)etila, 2-metil-3-(3,4-diacetil-fenil)propila, 2- (4-aminofenil)etila, l-(3-propionilaminofenil)etila, 3-(2- butirilaminofenil)propila, 4-(4-pentanoilamino)fenilbutila, 5-(hexanoil- aminofenil)pentila, 6-(N-acetil-N-propionilaminofenil)hexila, 1,1-dimetil -2- (3,4-diaminofenil)etila, 2-metil-3-(3,4,5-triacetilaminofenil)propila, 2-(2- etoxicarbonilfenil)etila, l-(3-propoxicarbonilfenil)etila, 3-(4- pentiloxicarbonilfenil)propila, 4-(3-hexiloxicarbonilfenil)butila, 5-(3,4- dimetoxicarbonilfenil)pentila, 6-(3,4,5-trietoxicarbonilfenil)hexila, 1,1- dimetil-2-(4-butoxicarbonilfenil)etila, 2-metil-3-(4-metoxicarbonilfenil)- propila, 2-(2-cianofenil)etila, l-(3-cianofenil)etila, 3-(4-cianofenil)-propila, 4- (2-cianofenil)butila, 5-(3-cianofenil)pentila, 6-(4-cianofenil)-hexila, 1,1- dimetil-2-(2,4-dicianofenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6-triciano-fenil)propila, 2-(2- nitrofenil)etila, l-(3-nitrofenil)etila, 3-(4-nitrofenil)-propila, 4-(2- nitrofenil)butila, 5-(3-nitrofenil)pentila, 6-(4-nitrofenil)-hexila, l,l-dimetil-2- (2,4-dinitrofenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6-trinitro-fenil)propila, 2-(2- fenilfenil)etila, l-(3-fenilfenil)etila, 3-(4-fenilfenil)-propila, 4-(2- fenilfenil)butila, 5-(3-fenilfenil)pentila, 6-(4-fenilfenil)-hexila, l,l-dimetil-2- (2,4-difenilfenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6-trifenil-fenil)propila, 2-(2- fluorofenil)etila, l-(3-bromofenil)etila, 3-(4-iodo-fenil)propila, 4-(2- bromofenil)butila, 5-(3-clorofenil)pentila, 6-(4-bromofenil)hexila, 1,1- dimetil-2-(2,4-diclorofenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6-trifluorofenil)propila, 2-(2- etilfenil)etila, l-(3-propilfenil)etila, 3-(4-butilfenil)propila, 4-(2- pentilfenil)butila, 5-(3-hexilfenil)pentila, 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, 1,1- dimetil-2-(2,4-dimetilfenil)etila, 2-metil-3-[2,4,6- tri(trifluorometil)fenil]propila, 2-(2-etoxifenil)etila, l-(3-propoxifenil)etila, 3- (4-butoxifenil)propila, 4-(2-pentiloxifenil)butila, 5-(3-hexiloxifenil)pentila, 6- (4-trifluorometoxifenil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(2,4-dimetoxifenil)etila, 2-metil- 3-[2,4,6-tri(trifluorometóxi)fenil]-propila, 2-(2-benziloxifenil)etila, 1 -[3-(2- feniletóxi)fenil] etila, 3 - [4-(3 -fenilpropóxi)fenil]propila, 4-[2-(4- fenilbutóxi)fenil] butila, 5 - [3 -(5 -fenil-pentilóxi)fenil]pentila, 6-[4-(6- fenilexilóxi)fenil]hexila, 1,1 -dimetil-2-(2,4-dibenziloxifenil)etila, 2-metil-3- (2, 4,6-tribenziloxifenil)propila, 2-(2-hidroxifenil)etila, l-(3-hidroxifenil)etila, 3-(4-hidroxifenil)propila, 4-(2-hidroxifenil)butila, 5-(3-hidroxifenil)pentila, 6- (4-hidroxifenil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(2,4-diidroxifenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6- triidroxifenil)-propila, 2-(3,4-metilenodioxifenil)etila, 1 -(2,3- etilenodioxifenil)etila, 3-(3,4-trimetilenodioxifenil)propila, 4-(3,4- tetrametilenodioxifenil)butila, 5-(3,4-metilenodioxifenil)pentila, 6-(3,4- etilenodioxifenil)hexila, l,l-dimetil-2-(3,4-metilenodióxi)etila e 2-metil-3- (3,4-metilenodioxifenil)-propila. Preferivelmente, eles incluem grupos alquila inferior substituídos por fenila que podem ser substituídos no anel fenila com grupo(s), como substituinte(s), selecionado(s) do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenila alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior.
Os exemplos do grupo piridil alquila inferior que pode ter, no anel piridina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte incluem, além dos grupos piridil alquila inferior descritos acima, grupo piridilalquila que pode ter, no anel piridina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 grupos hidróxi como substituintes e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [2-metil-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]metila, [2-metil-3-hidróxi-5- hidroxi metil-(4 ou 6-)piridil]metila, 2-[3-etil-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]etila, l-[4- propil-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etila, 3-[2-butil-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]propila, 4-[3- pentil-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]butila, l,l-dimetil-2-[4-hexil-(2, 3, 5 ou 6-) piridil]etila, 5-[2,3-dimetil-(4, 5 ou 6-)piridil]pentila, 6-[2,4,6-trimetil-(3 ou
5-) piridil]-hexila, l-[2-hidróxi-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]isopropila, 2-metil-3-[3- hidróxi-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]propila, [2-hidróxi-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]-metila, 2-[3-hidróxi-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]etila, l-[4-hidróxi-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etila, 3-[2-hidróxi-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]propila, 4-[3-hidróxi-(2, 4, 5 ou 6-) piridil]butila, l,l-dimetil-2-[4-hidróxi-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]-etila, 5-[2,3- dihidróxi-(4, 5 ou 6-)piridil]pentila, 6-[2,4,6-trihidróxi-(3 ou 5-)piridil]hexila, [2-hidroximetil-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]metila, 2-[3-(2-hidroxietil)-(2, 4, 5 ou 6-) piridil]etila, l-[4-(3-hidroxipropil)-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etila, 3-[2-(4- hidroxibutil)-(3, 4, 5 ou 6-)piridil]propila, 4-[3-(5-hidroxipentil)-(2, 4, 5 ou
6-)piridil]butila, l,l-dimetil-2-[4-(6-hidróxi-exil)-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]etila, 5- [2,3-di(hidroximetil)-(4, 5 ou 6-)piridil]pentila, 6-[2,4,6-tri(hidroximetil)-(3 ou 5-)piridil]hexila, l-[2-hidroximetil-(2, 3, 5 ou 6-)piridil]isopropila, 2- metil-3-[3-(2,3-diidróxi-propil)-(2, 4, 5 ou 6-)piridil]propila, [2-metil-3- (2,2,4-triidroxibutil)-(4, 5 ou 6-)piridil]metila e [2-metil-5-hidroximetil-(3, 4 ou 6-)piridil]metila.
Os exemplos do grupo pirrolil alquila inferior que pode ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como substituintes no anel pirrol incluem grupos pirrolilalquila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono no anel pirrol e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(1, 2 ou 3-)pirrolil]metila, 2-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]etila, 1-[(1, 2 ou 3-)pmOlil]etila, 3-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]-propila, 4-[(l, 2 ou 3-) pirroliljbutila, 5-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]pentila, 6-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]hexila, 1,1- dimetil-2-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]etila, 2-metil-3-[(l, 2 ou 3-)pirrolil]propila, [1- metil-(2 ou 3-)pirrolil]metila, 2-[2-etil-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolil]etila, l-[3-propil- (1, 2, 4 ou 5-)pirrolil]etila, 3-[l-butil-(2, 3 ou 4-)pirrolil]propila, 4-[2-pentil- (1, 3, 4 ou 5-)pirrolil]butila, 5-[3-hexil-(l, 2, 4 ou 5-)pirrolil]pentila, 6-[l,2- dimetil-(3, 4 ou 5-)pirrolil]hexila, l,l-dimetil-2-[l,2,3-trimetil-(4 ou 5-) pirrolil]etila e 2-metil-3-[l-etil-2-metil-(3, 4 ou 5-)pirrolil]propila.
Os exemplos do grupo benzoxazilil alquila inferior incluem grupos benzoxazolilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzooxazolil]metila, 2-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzooxazolil]etila, l-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzooxazolil]etila, 3-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzo-oxazolil]propila, 4-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzooxazolil]butila, 5-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzooxazolil]pentila, 6- [(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzooxazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(2, 4, 5, 6 ou 7-) benzooxazolil]etila e 2-metil-3-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzooxazolil]propila.
Os exemplos do grupo benzotiazolil alquila inferior incluem grupos benzotiazolilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]metila, 2-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]etila, l-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]etila, 3-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]-propila, 4-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]butila, 5-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]pentila, 6-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]etila e 2-metil-3-[(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzotiazolil]propila.
Os exemplos do grupo furil alquila inferior incluem grupo furilalquilas cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(2 ou 3-)furil]-metila, 2-[(2 ou 3-)furil]etila, l-[(2 ou 3-)furil]etila, 3-[(2 ou 3-)furil]-propila, 4-[(2 ou 3- )faril]butila, 5-[(2 ou 3-)furil]pentila, 6-[(2 ou 3-)furil]hexila, l,l-dimetil-2- [(2 ou 3-)furil]etila e 2-metil-3-[(2 ou 3-)furil]propila.
Os exemplos do grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina incluem grupo tiazolidinilalquila que pode ter grupos oxo como substituintes no anel tiazolidina e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinilmetila, 2-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, l-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, 3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propila, 4-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]butila, 5-[(2, 3, 4 ou 5-) tiazolidinil]pentila, 6-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]hexila, l,l-dimetil-2-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, 2-metil-3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propila, [2,4- dioxo-(3 ou 5-)tiazolidinil]metila, 2-[2-oxo-(3, 4 ou 5-)tiazolidinil]etila, l-[4- oxo-(2, 3 ou 5-)tiazolidinil]etila, 3-[2-oxo-(3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propila, 4- [5-oxo- (2, 3 ou 4-)tiazolidinil]butila, 5-[2,5-dioxo-(3 ou 4-) tiazolidinil] pentila, 6-[2,4,5-trioxo-3-tiazolidinil]hexila, l-[4,5-dioxo-(2 ou 3-) tiazolidinil]etila, 2-[4,5-dioxo-(2- ou 3-)tiazolidinil]etila, l,l-dimetil-2-[2,4- dioxo-(3 ou 5-)tiazolidinil]etila e 2-metil-3-[2,4-dioxo-(3 ou 5-) tiazolidinil]propila.
Os exemplos do grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina incluem grupos tiazolidinilidenoalquila que pode ter grupos oxo como substituintes no anel tiazolidina e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2, 4 ou 5- )tiazolidinilidenometila, (2, 4 ou 5-)tiazolidinilidenoetila, (2, 4 ou 5- )tiazolidinilidenopropila, (2, 4 ou 5-)tiazolidinilidenoisopropila, (2, 4 ou 5- )tiazolidinilidenobutila, (2, 4 ou 5-)tiazolidinilidenopentila, (2, 4 ou 5- )tiazolidinilidenohexila, 4,5-dioxo-2-tiazolidinilidenometila, 2,5-dioxo-4- tiazolidinilidenometila, 2,4-dioxo-5-tiazolidinilidenometila, 4-oxo-(2 ou 5- )tiazolidinilidenoetila, 5-oxo-(2 ou 4-tiazolidinilideno-propila e 2-oxo-(4 ou 5-)tiazolidinilidenobutila.
Os exemplos do grupo benzoíla que pode ser substituído no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e um grupo alquilenodióxi inferior incluem grupos benzila que podem ser substituídos no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano; um grupo amino que pode ter 1 ou 2 grupos alquilsulfonila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes; um átomo de halogênio; um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes; um grupo tiazolidinilalquila que pode ter de grupos oxo como substituintes no anel tiazolidina e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo tiazolidinilidenoalquila que pode ter de grupos oxo como substituintes no anel tiazolidina e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; e um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono tais como grupos benzoíla, 4-cianobenzoíla, 3,4- metilenodioxibenzoíla, 2-aminobenzoíla, 3-aminobenzoíla, 4-aminobenzoíla, 3,4-diaminobenzoíla, 2,4,6-triamino-benzoíla, 4-metoxibenzoíla, 4- trifluorometilbenzoíla, 4-clorobenzoíla, 3,4-difluorobenzoíla, 2- fluorobenzoíla, 3-bromobenzoíla, 4-iodo-benzoíla, 3,4-dimetoxibenzoíla, 4- fluorobenzoíla, 3-cianobenzoíla, 2-cianobenzoíla, 2,3-dicianoberizoíla, 3,4,5- tricianobenzoíla, 4-metil-benzoíla, 4-(2,4-dioxotiazolidinilmetil)benzoíla, 4- (2,4-dioxotiazolidinil-idenometil)benzoíla, 2-metilbenzoíla, 3 -metilbenzoíla,
2-etilbenzoíla, 3-etilbenzoíla, 4-etilbenzoíla, 4-isopropilbenzoíla, 3- butilbenzoíla, 4-pentilbenzoíla, 4-hexilbenzoíla, 3,4-dimetilbenzoíla, 3,4-
dietilbenzoíla, 2,4-dimetilbenzoíla, 2,5-dimetilbenzoíla, 2,6-dimetilbenzoíla, 3,4,5-trimetilbenzoíla, 2-metoxibenzoíla, 3-metoxibenzoíla, 2-etoxibenzoíla,
3-etoxibenzoíla, 4-etoxibenzoíla, 4-isopropoxibenzoíla, 3-butóxi-benzoíla, 4- pentiloxibenzoíla, 4-hexiloxibenzoíla, 3,4-dietoxibenzoíla, 2,4-
dimetoxibenzoíla, 2,5-dimetoxibenzoíla, 2,6-dimetoxibenzoíla, 3,4,5- trimetoxibenzoíla, 2-trifluorometilbenzoíla, 3-trifluorometil-benzoíla, 4- trifluorometilbenzoíla, 2-(bromometil)benzoíla, 3-(2-cloro-etil)benzoíla, 4- (2,3-dicloropropil)benzoíla, 4-(4-fluorobutil)benzoíla, 3-(5-
cloropentil)benzoíla, 4-(5-bromoexila)benzoíla, 4-(5,6-dibromoexila)- benzoíla, 3,4-di(trifluorometil)benzoíla, 3,4-di(4,4,4-triclorobutil)-benzoíla, 2,4-di(3-cloro-2-metilpropil)benzoíla, 2,5-di(3-cloropropil)-benzoíla, 2,6- di(2,2,2-trifluoroetil)benzoíla, 3,4,5-tri(trifluorometil)-benzoíla, 4-(2,2,2- tricloroetil)benzoíla, 2-metil-4-trifluorometilbenzoíla, 3-etil-4-
triclorometilbenzoíla, 2-metóxi-4-trifluorometilbenzoíla, 3-etil-4- fluorobenzoíla, 3-etóxi-4-triclorometilbenzoíla, 2-metil-3-trifluoro-metil-4- trifluorometilbenzoíla, 3-fluorobenzoíla, 4-fluorobenzoíla, 2-bromobenzoíla,
4-bromobenzoíla, 2-iodobenzoíla, 3-iodobenzoíla, 2,3-dibromobenzoíla, 2,4- diiodobenzoíla, 2,5-difluorobenzoíla, 2,6-dicloro-benzoíla, 2,4,6- triclorobenzoíla, 2,4-difluorobenzoíla, 3,4-difluoro-benzoíla, 3,5- difluorobenzoíla, 2,6-difluorobenzoíla, 2-clorobenzoíla, 3-clorobenzoíla, 4- clorobenzoíla, 2,3-diclorobenzoíla, 2,4-diclorobenzoíla, 2,5-diclorobenzoíla, 3,4-diclorobenzoíla, 2,6-diclorobenzoíla, 3,5-diclorobenzoíla, 2,4,6- trifluorobenzoíla, 2,4-difluorobenzoíla, 3,4-difluorobenzoíla, 3,4- metilenodioxibenzoíla, 3,4-trimetilenodióxi-benzoíla, 2,3- etilenodioxibenzoíla, 3,4-trimetilenodioxibenzoíla, 2,3- tetrametilenodioxibenzoíla, 2,3-metilenodioxibenzoíla, 3,4-etilenodióxi- benzoíla e 2-metanossulfonilaminobenzoíla.
Os exemplos do grupo tiazolidinil alcanoíla inferior que pode ser substituído no anel tiazolidina com um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo da fórmula:
[Fórmula 42]
<formula>formula see original document page 130</formula>
em que Ra e Rb cada um representa um grupo alquila inferior, incluem grupos tiazolidinilalcanoíla que podem ser substituídos no anel tiazolidina com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo da fórmula:
[Fórmula 43-1]
<formula>formula see original document page 130</formula>
em que Ra e Rb cada um representa um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e cuja porção alcanoíla é um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]acetila, 3-[(2, 3, 4 ou 5- )tiazolidinil]propionila, 2-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 4-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]butirila, 5-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]-pentanoíla, 6-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]hexanoíla, 2,2-dimetil-3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-metil-3-[(2, 3, 4 ou 5-)tiazolidinil]-propionila, [2,4-dioxo-(3 ou 5- )tiazolidinil]acetila, 3-[2-oxo-(3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-[4-oxo-(2, 3 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 4-[5-oxo-(2, 3 ou 4-)tiazolidinil]butirila, 5-[2,5- dioxo-(3 ou 4-)tiazolidinil]pentanoíla, 6-[2,4,5-trioxo-3-tiazolidinil] hexanoíla, 2-[4,5-dioxo-(2 ou 3-)tiazolidinil]acetila, 2,2-dimetil-3-[2,4-dioxo- (3 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-metil-3-[2,4-dioxo-(3 ou 5-tiazolidinil] propionila, 2-[4-oxo-2-isopropilidenohidrazono-(3 ou 5-)tiazolidinil]acetila, 2-[2-oxo-5-isopropilidenohidrazono-(3 ou 4-)tiazolidinil]acetila, 2-[2,4- di(isopropilidenoidrazono)-(3 ou 5-)tiazolidinil]acetila, 3-[2-metilideno- hidrazono-(3, 4 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-[4-etilidenoidrazono-(2, 3 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 4-[5-propilidenoidrazono-(2, 3 ou 4-)tiazolidinil] butirila, 5-[2,5-di(isopropilidenoidrazono)-(3 ou 4-)tiazolidinil]pentanoíla, 6- [2,4,5 -tri(isopropilidenoidrazono)-3 -tiazolidinil] -hexanoíla, 2- [4,5 - di(isopropilidenoidrazono)-(2 ou . 3-)tiazolidinil]acetila, 2,2-dimetil-3-[4- butilidenoidrazono (2, 3 ou 5-)tiazolidinil]propionila, 2-metil-3-[5- pentilideno-(2, 3 ou 4-)tiazolidinil]propionila e 2- (hexilidenoidrazono)-(3, 4 ou 5-)tiazolidinilacetila.
Os exemplos do grupo alquila inferior que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio incluem, além dos grupos alquila inferiores descritos acima, grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi e um átomo de halogênio tais como grupos hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3- diidroxipropila, 4-hidroxibutila, l,l-dimetil-2-hidroxietila, 5,5,4- triidroxipentila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxiexila, 1-hidroxiisopropila, 2-metil- 3-hidroxipropila, trifluorometila, triclorometila, clorometila, bromometila, fluorometila, iodometila, difluorometila, dibromometila, 2-cloroetila, 2,2,2- trifluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 3-cloropropila, 2,3-dicloropropila, 4,4,4- triclorobutila, 4-fluorobutila, 5-cloropentila, 3-cloro-2-metilpropila, 5- bromoexila, 5,6-dibromoexila, 2-hidróxi-3-fluoropropila e 2,2-dicloro-3- hidroxibutila.
Os exemplos do grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior incluem grupos carboxila que podem ter 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que tem um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos carbamoíla, N-(2-metoxietil)carbamoíla, metil-carbamoíla, etilcarbamoíla, propilcarbamoíla, isopropilcarbamoíla, butilcarbamoíla, terc-butilcarbamoíla, pentilcarbamoíla, hexilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, dipropilcarbamoíla, dibutil-carbamoíla, dipentilcarbamoíla, diexilcarbamoíla, N-metil-N-etil-carbamoíla, N-etil-N-propilcarbamoíla, N-metil-N- butilcarbamoíla, N-metil-N-hexilcarbamoíla, N-(metoximetil)carbamoíla, N- (3-propóxi-propil)carbamoíla, N-(4-butoxibutil)carbamoíla, N-(4-etoxibutil)- carbamoíla, N-(5-pentiloxipentil)carbamoíla, N-(5-metoxipentil)-carbamoíla, N-(6-hexiloxiexil)carbamoíla, di(2-metoxietil)carbamoíla, N-(2-metoxietil)- N-metilcarbamoíla e N-(2-metoxietil)-N-etil-carbamoíla.
Os exemplos do grupo fenila que pode ser substituído no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo benzoíla que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila e um grupo hidroxila incluem grupos fenila que podem ser substituídos no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcoxialquila cuja porção alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo alcoxicarbonila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono; um grupo carbóxi; um grupo ciano; um grupo fenila; um átomo de halogênio; um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes; um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes; um grupo benzoíla que pode ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes no anel fenila; um grupo fenilalquila que pode ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes no anel fenila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo hidroxila tais como grupos fenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4- etilfenila, 4-isopropilfenila, 3-butilfenila, 4-pentilfenila, 4-hexilfenila, 3,4- dimetilfenila, 3,4-dietilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,3-dimetilfenila, 2,5- dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4,5-trimetilfenila, 2-metoxifenila, 3- metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 4- isopropóxi-fenila, 3-butoxifenila, 4-pentiloxifenila, 4-hexiloxifenila, 3,4- dimetóxi-fenila, 3,4-dietoxifenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6- dimetoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, 2-trifluorometoxifenila, 3-trifluoro- metoxifenila, 4-trifluorometoxifenila, 2-(bromometóxi)fenila, 3-(2- cloroetóxi)fenila, 4-(2,3-dicloropropóxi)fenila, 4-(4-fluorobutóxi)fenila, 3-(5- cloropentilóxi)fenila, 4-(5-bromoexilóxi)fenila, 4-(5,6-dibromo-exilóxi)fenila, 3,4-di(trifluorometóxi)fenila, 3,4-di(4,4,4-triclorobutóxi)-fenila, 2,4-di(3- cloro-2-metoxipropil)fenila, 2,5-di(3-cloropropóxi)fenila, 2,6-di(2,2,2- trifluoroetóxi)fenila, 3,4,5-tri(trifluorometóxi)fenila, 4-(2,2,2-
tricloroetóxi)fenila, 2-metil-4-trifluorometoxifenila, 3-etil-4-tri-
clorometoxifenila, 2-metóxi-4-trifluorometoxifenila, 3-etóxi-4-tricloro- metoxifenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluoro- metilfenila, 2-(bromometil)fenila, 3-(2-cloroetil)fenila, 4-(2,3-dicloro propil)fenila, 4-(4-fluorobutil)fenila, 3-(5-cloropentil)fenila, 4-(5-bromo- exila)fenila, 4-(5,6-dibromoexila)fenila, 3,4-di(trifluorometil)fenila, 3,4- di(4,4,4-triclorobutil)fenila, 2,4-di(3-cloro-2-metilpropil)fenila, 2,5-di(3- cloropropil)fenila, 2,6-di(2,2,2-trifluoroetil)fenila, 3,4,5-tri(trifluoro- metil)fenila, 4-(2,2,2-tricloroetil)fenila, 2-metil-4-trifluorometilfenila, 3-etil- 4-triclorometilfenila, 2-metoxicarbonilfenila, 3-metoxicarbonilfenila, 4- metoxicarbonilfenila, 2-etoxicarbonilfenila, 3-etoxicarbonilfenila, 4- etoxicarbonilfenila, 4-isopropoxicarbonilfenila, 3-butoxicarbonilfenila, 4-terc- butoxicarbonilfenila, 4-pentiloxicarbonilfenila, 4-hexilóxi-carbonilfenila, 3,4- dimetoxicarbonilfenila, 3,4-dietóxicarbonilfenila, 2,4-dimetoxicarbonilfenila, 2,5-dietoxicarbonilfenila, 2,6-dimetoxicarbonil-fenila, 3,4,5-
trietoxicarbonilfenila, 2-cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 3,4- dicianofenila, 3,5-dicianofenila, 2,4-dicianofenila, 2,5-dicianofenila, 2,6- dicianofenila, 3,4,5-tricianofenila, 2-fenilfenila, 3-fenilfenila, 4-fenilfenila, 3,4-difenilfenila, 3,5-difenilfenila, 2,4-difenilfenila, 2,5-difenilfenila, 2,6- difenilfenila, 3,4,5-trifenilfenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,3-diclorofenila, 2,4-dicloro-fenila, 2,5-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,6- diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,4,6-triclorofenila, 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,4,6-trifluorofenila, 2- bromo-fenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2-iodofenila, 3-iodofenila, 4- iodofenila, 2,3-dibromofenila, 2,4-diiodofenila, 2-hidroxifenila, 3- hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 3,4-diidroxifenila, 3,5-diidroxifenila, 2,4- diidroxifenila, 2,5-diidroxifenila, 2,6-diidroxifenila, 3,4,5-triidroxifenila, 3- benzilfenila, 2-(2-feniletil)fenila, 4-(l-feniletil)fenila, 2-(3-fenilpropil) -fenila, 3-(4-fenilbutil)fenila, 4-(5-fenilpentil)fenila, 2-(6-fenilexil)fenila, 4-(l,l- dimetil-2-feniletil)fenila, 3-(2-metil-3-fenilpropil)fenila, 2-(4- fluorobenzil)fenila, 2-metil-5-clorofenila, 2-metóxi-5-clorofenila, 4-(4- fluorobenzoil)fenila, 4-(4-fluorobenzil)fenila, 3-(2-clorobenzil)fenila, 4-(3- clorobenzil)fenila, 2-(4-clorobenzil)fenila, 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-fenila, 4- [2-(4-clorofenil)etil]fenila, 2-(3,4-dibromobenzil)fenila, 3-(3,4-diiodobenzil) fenila, 4-(2,4-difluorobenzil)fenila, 2-(2,5-diclorobenzil)-fenila, 3-(2,6- diclorobenzil)fenila, 4-(3,4,5-trifluorobenzil)fenila, 2-[3-(4-clorofenil) propil]fenila, 3-[ 1 -(2-bromofenil)etil]fenila, 4-[4-(3 -fluoro-fenil)butil]fenila, 2- [5 -(4-iodofenil)pentil] fenila, 3 - [6-(4-clorofenil)-hexil] fenila, 2- [ 1,1 -dimetil- 2-(3-fluorofenil)etil] fenila, 4-[2-metil-3-(4-clorofenil)propil] fenila, 2,4- dibenzilfenila, 2,4,6-tribenzilfenila, 2-cloro-4-cianofenila, 3-hidróxi-4- fenilfenila, 3-etoxicarbonil-2-benzoilfenila, 2-benzil-4-metil-6-metoxifenila, 4-[(2-metoxietil)carbamoil]fenila, 3-(N-etil-N-isopropilcarbamoil)fenila, 4- dimetilcarbamoilfenila, 2-carbóxi-fenila, 3-carboxifenila e 4-carboxifenila.
Os exemplos do grupo fenila que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila incluem grupos fenila que tem um grupo alquilenodióxi linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomo de carbono como um substituinte no anel fenila tais como grupos 3,4- metilenodioxifenila, 3,4-trimetilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 2,3- tetrametilenodioxifenila, 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila e 2,3- trimetilenodioxifenila.
Os exemplos do grupo naftil alquila inferior incluem grupos nafitilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1 ou 2-)naftilmetila, 2-[(l ou 2- )naftil]etila, 1-[(1 ou 2-)naftil]etila, 3-[(l ou 2-)naftil]propila, 4-[(l ou 2- )naftil]butila, 5-[(l ou 2-)naftil]pentila, 6-[(l ou 2-)naftil]-hexila, 1,1-dimetil- 2-[(1 ou 2-)naftil]etila e 2-metil-3-[(1 ou 2-)naftil]-propila.
Os exemplos do grupo fenóxi que pode ser substituído no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte incluem grupos fenóxi que podem ser substituídos no grupo fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos fenóxi, 2-metilfenóxi,3-metilfenila, 4-metilfenóxi,2-etilfenóxi, 3-etilfenóxi,4-etilfenóxi,4-isopropilfenóxi, 3-butilfenóxi,4-pentilfenóxi, 4- hexilfenóxi, 3,4-dimetilfenóxi,3,4-dietil-fenóxi,2,4-dimetilfenóxi, 2,5- dimetilfenóxi,2,6-dimetilfenóxi,3,4,5-trimetilfenóxi, 2-metoxifenóxi, 3- metoxifenóxi,4-metoxifenóxi, 2-etóxi-fenóxi, 3-etoxifenóxi, 4-etoxifenóxi, 4- isopropoxifenóxi,3-butóxi-fenóxi,4-pentiloxifenóxi,4-hexiloxifenóxi, 3,4- dimetoxifenóxi,3,4-dietoxifenóxi,2,4-dimetoxifenóxi,2,5-dimetoxifenóxi, 2,6-dimetóxi-fenóxi,3,4,5-trimetoxifenóxi,2-trifluorometoxifenóxi, 3- trifiuoro-metoxifenóxi,4-trifluorometoxifenóxi,2-(bromometóxi)fenóxi, 3- (2-cloroetóxi)fenóxi,4-(2,3-dicloropropóxi)fenóxi,4-(4-fluorobutóxi)-fenóxi, 3-(5-cloropentil-óxi)fenóxi,4-(5-bromoexilóxi)fenóxi,4-(5,6- dibromoexilóxi)-fenóxi,3,4-di(trifiuorometóxi)fenóxi,3,4-di(4,4,4-tri- clorobutóxi)fenóxi,2,4-di-(3-cloro-2-metoxipropil)fenóxi,2,5-di(3- cloropropóxi)fenóxi,2,6-di-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenóxi 3,4,5-tri(tri- fluorometóxi)fenóxi,4-(2,2,2-tri-cloroetóxi)fenóxi,2-metil-4-trifluoro- metoxifenóxi,3-etil-4-tricloro-metoxifenóxi,2-metóxi-4-trifluoro- metoxifenóxi,3-etóxi-4-tricloro-metoxifenóxi,2-trifluorometilfenóxi, 3- trifiuorometilfenóxi,4-trifiuoro-metilfenóxi,2-(bromometil)fenóxi, 3-(2- cloroetil)fenóxi, 4-(2,3-dicloro-propil)fenóxi, 4-(4-fluorobutil)fenóxi, 3-(5- cloropentil)fenóxi, 4-(5-bromoexila)fenóxi, 4-(5,6-dibromoexila)-fenóxi, 3,4- di(trifluorometil)-fenóxi, 3,4-di(4,4,4-triclorobutil)fenóxi, 2,4-di(3 -cloro-2- metilpropil)-fenóxi, 2,5-di(3-cloropropil)fenóxi, 2,6-di(2,2,2- trifluoroetil)fenóxi, 3,4,5-tri(trifluorometil)fenóxi, 4-(2,2,2-tri- cloroetil)fenóxi, 2-metil-4-trifluorometilfenóxi, 3-etil-4-triclorometil-fenóxi, 2-cianofenóxi, 3-cianofenóxi, 4-cianofenóxi, 3,4-dicianofenóxi, 3,5- dicianofenóxi, 2,3-dicianofenóxi, 2,4-dicianofenóxi, 2,5-diciano-fenóxi, 2,6- dicianofenóxi, 3,4,5-tricianofenóxi, 2-ciano-4-metilfenóxi, 3-ciano-4- metoxifenóxi, 3-ciano-5-trifluorometilfenóxi e 4-ciano-3- trifluorometoxifenóxi.
Os exemplos do grupo fenil alcóxi inferior que pode ser substituído no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte incluem, além dos acima descritos grupos fenil alcóxi inferior, grupos fenilalcóxi que podem ser substituídos no anel fenila com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e cuja porção alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2,5-difluorobenzilóxi, 2,4- difluorobenzilóxi, 3,4-difluoro-benzilóxi, 3,5-difluorobenzilóxi, 2,6- difluorobenzilóxi, 3-trifluorometil-benzilóxi, 2-trifluorometilbenzilóxi, 4- trifluorometilbenzilóxi, 3,4-dimetoxibenzilóxi, 3,5-dimetoxibenzilóxi, 2- clorobenzilóxi, 3-cloro-benzilóxi, 4-clorobenzilóxi, 2-metilbenzilóxi, 3- metilbenzilóxi, 4-metil-benzilóxi, 3,4-dimetilbenzilóxi, 2,3-dimetilbenzilóxi, 2-metoxibenzilóxi, 3-metoxibenzilóxi, 4-metoxibenzilóxi, 2,3- diclorobenzilóxi, 2,4-dicloro-benzilóxi, 2,5-diclorobenzilóxi, 3,4- diclorobenzilóxi, 2,6-dicloro-benzilóxi, 4-fluorobenzilóxi, 3-fluorobenzilóxi, 2-fluorobenzilóxi, 3-tri-fluorometoxibenzilóxi, 4-trifluorometoxibenzilóxi, 2- trifluorometóxi-benzilóxi, 4-terc-butilbenzilóxi, 4-etilbenzilóxi, 4- isopropilbenzilóxi, 4-metóxi-3-clorobenzilóxi, 2-(4-metoxifenil)etóxi, 2-(4- fluorofenil)etóxi, 2-(4-clorofenil)etóxi, 2-(3-metoxifenil)etóxi, 2-(4- metilfenil)etóxi, 3-metil-4-clorobenzilóxi, 4-(4-metoxifenil)butóxi, 2-(4- metilfenil)etóxi, 4-terc-butitocibenzilóxi, 3-cloro-6-metoxibenzilóxi, 4- metóxi-3-metil-benzilóxi, 2-(2-fluorofenil)etóxi, l-(3-bromofenil)etóxi, 3-(4- iodofenil)-propóxi, 4-(2-bromofenil)butóxi, 5-(3-clorofenil)pentilóxi, 6-(4- bromo-fenil)hexilóxi, l,l-dimetil-2-(2,4-diclorofenil)etóxi, 2-metil-3-(2,4,6- tri-fluorofenil)propóxi, 2-(2-etilfenil)etóxi, l-(3-propilfenil)etóxi, 3-(4- butilfenil)propóxi, 4-(2-pentilfenil)butóxi, 5-(3-hexilfenil)pentilóxi, 6-(4- trifluorometilfenil)hexilóxi, 1,1 -dimetil-2-(2,4-dimetilfenil)etóxi, 2-metil-3- [2,4,6-tri(trifluorometil) feniljpropóxi, 2-(2-etoxifenil)etóxi, l-(3- propoxifenil)etóxi, 3-(4-butoxifenil)propóxi, 4-(2-pentiloxifenil)butóxi, 5-(3- hexiloxifenil)pentilóxi, 6-(4-trifluorometoxifenil)hexilóxi, 1,1 -dimetil-2-(2,4- dimetoxifenil)etóxi e 2-metil-3-[2,4,6-tri(trifluorometóxi) -feniljpropóxi.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4- tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno incluem grupos alquila substituídos por 1,2,3,4-tetraidronaftila que podem ter de 1 a 5 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1,2, 5 ou 6-)l,2,3,4-tetraidronaftilmetila, 2-[(l, 2, 5 ou 6-)l,2,3,4- tetraidronaftil]etila, 1-[(1, 2, 5 ou 6-)l,2,3,4-tetraidro-naftil]etila, 3-[(l, 2, 5 ou 6-)l,2,3,4-tetraidronaftil]propila, 4-[(l, 2, 5 ou 6-) 1,2,3,4- tetraidronaftil]butila, 5-[(l, 2, 5 ou 6-)l,2,3,4-tetraidronaftil]-pentila, 6-[(l, 2, 5 ou 6-)l,2,3,4-tetraidronaftil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 2, 5 ou 6-)l,2,3,4- tetraidronaftil] etila, 2-metil-3-[(l, 2, 5 ou 6-)l,2,3,4-tetraidronafitil]propila, 1,1,4,4-tetrametil(2, 3, 5 ou 6-)l,2,3,4-tetraidro-naftilmetila, 1,1,4,4,5- pentametil(2, 3, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidro-naftilmetila, 1,4,4-trimetil(2, 3, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidronaftilmetila, 5,6-dimetil(2, 3, 7 ou 8-) 1,2,3,4- tetraidronaftilmetila, 2-[l-metil-(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidronaftil] etila, l-[2-etil-(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidronafitil] etila, 3-[3-propil-(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidronaftil]propila, 4-[(4-butil-(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidronaftiljbutila, 5-[5-pentil-(l, 2, 3, 4, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidro- naftil]pentila, 6-[6-hexil-(l, 2, 3, 4, 5, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidro-naftil]hexila, l,l-dimetil-2-[l,7-dimetil-(l, 2, 3, 4, 5, 6 ou 8-)l,2,3,4-tetraidronaflil]etila e 2-metil-3-[l,l,4-trimetil-(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidronaftil]propila.
Os exemplos do grupo piperidinila que pode ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como substituintes no anel de piperidina incluem grupo piperidinila que pode ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel de piperidina tais como grupos (1, 2, 3 ou 4-)piperidinila, l-metil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1-etil- (2, 3 ou 4-)piperidinila, l-propil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, 1-isopropil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-butil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-isobutil-(2, 3 ou 4- )piperidinila, l-terc-butil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l-pentil-(2, 3 ou 4- )piperidinila, l-hexil-(2, 3 ou 4-)piperidinila, l,2-dimetil-(3, 4, 5 ou 6- )piperidinila e l,2,6-trimetil-(3, 4 ou 5-)piperidinila.
Os exemplos do grupo quinolil alquila inferior incluem grupos quinolilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-) quinolilmetila, 2-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)quinolil]etila, l-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-) quinolil]etila, 3-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)quinolil]propila, 4-[(2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)quinolil]butila,5-[(2,3,4,5,6,7 ou 8-)pentila e 6-[(2,3,4,5,6,7 ou 8-) hexila.
Os exemplos do grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que pode ter,no anel tetrazol,um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior incluem grupos 1,2,3,4-tetrazolilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ter,no anel tetrazol,um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenila alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono,tais como grupos [(1 ou 5-)1,2,3,4- tetrazolil]metila,2-[(1 ou 5-)1,2,3,4-tetrazolil]-etila,1-[(1 ou 5-)1,2,3,4- tetrazolil]etila,3-[(1 ou 5-)1,2,3,4-tetrazolil]-propila,4-[(1 ou 5-)1,2,3,4- tetrazolil]butila,5-[(1 ou 5-)1,2,3,4-tetrazolil]pentila,6-[(1 ou 5-)1,2,3,4- tetrazolil]hexila,5-[1-metil-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]pentila,6-[1-metil-5- (1,2,3,4-tetrazolil)]hexila,5-metil-1-(1,2,3,4-tetrazolil)metila,2-[5-etil-1- (1,2,3,4-tetrazolil]hexila,1,1-dimetil-2-[(1 ou 5-)1,2,3,4-tetrazolil)]etila,2- metil-3-[(1 ou 5-)1,2,3,4-tetrazolil]propila,[1-metil-5-(1,2,3,4- tetrazolil)]metila,[1-etil-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]metila,2-[1-propil-5-(1,2,3,4- tetrazolil)]etila, 1-[1-butil-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]etila,3-[1-pentil-5-(1,2,3,4- tetrazolil)]propila,3-[5-propil-1-(1,2,3,4-tetrazolil)]propila,4-[5-butil-1- (1,2,3,4-tetrazolil)]-butila,5-[5-pentil-1-(1,2,3,4-tetrazolil)]pentila,6-[5-hexil- 1-(1,2,3,4-tetrazolil)]hexila,[1-etil-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]metila,[1-benzil-5- (1,2,3,4-tetrazolil)]metila,1-[(2-feniletil)-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]metila,2-[1-(3- fenilpropil)-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]etila, 1-[1-(4-fenilbutil)-5-(1,2,3,4- tetrazolil)]etila,3-[1-(5-fenilpentil)-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]propila,4-[1-(6- fenilexil)-5-(1,2,3,4-tetrazolil)]butila, 5- [1-(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-5- (1,2,3,4-tetrazolil)] metila,6-[1-(2-metil-3-fenilpropil)-5-(1,2,3,4- tetrazolil)]hexila,5-benzil-1-(1,2,3,4-tetrazolil)metila,2-[5-(1-feniletil)-1- (l,2,3,4-tetrazolil)]etila, 3-[5-(3-fenilpropil)-l-(l,2,3,4-tetrazolil)]-propila, 4- [5-(4-fenilbutil)-1 -(1,2,3,4-tetrazolil)]butila, 5-[5-(5-fenil-pentil)-1 -(1,2,3,4- tetrazolil)]pentila e 6-[5-(6-fenilexil)-1 -(1,2,3,4-tetrazolil)]hexila.
Os exemplos do grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol incluem grupos tiazolilalquila que podem ter 1 ou 2 grupos fenila como substituintes no anel tiazol e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(2, 4 ou 5-)tiazolil]-metila, 2-[(2, 4 ou 5-)tiazolil]etila, l-[(2, 4 ou 5-)tiazolil]etila, 3-[(2, 4 ou 5-)tiazolil]propila, 4-[(2, 4 ou 5-)tiazolil]butila, 5-[(2, 4 ou 5-)tia-zolil]pentila, 6-[(2, 4 ou 5-) tiazolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(2, 4 ou 5-)tia-zolil]etila, 2-metil-3-[(2, 4 ou 5-) tiazoliljpropila, [2-fenil-(4 ou 5-)tia-zolil]metila, 2-[4-fenil-(2 ou 5-) tiazolil] etila, l-[5-fenil-(2 ou 4-)tiazolil]-etila, 3-[2-fenil-(2 ou 5-) tiazoliljpropila, 4-(2,4-difenil-5-tiazolil)butila, 5-(2,5-difenil-4- tiazolil)pentila, 6-(4,5-difenil-2-tiazolil)hexila, l,l-dimetil-2-[2-fenil-(4 ou 5-) tiazolil]etila, 2-metil-3-[4-fenil-(2 ou 5-)tia-zolil]propila, [4-fenil-(2 ou 5-) tiazolil]metila, [5-fenil-(2 ou 4-)tiazolil]-metila, (2,4-difenil-5-tiazolil)metila, (2,5 -difenil-4-tiazolil)metila e (4,5 -difenil-2-tiazolil)metila.
Os exemplos do grupo benzoil alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio incluem grupos benzoilalquila que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um átomo de halogênio e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos benzòilmetila, 2-benzoiletila, 1-benzoiletila, 3-benzoilpropila, 4-benzoilbutila, 5-benzoilpentila, 6-benzoilexila, l,l-dimetil-2-benzoiletila, 2-metil-3- benzoilpropila, 4-fluorobenzoilmetila, 2-clorobenzoilmetila, 3- clorobenzoilmetila, 4-clorobenzoilmetila, 2-(4-fluorobenzoil)etila, 2-(4- clorobenzoil)etila, 3,4-dibromobenzoilmetila, 3,4-diiodobenzoilmetila, 2,4- difluorobenzoil-metila, 2,5-diclorobenzoilmetila, 2,6-diclorobenzoilmetila, 3,4,5-tri-fluorobenzoilmetila, 3-(4-clorobenzoil)propila, l-(2- bromobenzoil)etila, 4-(3-fluorobenzoil)butila, 5-(4-iodobenzoil)pentila, 6-(4- clorobenzoil)-hexila, 1,1 -dimetil-2-(3 -fluorobenzoil)etila, 2-metil-3 -(4- clorobenzoil)-propila, 2-metoxibenzoilmetila, 2-(3-metoxibenzoil)etila, 2-(4- metóxi-benzoil)etila, 4-metoxibenzoilmetila, 1-(2-etoxibenzoil)etila, 3-(3- etóxi-benzoil)propila, 4-(4-etoxibenzoil)butila, 5-(4- isopropoxibenzoil)pentila, 6-(3 -butoxibenzoil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(4- pentiloxibenzoil)etila, 2-metil-3-(4-hexiloxibenzoil)propila, 3,4- dimetoxibenzoilmetila, 3,4-dietoxibenzoilmetila, 2,4-dimetoxibenzoilmetila, 2,5-dimetoxibenzoil-metila, 2,6-dimetoxibenzoilmetila, 3,4,5- trimetoxibenzoilmetila, 2-cloro-4-metoxibenzoilmetila e 3-fluoro-5- etoxibenzoilmetila.
Os exemplos do grupo piperidinil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina incluem grupos piperidinilalquila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel de piperidina e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(1, 2, 3 ou 4-)piperidinil]metila, 2-[(1, 2, 3 ou 4-)piperidinil]-etila, 1-[(1, 2, 3 ou 4-)piperidinil]etila, 3-[(1, 2, 3 ou 4-)piperidinil]-propila, 4-[(, 2, 3 ou 4-)piperidinil]butila, 5-[(1, 2, 3 ou 4-) piperidinil]-pentila, 6-[1, 2, 3 ou 4-)piperidinil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 2, 3 ou 4-)piperidinil]etila, 2-metil-3-[(1, 2, 3 ou 4-)piperidinil]propila, [1-metil- (2, 3 ou 4-)piperidinil]metila, 2-[1-etil-(2, 3 ou 4-)piperidinil]etila, 1-[4- propil-(l, 2 ou 3-)piperidinil]etila, 3-[3-isopropil-(1, 2, 4, 5 ou 6-) piperidinil]propila, 4-[2-butil-(1, 3, 4, 5 ou 6-)piperidinil]butila, 5-[1-isobutil- (2, 3 ou 4-)piperidinil]pentila, 6-[1-terc-butil-(2, 3 ou 4-)piperidinil]hexila, 1,1 -dimetil-2-[4-pentil-( 1, 2 ou 3-)piperidinil]etila, 2-metil-3-[1-hexil-(2, 3 ou 4-)piperidinil]propila, [l,2-dimetil-(3, 4, 5 ou 6-)piperidinil]metila e [1,2,6- trimetil-(3, 4 ou 5-)piperidinil]metila.
Os exemplos do grupo imidazolila que pode ter de 1 a 3 grupos fenila como substituintes no anel de imidazol incluem grupos imidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos fenila como substituintes no anel de imidazol tais como grupos (1, 2, 4 ou 5-)imidazolila, l-fenil-(2, 4 ou 5-) imidazolila, 2-fenil-(l, 4 ou 5-)imidazolila, 4-fenil-(l, 2 ou 5-)imidazolila, 5- fenil-(l, 2 ou 4-)imidazolila, 1,2-difenil-(4 ou 5-)imidazolila, 2,4-difenil-(l ou 5-)imidazolila, 4,5-difenil-(l ou 2-)imidazolila, 2,5-difenil-(l ou 4-) imidazolila e 2,4,5-trifenil-l- imidazolila.
Os exemplos do grupo benzoimidazolila que pode ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como substituintes no grupo benzimidazol incluem grupo benzoimidazolila que pode ter de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no grupo benzimidazol tais como grupos (1, 2, 4, 5, 6 ou 7-)benzimidazolila, 1-metil- (2, 4, 5, 6 ou 7-)benzimidazolila, 2-etil-(l, 4, 5, 6 ou 7-)benzimidazolila, 4- propil-(l, 2, 5, 6 ou 7-)benzimidazolila, 5-butil-(l, 2, 4, 6 ou 7-) benzimidazolila, 6-pentil-(l, 2, 4, 5 ou 7-)benzimidazolila, 7-hexil-(l, 2, 4, 5 ou 6-)benzimidazolila, l-etil-(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzimidazolil]hexila, 1-butil- (2, 4, 5, 6 ou 7-)benzimidazolila, l-isopropil-(l, 2, 4, 5, 6 ou 7-) benzimidazolila, 1,2-dimetil-(4, 5, 6 ou 7-)benzimidazolila, l-metil-4-etil-(2, 5, 6 ou 7-)benzimidazolila, l-propil-5-metil-(2, 4, 6 ou 7-)benzimidazolila e l,2,5-trimetil-(2, 4, 5, 6 ou 7-)benzoimidazolila.
Os exemplos do grupo piridil alcóxi inferior inclui grupos piridilalcóxi cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2, 3 ou 4-)piridil-metóxi, 2-[(2, 3 ou 4-)piridil]etóxi, l-[(2, 3 ou 4-)piridil]etóxi, 3-[(2, 3 ou 4-)piridil]propóxi, 4-[(2, 3 ou 4-)piridil]butóxi, l-l-dimetil-2-[(2, 3 ou 4-)piridil]etóxi, 5-[(2, 3 ou 4-)piridil]pentilóxi, 6-[(2, 3 ou 4-)piridil]hexilóxi, l-[(2, 3 ou 4-)piridil] isopropóxi e 2-metil-3-[(2, 3 ou 4-)piridil]propóxi.
Os exemplos do grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino incluem grupos 1,2,3,4-tetraidroquinolilalquila que podem ter 1 ou 2 grupos oxo como substituintes no anel tetraidro-quinolino e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolilmetila, 2-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4- tetraidroquinolil]etila, 1-[(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidro- quinolil]etila, 3-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidroquinolil]-propila, 4- [(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidro-quinolil]butila, 5-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolil]pentila, 6-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolil] etila, 2-metil-3-[(l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolil]propila, [2-oxo-(l, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolil]metila, [4-oxo-(l, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidro- quinolil]metila, [2,4-dioxo-(l, 3, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidroquinolil]- metila, 2-[2-oxo-(l, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidroquinolil]etila, 3-[4-oxo- (1, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolil]propila, 4-[2,4-dioxo-(l, 3, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolil]butila, 5-[2-oxo-(l, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolil]pentila e 6-[4-oxo-(l, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolil]hexila.
Os exemplos do grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4-oxadiazolila incluem grupos 1,3,4-oxadiazolilalquila que podem ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4-oxadiazolila e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2 ou 5-)l,3,4-oxadiazolilmetila, 2-[(2 ou 5-)l,3,4-oxadiazolil]etila, 1- [(2 ou 5-) 1,3,4-oxadiazolil]etila, 3-[(2 ou 5-)l,3,4-oxadiazolil]propila, 4-[(2 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil]butila, 5-[(2 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil]pentila, 6-[(2 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil]hexila, 1,1-dimetil-2-[(2 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil]etila, 2- metil-3-[(2 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil]propila, 2-oxo-[(3 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil] metila, 5-oxo-[(2 ou 3-)1,3,4-oxadiazolil]metila, 2-[2-oxo-(3 ou 5-)(1,3,4- oxadiazolil)]-etila, 1-[5-oxo-(2 ou 3-)1,3,4-oxadiazolil]etila, 3-[(2 ou 5-)1,3,4- oxa-diazolil]propila, 4-[2-oxo(3 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil]butila, 5-[5-oxo(2 ou 3-)1,3,4-oxadiazolil]pentila, 6-[2-oxo(3 ou 5-)1,3,4-oxadiazolil]hexila, 1,1- dimetil-2-[5-oxo(2 ou 3-)1,3,4-oxadiazolil]etila e 2-metil-3-[2-oxo(3 ou 5-) 1,3,4-oxadiazolil]propila.
Os exemplos do grupo tienil alquila inferior incluem grupos tienilalquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos (2 ou 3-)tienilmetila, 2-[(2 ou 3-)tienil]etila, 1-[(2 ou 3-)tienil]etila, 3-[(2 ou 3-)tienil]propila, 4-[(2 ou 3-) tienil] butila, 5-[(2 ou 3-)tienil]pentila, 6-[(2 ou 3-)tienil]-hexila, 1,1-dimetil-2- [(2 ou 3-)tienil]etila e 2-metil-3-[(2 ou 3-)tienil]-propila.
Os exemplos do grupo pirimidinilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina incluem grupos pirimidinilcarbonila que podem ter de grupos oxo como substituintes no anel pirimidina tais como grupos (2, 3, 4 ou 6-)pirimidinilcarbonila, 2,6-dioxo-(1, 3, 4 ou 5-)pirimidinilcarbonila, 2-oxo-(1, 3, 4, 5 ou 6-)pirimidinilcarbonila, 6- oxo-(1, 2, 3, 4 ou 5-)pirimidinilcarbonila, 4-oxo-(1, 2, 3, 5 ou 6-) pirimidinilcarbonila, 2,4-dioxo-(1, 3, 4 ou 6-)pirimidinilcarbonila e 2,4,6- trioxo-(1, 3 ou 5-)pirimidinilcarbonila.
Os exemplos do grupo alcóxi inferior alcóxi inferior incluem grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono como um substituinte tal como grupos metóxi-metóxi, 1-etoxietóxi, 2-metoxietóxi, 2-propoxietóxi, 3-isopropóxi-propóxi, 4-butoxibutóxi, 5- pentiloxipentilóxi, 6-hexiloxiexilóxi, 1,1-dimetil-2-metoxietóxi, 2-metil-3- etoxipropóxi e 3-metoxipropóxi.
Os exemplos do grupo alcóxi inferior carbonil alcóxi inferior incluem grupos alcoxicarbonilalcóxi cujas duas porções alcóxi são grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos metoxicarbonilmetóxi, etóxicarbonilmetóxi, 2-metoxicarboniletóxi, 2- etoxicarboniletóxi, 1-etoxicarboniletóxi, 3-metoxicarbonilpropóxi, 3- etoxicarbonilpropóxi, 4-etoxicarbonilbutóxi, 5-isopropoxicarbonilpentilóxi, 6- propoxicarbonilexilóxi, 1,1 -dimetil-2-butoxicarboniletóxi, 2-metil-3-terc- butoxicarbonilpropóxi, 2-pentilóxi-carboniletóxi e hexiloxicarbonilmetóxi.
Os exemplos do grupo carbóxi alcóxi inferior incluem grupos carboxialcóxi cuja porção alcóxi é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos carboximetóxi, 2-carboxietóxi, 1-carboxietóxi, 3-carboxipropóxi, 4-carboxibutóxi, 5-carboxipentilóxi, 6- carboxihexilóxi, l,l-dimetil-2-carboxietóxi e 2-metil-3-carboxipropóxi.
Os exemplos do grupo fenóxi alcanoíla inferior incluem grupos fenoxialcanoíla cuja porção alcanoíla é um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2- fenoxiacetila, 3-fenoxipropionila, 2-fenoxipropionila, 4-fenoxibutirila, 5- fenoxipentanoíla, 6-fenoxiexanoíla, 2,2-dimetil-2-fenoxipropionila e 2-metil- 3 -fenoxipropionila.
Os exemplos do grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino incluem grupos 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que podem ter 1 ou 2 grupos oxo como substituintes no anel tetraidroquinolino tais como grupos [(1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidroquinolil]carbonila, [2-oxo-(l, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4-tetraidroquinolil]carbonila, [4-oxo-(l, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-) l,2,3,4-tetraidroquinolil]carbonila e [2,4-dioxo-(l, 3, 5, 6, 7 ou 8-)l,2,3,4- tetraidroquinolil]carbonila.
Os exemplos do grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino incluem grupos 1,2,3,4-tetraidroquinolila que podem ter 1 ou 2 grupos oxo como substituintes no anel tetraidroquinolino tais como (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8- ) 1,2,3,4-tetraidroquinolila, 2-oxo-(l, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4- tetraidroquinolila, 4-oxo-(l, 2, 3, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolila e 2,4- dioxo-(l, 3, 5, 6, 7 ou 8-) 1,2,3,4-tetraidroquinolila.
Os exemplos do grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte incluem grupos amino que podem ter um grupo alcoxicarbonila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos amino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc- butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino e hexiloxicarbonilamino.
Os exemplos do grupo benzoíla que pode ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como substituintes no anel fenila incluem grupos benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes no anel fenila tais como grupos benzoíla, 2-metoxibenzoíla, 3-metoxibenzoíla, 4-metoxibenzoíla, 2- etoxibenzoíla, 3-etoxibenzoíla, 4-etoxibenzoíla, 4-isopropoxibenzoíla, 3- butoxibenzoíla, 4-pentiloxibenzoíla, 4-hexiloxibenzoíla, 3,4-dimetóxi- benzoíla, 3,4-dietoxibenzoíla, 2,4-dimetoxibenzoíla, 2,5-dimetóxi-benzoíla, 2,6-dimetoxibenzoíla e 3,4,5-trimetoxibenzoíla.
Os exemplos do grupo alquila inferior que têm 1 ou 2 fenilas que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior incluem, além dos grupos fenil alquila inferior acima descritos, grupos alquila lineares ou ramificados que têm de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 2 fenilas que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcoxicarbonila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes, um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e um grupo alquiltio linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 1,1-difenilmetila, l,l-di(4-fluorofenil)metila, 1- fenil-l-(4-metoxifenil)metila, 3,3-difenilpropila, 2,5-difluorobenzila, 2,4- difluoro-benzila, 3,4-difluorobenzila, 3,5-difluorobenzila, 2,6-difluorobenzila, 3-trifluorometilbenzila, 2-trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, 3,4- dimetoxibenzila, 3,5-dimetoxibenzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 3,4- dimetilbenzila, 2,3-dimetilbenzila, 2-metoxibenzila, 3-metoxibenzila, 4- cianobenzila, 2-cianobenzila, 3-cianobenzila, 4-metoxibenzila, 2,3- diclorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 2,5-diclorobenzila, 3,4-dicloro-benzila, 2,6-diclorobenzila, 4-fluorobenzila, 3-fiuorobenzila, 2-fluoro-benzila, 4- nitrobenzila, 3-nitrobenzila, 2-nitrobenzila, 3-trifluorometóxi-benzila, 4- trifiuorometoxibenzila, 2-trifiuorometoxibenzila, 4-metóxi-carbonilbenzila, 3- metoxicarbonilbenzila, 4-terc-butilbenzila, 4-etil-benzila, 4-isopropilbenzila, 4-metóxi-3-clorobenzila, 2-(4-metóxi-fenil)etila, 2-(4-fiuorofenil)etila, 2-(4- clorofenil)etila, 2-(3-metoxifenil)-etila, 2-(4-metilfenil)etila, 4-fenilbenzila, 3,3-difenilpropila, 3-metil-4-nitrobenzila, 4-(4-metoxifenil)butila, 2-(4- metilfenil)etila, 4-terc-butitocicarbonilbenzila, 3-cloro-6-metoxibenzila, 4- nitro-3-metilbenzila, 4-terc-butirilbenzila, 2-(2-etoxicarbonilfenil)etila, l-(3- propoxicarbonil-fenil)etila, 3-(4-pentiloxicarbonilfenil)propila, 4-(3- hexiloxicarbonil-fenil)butila, 5-(3,4-dimetoxicarbonilfenil)pentila, 6-(3,4,5- dietóxi-carbonilfenil)hexila, 1 ,l-dimetil-2-(4-butoxicarbonilfenil)etila, 2- metil-3-(4-metoxicarbonilfenil)propila, 2-(2-cianofenil)etila, 1-(3-cianofenil)- etila, 3-(4-cianofenil)propila, 4-(2-cianofenil)butila, 5-(3-cianofenil)-pentila, 6-(4-cianofenil)hexila, 1, 1-dimetil-2-(2,4-dicianofenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6- tricianofenil)propila, 2-(2-nitrofenil)etila, 1-(3-nitrofenil)-etila, 3-(4- nitrofenil)propila, 4-(2-nitrofenil)butila, 5 -(3 -nitrofenil)-pentila, 6-(4- nitrofenil)hexila, 1,1 -dimetil-2-(2,4-dinitrofenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6- trinitrofenil)propila, 2-(2-fenilfenil)etila, 1-(3-fenilfenil)-etila, 3-(4- fenilfenil)propila, 4-(2-fenilfenil)butila, 5-(3-fenilfenil)pentila, 6-(4- fenilfenil)hexila, 1,1-dimetil-2-(2,4-difenilfenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6- trifenilfenil)propila, 2-(2-fluorofenil)etila, 1-(3-bromofenil)etila, 3-(4- iodorufenil)propila, 4-(2-bromofenil)butila, 5-(3-clorofenil)pentila, 6-(4- bromorufenil)hexila, 1,1-dimetil-2-(2,4-diclorofenil)etila, 2-metil-3-(2,4,6- trifluorofenil)propila, 2-(2-etilfenil)etila, 1-(3-propilfenil)etila, 3-(4- butilfenil)propila, 4-(2-pentilfenil)butila, 5-(3-hexilfenil)pentila, 6-(4- trifluorometilfenil)hexila, 1,1-dimetil-2-(2,4-dimetilfenil)etila, 2-metil-3 - [2,4,6-tri(trifluorometil)fenil]propila, 2-(2-etoxifenil)etila, 1-(3-propóxi- fenil)etila, 3-(4-butoxifenil)propila, 4-(2-pentiloxifenil)butila, 5-(3- hexiloxifenil)pentila, 6-(4-trifluorometoxifenil)hexila, 1,1-dimetil-2-(2,4- dimetoxifenil)etila, 2-metil-3-[2,4,6-tri(trifluorometóxi)fenil]-propila, 2- metiltiobenzila, 3-metiltiobenzila, 4-metiltiobenzila, 3,4-dimetiltiobenzila, 2,3-dimetiltiobenzila, 2-(2-etiltiofenil)etila, 2-(4-metiltiofenil)etila, 1-(3- propiltiofenil)etila, 3-(4-butiltiofenil)propila, 4-(2-pentiltiofenil)butila, 5-(3- hexiltiofenil)pentila, 6-(4-metiltiofenil)-hexila, 1,1-dimetil-2-(2,4- dimetiltiofeni)etila, 2-metil-3-[2,4,6-trimetil-tiofenil]propila, 2-metil-4- cianobenzila, 3-etóxi-4-etoxicarbonilbenzila, 4-fenil-3-nitrobenzila, 3-fluoro- 4-metoxibenzila, 4-trifluorometil-3-cianobenzila e 3-trifluorometóxi-3- fluorobenzila.
Os exemplos do grupo fenila que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte incluem grupos fenila que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios como substituintes tais como grupos fenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila,4-metilfenila, 2-etilfenila, 3- etilfenila,4-etil-fenila,4-isopropilfenila, 3-butilfenila, 4-pentilfenila, 4- hexilfenila,3,4-dimetilfenila,3,4-dietilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,5- dimetilfenila,2,6-dimetilfenila,3,4,5-trimetilfenila, 2-metoxifenila, 3- metoxifenila,4-metoxilfenila,2-etoxifenila, 3-etoxifenila, 4-etoxifenila, 4- isopropóxi-fenila, 3-butoxifenila,4-pentiloxifenila, 4-hexiloxifenila, 3,4- dimetóxi-fenila,3,4-dietoxifenila,2,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6- dimetoxifenila,3,4,5-trimetoxifenila,2-trifluorometoxifenila, 3-trifiuoro- metoxifenila,4-trifluorometoxifenila,2-(bromometóxi)fenila,3-(2-cloro- etóxi)fenila,4-(2,3-dicloropropóxi)fenila,4-(4-fluorobutóxi)fenila, 3-(5- cloropentilóxi)fenila, 4-(5-bromoexilóxi)fenila, 4-(5,6-dibromoexilóxi)-fenila, 3,4-di(trifluorometóxi)fenila, 3,4-di(4,4,4-triclorobutóxi)fenila, 2,4-di(3- cloro-2-metoxipropil)fenila, 2,5-di(3-cloropropóxi)fenila,2,6-di(2,2,2- trifluoroetóxi)fenila,3,4,5-tri(trifluorometóxi)fenila,4-(2,2,2- tricloroetóxi)fenila,2-metil-4-trifluorometoxifenila, 3 -etil-4-tricloro- metoxifenila, 2-metóxi-4-trifluorometoxifenila, 3 -etóxi-4-triclorometóxi- fenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometil-fenila, 2- (bromometil)fenila,3-(2-cloroetil)fenila,4-(2,3-dicloropropil)-fenila, 4-(4- fluorobutil)fenila,3-(5-cloropentil)fenila,4-(5-bromoexila)-fenila, 4-(5,6- dibromoexila)fenila,3,4-di(trifluorometil)fenila,3,4-di(4,4,4- triclorobutil)fenila,2,4-di(3-cloro-2-metilpropil)fenila,2,5 -di(3 - cloropropil)fenila, 2,6-di(2,2,2-trifluoroetil)fenila,3,4,5-tri(trifluoro- metil)fenila, 4-(2,2,2-tricloroetil)fenila, 2-metil-4-trifluorometilfenila e 3-etil- 4-triclorometilfenila.
Os exemplos do grupo pirrolidinil alquila inferior que pode ter, no anel pirrolidina, de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte incluem grupos pirrolidinilalquila que podem ter, no anel pirrolidina, 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 grupos hidroxila como substituintes e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais grupos como [(1, 2 ou 3-) pirrolidinil]metila, 2-[(l, 2 ou 3-)pirrolidinil]etila, 1-[(1, 2 ou 3-) pirrolidinil]etila, 3-[(l, 2 ou 3-)pirrolidinil]propila, 4-[(l, 2 ou 3-) pirrolidinil]butila, 5-[(l, 2 ou 3-)pirrolidinil]pentila, 6-[(l, 2 ou 3-) pirrolidinil]hexila, l,l-dimetil-2-[(l, 2 ou 3-)pirrolidinil]etila, 2-metil-3-[(l, 2 ou 3-)pirrolidinil]propila, [l-metil-(2 ou 3-)pirrolidinil]metila, 2-[2-etil-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolidinil]etila, l-[3-propil-(l, 2, 4 ou 5-)pirrolidinil]etila, 3-[l-butil- (2 ou 3-)pirrolidinil]propila, 4-[2-pentil-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolidinil]butila, 5-[3- hexil-(l, 2, 4 ou 5-)pirrolidinil]pentila, 6-[l,2-dimetil-(3, 4 ou 5-) pirrolidinil]hexila, l,l-dimetil-2-[l,2,3-trimetil-(4 ou 5-)pirrolidinil]etila, 2- metil-3-[l-etil-2-metil-(3, 4 ou 5-)pirrolidinil]propila, [l-(2-hidroxietil)-(2 ou 3-)pirrolidinil]metila, [2-hidroximetil-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolidinil]metila, 2-[2- hidroximetil-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolidinil]etila, l-[3-(3-hidroxipropil)-(l, 2, 4 ou
5-)pirrolidinil]-etila, 3-[l-(4-hidroxibutil)-(2 ou 3-)pirrolidinil]propila, 4-[2- (5-hidróxi-pentil)-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolidinil]butila, 5-[3-(6-hidroxiexil)-(l, 2, 4 ou 5-)pirrolidinil]pentila, 6-[l,2-diidroximetil-(3, 4 ou 5-)pirrolidinil]hexila, 1,1 -dimetil-2-[ 1,2,3-triidroximetil-(4 ou 5-)pirrolidinil]etila, 2-metil-3-[2- (l,2-hidroxietil)-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolidinil]propila e [2-(2,3,4-triidroxibutil)-(l, 3, 4 ou 5-)pirrolidinil]metila.
Os exemplos do grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior incluem grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono substituídos com um grupo amino que pode ter 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos aminometila, 2-aminometila, 1- aminoetila, 3-aminopropila, 4-aminobutila, 5-amino-pentila, 6-aminoexila, 1, l-dimetil-2-aminoetila, N,N-dietil-2-aminoetila, 2-metil-3-aminopropila, metilaminometila, 1-etilaminoetila, 2-propil-aminoetila, 3- isopropilaminopropila, 4-butilaminobutila, 5-pentilamino-pentila, 6- hexilaminoexila, dimetilaminometila, 2-diisopropilaminoetila, (N-etil-N- propilamino)metila, 2-(N-metil-N-hexilamino)etila, fenil-aminometila, 1- fenilaminoetila, 2-fenilaminoetila, 3-fenilaminopropila, 4-fenilaminobutila, 5- fenilaminopentila, 6-fenilaminoexila, N-metil-N-fenilaminometila, 2-(N-etil- N-fenilamino)etila, (N-etil-N-fenilamino)-metila e 2-(N-metil-N- fenilamino)etila.
Os exemplos do grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior incluem grupos furilalquila que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos [(2 ou 3-)tetraidrofuril]metila, 2-[(2 ou 3-)tetraidro-furil]etila, l-[(2 ou 3- )tetraidrofuril]etila, 3-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]-propila, 4-[(2 ou 3- )tetraidrofuril]butila, 5-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]pentila, 6-[(2 ou 3- )tetraidrofuril]hexila, l,l-dimetil-2-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]-etila, 2-metil-3-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]propila, l-hidróxi-l-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]metila, 2- hidróxi-2-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]etila, 2-hidróxi-l-[(2 ou 3- )tetraidrofuril]etila, 3-hidróxi-3-[(2 ou 3-)tetraidrotetraidro-furil]propila, 4- hidróxi-4-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]butila, 5-hidróxi-5-[(2 ou 3- )tetraidrofuril]pentila, 6-hidróxi-6-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]hexila, 2-hidróxi- 1,1-dimetil-2-[(2 ou 3-)tetraidrofuril]etila e 3-hidróxi-2-metil-3-[(2 ou 3- )tetraidrofuril]propila.
Os exemplos do grupo fenóxi alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro incluem, além dos grupos fenóxi alquila inferior acima descritos, grupos fenoxialquila que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo nitro e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-metilfenoximetila, 3- metilfenoximetila, 4-metilfenoximetila, 3,4-dimetilfenoximetila, 2,3- dimetilfenoximetila, 3,4,5-trimetilfenoximetila, 2-(2-etilfenóxi)etila, 2-(3- metilfenóxi)etila, 2-(4-metilfenóxi)etila, 1-(3-propilfenóxi)etila, 3-(4- butilfenóxi)propila, 4-(2-pentilfenóxi)butila, 5-(3-hexilfenóxi)pentila, 6-(4- metilfenóxi)hexila, 1,1-dimetil-2-(2,4-dimetilfenóxi)etila, 2-metil-3-(2,4,6- trimetilfenóxi)propila, 2-(4-nitro-3-metilfenóxi)etila, 4-nitrofenoximetila, 3- nitrofenoximetila, 2-nitrofenóxi-metila, 2-(2-nitrofenóxi)etila, 2-(4- nitrofenóxi)etila, 1-(3-nitrofenóxi)-etila, 3-(4-nitrofenóxi)propila, 4-(2- nitrofenóxi)butila, 5-(3-nitro fenóxi)-pentila, 6-(4-nitrofenóxi)hexila, 1,1- dimetil-2-(2,4-dinitrofenóxi)etila e 2-metil-3-(2,4,6-trinitrofenóxi)propila.
Os exemplos do grupo fenil alcanoíla inferior incluem grupos fenil-alcanoíla cuja porção alcanoíla é um grupo alcanoíla linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-fenilacetila, 3-fenilpropionila, 2-fenilpropionila, 4-fenilbutirila, 5-fenil-pentanoíla, 6- fenilexanoíla, 2,2-dimetil-3-fenilpropionila e 2-metil-3-fenilpropionila.
Os exemplos do grupo fenila que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio incluem grupos fenila que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono que podem ter de 1 a 3 átomos halogênios tais como grupos fenila, 3,4-difluorofenila, 2- fluorofenila, 3-bromofenila, 4-iodofenila, 4-metilfenila, 2-metilfenila, 3- metilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-etil-fenila, 4-isopropilfenila, 3- butilfenila, 4-pentilfenila, 4-hexilfenila, 3,4-dimetilfenila, 3,4-dietilfenila, 2,4- dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 3,4,5-trimetilfenila, 2- trifluorometilfenila, 3-trifluoro-metilfenila, 4-trifluorometilfenila, 2- (bromometil)fenila, 3-(2-cloroetil)-fenila, 4-(2,3-dicloropropil)fenila, 4-(4- fluorobutil)fenila, 3-(5-cloro-pentil)fenila, 4-(5-bromoexila)fenila, 4-(5,6- dibromoexila)fenila, 3,4-di-(trifluorometil)fenila, 3,4-di(4,4,4-
triclorobutil)fenila, 2,4-di(3-cloro-2-metilpropil)fenila, 2,5-di(3-
cloropropil)fenila, 2,6-di(2,2,2-trifluoroetil)-fenila, 3,4,5-
tri(trifluorometil)fenila, 4-(2,2,2-tricloroetil)fenila, 2-metil-4-
trifluorometilfenila, 3-etil-4-triclorometilfenila, 2-cloro-4-trifluoro- metilfenila, 3-etil-4-fluoro fenila, 3-fluoro-4-triclorometilfenila, 2-metil-3- trifluorometil-4-trifluorometilfenila, 3-fluorofenila, 4-fluoro fenila, 2- bromofenila, 4-bromofenila, 2-iodofenila, 3-iodofenila, 2,3-dibromo-fenila, 2,4-diiodofenila, 2,5-difluorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4,6-triclorofenila, 2,4- difluorofenila, 3,5-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 2-clorofenila, 3- clorofenila, 4-clorofenila, 2,3-dicloro fenila, 2,4-dicloro-fenila, 2,5- diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 3,5-dicloro-fenila, 2,4,6- trifluorofenila e 2,4-difluorofenila.
Os exemplos do grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros formados ligando-se mutuamente R20 e R21, R22 e R23, R26 e R27, R29 e R30 ou R32 e R33 juntos com o átomos de nitrogênio ligados aos mesmos, através ou não de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, incluem grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino e homopiperazinila. Os exemplos do grupo fenóxi alquila inferior que pode ter, no anel fenila, um grupo alquila inferior como um substituinte incluem, além dos grupos fenóxi alquila inferior acima descritos, grupos fenoxialquila que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 grupos alquila lineares ou ramificados tendo de 1 a 6 átomos de carbono como substituintes e cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos 2-metilfenoximetila, 3-metilfenoximetila, 4-metilfenoximetila, 3,4-dimetil-fenoximetila, 2,3-dimetilfenoximetila, 3,4,5-trimetilfenoximetila, 2-(2-etilfenóxi)etila, 2-(4-metilfenóxi)etila, l-(3-propilfenóxi)etila, 3-(4-butil- fenóxi)propila, 4-(2-pentilfenóxi)butila, 5-(3-hexilfenóxi)pentila, 6-(4- metilfenóxi)hexila, 1,1-dimetil-2-(2,4-dimetilfenóxi)etila e 2-metil-3-(2,4,6- trimetilfenóxi)propila.
Um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo é mais preferido, em que
X1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo -CH=, R1 representa um grupo -Z-R6,
Z representa um grupo -N(R8)-B-, um grupo -B-N(R8)-, um grupo -B0-O- ou um grupo -N(R9a)-CO-N-(R9b)-,
R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior,
B representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno inferior,
B0 representa um grupo alquileno inferior,
R9a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R9b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior,
R6 representa um grupo [Fórmula 43-2]
<formula>formula see original document page 156</formula>
R7 representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte,
m representa um número inteiro de 1 ou 2 (quando m representa 2, dois R s podem ser idênticos ou diferentes) e
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior,
Y representa um grupo -O-, ou um grupo -N(R5)-,
R5 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior,
A representa um grupo
[Fórmula 43-3]
<formula>formula see original document page 156</formula>
ρ representa 1 ou 2,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte,
R4 representa um grupo -(T)rN(R14)R15,
T representa um grupo -N(R17)-B3-CO-, um grupo -B4-CO-, ou um grupo -CO-,
R17 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior,
B3 representa um grupo alquileno inferior,
B4 representa um grupo alquenileno inferior ou um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
1 representa 0 ou 1, R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
R15 representa (36a) um grupo oxalila substituído por piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila) e um grupo piridil alquila inferior como um substituinte(s) no anel de piperazina,
R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, formam um grupo heterocíclico que é grupo piperidinila ou piperazinila, em que o anel heterocíclico pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila que pode ser substituído por um grupo, no anel fenila, selecionado do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior (49) um grupo -(B12CO)t-N(R20)R21, ou (84) um grupo -(O-B15)S-CO-N(R26)R27, B12 representa um grupo alquileno inferior,
t representa O ou 1,
R20 e R21,juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, formam um grupo heterocíclico saturado que é grupo piperidinila ou piperazinila que, no anel heterocíclico, pode ser substituído por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila,
B15 representa um grupo alquileno inferior, s representa O ou 1,
R26 e R27 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo imidazolil alquila inferior e R26 e R27, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que o anel heterocíclico pode ser substituído por 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila).
Por exemplo, um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo são ainda mais preferidos, em que
X1 representa um átomo de nitrogênio,
R1 representa um grupo -Z-R6,
Z representa um grupo -N(R8)-B-,
R8 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, B representa um grupo -CO-,
R6 representa um grupo
[Fórmula 43-4]
<formula>formula see original document page 158</formula>
R7 representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte,
m representa um número inteiro de 1 ou 2 (quando m representa 2, dois R7S podem ser idênticos ou diferentes) e
R2 representa um átomo de hidrogênio,
Y representa um grupo -O-, ou um grupo -N(R5)-,
R5 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior,
A representa um grupo
[Fórmula 43-5]
<formula>formula see original document page 159</formula>
ρ representa 1 ou 2,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte,
R4 representa um grupo -(T)1-N(R14)R15,
T representa um grupo -N(R17)-B3-CO-, um grupo -B4-CO-, ou um grupo-CO-,
R17 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior,
B3 representa um grupo alquileno inferior,
B4 representa um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
1 representa 0 ou 1,
R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, formam um grupo heterocíclico que é grupo piperidinila ou piperazinila que, no anel heterocíclico, pode ser substituído por (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila que pode ser substituído por um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila.
Um outro exemplo mais preferido é um composto representado pela fórmula geral (1) ou um sal do mesmo, em que
X1 representa um átomo de nitrogênio,
R1 representa um grupo -Z-R6,
Z representa um grupo -N(R8)-B-,
R8 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, B representa um grupo -CO-,
R6 representa um grupo
[Fórmula 43-6]
<formula>formula see original document page 160</formula>
R7 representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte,
m representa um número inteiro de 1 ou 2 (quando m representa 2, dois R s podem ser idênticos ou diferentes) e
R7 representa um átomo de hidrogênio, Y representa um grupo -O-, ou um grupo -N(R5)-,
R5 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior,
A representa um grupo
[Fórmula 43-7]
<formula>formula see original document page 160</formula>
p representa 1 ou 2,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte,
R4 representa um grupo -(T)1-N(R14)R15,
R17 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila inferior,
B3 representa um grupo alquileno inferior,
B4 representa um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte,
1 representa 0,
R14 e R15,
juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, formam um grupo heterocíclico que é grupo piperidinila ou piperazinila
em que, no anel heterocíclico, um substituinte pode estar presente que é selecionado do grupo que consiste de (49) um grupo - (Bi2CO)t-N(R20)R21 e (84) um grupo -(O-B15)S-CO-N(R26)R27,
B12 representa um grupo alquileno inferior,
t representa 0 ou 1,
R20 e R21 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, formam um grupo heterocíclico saturado que é piperazina ou piperidina
em que, no anel heterocíclico, um substituinte pode estar presente que é um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila,
B15 representa um grupo alquileno inferior,
s representa 0 ou 1,
R26 e R27, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, ligam-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de oxigênio ou átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico saturado de 6 membros, (em que o anel heterocíclico pode ser substituído por 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila).
Métodos para produzir os compostos de acordo com a presente invenção serão descritos abaixo.
Um composto de acordo com a presente invenção representado pela fórmula geral (1), em que vários grupos podem ser usados como Y, é produzido, por exemplo, de acordo com as fórmulas de reação de 1 a 4 abaixo. [Fórmula de reação 1]
[Fórmula 44]
<formula>formula see original document page 162</formula>
em que, R1, R2, X1 e A são os mesmos como descritos acima, Y1 representa um grupo -O-, um grupo -S- ou um grupo -NH- e X2 representa um átomo de halogênio.
A reação entre o composto (2) e do composto (3) é no geral realizada na presença ou ausência de um solvente apropriado e na presença ou ausência de um composto básico.
Os exemplos do solvente inerte a ser usado incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, monoglime e diglime, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etileno glicol, ácidos graxos tais como ácido acético, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona e ácido triamida hexametilfosfóríco e uma mistura destes.
Os exemplos do composto básico incluem carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio, hidróxidos metálicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, potássio, sódio, amida de sódio, alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio, etilato de sódio e n-butóxido de sódio e bases orgânicas tais como piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N- metilmorfolina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo [5.4,0]undeceno-7 (DBU) e l,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano (DABCO) e uma mistura destes.
Quando a reação é realizada na presença de um composto básico, o composto básico é usado tipicamente em uma quantidade equimolar àquela do composto (2) e preferivelmente de 1 a 10 vezes àquela do composto (2) em uma base molar.
O composto (3) é usado tipicamente na quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (2) e preferivelmente de 1 a 10 vezes àquela do composto (2) em uma base molar.
A reação é realizada tipicamente de -30 até 200° C e preferivelmente de cerca de -30 até 150° C e no geral completada em cerca de minutes a 80 horas.
A este sistema de reação, um haleto de metal alcalino tal como iodeto de sódio ou iodeto de potássio podem ser adicionados e um catalisador de transferência de fase pode ser adicionado.
Os exemplos do catalisador de transferência de fase incluem sais de amônio quaternários substituídos com um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 18 átomos de carbono, um grupo fenila alquila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenila, tais como cloreto de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilamônio, fluoreto de tetrabutilamônio, iodeto de tetrabutilamônio, hidróxido de tetrabutilamônio, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, cloreto de tributilmetilamônio, cloreto de tributilbenzilamônio, cloreto de tetrapentilamônio, brometo de tetrapentilamônio, cloreto de tetraexilamônio, cloreto de benzildimetil- octilamônio, cloreto de metiltriexilamônio, cloreto de benzildimetilocta- decanilamônio, cloreto de metiltridecanilamônio, cloreto de benziltri- propilamônio, cloreto de benziltrietilamônio, cloreto de feniltrietil-amônio, cloreto de tetraetilamônio, cloreto de tetrametilamônio; sais de fosfônio substituído com um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 18 átomos de carbono tais como cloreto de tetrabutilfosfônio; e sais de piridínio substituído com um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 18 átomos de carbono tais como cloreto de 1 -dodecanilpiridínio. Estes catalisadores de transferência de fase são usados isoladamente ou em uma combinação de dois tipos ou mais.
Tipicamente o catalisador de transferência de fase é usado em uma quantidade equimolar de 0,1 a 1 vez àquela do composto (2) e preferivelmente de 0,1 a 0,5 vez àquela do composto (2) em uma base molar.
Um composto (Ia) em que Y1 representa um grupo -ΝΉ-, também pode ser produzido pela reação de um composto (2) com um composto (3) na presença de um ácido no lugar de um composto básico. Os exemplos do ácido aqui usado incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido p-toluenossulfônico. Estes ácidos são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
Um composto (1) em que Y representa um grupo -N(R5)- grupo e R5 representa um grupo outro que não um átomo de hidrogênio, pode ser produzido a partir de um composto (1) em que Y representa um grupo - NH- de acordo com a fórmula de reação 2. [Fórmula de reação 2]
[Fórmula 45]
<formula>formula see original document page 165</formula>
em que R19 R2 , Χ1, A e X2 são os mesmos como descrito acima, R5a representa um grupo alquila inferior, grupo fenil alquila inferior ou grupo cicloalquila, R5b representa um átomo de hidrogênio, grupo alquila inferior, grupo fenila ou grupo fenil alquila inferior, R5c representa um grupo alcanoíla inferior ou grupo benzila, Rb representa um átomo de hidrogênio ou grupo alquila inferior e R5b e Rb podem ligar-se entre si juntos com os átomos de carbono ligados a estes grupos para formar um anel cicloalquila, contanto que o número de carbono da porção alquila no grupo -CHR13R3b do composto (Id) é de 1 a 6.
A reação do composto (Ib) e do composto (4) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
A reação do composto (Ib) e do composto (5) é realizada, por exemplo, na presença de um agente de redução e na presença ou ausência de um solvente apropriado. Daqui em diante este método é chamado de "método A".
Os exemplos do solvente aqui usado incluem água, álcoois inferiores tais como, metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etileno glicol, acetonitrila, ácidos graxos tais como ácido fórmico e ácido acético, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, monoglime e diglime, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno e hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono e uma mistura destes.
Os exemplos do agente de redução incluem ácidos graxos e sais de metal alcalino destes tais como ácido fórmico, formiato de sódio e acetato de sódio, agentes de redução de hidreto tais como boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetiloxiboroidreto de sódio e alumino hidreto de lítio, ou uma mistura destes agentes de redução de hidreto e agentes de redução de hidrogênio catalítico tais como negro de paládio, paládio-carbono, óxido de platina, negro de platina e Níquel de Raney.
No uso de ácido graxo ou um sal de metal alcalino deste tais como ácido fórmico, formiato de sódio, ou acetato de sódio como um agente de redução, a temperatura de reação apropriada é tipicamente da temperatura ambiente até cerca de 200°C e preferivelmente de cerca de 50 a cerca de 150°C. A reação é completada no geral em cerca de 10 minutes até 10 horas. É preferível usar um ácido graxo ou um sal de metal alcalino deste em uma quantidade em excesso grande com respeito ao composto (lb).
No uso de um agente de redução de hidreto, a temperatura de reação apropriada é tipicamente de -80 a 100°C e preferivelmente de -80 a 70°C. A reação é completada no geral em cerca de 30 minutes a 60 horas. O agente de redução de hidreto é usado tipicamente em uma quantidade equimolar de 1 a 20 vezes àquela do composto (Ib) e preferivelmente de 1 a 6 vezes àquela do composto (Ib) em uma base molar. Especialmente no uso de alumino hidreto de lítio como de um agente de redução de hidreto, é preferível utilizar um éter tal como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, monoglime, ou diglime, ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno, ou xileno, como um solvente. Ao sistema de reação, uma amina tal como trimetilamina, trietilamina e N-etildiisopropilamina, ou peneiras moleculares tais como Peneiras Moleculares 3A (MS-3A) ou Peneiras Moleculares 4A (MS-4A) podem ser adicionados.
No uso de um agente de redução de hidrogênio catalítico, a reação é preferivelmente realizada em uma atmosfera de hidrogênio tipicamente em uma pressão normal até cerca de 20 atm e preferivelmente em uma pressão normal até cerca de 10 atm, ou na presença de um doador de hidrogênio tal como ácido fórmico, formiato de amônio, cicloexeno, ou hidrato de hidrazina, em uma temperatura de tipicamente de -30 a IOO0C e preferivelmente de 0 a 60°C. A reação é no geral completada em cerca de 1 a 12 horas. O agente de redução de hidrogênio catalítico é usado tipicamente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a 40 % em peso e preferivelmente de cerca de 1 a 20 % em peso com base no composto (lb).
Na reação do composto (Ib) e do composto (5), o composto (5) é usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (Ib) e preferivelmente em uma quantidade igual a uma quantidade em excesso grande em uma base molar.
A reação é realizada usando um composto (5), cujo Rb e R5b (ligado a um átomo de carbono) são mutuamente ligados para formar um anel cicloalquila junto com o átomo de carbono na presença de um agente de redução de hidreto, como um material de partida. Neste caso, no lugar do composto (5), cicloalquiloxitrialquilsilano tal como [(1- etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano pode ser usado como o material de partida para produzir o composto (5) descrito acima no sistema de reação.
O composto (Id) também pode ser produzido pela reação do composto (Ib) com o composto (5) sob as mesmas condições como na reação entre do composto (If) com hidroxilamina da fórmula de reação 3 descrita mais tarde e depois reduzir o composto resultante representado pela fórmula geral:
[Fórmula 46]
<formula>formula see original document page 168</formula>
em que R1, R2, X1, RB e R5b são os mesmos como descrito acima.
As mesmas condições de reação como no método A podem ser aplicadas a esta reação de redução.
A reação do composto (1b) e do composto (6) é realizada por um método para reagir o composto (1b) com ácido carboxílico do composto (6) de acordo com uma reação geral para produzir uma ligação amida. Esta reação pode ser realizada por qualquer reação conhecida para produzir uma ligação amida. Os exemplos específicos do método incluem: (a) um método do anidrido ácido misto, especificamente, um método de reagir um ácido alquil-halocarboxílico com ácido carboxílico (6) para preparar um anidrido ácido misto e depois reagir a amina (1b) com o anidrido ácido misto; (b) um método de éster ativo, especificamente, um método de preparar, a partir do ácido carboxílico (6), um éster ativo tal como um éster fenílico, p-nitroéster fenílico, Éster de N-hidroxissuccinimida, ou éster 1-hidróxi-benzotriazol, ou uma amida ativa com benzoxazolino-2-tiona e depois reagir o éster ativo ou amida com a amina (1b); (c) um método carbodiimida, especificamente, um método de condensar ácido carboxílico (6) com a amina (1b) na presença de um ativador tal como dicicloexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (WSC), ou carbonildiimidazol; (d) outros métodos, por exemplo, um método de preparar um anidrido carboxílico de ácido carboxílico (6) pela reação de um desidratador tal como anidrido acético e depois reagir o anidrido carboxílico com a amina (1b), um método de reagir um éster do ácido carboxílico (6) com um álcool inferior com a amina (1b) em uma pressão alta e um temperatura alta e um método de reagir um haleto ácido do ácido carboxílico (6), que é, haleto de ácido carboxílico, com a amina (1b).
O anidrido ácido misto usado no método do anidrido misto (a) descrito acima, que é obtido pela reação de Schotten-Baumann geral, é usado como tal sem isolação na reação com a amina (2) para produzir o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1e).
A reação de Schotten-Baumanii descrita acima é realizada na presença de um composto básico.
Os exemplos do composto básico a ser usado incluem compostos habitualmente usados na reação de Schotten-Baumanii, por exemplo, bases orgânicas tais como trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, N-metil- morfolina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo- [5,4,0]undeceno-7 (DBU) e l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO) e bases inorgânicas incluindo carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio, hidróxidos metálicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, hidreto de potássio, hidreto de sódio, potássio, sódio, amida de sódio e alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio e etilato de sódio. Estes compostos básicos são usados isoladamente ou em uma combinação de dois tipos ou mais. A reação é realizada tipicamente de cerca de -20 a 100° C e preferivelmente de cerca de 0 a 50° C. O tempo de reação é de cerca de 5 minutes até 10 horas e preferivelmente de cerca de 5 minutes a 2 horas.
O anidrido ácido misto resultante é reagido com a amina (Ib) tipicamente de cerca de -20 até 150°C e preferivelmente de cerca de 10 a 50°C. O tempo de reação é de cerca de 5 minutes até 10 horas e preferivelmente de cerca de 5 minutes a 5 horas.
O método do anidrido ácido misto é no geral realizado em um solvente. Qualquer solvente pode ser usado contanto que o mesmo seja convencionalmente usado no método do anidrido ácido misto. Os exemplos específicos do solvente incluem hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dimetoxietano, ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de isopropila e solventes polares apróticos tais como Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e ácido triamida hexametilfosfórico e uma mistura destes.
Os exemplos do ácido alquil-halocarboxílico usado no método do anidrido ácido misto incluem cloroformiato de metila, bromoformiato de metila, cloroformiato de etila, bromoformiato de etila e cloroformiato de isobutila.
No método do anidrido ácido misto, ácido carboxílico (6), ácido alquil-halocarboxílico e a amina (Ib) podem ser preferivelmente usados em quantidades equimolares entre si. Entretanto, cada um de ácido alquil halocarboxílico e ácido carboxílico (6) podem ser de 1 a 0,5 vezes àquela da amina (1b) em uma base molar, respectivamente.
No método (c) de realizar uma reação de condensação na presença de um ativador, a reação é realizada em um solvente apropriado na presença ou ausência de um composto básico. Qualquer um dos solventes e compostos básicos usados na reação nos métodos (d) de reagir a amina (1b) com um haleto de ácido carboxílico descrito abaixo pode ser usado para esta reação. E apropriado usar o ativador tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (1b) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (1b) em uma base molar. Quando WSC é usado como um ativador, a reação pode ser realizada vantajosamente se 1-hidroxibenzotriazol e/ou um ácido tal como ácido clorídrico forem adicionados ao sistema de reação. Esta reação é realizada tipicamente de cerca de -20 a 180°C e preferivelmente de cerca de 0 até 150°C e completada tipicamente em cerca de 5 minutes a 90 horas.
Quando um método (d) de reagir a amina (1b) com um haleto de ácido carboxílico é utilizado, a reação é realizada em um solvente apropriado na presença de um composto básico. Qualquer composto básico pode ser usado contanto que o mesmo seja conhecido na técnica. Qualquer composto básico pode ser usado contanto que o mesmo seja usado, por exemplo, na reação de Shotten-Baumann. Os exemplos do solvente incluem, além dos solventes usado no método do anidrido ácido misto, álcoois tais como metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, 3-metóxi-1-butanol, etil cellosolve e metil cellosolve, acetonitrila, piridina, acetona e água. A razão da amina (1b) para o haleto de ácido carboxílico não é particularmente limitada e pode ser apropriadamente selecionada em uma faixa ampla. Tipicamente, o último pode ser usado em uma quantidade pelo menos de cerca de equimolar àquela do primeiro e preferivelmente de cerca de 1 a 5 vezes àquela do primeiro em uma base molar. Esta reação é realizada tipicamente de cerca de -20 a 180°C e preferivelmente de cerca de 0 até 150° C e completada tipicamente em 5 minutes a 50 horas.
Além disso, a reação para produzir uma ligação amida mostrada na fórmula de reação 2 também pode ser realizada pela reação do ácido carboxílico (6) e a amina (Ib) na presença de um agente de condensação de um composto de fósforo tal como trifenilfosfma, cloreto de difenilfosfmila, cloridrato de fenil-N-fenilfosforamida, clorofosfato de dietila, cianofosfato de dietila, azida do ácido difenilfosfórico, ou cloreto de bis(2- oxo-3-oxazolidinil)fosfônico. O agente de condensação é usado isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
A reação é realizada, na presença do solvente e o composto básico que são usados no método para reagir a amina (1b) com haleto de ácido carboxílico descrito acima, tipicamente de cerca de -20 até 150°C e preferivelmente de cerca de 0 a 100°C e completada tipicamente em 5 minutos até cerca de 30 horas. O agente de condensação e ácido carboxílico (6) cada um pode ser usado aproximadamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela da amina (1b) e preferivelmente de cerca de 1 a 2 vezes àquela da amina (1b) em uma base molar.
O composto (1), em que Y representa um grupo -CH(OH)- ou um grupo -C(=N-OH), é produzido a partir de um composto em que Y representa um grupo -CO-, de acordo com a fórmula de reação 3.
[Fórmula de reação 3] [Fórmula 47]
<formula>formula see original document page 172</formula>
em que R1 , R2, X1 e A são os mesmos como descrito acima.
O composto (1g) é produzido pela redução do composto (1f).
Na reação de redução descrita acima, um método de redução que utiliza um agente de redução de hidreto é favoravelmente usado. Os exemplos do agente de redução a ser usado incluem alumino hidreto de lítio, boroidreto de sódio, borano, diborano e boroidreto-trimetoxiborano de lítio. Estes agentes de redução são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais. O agente de redução é usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (1f) e preferivelmente de 1 a 15 vezes àquela do composto (1f) em uma base molar. Esta reação de redução é tipicamente realizada em um solvente apropriado, por exemplo, água, um álcool inferior tal como metanol, etanol, ou isopropanol, um éter tal como tetraidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico, ou diglime, ou um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, ou tetracloreto de carbono, ou uma mistura destes, de cerca de -60 até 150°C preferivelmente de cerca de -30 a 100°C e no geral por cerca de 10 minutos a 40 horas. Neste caso onde alumino hidreto de lítio ou borano são usados como o agente de redução, é preferível usar um solvente anidro tal como tetraidrofurano, éter dietílico, éter diisopropílico, ou diglime.
O composto (Ih) é produzido pela reação do composto (If) e hidroxilamina em um solvente apropriado inerte na presença ou ausência de um composto básico.
Os exemplos do composto básico aqui usado incluem compostos básicos inorgânicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, sais de metal alcalino de ácido graxo tais como acetato de sódio, bases orgânicas tais como piperidina, acetato de piperidínio, trietilamina, trimetilamina, piridina, dimetilanilina, N-etildiisopropil-amina, dimetilaminopiridina, N- metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-noneno-5 (DBN), 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) e l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO). Estes compostos básicos podem ser usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
Qualquer solvente inerte pode ser usado contanto que o mesmo não afete negativamente a reação. Os exemplos do solvente inerte incluem água, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, monoglime e diglime, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etileno glicol, ácidos graxos tais como ácido acético, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida e triamida de hexametil fosfato e uma mistura destes.
Hidroxilamina é usada tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (1f) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (1f) em uma base molar. A temperatura de reação está tipicamente na temperatura ambiente até 200° C e preferivelmente de cerca de 50 até 150° C. A reação é no geral completada em cerca de 5 minutos a 30 horas.
O composto (1), em que Y representa um grupo -S(O)n- (n = 1 ou 2), é produzido a partir de um composto em que Y representa um grupo -S-, de acordo com a fórmula de reação 4.
[Fórmula de reação 4]
[Fórmula 48]
<formula>formula see original document page 174</formula>
em que R1, R2, X1 e A são os mesmos como descrito acima, A16 representa um grupo -A ou um grupo -A10-T2-COOR59a, T2 representa um grupo -N(R17)-B3-, um grupo -B19-N(Ris)-, um grupo -B4-, um grupo -Q-B5-, um grupo -B6-N-(R19)-B7-, um grupo -CO-B10-, um grupo -CH (OH)-B11-, um grupo -B23a-CO- grupo, ou um ligação direta, em que R17, B3, B19, R18, B4, B5, B6, R19, B7, B10 e B11 são os mesmos como descrito acima, A10 representa [Fórmula 49]
<formula>formula see original document page 174</formula>
em que R3 e p são os mesmos como descrito acima, contanto que a esteja ligado a um grupo -S ou um grupo -S(O) j e b esteja ligado ao grupo -T2, R59a é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior e j é 1 ou 2.
A reação para converter o composto (1zzzz) no composto (1aaaaa) é realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de oxidação.
Os exemplos do solvente incluem água, ácidos graxos tais como ácido fórmico, ácido acético e ácido trifluoroacético, álcoois tais como metanol e etanol e hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano e uma mistura destes.
Os exemplos do agente de oxidação incluem perácidos tais como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico e ácido o-carbóxi-perbenzóico, peróxido de hidrogênio, metaperidodato de sódio, ácido dicrômico, dicromatos tais como dicromato de sódio e dicromato de potássio, ácido permangânico, permanganatos tais como permanganato de sódio e permanganato de potássio e sais de chumbo tais como tetraacetato de chumbo. Estes agentes de oxidação são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
O agente de oxidação é apropriadamente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (1zzzz) e preferivelmente de 1 a 2 vezes àquela do composto (1zzzz) em uma base molar. Na reação de oxidação que converte um átomo de enxofre em um grupo sulfonila (j = 2), o agente de oxidação é preferivelmente usado tipicamente em uma quantidade de pelo menos duas vezes àquela do composto (1zzzz) e preferivelmente de 2 a 4 vezes àquela do composto (1zzzz) em uma base molar.
A reação é realizada tipicamente de -10 até 150°C e preferivelmente de cerca de -10 a 100°C e no geral completada em cerca de 1 a 100 horas.
O composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1) em que vários grupos podem ser usados como A, é produzido, por exemplo, de acordo com as seguintes fórmulas de reação de 5 a 36. O composto (1), em que A representa:
[Fórmula 50]
<formula>formula see original document page 176</formula>
em que R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, ou um grupo -(T)1-NR14R15, (T é um grupo alquileno inferior e 1 é 1) é produzido pela reação do composto (7) com o composto (8) como mostrado na fórmula de reação 5.
[Fórmula de reação 5]
[Fórmula 51]
<formula>formula see original document page 176</formula>
representa
<formula>formula see original document page 176</formula>
em que
R , R Y1 e X1 são os mesmos como descrito acima, Ai
[Fórmula 52]
<formula>formula see original document page 176</formula>
em que Rep são os mesmos como descrito acima, R37a representa um grupo -B21-X2, B2I representa um grupo alquileno inferior e X2 é o mesmo como descrito acima e A2 representa [Fórmula 53]
<formula>formula see original document page 177</formula>
em que R3 e ρ são os mesmos como descrito acima, R: representa um grupo -B21-R4a, B2I é o mesmo como descrito acima, R4a representa um grupo imidazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo 1,2,3- triazolila, um grupo 1,2,5-triazolila, um grupo pirazolila, um grupo pirimidinila que tem um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 1,2,4-oxadiazolil que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, ou um grupo -NR14R15 e R14 e R15 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (7) com o composto (8) é realizada sob as mesmas condições como na reação entre o composto (2) e do composto (3) de acordo com a fórmula de reação 1.
O composto (1), em que A representa [Fórmula 54] <formula>formula see original document page 177</formula>
em que R4 é um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que tem um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, ou um grupo -(T)1-NR14R15( T e um grupo alquileno inferior e 1 é 1)
é também produzido pela reação do composto (8) com o composto (9) de acordo com a fórmula de reação 6. [Fórmula de reação 6]
[Fórmula 55]
<formula>formula see original document page 178</formula>
em que R1, R2, X1 e Y1 e R4a são os mesmos como descrito acima, A3 representa
[Fórmula 56]
<formula>formula see original document page 178</formula>
em que R3 e p são os mesmos como descrito acima, R39 representa um grupo -(B21)fCORA, B21 é o mesmo como descrito acima, Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior e f representa O ou 1, e
A4 representa
[Fórmula 57]
<formula>formula see original document page 178</formula>
em que R3 e p são os mesmos como descrito acima, R40 representa um grupo -(B21)fCHRAR4a e B21, Ra, f e R4a são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção alquila do grupo -(B21)fCHRAR4a não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (9) com o composto (8) é realizada sob as mesmas condições como na reação entre do composto (Ib) e do composto (5) da fórmula de reação 2.
O composto (1), em que A representa
[Fórmula 58]
<formula>formula see original document page 178</formula>
em que R4 representa um grupo 3,5-dioxoisooxazolidinila alquilideno inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 3,5-dioxoisooxazolidina, é produzido pela reação do composto (11) com o composto (10) de acordo com a fórmula de reação 7.
[Fórmula de reação 7]
[Fórmula 59]
<formula>formula see original document page 179</formula>
em que R1, R2, X1 e Y são os mesmos como descrito acima, e
A5 representa
[Fórmula 60]
<formula>formula see original document page 179</formula>
em que R3 e p são os mesmos como descrito acima, R41 representa um grupo -B22(CO2R43)(CC)2R44), B22 representa um grupo alquilideno inferior e R43 e R44 cada um representa um grupo alquila inferior, e
A6 representa
[Fórmula 61]
<formula>formula see original document page 179</formula>
em que R3 e p são os mesmos como descrito acima e R42 e um grupo representado pela
[Fórmula 62]
<formula>formula see original document page 179</formula>
em que B22 é o mesmo como descrito acima.
A reação do composto (10) com o composto (11) é realizada sob a mesma condição como na reação para converter o composto (If) no composto (Ih) de acordo com a fórmula de reação 3.
O composto (1), em que A representa [Fórmula 63]
<formula>formula see original document page 180</formula>
em que R4 representa [Fórmula 64] M—d13 OU 2TUD0 -V KT—D13
<formula>formula see original document page 180</formula>
é produzido a partir de do composto (13), como mostrado na fórmula de reação 8.
[Fórmula de reação 8] [Fórmula 65]
<formula>formula see original document page 180</formula>
em que R1, R\ Χι, Y e R são os mesmos como descrito acima,
A7 representa [Fórmula 66]
grupo -(/ ou grupo
X=^R45
em que R3 e ρ são os mesmos como descrito acima e R4 representa um átomo de halogênio,
A8 representa
[Fórmula 67] <formula>formula see original document page 181</formula>
em que R3 e ρ são os mesmos como descrito acima e R4
[Fórmula 68]
<formula>formula see original document page 181</formula>
em que R é o mesmo como descrito acima,
A9 representa:
[Fórmula 69]
<formula>formula see original document page 181</formula>
em que R3 e ρ são os mesmos como descrito acima e R47 representa um grupo
[Fórmula 70]
<formula>formula see original document page 181</formula>
em que R13 é o mesmo como descrito acima, e
A8a representa
[Fórmula 71]
grupo
<formula>formula see original document page 181</formula>
; ou grupo
<formula>formula see original document page 181</formula>
em que R3 e ρ são os mesmos como descrito acima e R4 representa um grupo
[Fórmula 72]
<formula>formula see original document page 181</formula>
em que R13 é o mesmo como descrito acima. A reação do composto (13) com o composto (12) é realizada em um solvente inerte apropriado na presença de um composto básico.
Os exemplos do composto básico aqui usado incluem tais como sódio metálico, potássio metálico, magnésio metálico, hidreto de sódio, amida de sódio, alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio, etilato de sódio e terc-butóxido de potássio e alquil e arila lítios ou amidas de lítio tais como metil lítio, n-butil lítio, fenil lítio e diisopropilamida de lítio. Estes compostos básicos são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
O composto básico é apropriadamente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (13) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (13) em uma base molar.
Os exemplos do solvente inerte a ser usado incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, monoglime e diglime, hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano, heptano e cicloexano, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono, sulfóxido de dimetila e N,N- dimetilformamida e uma mistura destes.
A reação é realizada tipicamente de cerca de -90 até 150°C e preferivelmente de cerca de -90 a 120°C e completada no geral em cerca de 10 minutos até 10 horas.
O composto (12) é apropriadamente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (13) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (13) em uma base molar.
A reação para converter o composto (11) no composto (Im) é realizada em um solvente inerte apropriado e na presença de um ácido.
Os exemplos do ácido aqui usado incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico e ácidos orgânicos tais como ácidos sulfônicos incluindo ácido p-toluenossulfônico. Estes ácidos são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
O ácido é preferivelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar àquela do composto (11) e preferivelmente em uma quantidade igual a uma quantidade em excesso grande com respeito ao composto (11) em uma base molar.
Qualquer solvente pode ser usado em esta reação contanto que o mesmo seja usado na reação entre do composto (13) e do composto (12).
Esta reação é realizada tipicamente na temperatura ambiente até 200°C, preferivelmente na temperatura ambiente até cerca de 150°C e completada no geral em cerca de 1 a 20 horas.
A reação para converter o composto (11) no composto (11') é realizada em um solvente apropriado e na presença de um ácido e um catalisador.
Os exemplos do solvente aqui usado incluem água, álcoois inferiores tais como metanol, etanol e isopropanol, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, éteres tais como éter dietílico, dimetoxietano, tetraidrofurano, éter diisopropílico, diglime e 1,4- dioxano, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilacetamida, N,N- dimetilformamida e N-metilpirrolidona e uma mistura destes.
Os exemplos do ácido aqui usado incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfürico e ácido bromídrico e ácidos orgânicos tais como trifluoreto de boro dietileterato, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido p-toluenossulfônico.
Os exemplos do catalisador incluem os compostos de alquilsilano tal como trietilsilano.
O ácido e o catalisador descritos acima cada um são usados tipicamente em uma quantidade cerca de 0,01 a 5 vezes àquela do composto (11) e preferivelmente de cerca de 0,01 a 1 vez àquela do composto (11) em uma base molar.
A reação é realizada em torno da temperatura ambiente até 200°C e preferivelmente em torno da temperatura ambiente até 150°C e completada no geral em cerca de 1 até 10 horas.
A reação que converte do composto (11) no composto (IP) pode ser realizada em um solvente apropriado e na presença de um agente de redução de hidrogênio catalítico.
Os exemplos do solvente a ser usado incluem água, ácidos graxos tais como ácido acético, álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano, hidro-carbonetos alicíclicos tais como cicloexano, éteres tais como éter dietílico, dimetoxietano, tetraidrofurano, monoglime, diglime e 1,4-dioxano, ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila e butil acetato e solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona e uma mistura destes.
Os exemplos do agente de redução de hidrogênio catalítico incluem paládio, negro de paládio, paládio-carbono, hidróxido de paládio- carbono, ródio-alumina, platina, óxido de platina, cromito de cobre, Níquel de Raney e acetato de paládio.
O agente de redução de hidrogênio catalítico é usado tipicamente em uma quantidade de 0,01 a 1 vez àquela do composto (11) em uma base em peso.
A reação se processa de modo favorável tipicamente de cerca de -20 a 100°C e preferivelmente de cerca de 0 a 80°C e completada no geral em cerca de 0,5 a 20 horas. A pressão de hidrogênio é tipicamente de 1 a 10 atm.
É preferível adicionar um mineral ácido tal como ácido clorídrico a este sistema de reação.
O composto (1), em que A representa
[Fórmula 73]
<formula>formula see original document page 185</formula>
em que R representa
[Fórmula 74]
<formula>formula see original document page 185</formula>
em que R representa um grupo outro que não um átomo de hidrogênio,
é produzido a partir de um composto em que R13 é um átomo de hidrogênio, de acordo com a seguinte fórmula de reação 9. [Fórmula de reação 9]
[Fórmula 75]
<formula>formula see original document page 186</formula>
em que R1, R2, Χ1, Y, A10, Ra, R13a e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b of A10 são ligado a Y e um grupo piperidinila, respectivamente,
R13b representa um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo piperazinilcarbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, ou um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila,
R13c representa um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo benzila, um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila; ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior, e
R13d representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo piperazinilcarbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, ou um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila, contanto que a porção alquila da cadeia lateral (grupo -CHRAR13d) do composto (1q) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (1n-1) com o composto (13') é realizada sob as mesmas condições como na reação entre do composto (1b) e do composto (4) de acordo com a fórmula de reação 2.
A reação entre do composto (1n-1) e do composto (14) é realizada sob as mesmas condições como na reação entre do composto (1b) e do composto (6) de acordo com a fórmula de reação 2.
A reação entre do composto (1n-1) e do composto (15) é realizada sob as mesmas condições como na reação entre do composto (Ib) e do composto (5) da fórmula de reação 2.
Também, a reação entre do composto (1n-2) e do composto (13') é realizada sob as mesmas condições como na reação entre do composto (1b) e do composto (4) de acordo com a fórmula de reação 2, a reação entre do composto (1n-2) e do composto (14) é realizada sob as mesmas condições como na reação entre do composto (1b) e do composto (6) de acordo com a fórmula de reação 2 e a reação entre do composto (1n-2) e do composto (15) é realizada sob as mesmas condições como na reação entre do composto (1b) e do composto (5) de acordo com a fórmula de reação 2.
Na fórmula de reação 9, a hidrólise dos compostos (1o-1) e (1o-2) em que R13b representa um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior pode produzir os compostos correspondentes (1o-1) e (1o-2) em que R13b representa um grupo carbóxi alquila inferior.
Na fórmula de reação 9, a hidrólise dos compostos (1p-1) e (1p-2), em que R13c representa um grupo alcóxi inferior carbonila, pode produzir os compostos correspondentes (1p-1) e (1p-2), em que R13c é um átomo de hidrogênio.
A reação de hidrólise (daqui em diante reação de hidrólise será chamada de "hidrólise B") pode ser realizada na presença ou ausência de um solvente apropriado e na presença de um composto ácido ou básico.
Os exemplos do solvente a ser usado aqui incluem água, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol e terc-butanol, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglime e diglime, ácidos graxos tais como ácido acético e ácido fórmico, ésteres tais como acetato de metila e acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano, dicloroetano e tetracloreto de carbono, sulfóxido de dimetila, N,N- dimetilformamida e ácido triamida hexametilfosfórico e uma mistura destes. Os exemplos do ácido incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico, ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácidos sulfônicos incluindo ácido p-toluenossulfônico e ácidos de Lewis tais como tribrometo de boro e tricloreto de boro. Estes ácidos são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio e hidróxidos metálicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e hidróxido de lítio. Estes compostos básicos são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais.
A reação de hidrólise se processa de modo favorável tipicamente de cerca de 0 a cerca de 200°C e preferivelmente de cerca de 0 até 150°C e é completada no geral em cerca de 10 minutos a 50 horas.
O composto (1) em que A representa [Fórmula 76]
Os exemplos do composto básico incluem carbonatos tais
que R4 representa
[Fórmula 77]
<formula>formula see original document page 189</formula>
em que R13 representa um grupo imidazolil alquila inferior, é produzido como mostrado na fórmula de reação 10 abaixo. [Fórmula de reação 10]
[Fórmula 78]
<formula>formula see original document page 190</formula>
em que R1, R2, X1, Y, A10, R13a, B21 e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Ai0 estejam ligados a Y e um grupo piperidinila, respectivamente.
A reação do composto (1r-I) e do composto (16) e a reação do composto (1r-2) e do composto (16) são realizados sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
O composto (1) em que A representa
[Fórmula 79]
<formula>formula see original document page 190</formula>
em que R4 representa [Fórmula 80]
<formula>formula see original document page 191</formula>
em que R13 representa um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído no anel de piperazina com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior,
pode ser produzido a partir do composto correspondente, em que R13 representa um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, como mostrado na fórmula de reação 11 abaixo.
[Fórmula de reação 11]
[Fórmula 81]
<formula>formula see original document page 191</formula>
em que R1, R2, Χ1, Y, R13a, B21 e X2 são os mesmos como descrito acima e R47 é um grupo morfolino, um grupo piperazinila que pode ser substituído, no anel de piperazina, com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, ou um grupo imidazolila, contanto que a e b de A100 estejam ligados a Y e um grupo piperidinila, respectivamente.
A reação do composto (lt-l) e do composto (17) e a reação do composto (lt-2) e do composto (17) são realizados sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
O composto (1) em que A representa [Fórmula 82]
<formula>formula see original document page 192</formula>
em que R4 representa [Fórmula 83]
<formula>formula see original document page 192</formula>
em que R13 representa um grupo piperazinilcarbonil alquila inferior que é substituído, no anel de piperazina, com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, ou um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila,
é produzido a partir do composto correspondente em que R13 é um grupo carbóxi, como mostrado na fórmula de reação 12 abaixo. [Fórmula de reação 12]
[Fórmula 84]
<formula>formula see original document page 193</formula>
em que R1, R2, Χ1, Y, A10, R13a e B21 são os mesmos como descrito acima, R48 é um grupo piperazinila que pode ser substituído, no anel de piperazina, com um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, ou um grupo morfolino, contanto que a e b de A10 estejam ligados a Y e um grupo piperidinila, respectivamente.
A reação do composto (1v-1) e do composto (18) e a reação do composto (1v-2) e do composto (18) são realizados sob as mesmas condições como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrado na fórmula de reação acima.
O composto (1) em que A representa
[Fórmula 85]
<formula>formula see original document page 193</formula> em que R4 representa um grupo -(T)rNR14R15,
é produzido como mostrado na as fórmulas de reação 13 e 14 abaixo.
[Fórmula de reação 13]
[Fórmula 86]
<formula>formula see original document page 194</formula>
em que R1, R2, X1, Y, A10, X2, 1, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima, Ti é um grupo alquileno inferior, um grupo -COB8-, um grupo-S02- ou um grupo -CH(OH)-B9- e Bg e B9 são os mesmos como descrito acima, contanto que, nos compostos (35) e (lpp), aebde A10 sejam ligados a Y e -(Ti)1, respectivamente.
A reação do composto (35) e do composto (36) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
0 composto (35) em que 1 é 0 também pode ser produzido pela reação do composto correspondente (35) com o composto (36) em um solvente apropriado na presença de um composto básico e um catalisador.
Qualquer solvente e composto básico podem ser usados contanto que eles sejam usados na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
Os exemplos do catalisador incluem vários complexos metálicos assim como várias combinações de um complexo metálico com um ligando. Os exemplos do complexo metálico incluem acetato de paládio (II), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (0) e tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0). Os exemplos do ligando incluem R-2,2'-bis-(difenilfosfmo)-l,r-binaftila (R- BIN AP), S-2,2' -bis(difenilfosfmo)-1,1' -binaftila (S-BINAP), RAC-2,2'- bis(difenilfosfmo)-1,1' -binaftila (RAC-BINAP), t-butilfosfma e 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno. O catalisador é apropriadamente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (35) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (35) em uma base molar.
Esta reação é realizada tipicamente de cerca de 0 até 200°C e preferivelmente de cerca de 0 até 15 O0C e completada no geral em cerca de 1 a 60 horas. Esta reação será daqui em diante chamada de "reação C". [Fórmula de reação 14] [Fórmula 87]
<formula>formula see original document page 195</formula>
em que R2, Xlj Y, Aio, T2, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima, contanto que, nos compostos (37) e (lqq), a e b de Ai0 são ligados a Y e T2, respectivamente e R95 representa um grupo R1 ou um átomo de halogênio. O R1 aqui usado é o mesmo como descrito acima.
A reação do composto (37) e do composto (36) é realizada nas mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrado na fórmula de reação 2 acima.
O composto (1) em que A representa [Fórmula 88]
<formula>formula see original document page 195</formula>
em que R4 representa um grupo -(T)rNR14Rl3 e 1 representa 0, também pode ser produzido pelo método mostrado na fórmula
de reação 15. [Fórmula de reação 15]
[Fórmula 89]
<formula>formula see original document page 196</formula>
em que R1, R2, X1, Y, Ra, X2, Τ, 1 e A10 são os mesmos como descrito acima,
R49 é o mesmo grupo como R15 definido em (15), (22), (23), (27) e (36a),
R49a é R15 definido em (2) a (5), (7), (8), (10), (11), (13), (14), (16) a (21), (24), (25), (26), (26a), (27a), (28a), (29a), (30a), (31a), (32a), (33a), (34a), (35a), ou (37a), um grupo fenoxicarbonila e um grupo alquila inferior sulfonila,
R49b representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo fenóxi alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior que pode ter, no anel fenila, com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, um grupo fenila que pode ter, no anel fenila, com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila, um grupo alquila inferior substituído por alcóxi inferior carbonila, um grupo alquila inferior substituído por carbóxi, um grupo cicloalquil alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo piridil alquila inferior, um grupo piridila, um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcóxi inferior alquila inferior, um grupo imidazolila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4- tetraidroisoquinolilcarbonila, um grupo carbonil alquila inferior substituído pelo grupo A, um grupo pirrolidinila, um grupo pirrolidinil alquila inferior, um grupo morfolino, um grupo morfolino alquila inferior, um grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinila que pode ter, no anel de piperazina, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, no anel de piperazina, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, um grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, um grupo carbonil alquila inferior substituído pelo grupo B, ou um grupo alquila inferior substituído por ciano,
R14a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, e R34, d, R365 R37 e B2O são os mesmos como descrito acima, contanto que, nos compostos (1rr), (1ss), (1ss') e (1ss"), a e b de Aio são ligados a Y e N, respectivamente e, no composto (1ss"), a porção CHRAR49b da cadeia lateral (-Y-A10N(R14a)(CHRAR49b) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (1rr) e do composto (38a) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (1b) e do composto (4) mostrado na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (1rr) com o composto (38) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (1b) e do composto (6) mostrado na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (1rr) com o composto (38b) é realizada sob a condição similar àquela da reação do composto (1b) e do composto (5) mostrado na fórmula de reação 2 acima.
O composto (1) em que A representa
[Fórmula 90]
<formula>formula see original document page 198</formula>
em que R4 representa um grupo -(T)1-NR14R15,1 representa 1 e T representa um grupo -CH(OH)-B9-,
também pode ser produzido pelo método mostrado na fórmula de reação 16 abaixo.
[Fórmula de reação 16]
[Fórmula 91]
<formula>formula see original document page 198</formula>
em que R1, R2, X1, A10, Y, B8, B9, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima, contanto que, nos compostos (1tt) e (1uu), a e b de A10 são ligados a Y e B8 ou B9, respectivamente.
A reação que converte do composto (1tt) no composto (1uu) é realizada sob a mesma condição como na reação que converte do composto (1f) no composto (1g) mostrado na fórmula de reação 3 acima.
O composto (1) em que A representa [Fórmula 92]
<formula>formula see original document page 199</formula>
em que R4 representa um grupo -(T)1-NR14R15, 1 representa 1 e T representa um grupo -CH(OH)-B11-CO-,
também pode ser produzido pelo método mostrado na fórmula de reação 17 abaixo.
[Fórmula de reação 17] [Fórmula 93]
<formula>formula see original document page 199</formula>
em que R1, R2, X1, A10, Y, B10, Bn, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima, contanto que, nos compostos (1vv) e (1ww), a e b de A10 são ligados a Y e um grupo -COB10 ou -CH(OH)B11-, respectivamente.
A reação que converte do composto (1vv) no composto (1ww) é realizada sob as mesmas condições como na reação que converte do composto (1f) no composto (1g) mostrado na fórmula de reação 3 acima.
O composto (1) em que A representa [Fórmula 94]
<formula>formula see original document page 200</formula>
em que R4 é um grupo -(T)1NR14R15 e R14 e R15 são ligados entre si para formar um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a membros que tem vários substituintes nele,
pode ser produzido como mostrado na as fórmulas de reação 18 a 20, 22, 24 a 31 e 34 a 36 abaixo.
Fórmula de reação 18]
[Fórmula 95]
<formula>formula see original document page 200</formula>
em que R1 , R2 , RB , Χ1, Υ, Τ, 1, A10 e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)I, respectivamente;
R14b e R15a representam o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos uma amina secundária neste;
R14c e Rl3b representam o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos uma amina terciária substituída com R50 neste;
R14d e R15c representam o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos uma amina terciária substituído com R51 neste;
R14e e R15d representam o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos uma amina terciária substituída com um grupo R52 (R^B)CH- neste;
R14f e R15e representam o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos uma amina terciária neste substituída com um grupo
[Fórmula 96]
em que R50 é o mesmo substituinte para o anel heterocíclico, que é formado pela ligação de R14 e Rl3 entre si, como (28), (30), (31), (32), (33), (34), (36), (37), (38), (41), (43), (44), (45), (47), (49) (contanto que t é 1), (50) (contanto que o é 0), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (62), (63), (64), (65), (66), (70), (77), (79), (82), (83), (87), (88a), ou (90a) descrito acima;
R51 é o mesmo substituinte par ao grupo heterocíclico, que é formado pela ligação de R14 e R15 entre si, como (35), (39), (40), (42), (50) (contanto que o é 1), (67), (75), (76), (77), (78), (80), (81) ou (84) (contanto que s é 0) descrito acima;
R32 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que tem 1 ou 2 fenilas que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior,(o grupo alquila inferior opcionalmente tendo um grupo piridila no grupo alquila inferior), um grupo fenila que pode ter, no anel fenila 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que tem um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidróxi e um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo piridil alquila inferior que pode ter, no anel piridina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo piridila que pode ter, no anel piridina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo pirrolil alquila inferior que pode ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como substituintes no anel pirrol, um grupo pirrolila que pode ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como substituintes no anel pirrol, um grupo benzoxazilil alquila inferior, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolil alquila inferior, um grupo benzotiazolila, um grupo furil alquila inferior, um grupo fiirila, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio, um grupo naftil alquila inferior, um grupo naftila, um grupo fenóxi alquila inferior, um grupo Bi2CO-NR20R21; um grupo -BnNR22R23, um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, um grupo quinolil alquila inferior, um grupo quinolila, um grupo 1,2,3,4-tetrazolil alquila inferior que pode ter, no anel tetrazol, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior, um grupo 1,2,3,4-tetrazolila que pode ter, no anel tetrazol, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior, um grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, um grupo tiazolila que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, um grupo benzil alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio, um grupo piperidinil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, um grupo benzil alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio, um grupo piperidinila que pode ter um grupo alquila inferior no anel de piperidina, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, um grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4-oxadiazolila, um 1,3,4-oxadiazolila grupo que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4-oxadiazolila, um grupo cicloalquil alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo tienil alquila inferior, um grupo tienila, um grupo alcóxi inferior alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo imidazolil alquila inferior, ou um grupo imidazolila; e
RB e R52 , juntos com os átomos de carbono ao qual eles se ligam, podem formar um grupo cicloalquila ou um grupo tetraidro-4H- piranila;
contanto que a porção alquila do grupo R52(Rb)CH- no composto (Iaaa) não tenha mais do que seis átomos de carbono.
A reação do composto (35') e do composto (39) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (Ib) com o composto
(4) mostrado na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (35') e do composto (40) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (35') e do composto (41) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (Ib) e do composto
(5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação é realizada usando um composto (41), cujo Rb e R52 (ligado a um átomo de carbono) são mutuamente ligados para formar um anel cicloalquila ou um anel de tetraidro-4H-pirano junto com o átomo de carbono na presença de um agente de redução de hidreto, como um material de partida. Neste caso, no lugar do composto (41), cicloalquiloxitrialquilsilano tal como [(l-etoxiciclopropil)óxi]trimetil-silano pode ser usado como o material de partida (para produzir o composto (41) descrito acima no sistema de reação).
A reação do composto (35') e do composto (42) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
O composto (35') também pode ser produzido a partir do composto (1yy), (1zz) ou (Iaaa) sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (1iii') no composto (1hhh') mostrada na fórmula de reação 24 abaixo.
[Fórmula de reação 19]
[Fórmula 97]
<formula>formula see original document page 205</formula>
em que R , R , X1, Υ, Τ, 1, A10 e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a Y e (T)I, respectivamente;
R14s e R15f são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos uma amina terciária substituída com um grupo alcóxi inferior carbonila neste; e
R14h e R15g são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos uma amina secundária neste.
A reação que converte o composto (1ccc) no composto (1ddd) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B como descrito na fórmula de reação 9 acima. [Fórmula de reação 20]
[Fórmula 98]
<formula>formula see original document page 206</formula>
em que R1, R2, Χ1, Υ, Τ, 1 e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)1, respectivamente, R74a representa um grupo nitro ou um grupo -R1, e;
R14i e R15h são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo alcóxi inferior carbonil alcóxi inferior, grupo alcóxi inferior carbonila, grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, ou um grupo - (B12CO)t-N(R20a)R51' neste;
R14j e R15i são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo carbóxi alcóxi inferior, grupo carbóxi, grupo carbóxi alquila inferior, ou um grupo -(B12CO)t-N(R20a)R52' neste;
B12 e t são os mesmos como descrito acima;
R20a representa um átomo de hidrogênio, um grupo cicloalquila, um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte, um grupo benzila que pode ter de 1 a 3 grupos alcóxi como substituintes no anel fenila, um grupo alquila inferior,
um grupo alquila inferior que pode ter, no anel fenila, substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila e um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior, um grupo fenila que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo cicloalquil alquila inferior, um grupo pirrolidinil alquila inferior que pode ter, no anel pirrolidina, de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior,
um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4- tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, um grupo naftil alquila inferior, um grupo piridil alquila inferior, um grupo quinolil alquila inferior, um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que pode ter, no anel tetrazol, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro, um grupo fenil alcanoíla inferior, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo imidazolil alcanoíla inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo piridila, ou um grupo carbóxi alquila inferior;
R31 é um grupo alcóxi inferior carbonila ou um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior;
R é um átomo de hidrogênio ou um grupo carbóxi alquila inferior; e R53 é um grupo alquila inferior.
A reação que converte o composto (1eee) no composto (1fff) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como descrito na hidrólise B como descrito na fórmula de reação 9 acima.
A reação do composto (1fff) e do composto (43) pode ser realizada sob quaisquer condições de uma reação de esterificação típica. Por exemplo, a reação é realizada na presença de um ácido mineral tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico e um agente de halogenação tal como cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, ou tricloreto de fósforo. O composto (43) é usado em uma quantidade em excesso grande daquela do composto (1fff). A reação se processa de modo favorável tipicamente de cerca de 0 até 150°C e preferivelmente de cerca de 50 a 100°C e é completada no geral em cerca de 1 até 10 horas.
A reação de esterificação pode ser realizada usando um agente de condensação tal como carbodiimida na presença de um composto básico tal como dimetilaminopiridina. As condições de reação típicas para produzir uma ligação amida, que são usadas na reação do composto (1b) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2, também podem ser usadas.
A reação do composto (1fff) e do composto (43) é realizada na presença do mesmo composto básico e do solvente como aqueles usados na reação do composto (2) e do composto (3) da fórmula de reação 1. A reação é realizada tipicamente de cerca de 0 a 100°C e preferivelmente de cerca de 0 a 70°C e completada no geral em cerca de 1 a 30 horas.
O composto (Ieee) também pode ser produzido usando um alquila inferior halogenado tal como iodeto de metila no lugar do composto (43) sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1. [Fórmula de reação 21]
[Fórmula 99]
<formula>formula see original document page 209</formula>
em que R1, R2, X1, Y, A10, R13a, B21 e R53 são os mesmos como descrito acima e R54 é um grupo alquila inferior, contanto que aebde A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo piperidinila, respectivamente.
A reação que converte o composto (lggg-1) no composto (lv- 1) e a reação que converte o composto (lggg-2) no composto (lv-2) é realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B como descrito na fórmula de reação 9.
A reação do composto (Iv-1) e do composto (43) e a reação do composto (lv-2) e do composto (43) são realizadas sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1fff) e do composto (43) mostrada na fórmula de reação 20 acima. O composto (1ggg-1) também pode ser produzido usando um alquila inferior halogenado tal como iodeto de metila no lugar do composto (43) sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
Similarmente, o composto (1ggg-2) também pode ser produzido usando um alquila inferior halogenado tal como iodeto de metila no lugar do composto (43) sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 22]
[Fórmula 100]
<formula>formula see original document page 210</formula>
em que R1 , R2 , X1, Υ, Τ, 1 e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde Ai0 estejam ligados, a um grupo Y e um grupo (T)1, respectivamente;
R14k e R15j são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -B21CONHNH2 (em que B21 é o mesmo como descrito acima) neste; e
R141 e R15k são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo
[Fórmula 101]
<formula>formula see original document page 210</formula>
neste. A reação que converte o composto (1hhh) em composto (1iii) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (1b) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 23] [Fórmula 102]
<formula>formula see original document page 211</formula>
em que R1, R2, X1, Y, A10, B21 e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde A1O estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)1, respectivamente, R55 é um grupo alcanoíla inferior e R55a é um grupo alquila inferior.
A reação do composto (44) e do composto (45) é realizada sob as mesmas condições como na reação que converte o composto (1f) no composto (Ih) mostrada na fórmula de reação 3 acima.
A reação do composto (44a) e do composto (46) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
A reação que converte o composto (47) no composto (1rrr) é realizada sob as mesmas condições como na reação que converte o composto (1f) no composto (1h) mostrada na fórmula de reação 3 acima. [Fórmula de reação 24]
[Fórmula 103]
<formula>formula see original document page 212</formula>
em que R , R , Χ1, Υ, Τ, 1, A10 e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Ai0 são ligados a um grupo Y e um grupo (T)1, respectivamente;
R14m e R151 são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo hidroxila ou grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior neste;
R14n e R15m são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -OR56 neste;
R56 representa um grupo fenila que têm, no anel fenila, com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alquila inferior que pode ter, no anel fenila, com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo piridil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior alquila inferior, um grupo benzila, um alcóxi inferior carbonila alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior; ou um grupo-B15-CO-NR26 R27 (em que B15, R26 eR27 são os mesmos como descrito acima),
contanto que, o R56 do composto (48), que reage com o grupo heterocíclico substituído com pelo menos um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior do composto (Ihhh'), é um grupo fenila não substituído ou um grupo alquila inferior.
A reação do composto (lhhh') e do composto (48) é realizada sob as mesmas condições como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
A reação que converte o composto (Iiii') no composto (lhhh') é realizada sob as mesmas condições como na hidrólise B como descrita na fórmula de reação 9 acima.
O composto (1iii') pode ser convertido no composto (lhhh') por reação de redução. Esta reação de redução é, por exemplo, realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de redução de hidrogênio catalítico.
Os exemplos do solvente incluem água, ácidos graxos tais como ácido acético, álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano e cicloexano, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico, monoglime e diglime, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila, solventes polares apróticos tais como Ν,Ν-dimetilformamida e uma mistura destes.
Os exemplos do agente de redução de hidrogênio catalítico incluem paládio, negro de paládio, paládio-carbono, platina, óxido de platina, cromito de cobre e níquel de Raney. Estes agentes de redução podem ser usados isoladamente ou como uma mistura de dois tipos ou mais.
O agente de redução de hidrogênio catalítico é preferivelmente usado no geral em uma quantidade de 0,02 a 1 vez àquela do composto (1iii') em uma base em peso.
A temperatura de reação é tipicamente ajustada de cerca de -20 até 100°C e preferivelmente de cerca de 0 a cerca de 80°C. A reação é preferivelmente realizada em uma pressão de hidrogênio tipicamente de 1 a atm e completada no geral em cerca de 0,5 a 20 horas.
[Fórmula de reação 25]
[Fórmula 104]
<formula>formula see original document page 214</formula>
em que R1, R2, X1, Υ, Τ, 1, A10, RA e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Aio são ligados a um grupo Y e um grupo (T)I, respectivamente;
R140 e R15n são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(B12CO)tNHR20a neste:
R14p e Rl30 são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(B12CO)tN(R20a)R21b neste; e
R14q e Rl3p são os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e Rl5 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(B12CO)tN(R20a)R21c neste;
R14r e R15q representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(B12CO)tN(R20a)(CHRAR21d) neste,
em que B12, t e R20a são os mesmos como descrito acima;
R21b representa um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo alquila inferior que pode ter 1 ou 2 fenilas que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior, um grupo fenila que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo cicloalquil alquila inferior, um grupo pirrolidinil alquila inferior que pode ter, no anel pirrolidina, de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno, um grupo naftil alquila inferior, um grupo piridil alquila inferior, um grupo quinolil alquila inferior, um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que pode ter, no anel tetrazol, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo piridila, ou um grupo carbóxi alquila inferior;
R21c representa um grupo benzila que pode ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como substituintes no anel fenila, um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo fenil alcanoíla inferior, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior; e
R21d representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior que tem 1 ou 2 grupos fenila que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior, um grupo fenila que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ser substituído com um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ser substituído com um átomo de halogênio e um grupo alquiltio inferior, um grupo cicloalquil alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo pirrolidinil alquila inferior que pode ter, no anel pirrolidina, de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo pirrolidinila que pode ter, no anel pirrolidina, de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4- tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, um grupo 1,2,3,4- tetraidronafitila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, um grupo naftil alquila inferior, um grupo naftila, um grupo piridil alquila inferior, um grupo piridila, um grupo quinolil alquila inferior, um grupo quinolila, um grupo 1,2,3,4- tetrazolila alquila inferior que pode ter, no anel tetrazol, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior, um grupo 1,2,3,4-tetrazolila que pode ter, no anel tetrazol, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior, um grupo 1,2,4- triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolila, um grupo tetraidro-fiiril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior, um grupo tetraidrofurila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior ou um grupo carbóxi alquila inferior;
contanto que a porção alquila de CHRaR2 ld na cadeia lateral (- (B21CO)t-N(R20a)(CHRAR21d)) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (1uuu) com o composto (49) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Iuuu) e do composto (51) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (1uuu) e do composto (50) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 26] [Fórmula 105]
<formula>formula see original document page 218</formula> em que R , R , X1, Υ, Τ, 1 e Ai0 são os mesmos como descrito
acima, contanto que a e b de Ai0 estejam ligados a Y e (T)I, respectivamente;
R14s e R15r representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(CO)oB13X2 neste;
R14t e R15s representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(CO)o B13R84 neste; e
Ré um grupo -NR R ou um grupo imidazolila (em que B13, o, X2, R e R são os mesmos como descrito acima).
A reação do composto (Iyyy) e do composto (52) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 27]
[Fórmula 106]
<formula>formula see original document page 218</formula>
em que R1, R\ X1, Υ, Τ, 1 e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e grupo(T)1, respectivamente;
R14s e Rl5r representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -N(R28)-CO-B 16X2 neste; e
R14u e R15t representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -N(R28)-CO-B16NR29R30 neste;
(em que R ,B16, X2, R29 e R30 representam o mesmo como descrito acima).
A reação do composto (Iaaaa) e do composto (53) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 28]
[Fórmula 107]
<formula>formula see original document page 219</formula>
em que R74a, R2, X1, Υ, Τ, 1 e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)I, respectivamente;
R14v e R15u representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -B12COOH neste; e
R14w e R15v representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -B12CONR20R21 neste;
(em que B12, R20 eR21 são os mesmos como descrito acima).
A reação do composto (1cccc) e do composto (54) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (lb) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 29]
[Fórmula 108]
<formula>formula see original document page 220</formula>
em que R1,R2, X1,Υ,Τ,1 e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)I, respectivamente;
R14x e R15w representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -O-B15COOH; e
R14y e R15x representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -O-B15CONR26R27 neste;
(em que B15, R26 eR27 são os mesmos como descrito acima).
A reação do composto (leeee) e do composto (55) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 30]
[Fórmula 109]
<formula>formula see original document page 221</formula>
em que R1, R2, X1, Υ, Τ, 1 e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 são ligados a um grupo Y e (T)1, respectivamente;
R14z e R15y representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -N(R31)-B17-COOHneste; e
R14aa e Rl5z representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -N(R31)-B17CONR32R33 neste;
(em que R31, B17 e R32 ,R33 são os mesmos como descrito acima).
A reação do composto (1gggg) e do composto (56) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (6) da fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 31]
[Fórmula 110]
<formula>formula see original document page 221</formula>
em que R1, R2, X1, Υ, Τ, 1 e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Aio estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)I5 respectivamente;
R14bb e R15aa representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -COOH neste; e
R14cc e R15bb representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -COMl26R27 neste;
em que R26 e R27 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (Iiiii) e do composto (57) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 32]
[Fórmula 111]
<formula>formula see original document page 222</formula>
em que R1, R2, X1, Υ, Τ, 1, R14a e A10 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)1, respectivamente;
h representa 0 ou 1; e R37 representa um grupo alcóxi inferior carbonila.
A reação que converte o composto (1kkkk) no composto (1llll) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrita na fórmula de reação 9 acima.
[Fórmula de reação 33] [Fórmula 112]
<formula>formula see original document page 223</formula>
em que R1, R2, X1, R3, R4, Y, R11 e R12 são os mesmos como descrito acima, 58R representa um grupo alquila inferior e g representa 0 ou 1.
A reação que converte o composto (Immmm) no composto (Innnn) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B como descrito na fórmula de reação 9 acima.
A reação do composto (Innrm) com o composto (58) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 34]
[Fórmula 113]
<formula>formula see original document page 224</formula>
em que R1,R2,X1,Υ,Τ,1,A10 e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde Ai0 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)1, respectivamente;
R14hh e R15gg representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(CO)O-B13NH(R22a) neste;
R14ii e R15hh representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(CO)O-B13N(R22a)R23a neste;
R14jj e R13ii representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(CO)o-B 13N(R22a)R23b neste;
R14kk e Rl3jj representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um do anel heterocíclico tem pelo menos um grupo -(CO)o-B13N(R22a)(CHRAR23c) neste,
(em que Ra, Bj3 e o são os mesmos como descrito acima);
R22a é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla que pode ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como substituintes no anel fenila, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo fenila;
R23a representa um grupo alquila inferior, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo fenila;
R23b representa um grupo benzila que pode ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como substituintes no anel fenila; e
R23c representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo fenila; contanto que a porção alquila do grupo -CHRaR23c na cadeia lateral (-(CO)o-Bi3-N(R22a)(CHRAR23c)) do composto (Issss) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (Ipppp) e do composto (59) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Ipppp) e o composto (61) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Ipppp) e o composto (60) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 35]
[Fórmula 114]
<formula>formula see original document page 226</formula>
em que R, R , X1, Υ, Τ, 1, A10 e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que aeb de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)1, respectivamente;
R1411 e R1511 representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(O-B15)S-CONH(R26a) neste;
R14mm e R15mm representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -(O-B15)S-CON(R26a)(R27a) neste;
R14nn e R15mm representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um do anel heterocíclicos tem pelo menos um grupo -(O-B15)s-CON(R26a)(CHRAR27b),
(em que B15, s e Ra são os mesmos como descrito acima);
R26a representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo imidazolil alquila inferior; R27a representa um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo imidazolil alquila inferior; e
R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, um grupo fenila, um grupo imidazolila ou um grupo imidazolil alquila inferior;
contanto que a porção alquila do grupo -CHRAR27b na cadeia lateral (-(0-B15)s-C0(R26a)(CHRAR27b)) do composto (Iww) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (Itttt) e o composto (62) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Itttt) e o composto (63) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 36]
[Fórmula 115]
<formula>formula see original document page 227</formula>
em que R1, R2, X1, Υ, Τ, 1, A10, R14v, R15u, R14k e R14j são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Ai0 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (T)I, respectivamente;
R59 representa um grupo alquila inferior; e
R14oo e R15nn representam os mesmos grupos heterocíclicos saturados ou não saturados de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, respectivamente, exceto que cada um dos grupos heterocíclicos têm pelo menos um grupo -B21CONHNHCOOR59,
(em que B21 é o mesmo como descrito acima). A reação do composto (1cccc') e do composto (102) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação que converte o composto (1yyyy) no composto (1hhh) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B como descrita na fórmula de reação 9 acima.
O composto da presente invenção da fórmula geral (1) em que vários grupos são considerados como R1 é produzido, por exemplo, como mostrado pelas fórmulas de reação 37 a 46 abaixo.
Fórmula de reação 37]
[Fórmula 116]
<formula>formula see original document page 228</formula>
em que R25 X1, Y, A16, R6, R8, B21, Ra e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção B21CHRa do grupo (R6- B21CHRa-) do composto (1y) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (19) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (19) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) da fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (19) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) da fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 38] [Fórmula 117]
<formula>formula see original document page 229</formula>
em que R2,X1,Y,UM,R6,B,RA e X2 são os mesmos como descrito acima, R8a representa um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior, R8b representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, grupo fenil alquila inferior ou um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte e R8c representa um grupo alcanoíla inferior, contanto que a porção alquila do grupo -CHRA R8b do composto (Icc) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (Iaa) e do composto (23) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Iaa) e do composto (24) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Iaa) e do composto (25) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 39]
[Fórmula 118]
<formula>formula see original document page 230</formula>
em que R2, X1, Y, UM, B21, f, Ra e R6 são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção (B21)fCHRA da cadeia lateral (- (B21)fCHRANH R6) do composto (Iee) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (26) e do composto (27) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 40]
[Fórmula 119]
<formula>formula see original document page 230</formula> em que R88 representa um grupo -Y-A ou um átomo de halogênio e R2, X1, Y, A e R6 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (28) e do composto (27) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 41]
[Fórmula 120]
<formula>formula see original document page 231</formula>
em que R2, X1, Y, A, R6, R8a, R8b, R8c, Ra e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção alquila do grupo -CHRAR8b do composto (Ihh) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (Iff) e do composto (23) é realizada sob as mesmas condições de reação similar como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Iff) e do composto (24) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Iff) e do composto (25) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 42]
[Fórmula 121]
<formula>formula see original document page 232</formula>
em que R2, X1, Y, A, R6 e X2 são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (30) no composto (1jj) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (1f) no composto (1h) mostrada na fórmula de reação 3 acima.
A reação que converte o composto (1jj) no composto (1kk) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (30) e do composto (32) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 43] [Fórmula 122]
<formula>formula see original document page 233</formula>
em que R2, Χ1, Y, A, X2 e R6 são os mesmos como descrito acima, B23 representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alquenileno inferior e a porção B23-HC=CH- na cadeia lateral (R6B23-HC=CH-) do composto (1mm) tem de 1 a 3 ligações duplas e que não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (33) e do composto (34) é realizada em um solvente inerte apropriado e na presença de um agente de condensação.
Os exemplos do solvente inerte a ser usado na reação descrita acima incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, monoglime e diglime, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etileno glicol, ácidos graxos tais como ácido α-dimetilamino-acético e ácido acético, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, acetonitrila, l-metil-2-pirrolidona, piridina, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida e ácido triamida hexametilfosfórico e uma mistura destes.
Os exemplos do agente de condensação incluem complexos de paládio tais como bis(benzonitrila)dicloropaládio (II). O agente de condensação é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade de 0,01 a 1 vez e preferivelmente de 0,01 a 0,5 vez àquela do composto (33) em uma base molar.
A reação descrita acima se processa de modo favorável tipicamente de 0 até 200°C e preferivelmente em torno da temperatura ambiente até de cerca de 150°C e é no geral completada em cerca de 10 minutos a 20 horas.
A reação descrita acima se processa vantajosamente pela adição um sal de metal alcalino de um ácido graxo tal como acetato de sódio ao sistema de reação.
[Fórmula de reação 44]
[Fórmula 123]
<formula>formula see original document page 234</formula>
em que R2 Χ1, Υ, A e R6 são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (1nn) no composto (1oo) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (1f) no composto (1g) mostrada na fórmula de reação 3 acima.
[Fórmula de reação 45]
[Fórmula 124]
<formula>formula see original document page 234</formula>
em que A17 representa um grupo
[Fórmula 125]
<formula>formula see original document page 234</formula>
em que R2 , R3, p, X1, Y, A, Bo e R6 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (64) e do composto (65) é realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de condensação.
Qualquer solvente pode ser usado contanto que o mesmo seja usado na reação de um haleto de ácido carboxílico com uma amina (Ib) das reações entre o composto (Ib) e o composto (6) (uma reação de geração de ligação de amida) mostrada na fórmula de reação 2.
Os exemplos do agente de condensação incluem uma mistura de um azocarboxilato (tal como azodicarboxilato de dietila) e um composto de fósforo (tal como trifenilfosfmo).
O agente de condensação é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (64) e preferivelmente de 1 a 2 vezes àquela do composto (64) em uma base molar.
O composto (65) é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade de pelo menos um equimolar ao composto (64) e preferivelmente de 1 a 2 vezes àquela do composto (64) em uma base molar.
A reação descrita acima se processa de modo favorável tipicamente de O até 200°C, preferivelmente de cerca de O até 150°C e é no geral completada em cerca de 1 até 10 horas.
[Fórmula de reação 46]
[Fórmula 126]
<formula>formula see original document page 235</formula>
em que R2, X1, Υ, A e R0 são os mesmos como descrito acima. A reação do composto (30) e do composto (66) é realizada na presença ou ausência de um composto básico e preferivelmente na ausência do composto básico e na presença ou ausência de um solvente apropriado.
Qualquer solvente inerte e composto básico podem ser usados contanto que eles sejam usados na reação de um haleto de ácido carboxílico e uma amina (Ib) das reações entre o composto (Ib) e o composto (6) (uma reação de geração de ligação de amida) mostrada na fórmula de reação 2.
O composto (66) pode ser usado tipicamente em uma quantidade de cerca de 1 a 5 vezes e preferivelmente de cerca de 1 a 3 vezes àquela do composto (30) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de 0 até 200°C e preferivelmente em torno da temperatura ambiente até 150°C e é no geral completada em cerca de 5 minutos a 50 horas.
Um composto de boro tal como um complexo de trifluoreto de boro-éter dietílico pode ser adicionado ao sistema de reação da reação descrita acima. [Fórmula de reação 47]
[Fórmula 127]
<formula>formula see original document page 237</formula>
em que R25 X1, Y, T2, A10, R14, R15, B2b Ra, X2, R6 e R59 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo T2, respectivamente.
A reação que converte o composto (68) no composto (71) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B como descrito na fórmula de reação 9 acima.
A reação do composto (71) e do composto (100) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ifff) e do composto (43) mostrada na fórmula de reação 20 acima.
O composto (68) também pode ser produzido usando um grupo alquila inferior halogenado tal como iodeto de metila no lugar do composto (100) da mesma maneira como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
A reação que converte o composto (68) no composto (69) pode ser realizada, por exemplo, (1) pela redução do composto (68) com um agente de redução de hidreto catalítico em um solvente apropriado, ou (2) pela redução do composto (68) com um agente de redução tal como uma mistura de um metal ou um sal metálico com um ácido, ou uma mistura de um metal ou um sal metálico com um hidróxido de metal alcalino, um sulfeto, um sal de amônio ou semelhante, em um solvente inerte apropriado.
Os exemplos do solvente para o uso no método (1) incluem água, ácido acético, álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, hidrocarbonetos tais como n-hexano e cicloexano, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico e dietileno glicol dimetila éter, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila e solventes polares apróticos tais como Ν,Ν-dimetilformamida e uma mistura destes. Os exemplos do agente de redução de hidreto catalítico incluem paládio, negro de paládio, paládio- carbono, platina-carbono, platina, óxido de platina, cromito de cobre e níquel de Raney. Estes agentes de redução podem ser usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais. O agente de redução pode ser usado no geral em uma quantidade de 0,02 a 1 vez àquela do composto (68) em uma base em peso. A temperatura de reação é reajustada tipicamente de cerca de - 20 até 150°C e preferivelmente de cerca de 0 a 100°C e a pressão de hidrogênio é reajustada tipicamente de 1 a 10 atm. No geral, a reação descrita acima é completada em cerca de 0,5 até 100 horas. Um ácido tal como ácido clorídrico pode ser adicionado ao sistema de reação.
O agente de redução para o uso no método (2) é uma mistura de ferro, zinco, estanho ou cloreto estanoso com um mineral ácido tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico; ou uma mistura de ferro, sulfato ferroso, zinco ou estanho com um hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sódio, um sulfato tal como sulfato de amônio ou um sal de amônio tal como hidróxido de amônio ou cloreto de amônio. Os exemplos do solvente inerte incluem água, ácido acético, álcoois tais como metanol e etanol e éteres tais como dioxano e uma mistura destes. As condições de reação de reação podem ser escolhidas apropriadamente dependendo do agente de redução a ser usado. Por exemplo, quando cloreto estanoso ou ácido clorídrico são usados como o agente de redução, a reação é favoravelmente realizada vantajosamente de cerca de 0 até 150°C, por cerca de 0,5 até 10 horas. O agente de redução é usado em uma quantidade pelo menos um equimolar ao composto (68) e tipicamente de 1 a 5 vezes àquela do composto (68) em uma base molar.
A reação do composto (69) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (69) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (69) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação que converte o composto (69) no composto (37a), a reação que converte o composto (70a) no composto (37d), a reação que converte o composto (70b) no composto (37c) e a reação que converte o composto (70c) no composto (37b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B como descrita na fórmula de reação 9.
A reação do composto (71) e do composto (36) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2.
A reação do composto (69) e do composto (32) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (30) e do composto (32) mostrada na fórmula de reação 42 acima.
[Fórmula de reação 48]
[Fórmula 128]
<formula>formula see original document page 240</formula>
em que R25 X1, Y, A10, B3, R14, R15, Ra, R74a e X2 são os mesmos como descrito acima;
Rc representa um grupo -CONR14R15 ou um grupo -COOR59b,
R59b representa um grupo alquila inferior ou um grupo fenil alquila inferior;
R17a representa um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo alquenila inferior;
R17b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; e R17c representa um grupo cicloalquilcarbonila um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte ou um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte (em que a de Ai0 é ligado a um grupo Y e b é ligado a um grupo -NHB3-Rc5 um grupo -N(R17a)B3-Rc, um grupo- N(CH(Ra)(R1715))B3-Rc ou um grupo -N(R17c)B3-Rc.
A reação do composto (72a) e do composto (73) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (72a) e do composto (75) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (72a) e do composto (74) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 49]
[Fórmula 129]
<formula>formula see original document page 241</formula>
em que R25 Xb Y, Ai0, B3, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima, R17d representa um grupo alcanoíla inferior que tem um átomo de halogênio como um substituinte, R60 representa um grupo amino que pode ser substituído com um grupo alquila inferior e R61 representa um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ser substituído com um grupo alquila inferior, em que a de A10 é ligado a um grupo Y e b é ligado a um grupo -N(R17d)B3-CONR14R15 ou um grupo -NR61B3-CONR14R15.
A reação do composto (72e) e do composto (76) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 50]
[Fórmula 130]
<formula>formula see original document page 242</formula>
em que R25 X1, Y, R65 B21, Ra e X2 são os mesmos como descrito acima e Ai ι representa
[Fórmula 131]
<formula>formula see original document page 242</formula>
em que Rep são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção alquila na
cadeia lateral (grupo -NHCH(Ra)(B2iR6)) do composto (78b) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação que converte o composto (77a) no composto (77b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima.
A reação do composto (77b) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (77b) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (77b) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 51] [Fórmula 132]
<formula>formula see original document page 243</formula>
em que R1, R, X1, Y e A11 são os mesmos como descrito acima e i representa um número inteiro de 2 a 4.
A reação do composto (77c) e do composto (79) é no geral chamada de reação de Friedel-Crafts e realizada em um solvente apropriado na presença de um ácido de Lewis.
Qualquer ácido de Lewis pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja tipicamente usado na reação de Friedel-Crafts. Os exemplos do ácido de Lewis incluem cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, cloreto de estanho, tribrometo de boro e ácido sulfurico concentrado. Estes ácidos de Lewis são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais. O ácido de Lewis é usado tipicamente em uma quantidade de 2 a 6 vezes àquela do composto (77c) em uma base molar.
Os exemplos do solvente a ser aqui usado incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como dissulfeto de carbono, nitro-benzeno e clorobenzeno e hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, tetracloreto de carbono e tetracloroetano e uma mistura destes.
O composto (79) é usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (77c) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (77c) em uma base molar. A reação descrita acima se processa de modo favorável tipicamente de 0 até 120°C e preferivelmente de cerca de 0 a 70°C e é no geral completada em cerca de 0,5 a 24 horas.
[Fórmula de reação 52]
[Fórmula 133]
<formula>formula see original document page 244</formula>
em que R2, Χι, Y, R6, X2, B2i e Ra são os mesmos como descrito acima. Ai2 representa um grupo
[Fórmula 134]
<formula>formula see original document page 244</formula>
em que Rep são os mesmos como definidos acima, e R62 representa um grupo alcanoíla inferior ou um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior, contanto que a porção alquila na cadeia lateral (grupo -NHCH(RA)(B2iR6)) do composto (81b) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação que converte o composto (80a) no composto (80b) é realizada sòb as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima. A reação do composto (80b) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (80b) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (80b) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 53]
[Fórmula 135]
<formula>formula see original document page 245</formula>
em que R15 R2, X1 e Y são o mesmo como acima, A13 representa um grupo
[Fórmula 136]
<formula>formula see original document page 245</formula>
em que Rep são os mesmos como descrito acima, e R63a representa um grupo alcanoíla inferior ou um grupo alquila inferior, e
A14 representa um grupo
[Fórmula 137]
<formula>formula see original document page 245</formula>
em que R63b representa um grupo alcanoíla inferior que é substituído com um átomo de halogênio na posição-α ou um grupo alquila inferior que é substituído com um átomo de halogênio na posição 2. A reação que converte o composto (80b') no composto (35a) é realizada na presença de um agente de halogenação em um solvente apropriado.
Os exemplos do agente de halogenação incluem moléculas de halogênio tais como bromo e cloro, cloreto de iodo, cloreto de sulfurila, compostos de cobre tais como brometo cúprico e imidas do ácido succínico N-halogenado tais como imida do ácido N-bromossuccínico e imida do ácido N-clorossuccínico.
Os exemplos do solvente a ser aqui usado incluem hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, ácidos graxos tais como ácido acético e ácido propiônico e dissulfeto de carbono.
O agente de halogenação é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade de 1 a 10 vezes e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (80b') em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente até O0C o ponto de ebulição do solvente e preferivelmente de cerca de 0 até IOO0C e completada tipicamente por cerca de 5 minutos a 30 horas.
Quando uma imida do ácido succínico N-halogenado é usada como um agente de halogenação, um peróxido tal como peróxido de benzoíla pode ser adicionada ao sistema de reação como um iniciador da reação de radical. [Fórmula de reação 54] [Fórmula 138]
<formula>formula see original document page 247</formula>
em que R2, X1, Y5 A10, T2, R59, R8a, R8b, R8c, X2 e RA são os mesmos como descrito acima, e
R64 representa um grupo fenil alcóxi inferior carbonila contanto que cada uma das porções alquila na cadeia lateral
(grupo -N(CHRAR8b)(R64)) do composto (84b) e a cadeia lateral (grupo -NH(CHRAR8b)) do composto (84e) não tenha mais do que 6 átomos de carbono e a e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo T2, respectivamente. A reação do composto (83) e do composto (23) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (69) e do composto (82) e a reação do composto (83) e do composto (25) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (83) e do composto (24) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
As reações que convertem o composto (84a) no composto (84d), o composto (84b) no composto (84e) e o composto (84c) no composto (84f) são realizadas sob as mesmas condições de reação como na reação em que o composto (Iiii') é reduzido para converter no composto (Ihhh') como descrito na fórmula de reação 24 acima.
[Fórmula de reação 55]
[Fórmula 139]
<formula>formula see original document page 248</formula>
em que R2, X1, Y, A10, B2i, R74a e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo B2i, respectivamente.
A reação que converte o composto (85) no composto (7') é realizada pela reação do composto (85) com um agente de halogenação na presença ou ausência de um solvente apropriado.
Os exemplos do agente de halogenação incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, Azida de N,N-dietil- 1,2,2-triclorovinila, pentacloreto de fósforo, pentabrometo de fósforo, oxicloreto de fósforo, compostos de haleto de sulfonila tais como cloreto de tionila, cloreto de mesila e cloreto de tosila e uma mistura de tetrabrometo de carbono com trifenilfosfma. O composto de haleto de sulfonila pode ser usado junto com um composto básico.
Qualquer composto básico pode ser usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrado na fórmula de reação 1 acima.
Os exemplos do solvente a ser usado incluem éteres tais como dioxano, tetraidrofurano e éter dietílico, hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, cloreto de metileno e tetracloreto de carbono e dimetilformamida e uma mistura destes.
Quando um composto de haleto de sulfonila que serve como um agente de halogenação é usado junto com um composto básico, o composto de haleto de sulfonila é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (85) e preferivelmente de 1 a 2 vezes àquela do composto (85) em uma base molar. O composto básico é usado tipicamente em uma quantidade catalítica do composto (85) e preferivelmente em uma quantidade catalítica a uma quantidade equimolar ao composto (85). Quando um agente de halogenação outro que não o de haleto de sulfonila é usado, o agente de halogenação é usado em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (85) e tipicamente usado em uma quantidade em excesso grande.
A reação descrita acima se processa de modo favorável tipicamente na temperatura ambiente até 200°C e preferivelmente na temperatura ambiente até 150°C e é no geral completada em cerca de 1 a 80 horas. [Fórmula de reação 56]
[Fórmula 140]
<formula>formula see original document page 250</formula>
em que R74a3 R25 X1, Y, A10 e B2I são os mesmos como descrito acima e R65 representa um grupo tri-alquila inferior silila, contanto que a e b de A1O estejam ligados a um grupo Y e um grupo B21, respectivamente.
Os exemplos do grupo tri-alquila inferior silila a ser aqui usado incluem grupos trialquilsilila cuja porção alquila é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como grupos terc- butildimetilsilila, trimetilsilila e dietilmetilsilila.
A reação que converte o composto (86) no composto (85) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B como descrita na fórmula de reação 9 acima.
[Fórmula de reação 57]
[Fórmula 141]
<formula>formula see original document page 250</formula>
em que R74a, R2, X1, Y, A10, B21, R63 e X2 são os mesmos como descrito acima e R66 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior carbonila contanto que a e b de A1O estejam ligados a um grupo Y e um grupo B21, respectivamente e cada uma das porções alquila na cadeia lateral (-Y-A10-B21CH2OH) do composto (85a) e a cadeia lateral (-Y-A10-B21CH2OR65) do composto (86a) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação que converte o composto (69a) no composto (85a) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (If) no composto (Ig) mostrada na fórmula de reação 3 acima.
A reação do composto (85a) e do composto (101) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (2) no composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 58]
[Fórmula 142]
<formula>formula see original document page 251</formula>
em que R2, X1, Y, A10, B21, R65 Ra, f, R43, R44 e X2 são os mesmos como descrito acima e B2r representa um grupo alquileno inferior, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo B21', respectivamente e cada um das porções (B21')f-CH=C na cadeia lateral (-Y- A10-(B21' 0f-CH=C(COOR43)(COOR44)) do composto (90c) e a porção alquila na cadeia lateral (-NHCH(Ra)(B21R6)) do composto (90b) não tem mais do que 6 átomos de carbono, respectivamente.
A reação do composto (87) e do composto (88) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1f) e uma hidroxilamina mostrada na fórmula de reação 3 acima.
A reação que converte o composto (89a) no composto (89b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrado na fórmula de reação 47 acima.
A reação do composto (89b) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (89b) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (89b) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 59] [Fórmula 143]
<formula>formula see original document page 253</formula>
em que R2, X1, Y, A10, B21', R65, R6, B21, RA e X2 são os mesmos como definidos acima, contanto que aebde A1O estejam ligados a um grupo Y e um grupo B2r, respectivamente e a porção alquila na cadeia lateral (-NHCH(RA)(B21R6)) do composto (91b) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação que converte o composto (86a') no composto (86b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima.
A reação do composto (86b) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (86b) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima. A reação do composto (86b) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 60]
[Fórmula 144]
<formula>formula see original document page 254</formula>
em que R25 Χι, Y, Ai0, B2i, B2r, R6, Ra e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Aio estejam ligados a um grupo Y e um grupo B2V, respectivamente e a porção alquila na cadeia lateral (- NHCH(Ra)(B21R6)) do composto (44c) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação que converte o composto (92a) no composto (92b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima.
A reação do composto (92b) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima. A reação do composto (92b) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (92b) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 61] [Fórmula 145]
<formula>formula see original document page 255</formula>
em que R% Xi e X2 são os mesmos como descrito acima, R representa um grupo -Ai0B2iCN, um grupo -Ai0-R59d, um grupo -A10-T2- COOR39a ou um grupo -A, R39d representa um grupo alquila inferior, Ai0, B2b T2 e R59a são os mesmos como descrito acima e R68 representa um grupo nitro ou um átomo de halogênio.
A reação do composto (93) e do composto (94) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
Fórmula de reação 62]
[Fórmula 146]
<formula>formula see original document page 255</formula>
em que R2, R67 e X1 são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (95 a) no composto (95 b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima. [Fórmula de reação 63]
[Fórmula 147]
<formula>formula see original document page 256</formula>
em que R2, X1, Y, A7, R6, B21, Ra e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção alquila na cadeia lateral (- NHCH(Ra)(B21R6)) do composto (13b) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (96) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2.
A reação do composto (96) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (96) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 64] [Fórmula 148]
<formula>formula see original document page 257</formula>
em que R2, X1, Y, B21, f, i, R6 , B21, A10, RA e X2 são os mesmos como descrito acima e RA' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, contanto que a porção alquila na cadeia lateral
(-NHCH(RA)(B21R6)) no composto (98b) não tenha mais do que 6 átomos de carbono e um e b de A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (B21)f, respectivamente.
A reação que converte o composto (97a) no composto (97b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima.
A reação do composto (97b) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (97b) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (97b) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2.
[Fórmula de reação 65]
[Fórmula 149]
<formula>formula see original document page 258</formula>
em que R1, R2, X1 Y, A10, B21, f, R A e A3 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Aio estejam ligados a um grupo Y e um grupo (B21)f, respectivamente.
A reação que converte o composto (98d) no composto (9') pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrito na fórmula de reação 9 acima.
[Fórmula de reação 66]
[Fórmula 150]
<formula>formula see original document page 258</formula>
em que R1, R2, Χ1, Y, A3, R59, A10, B21 e f são os mesmos como descrito acima, T3 representa um ligação direta ou grupo B7 e B7 representa o mesmo como descrito acima, contanto que aebde A10 estejam ligados a um grupo Y e um grupo (B21)f, respectivamente.
A reação do composto (9') e do composto (99) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 67]
[Fórmula 151]
<formula>formula see original document page 259</formula>
em que R2, X1, Y, A10, R14a, R49a, R49, R49b, Τ, 1, Ra e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção CHRa na cadeia lateral N(R14a)(CHRAR49b)) do composto (104c) não tenha mais do que 6, a de A é ligado a um grupo Y e b de Ai0 é ligado a um grupo -NR H, um grupo - NR14aR49a, um grupo -NR14aR49, ou um grupo -NR14a(CHRAR49b).
A reação do composto (103) e do composto (38a) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (103) e do composto (38) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (103) e do composto (38b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 68]
[Fórmula 152]
<formula>formula see original document page 260</formula>
em que R2, X1, Y e A são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (105) no composto (19a) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima. O composto (19a) pode ser submetido a reação seguinte sem isolação.
[Fórmula de reação 69]
[Fórmula 153]
<formula>formula see original document page 260</formula>
em que R2, X1, Y e A10 são os mesmos como descrito acima, R69a representa um grupo tiazolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, R69 representa um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e R70 representa um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, contanto que a de A10 é ligado a um grupo Y e b de A10 é ligado a um grupo -R69 ou um grupo -R70.
A reação do composto (106a) e do composto (160) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (87) e do composto (88) mostrada na fórmula de reação 58 acima.
A reação que converte o composto (106) no composto (19b) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima. [Fórmula de reação 70] [Fórmula 154]
<formula>formula see original document page 261</formula>
em que R2, X1, X2, A, Y1, A10, T2, R39 e R59a são os mesmos como descrito acima, R representa um grupo -R (em que R é o mesmo como descrito acima), um grupo nitro ou um grupo alcóxi inferior carbonila X3 representa um átomo de halogênio e R representa um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo nitro, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um -(B21)fC(=0)RA grupo (em que B21, f e Ra são os mesmos como descrito acima), um grupo alcanoíla inferior, um grupo alcóxi inferior ou um átomo de hidrogênio; contanto que A de A1Q é ligado a um 261
grupo Y1 e b de Aio é ligado a um grupo -T2 ou um grupo -R72.
A reação do composto (94a) e do composto (107) e a reação do composto (94a) e do composto (107a) cada uma é realizada em um solvente apropriado e na presença de um catalisador.
Qualquer solvente pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1.
Como o catalisador a ser aqui usado, vários complexos metálicos assim como várias combinações de um complexo metálico e um ligando podem ser usados. Os exemplos dos complexos metálicos incluem, acetato de paládio (II), tetracis(trifenilfosfmo)paládio (0) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0). Os exemplos do ligando incluem R- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (R-BINAP), S-2,2'-bis(difenil-fosfino)- 1,1'-binaftila (S-BINAP), RAC-2,2'-bis(difenilfosfmo)-1,1'-binaftila (RAC- BINAP), t-butilfosfina e 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno.
Um tal catalisador é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (94a) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (94a) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de cerca de 0 até 200°C e preferivelmente de cerca de 0 até 150°C e no geral completada em cerca de 30 minutos até 10 horas.
Quando peneiras moleculares tais como Peneiras Moleculares 3A (MS3A) ou Peneiras Moleculares 4A (MS4A) ou um composto de fósforo tais como trifenilfosfma ou tri(2-furil)fosfma são adicionados no sistema de reação, a reação se processa vantajosamente.
A reação do composto (94a) e do composto (108), composto (3) ou composto (110) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima. O composto (109c) em que R71 representa um grupo alcóxi inferior carbonila pode ser convertido no composto correspondente (109c) em que R71 representa um grupo carbóxi, hidrolisando-se sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrita na fórmula de reação 9 acima.
[Fórmula de reação 71] [Fórmula 155]
<formula>formula see original document page 263</formula>
em que R1,R2,X1,X2,Y1, A10 e T2 são os mesmos como descrito acima e R59c representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo fenil alquila inferior, contanto que aeb de A10 estejam ligados a um grupo Y1 e um grupo -T2, respectivamente.
A reação do composto (2) e do composto (108') é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 72]
[Fórmula 156]
<formula>formula see original document page 263</formula>
em que R2, X1, R5a, R5b, RA, R5c e X2 são os mesmos como descrito acima e R73a representa um grupo -A10-T2-COOR59 (em que A10, T2 e R59 são os mesmos como descrito acima) ou um grupo -A (em que A é o mesmo como descrito acima), contanto que a de A10 é ligado a um grupo - NH-, grupo -NR5a-, grupo -N(CHRAR5b)- ou um grupo -NR5c- e b de A10 é ligado a um grupo -T2 e a porção alquila na cadeia lateral (- N(R73a)(CHRAR5b)) do composto (68d) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (111) e do composto (4) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (111) e do composto (6) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (111) e do composto (5) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 73]
[Fórmula 157]
<formula>formula see original document page 264</formula>
em que R2, X1, Y, A10, X2, R17, B3, R74a e Rc são os mesmos como descrito acima, contanto que a de A10 é ligado a um grupo -Y e b de A10 é ligado a um grupo -NHR17 ou um grupo -NR17B3Rc.
A reação do composto (112) e do composto (113) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 74]
[Fórmula 158]
<formula>formula see original document page 265</formula>
em que R2, X1, Y, A10, T1, 1, R14 e Rl3 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -(T1)I, respectivamente.
A reação do composto (114) e do composto (36) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
O composto (109e) em que 1 é 0 também pode ser produzido pela reação do composto correspondente (114) e do composto (36) em um solvente apropriado na presença de um composto básico e um catalisador.
A reação descrita acima é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação C descrita na fórmula de reação 13 acima. [Fórmula de reação 75] [Fórmula 159]
<formula>formula see original document page 266</formula>
em que R2, X1, Y, R8, B2b R63 A10, T2, R59, Ra e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção CHRaB21 na cadeia lateral (-N(R8)(CH(RA) B2iR6)) do composto (84i) não tenha mais do que 6 átomos de carbono e a e b de A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo - T2, respectivamente.
A reação do composto (84g) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (84g) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (84g) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 76] [Fórmula 160]
<formula>formula see original document page 267</formula>
em que R2, X1, Y, R8a, R8b, R8c, B, R6, A10, T2, R59, R"a e X2 são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção CHRa na cadeia lateral (-NB(R6)(CH(R"A)R8b)) do composto (116b) não tenha mais do que 6 átomos de carbono e a e b de A10 são ligados a um grupo -Y e um grupo -T2, respectivamente.
A reação do composto (115) e do composto (23) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (115) e do composto (25) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (115) e do composto (24) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 77] [Fórmula 161]
<formula>formula see original document page 268</formula>
em que R2, X1, Y, A3, R14 e R15 são os mesmos como descrito
acima e A15 representa um grupo
[Fórmula 162]
<formula>formula see original document page 268</formula>
em que R73 representa um grupo -(B21)fCH(RA)(NR14R15) e B21, f e Ra são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção (B21)fCH(RA) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (117) e do composto (36) é realizada nas mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2.
[Fórmula de reação 78] [Fórmula 163]
<formula>formula see original document page 268</formula>
em que, R2, X1, Y, A10, T2, R6, R9a e R59 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -T2, respectivamente.
A reação do composto (69') e do composto (66) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (30) e do composto (66) mostrada na fórmula de reação 46 acima. [Fórmula de reação 79]
[Fórmula 164]
<formula>formula see original document page 269</formula>)
em que R95, R2, X1, Y, A10, T2 e R59b são os mesmos como descrito acima, contanto que aeb de Ai0 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -T2, respectivamente.
A reação que converte o composto (120a) no composto (120b) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrita para a fórmula de reação 9 acima.
A reação do composto (120b) e do composto (100') é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1fff) e do composto (43) na fórmula de reação 20 acima.
O composto (120a) também pode ser produzido usando um grupo haleto de alquila inferior tal como iodeto de metila no lugar do composto (100') sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 80]
[Fórmula 165]
<formula>formula see original document page 269</formula>
em que R1, R2, Χ1, Y, A10, B5, R59a e j são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de Aio estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -S, respectivamente.
A reação que converte o composto (120c) no composto (120d) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (1zzzz) no composto (1aaaaa) na fórmula de reação 4 acima. [Fórmula de reação 81] [Fórmula 166]
<formula>formula see original document page 270</formula>
em que R2, X1, Y, A10, Τ, 1, R6, X2, RA, B21 e R14a são os mesmos como descrito acima e R49c representa um grupo alcóxi inferior carbonila contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -(T)1, respectivamente.
A reação do composto (103) e do composto (38c) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
A reação que converte o composto (104d) no composto (104e) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima.
A reação do composto (104e) e do composto (20) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima. A reação do composto (104e) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (104e) e do composto (21) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 82]
[Fórmula 167]
<formula>formula see original document page 271</formula>
em que R2, X1, Y, A3, A10, B21, f, R^A e i são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -(B21)f, respectivamente e a porção(B21)fC(RA) na cadeia lateral do composto (123a) não tenha mais do que 6 átomos de carbono no total.
A reação do composto (121) e do composto (122) pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um ácido.
Qualquer solvente pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
Os exemplos do ácido incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácidos suifônicos incluindo ácido p-toluenossulfônico. Estes ácidos podem ser usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais. O ácido é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos de 0,01 a 5 vezes e preferivelmente de 0,01 a 2 vezes àquela do composto (121) em uma base molar. O composto (122) é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (121) e preferivelmente de 1 a 10 vezes àquela do composto (121) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de 0 até 200°C e preferivelmente de cerca de 0 até 150°C e no geral completada em cerca de 30 minutos até 10 horas.
[Fórmula de reação 83]
[Fórmula 168]
<formula>formula see original document page 272</formula>
em que R , X1, Y e A10 são os mesmos como descrito acima e R72a representa um grupo alcóxi inferior, contanto que a de A10 é ligado a um grupo -Y e b de A10 é ligado a um grupo -R72a ou um grupo hidroxila.
A reação que converte o composto (109f) no composto (124) pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um ácido.
Como o solvente, além de água, qualquer solvente pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
Os exemplos do ácido incluem ácidos minerais tais como ácido bromídrico, ácido clorídrico e ácido sulfurico concentrado, ácidos graxos tais como ácido fórmico e ácido acético, ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácidos de Lewis tais como cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, cloreto de estanho, trifluoreto de boro e tribrometo de boro, iodetos tais como iodeto de sódio e iodeto de potássio, uma mistura de um ácido de Lewis e um iodeto como descrito acima. O ácido é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade de 0,1 a 5 vezes e preferivelmente de 0,5 a 3 vezes àquela do composto (109f) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de 0 até 150°C e preferivelmente de cerca de 0 a 100°C e no geral completada em cerca de 0,5 a 15 horas.
[Fórmula de reação 84]
[Fórmula 169]
<formula>formula see original document page 273</formula>
em que R25 X1, Y, A10, B5, X2, R14 e R13 são os mesmos como descrito acima e Q1 representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, contanto que aebde A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -Q1, respectivamente.
A reação do composto (124a) e do composto (125) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 85]
[Fórmula 170]
<formula>formula see original document page 273</formula>
em que R2, X1, Y, A10, R14a, R74a, T e 1 são os mesmos como descrito acima e R74b representa um grupo alcanoíla inferior ou um grupo alcóxi inferior carbonila contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -(T)1, respectivamente.
A reação que converte o composto (109g) no composto (109h) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrito na fórmula de reação 9 acima. [Fórmula de reação 86]
[Fórmula 171]
<formula>formula see original document page 274</formula>
em que R2, X1, Y, A10, T2, X2, R59a, B23 e R6 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde Ai0 estejam ligados a -Y grupo e um grupo -T2, respectivamente.
A reação do composto (126) e do composto (34) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (33) e do composto (34) na fórmula de reação 43 acima.
[Fórmula de reação 87]
[Fórmula 172]
<formula>formula see original document page 274</formula>
em que R2, X1, Y, R74a e A10 são os mesmos como descrito acima, R74c representa um grupo amino ou um grupo -R1 (em que R1 é o mesmo como descrito acima), R75 representa um grupo alcanoíla inferior, R76 representa um grupo alcóxi inferior carbonila R77 e R78 são ambos grupos alcóxi inferir e R79 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, contanto que a de Ai0 é ligado a um grupo -Y e b de A10 é ligado a um grupo
-R75, um grupo -C(R79)=CHR76 ou um grupo -CH(R79)CH2R76 e cada uma das porções C(R79)=CH e a porção CH(R79)CH2 não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (128) e do composto (129) é realizada em um solvente apropriado na presença de um composto básico.
Qualquer solvente convencional pode ser usado contanto que o mesmo não afete a reação. Os exemplos de um tal solvente incluem éteres tais como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglime e diglime, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano, heptano e cicloexano, aminas tais como piridina e Ν,Ν-dimetilanilina, solventes polares apróticos tais como acetonitrila, Ν,Ν-dimetil-formamida, sulfóxido de dimetila e ácido triamida hexametilfosfórico e álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol e uma mistura destes.
Os exemplos do composto básico incluem sólido metálico, potássio metálico, hidreto de sódio, amida de sódio, hidróxidos metálicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio, alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio, etilato de sódio e terc-butóxido de potássio, alquil e arila lítios ou amidas de lítio tais como metil lítio, n-butiril lítio, fenil lítio e diisopropilamida de lítio e bases orgânicas tais como piridina, piperidina, quinolina, trimetilamina, diisopropiletilamina e Ν,Ν-dimetilanilina. Estes compostos básicos são usados isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais. O composto básico é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade de 0,1 a 10 vezes e preferivelmente de 0,5 a 5 vezes àquela do composto (128) em uma base molar.
O composto (129) é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (128) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (128) em uma base molar. A reação descrita acima é realizada tipicamente de -80 até 150°C e preferivelmente de cerca de -80 a 120°C e no geral completada em cerca de 0,5 a 40 horas.
Quando uma base orgânica é usada como o composto básico, a reação vantajosamente se processa pela adição de um sal de lítio tal como cloreto de lítio ao sistema de reação.
A reação que converte o composto (130) no composto (131) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima. [Fórmula de reação 88] [Fórmula 173]
<formula>formula see original document page 276</formula>
em que R , X1, Y, R e A17 são . os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (28') no composto (64a) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (If) no composto (Ig) mostrada na fórmula de reação 3 acima. [Fórmula de reação 89] [Fórmula 174]
<formula>formula see original document page 276</formula>
em que R2, X1, Y e A são os mesmos como descrito acima. A reação que converte o composto (64b) no composto (26a) é realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de oxidação.
Os exemplos do solvente incluem água, ácidos graxos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido propiônico, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila, álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano e éter dietílico, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno e xileno e hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio e diclorometano, ácido triamida hexametilfosfórico, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e piridina e uma mistura destes.
Os exemplos do agente de oxidação incluem perácidos tais como ácido perfórmico, ácido peracético, ácido pertrifluoroacético, ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico e ácido o-carboxiperbenzóico, peróxido de hidrogênio, metaperidodato de sódio, ácido dicrômico, dicromatos tais como dicromato de sódio e dicromato de potássio, dióxido de manganês, ácido permangânico, permanganatos tais como permanganato de sódio e permanganato de potássio, sais de chumbo tais como tetraacetato de chumbo, óxido de prata e um reagente de Dess-Martin (Periodinano de Dess- Martin). Estes agentes de oxidação são usados isoladamente ou em uma mistura de duas ou mais. O agente de oxidação é usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (64b) e preferivelmente de 1 a 3 vezes àquela do composto (64b) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de -10 até 100°C e preferivelmente de cerca de 0 a 50°C e completada em cerca de 30 minutos a 24 horas. [Fórmula de reação 90]
[Fórmula 175]
<formula>formula see original document page 278</formula>
em que R2, X1, Y, A10, B19, R18, X2, R14, R74a e R15 são os mesmos como descrito acima, contanto que aebde Ai0 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -B19, respectivamente.
As reações entre o composto (133) e o composto (134) e o composto (135) e o composto (36) cada uma é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 91]
[Fórmula 176]
<formula>formula see original document page 278</formula>
em que A10, B3, R17a, R17b, Ra, R17, Y1, R0 e X2 são os mesmos como descrito acima e R80 representa grupo -Y1H ou grupo -OR81 , R81 representa um grupo de proteção do grupo hidroxila, contanto que a porção CHRA na cadeia lateral
(-NCB3Rc)(CHRaR17b)) do composto (108c) não tenha mais do que 6 átomos de carbono, a de A10 é ligado a um grupo -R80 e b é ligado a um grupo -NHB3Rc, um grupo -N(R17a)B3Rc, um grupo -N(CHRAR17b)B3Rc ou um grupo -N(Rn)B3Rc.
Os exemplos do grupo de proteção do grupo hidroxila incluem um grupo fenil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior alquila inferior, grupo tetraidropiranila, grupo tri alquila inferior silila, um grupo alcanoíla inferior e um grupo alquila inferior descrito acima.
A reação do composto (108a) e do composto (73) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (108a) e do composto (75') é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (108a) e do composto (74) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação é realizada usando um composto (74), cujo Ra e R17b (ligado a um átomo de carbono) são mutuamente ligados para formar um anel cicloalquila junto com o átomo de carbono na presença de um agente de redução de hidreto, como um material de partida. Neste caso, no lugar do composto (74), cicloalquiloxitrialquilsilano tal como [(1- etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano pode ser usado como o material de partida (para produzir o compostóo descrito acima (74) no sistema de reação). [Fórmula de reação 92]
[Fórmula 177]
<formula>formula see original document page 280</formula>
em que R80, A10, R17, B3, Rc, X2 e R59b são os mesmos como descrito acima, contanto que a de A10 é ligado a um grupo -R80 e b é ligado a um grupo -NHR17, um grupo -N(R17)B3Rc ou um grupo N(R17)CH2CH2COOR59.
A reação do composto (108e) e do composto (113) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (108e) e do composto (137) é realizada em um solvente apropriado na presença de um ácido.
Qualquer solvente pode ser usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
Os exemplos do ácido incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico, ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácidos sulfônicos incluindo ácido p-toluenossulfônico e ácidos de Lewis tais como cloreto de alumínio, cloreto de zinco, cloreto de ferro, cloreto de estanho, tribrometo de boro e um complexo de trifluoreto de boro/éter dietílico. Estes ácidos pode ser usado isoladamente ou em uma mistura de dois tipos ou mais. O ácido é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos 0,01 a 5 vezes e preferivelmente 0,1 a 2 vezes àquela do composto (108e) em uma base molar. O composto (137) é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (108e) e preferivelmente de 1 a 10 vezes àquela do composto (108e) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de 0 até 200°C e preferivelmente de cerca de 0 até 15 O0C e no geral completada em cerca de 30 minutos a 80 horas.
[Fórmula de reação 93]
[Fórmula 178]
R81O-R73b -► HO-R73b
(138) (139)
em que R81 é o mesmo como descrito acima, R73 representa um grupo -Aio-T2-COOR59a ou um grupo -A e Ai0, T2, R59a e A são os mesmos como descrito acima, contanto que a de Ai0 é ligado a um grupo - OR81 ou um grupo hidroxila e b de Ai0 é ligado a um grupo -T2.
Quando R do composto de partida (138) representa um grupo fenil alquila inferior, a reação que converte o composto (138) no composto (139) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na reação de redução (1) (método usando um agente de redução de hidrogênio catalítico), que é uma das reações que convertem o composto (68) no composto (69) mostradas na fórmula de reação 47 acima.
O composto de partida (138), em que R81 representa um grupo tetraidropiranila ou um grupo tri alquila inferior silila é convertido no composto (139), pode ser realizado sob as mesmas condições de reação como na reação de hidrólise B descrita na fórmula de reação 9 acima. Na reação que converte o composto (138) no composto (139), hidrólise é favoravelmente realizada pelo uso de um ácido. O ácido é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade de 1 a 10 vezes e preferivelmente de 1 a 2 vezes àquela do composto (138) em uma base molar.
O composto (138) em que R representa um grupo de tri alquila inferior silila, pode ser tratado com um composto de flúor tal como fluoreto de tetra-n-butila amônio, fluoreto de hidrogênio ou fluoreto de césio.
O composto de partida (138) em que R representa um grupo alcóxi inferior alquila inferior ou um grupo alquila inferior, pode ser tratado em um solvente apropriado na presença de um ácido. Os exemplos do solvente incluem água, álcoois inferiores tais como metanol, etanol e isopropanol, éteres tais como dioxano, tetraidrofurano e éter dietílico, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono e solventes polares tais como acetonitrila e uma mistura destes. Os exemplos do ácido incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido sulfurico e ácido bromídrico, ácidos graxos tais como ácido fórmico e ácido acético, ácidos sulfônicos tais como ácido p- toluenossulfônico, ácidos de Lewis tais como trifluoreto de boro, cloreto de alumínio e tribrometo de boro, iodetos tais como iodeto de sódio e iodeto de potássio e uma mistura de um iodeto com um ácido de Lewis como descrito acima. A reação descrita acima é realizada tipicamente de O até 200°C e preferivelmente em torno da temperatura ambiente até 15 O0C e no geral completada em cerca de 0,5 a 25 horas.
Além disso, a hidrólise pode ser realizada usando um composto básico sob as mesmas condições de reação como na reação de hidrólise B descrita na fórmula de reação 9 acima. Neste caso, uma amina tal como trietilamina pode ser usada outros que não os compostos básicos usados na reação de hidrólise B, como o composto básico.
O material composto (138), em que R representa um grupo alcanoíla inferior, é convertido no composto (139) sob as mesmas condições de reação como na reação de hidrólise B descrita na fórmula de reação 9 acima.
O composto (138) em que R73a representa um grupo [Fórmula 179]
<formula>formula see original document page 283</formula>
, uma reação de desidratação ocorre sob as condições de hidrólise acima, com o resultado de que o composto (138), em que o R73a correspondente representa um grupo [Fórmula 180]
<formula>formula see original document page 283</formula>
, pode ser obtido em alguns casos. [Fórmula de reação 94] [Fórmula 181]
<formula>formula see original document page 283</formula>
em que R80, A10, T2, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima, contanto que a e b de A10 sejam um grupo -R e um grupo -T2, respectivamente.
A reação do composto (140) e do composto (36) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 95] [Fórmula 182]
<formula>formula see original document page 283</formula>
em que Y1, A7, R13 e A9 são os mesmos como descrito acima. A reação do composto (141) e do composto (12) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (13) e do composto (12) mostrada na fórmula de reação 8 acima.
[Fórmula de reação 96]
[Fórmula 183]
<formula>formula see original document page 284</formula>
em que R , Ai0, B2I e f são os mesmos como descrito acima, contanto que a porção alquila na cadeia lateral (-(B2Of-CH2NH2) do composto (144) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação que converte o composto (143) no composto (144) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação usando um agente de redução de hidreto, que é uma das reações do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2.
[Fórmula de reação 97]
[Fórmula 184]
<formula>formula see original document page 284</formula>
em que R80, A1O, B19, X2, R18, R14 e R1d são os mesmos como descrito acima, contanto que a de Ai0 é ligado a um grupo -R u e b é ligado a um grupo -Bi9.
A reação do composto (145) e do composto (134) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (133) e do composto (134) mostrada na fórmula de reação 90 acima.
A reação do composto (146) e do composto (36) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 98]
[Fórmula 185]
<formula>formula see original document page 285</formula>
m que A10, B19, R14, R15, R80 e X2 são os mesmos como descrito acima e R18a representa um grupo alquila inferior, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo -R80 e um grupo -B19, respectivamente.
A reação do composto (108j) e do composto (147) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 99]
[Fórmula 186]
<formula>formula see original document page 285</formula>
em que R , X1, X2, X3 e R são os mesmos como descrito acima, R82 representa um grupo alquila inferior e R83 representa um grupo alcóxi inferior.
A reação do composto (148) e do composto (149) é realizada em um solvente apropriado na presença de um catalisador.
Qualquer solvente pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1.
Os exemplos do catalisador incluem magnésio. O catalisador é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (148) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (148) em uma base molar. A reação descrita acima é realizada tipicamente de 0 até 200°C e preferivelmente de cerca de 0 até 150°C e no geral completada em cerca de 30 minutos até 10 horas.
[Fórmula de reação 100]
[Fórmula 187]
<formula>formula see original document page 286</formula>
em que A18 representa um grupo -A ou
um grupo -A10-T2-COOR59b e A, A10, T2, R59b e X3 são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (150) no composto (107') é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (85) no composto (7') mostrada na fórmula de reação 55 acima.
[Fórmula de reação 101]
[Fórmula 188]
<formula>formula see original document page 286</formula>
em que R2, X1, A10, T2 e R6 são os mesmos como descrito acima, contanto que a de Ajo é ligado a um grupo -CO, um grupo -CH(OH) ou grupo -CH2 e b de A10 é ligado a um grupo -T2.
A reação que converte o composto (109a') no composto (151) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação usando um agente de redução de hidreto que é uma das reações do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação que converte o composto (151) no composto (152) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima.
A reação do composto (152) e do composto (22) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação que converte o composto (153) no composto (154) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B reação descrita na fórmula de reação 9 acima.
[Fórmula de reação 102]
[Fórmula 189]
<formula>formula see original document page 287</formula>
em que R1, R2, X1, Y, A10, B6, B7 ou R59 são os mesmos como descrito acima e R19a representa um grupo alcanoíla inferior, contanto que a e b de A10 estejam ligados a um grupo -Y e um grupo -B6, respectivamente.
A reação do composto (155) e do composto (156) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 103]
[Fórmula 190]
<formula>formula see original document page 287</formula>
em que R , A10, X2, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (158) e do composto (36) é realizada sob as mesmas condições de reação como a reação do composto (114) e do composto (36) mostrada na fórmula de reação 74 em que 1 é 0.
[Fórmula de reação 104]
[Fórmula 191]
R85aOH (160' )
<formula>formula see original document page 288</formula>
em que R1, R2, Y, A10, R14a, h, Τ, 1, Rb5 X1 e X2 são os mesmos como descrito acima, R83a representa um grupo benzila, R85b representa um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior, um grupo
alquila inferior ou grupo furil alquila inferior e R85c representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenila, grupo fenil alquila inferior, um grupo furila ou um grupo furil alquila inferior, contanto que o um grupo -CH(Rb)R85c do composto (1bbbbb) não tenha mais do que 6 átomos de carbono.
A reação do composto (1yyyy') e do composto (160') é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (lyyyy') e do composto (161) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (lyyyy') e do composto (162) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 105]
[Fórmula 192]
<formula>formula see original document page 289</formula>
em que R2j B0, Υ, Xi, An, R8, X2, X3 e R6 são os mesmos como descrito acima, R86 representa um grupo alquila inferior sulfonila e R87 representa um átomo de oxigênio ou um grupo -N(R )-.
A reação do composto (165) e do composto (163) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
A reação que converte o composto (165) no composto (167) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (85) no composto (7') da fórmula 55 descrita acima.
A reação do composto (166) e do composto (167) e do composto (164) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 106]
[Fórmula 193]
<formula>formula see original document page 290</formula>
em que R80 e A10 são os mesmos como descrito acima, R representa o mesmo grupo como aquele de (5) em R15 descrito acima.
A reação do composto (168) e do composto (170) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (30) e do composto (66) mostrada na fórmula de reação 46 acima.
[Fórmula de reação 107]
[Fórmula 194]
<formula>formula see original document page 290</formula>
em que R80, A10, Τ, 1, R14bb5 R15aa, R14cc5 R15bb5 R26 e R27 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (171) e do composto (57) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Iiiii) e do composto (57) mostrada na fórmula de reação 31 acima.
[Fórmula de reação 108]
[Fórmula 195]
<formula>formula see original document page 290</formula>
em que R1, R2, X1, Y, A10, R15 e X2 são os mesmos como descrito acima e R89 representa um grupo alquila inferior.
A reação do composto (173) e do composto (170) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (30) e do composto (66) mostrada na fórmula de reação 46 acima. <formula>formula see original document page 291</formula>
A reação do composto (Iddddd) e do composto (173) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima. [Fórmula de reação 109] [Fórmula 196]
<formula>formula see original document page 291</formula>
em que R15 R2, X1, Y, X2, B3, R14 e Rl3 são os mesmos como
descrito acima e Ai9 representa um grupo [Fórmula 197]
<formula>formula see original document page 291</formula>
A20 representa um grupo
[Fórmula 198]
<formula>formula see original document page 291</formula>
em que R3, p, R1', B3, R e R são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (174) e do composto (175) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima. [Fórmula de reação 110] [Fórmula 199]
<formula>formula see original document page 291</formula>
em que R1, R , X1 e Y são os mesmos como descrito acima, A21 representa um grupo
[Fórmula 200]
<formula>formula see original document page 292</formula>
e A22 representa um grupo
[Fórmula 201]
<formula>formula see original document page 292</formula>
em que R3, p, R17, B3, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (Iggggg) no composto (lhhhhh) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) mostrada na fórmula de reação 2 em que de um agente de redução de hidreto é usado.
[Fórmula de reação 111]
[Fórmula 202]
<formula>formula see original document page 292</formula>
em que R1, R2, X1 e Y são os mesmos como descrito acima, A23 representa um grupo [Fórmula 203]
<formula>formula see original document page 293</formula>
e A24 representa um grupo
[Fórmula 204]
<formula>formula see original document page 293</formula>
em que R3 e p são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (Iiiiii) no composto (1jjjjj) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47.
[Fórmula de reação 112]
[Fórmula 205]
<formula>formula see original document page 293</formula>
em que R2, X1 e Y são os mesmos como descrito acima,
A25 representa um grupo
[Fórmula 206]
<formula>formula see original document page 293</formula>
e A26 representa um grupo
[Fórmula 207]
<formula>formula see original document page 293</formula>
em que B4a representa um grupo alquenileno inferior, B4b representa um grupo alquileno inferior e R3, p, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima. A reação que converte o composto (1kkkkk) no composto (1lllll) é realizada o mesmo como na reação do método incluem (1) das reações que convertem o composto (68) no composto (69) mostrada na fórmula de reação 47 acima.
[Fórmula de reação 113] [Fórmula 208]
<formula>formula see original document page 294</formula>
em que R2, X1, Y e R59b são os mesmos como descrito acima e A28 representa um grupo
[Fórmula 209]
<formula>formula see original document page 294</formula>
e A27 representa um grupo
[Fórmula 210]
<formula>formula see original document page 294</formula>
em que R3, ρ e R59b são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (1mmmmm) no composto (1nnnnn) é realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrito na fórmula de reação 9 acima.
A reação do composto (1nnnnn) e do composto (100') é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1fff) e do composto (43) mostrada na fórmula de reação 20 acima. [Fórmula de reação 114] [Fórmula 211]
<formula>formula see original document page 295</formula>
em que R2 , X1, X2 e Y são os mesmos como descrito acima, A29 representa um grupo
[Fórmula 212]
<formula>formula see original document page 295</formula>
[Fórmula 213]
<formula>formula see original document page 295</formula>
em que R representa um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte e R3, ρ e R59b são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (looooo) e do composto (176) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (1b) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 115] [Fórmula 214]
<formula>formula see original document page 295</formula>
em que R , X1, X2 e Y são os mesmos como descrito acima, A31 representa um grupo [Fórmula 215]
<formula>formula see original document page 296</formula>
em que A32 representa um grupo
[Fórmula 216]
<formula>formula see original document page 296</formula>
em que R3, p, R59b e R89 são os mesmos como descrito acima. A reação do composto (Iqqqqq) e do composto (173) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 116]
[Fórmula 217]
<formula>formula see original document page 296</formula>
em que R1, R2, Χ1, Y, A10, Τ, 1, R90 e X2 são os mesmos como descrito acima.
R15" representa o grupo (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (26a), (27a), (28a), (29a), (30a), (31a), (32a), (33a), (34a), (35a), (36a), ou (37a), que é definido em Rl3 descrito acima.
A reação do composto (1sssss) e do composto (176) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima. [Fórmula de reação 117]
[Fórmula 218]
<formula>formula see original document page 297</formula>
em que R1 , R2 , X1, Y, A10, T e 1 são os mesmos como descrito acima,
R14aa e R15bb cada um representa o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 descrito acima exceto que o anel heterocíclico tenha pelo menos um grupo - (B12CO)t-N(R20 )-CO-B16X2 neste,
R14cc e R15dd cada um representa o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 descrito acima exceto que o anel heterocíclico tenha pelo menos um grupo - (Bi2CO)t-N(R20 )-CO-Bi6R91 neste, em que B12, t, B16 e X2 são os mesmos como descrito acima,
R91 representa um grupo imidazolila, e
R20 representa um átomo de hidrogênio, um grupo cicloalquila, um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte, um grupo benzila que pode ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como substituintes no anel fenila, um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior que tem 1 ou 2 fenilas que podem ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, com 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo cicloalquil alquila inferior, um grupo pirrolidinil alquila inferior que pode ter, no anel pirrolidina, de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior, um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, um grupo naftil alquila inferior, um grupo piridil alquila inferior, um grupo quinolil alquila inferior, um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que pode ter, no anel tetrazol, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro, um grupo fenil alcanoíla inferior, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo imidazolil alcanoíla inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo piridila ou um grupo carbóxi alquila inferior.
A reação do composto (Iuuuuu) e do composto (177) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 118]
[Fórmula 219]
<formula>formula see original document page 299</formula>
em que
X1, X2, Rz, Y, A e R° são os mesmos como descrito acima e R91 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior.
A reação do composto (33) e do composto (178) é realizada em um solvente apropriado na presença de um composto básico e um catalisador.
Como o solvente, um solvente inerte selecionado de uma ampla faixa pode ser usado. Os exemplos do solvente inerte incluem água, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglime e diglime, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etileno glicol, ácidos graxos tais como ácido acético, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila, cetonas tais como acetona e metil etil cetona, acetonitrila, piridina, N- metilpirrolidona, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida e ácido triamida hexametilfosfórico e uma mistura destes.
Os exemplos do composto básico incluem carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio, hidróxidos metálicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, fosfato de potássio, fosfato de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, potássio, sódio, amida de sódio, alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio, etilato de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, alquilsililamida sais de metal alcalino tais como potássio bis(trimetilsilil)amida e bases orgânicas tais como piridina, imidazol, N- etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) e l,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano (DABCO) e uma mistura destes.
Os exemplos do catalisador podem incluir compostos de paládio tais como acetato de paládio, bis(tributilestanho)/bis-(dibenzilideno- acetona)paládio, iodeto de cobre/2,2'-bipiridila, bis(dibenzilideno- acetona)paládio, iodeto de cobre/dicloreto de bis-(trifenilfosfmo)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, R-tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio, S-tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, acetato de paládio (II), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) e tetracis (trifenil- fosfmo)paládio, compostos tais como R-2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila (R-BINAP), S-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (S-BINAP), RAC-2,2'- bis(difenilfosfmo)-1,1' -binaftila (RAC-BINAP) e 2,2- bis(difenilimidazolidinilideno), compostos de xanteno tais como 4,5- bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno e boratos tais como tri-terc-butilfosfina tetrafluoroborato e uma mistura destes.
O composto básico é favoravelmente usado em uma quantidade pelo menos de 0,5 vezes e preferivelmente de 0,5 a 40 vezes àquela do composto (33) em uma base molar. O catalisador é favoravelmente usado em uma quantidade de catalisador típica com base no composto (33).
O composto (178) é favoravelmente usado em uma quantidade pelo menos de 0,5 vez e preferivelmente 0,5 a 3 vezes àquela do composto (33) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente na temperatura ambiente até 200°C, preferivelmente na temperatura ambiente até de cerca de 150°C e completada em cerca de 0,5 a 20 horas. [Fórmula de reação 119]
[Fórmula 220]
<formula>formula see original document page 301</formula>
em que B0, X1, R , Y, A17, R e X2 são os mesmos como descrito acima, R92 representa um grupo R6-Z4- ou um grupo R6- e Z4 representa um grupo alquileno inferior.
A reação do composto (64) e do composto (179) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1.
[Fórmula de reação 120]
[Fórmula 221]
<formula>formula see original document page 301</formula>
em que R2, Χ1, Υ, A e R6 são os mesmos como descrito acima.
O método para converter o composto (30) no composto (1bbbbbb) é realizada submetendo-se o composto (30) à diazotização para obter um sal de diazônio e reagir o sal de diazônio com o composto (180).
A reação de diazotização 1) é realizada em um solvente apropriado na presença de um ácido e um agente de diazotização. Os exemplos do solvente a ser aqui usado incluem água e acetonitrila. Os exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido tetrafluorobôrico e ácido hexafluorofosofórico. Os exemplos do agente de diazotização incluem nitritos metálicos tais como nitrito de sódio e nitrito de potássio, nitritos de alquila inferior tais como nitrito de t-butila e nitrito de isoamila.
O ácido é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade cerca de 1 a 10 vezes àquela do composto (30) e preferivelmente de cerca de 1 a 5 vezes àquela do composto (30) em uma base molar. O agente de diazotização é usado tipicamente em uma quantidade pelo menos em torno da equimolar ao composto (30) e preferivelmente de 1 a 3 vezes àquela do composto (30) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de cerca de 0 a 70°C e preferivelmente de cerca de O0C até a temperatura ambiente e completada em cerca de uns poucos minutos a 5 horas.
A reação do sal de diazônio obtido na reação de diazotização e do composto (180) é realizada no mesmo solvente como na reação de diazotização 1) e na presença de um composto básico.
Qualquer composto básico pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1.
O composto básico é favoravelmente usado em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (30) e preferivelmente de 1 a vezes àquela do composto (30) em uma base molar.
O composto (180) é favoravelmente usado em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (30) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (30) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de cerca de 0 a 70°C, preferivelmente de cerca de 0°C até a temperatura ambiente e completada em cerca de uns poucos minutos a 5 horas.
[Fórmula de reação 121]
[Fórmula 222]
<formula>formula see original document page 302</formula>
em que X1, R8d, Y, A, R2 e R6 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (30a) e do composto (181) pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um composto básico e um catalisador.
Os exemplos do solvente aqui usado incluem água, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, éteres tais como éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, 2-metoxietanol, monoglime e diglime, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio e tetracloreto de carbono, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, isopropanol, butanol, terc-butanol e etileno glicol, ácidos graxos tais como ácido acético, ésteres tais como acetato de etila e acetato de metila, cetonas tais como acetona e metiletil cetona, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida e ácido triamida hexametilfosfórico e uma mistura destes.
Os exemplos do composto básico incluem carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio, hidróxidos metálicos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, potássio, sódio, amida de sódio, alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio, etilato de sódio, n-butóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, bases orgânicas tais como piridina, imidazol, N-etildiisopropilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4,3,0]noneno-5 (DBN), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno-7 (DBU) e l,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano (DABCO) e uma mistura destes.
Os exemplos do catalisador incluem compostos de paládio tais como tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) e diclorobis(trifenilfosfmo)-paládio (II) e compostos de cobre tais como acetato de cobre (II).
O composto básico é favoravelmente usado em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (30a) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (30a) em uma base molar. O catalisador é favoravelmente usado em uma quantidade de 0,001 a 1 vez e preferivelmente de 0,01 a 0,5 vez àquela do composto (30a) em uma base molar.
O composto (181) é favoravelmente usado em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (30a) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (30a) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada tipicamente de -30 até 200°C e preferivelmente de 0 até 150°C e no geral completada de 0,5 até de cerca de 30 horas. Uma peneira molecular tal como Peneiras Moleculares 3A (MS-3A), Peneiras Moleculares 4A (MS-4A) podem ser adicionados à reação.
[Fórmula de reação 122]
[Fórmula 223]
<formula>formula see original document page 304</formula>
em que R6, Z1, X1, R2, Y4 e A são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (1dddddd) no composto (1eeeeee) é realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de redução de hidrogênio catalítico.
Os exemplos do solvente incluem água, ácidos graxos tais como ácido acético, álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol, hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano, hidrocarbonetos alicíclicos tais como cicloexano, éteres tais como éter dietílico, dimetoxietano, tetraidrofurano, monoglime, diglime e 1,4-dioxano, ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila e acetato de butila e solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetoamida e N-metilpirrolidona e uma mistura destes.
Os exemplos do agente de redução de hidrogênio catalítico incluem paládio, negro de paládio, paládio-carbono, hidróxido de paládio- carbono, ródio-alumina, platina, óxido de platina, cromito de cobre, níquel de Raney e acetato de paládio.
O agente de redução descrito acima de hidrogênio catalítico é usado tipicamente em uma quantidade de 0,01 a 1 vez àquela do composto (1dddddd) em uma base molar.
A reação acima se processa de modo favorável tipicamente de cerca de -20 até 150°C e preferivelmente de 0 a 100ºC e no geral completada em 0,5 a 20 horas. A pressão de hidrogênio podem ser aplicadas tipicamente de 1 a 10 atm.
[Fórmula de reação 123]
[Fórmula 224]
<formula>formula see original document page 305</formula>
em que R1, R2, X1, Y, A10, T e 1 são os mesmos como descrito acima; R1411 e R15jj cada um representa o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, exceto que eles têm pelo menos um grupo fenila que tem um grupo alcóxi inferior carbonila no anel heterocíclico; R14ee e Rl3pp cada um representa o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, exceto que eles têm pelo menos um grupo fenila que tem um grupo carbóxi no anel heterocíclico;
R14GG e R15HH cada um representa o mesmo grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros como definido em R14 e R15 acima, exceto que eles têm, no anel heterocíclico, pelo menos um grupo fenila que pode ter um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior; e
R93 e R94 cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior ou um grupo alcóxi inferior alquila inferior.
A reação que converte o composto (lhhhhhh) no composto (Iffffff) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrito na fórmula de reação 9 acima.
A reação do composto (Iffffff) e do composto (182) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 124]
[Fórmula 225]
<formula>formula see original document page 306</formula>
em que X1, R2, Y, A, X2, k, X3, R , B2Oa e d' são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (30) e do composto (183) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (30) e do composto (66) mostrada na fórmula de reação 46 acima.
A reação que converte o composto (184) no composto (1jjjjjj) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima. A reação do composto (Ijjjjjj) e do composto (185) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
Quando o composto (185) em que d' representa 0, a reação que converte o composto (Ijjjjjj) no composto (IkJddckk) pode ser realizada em um solvente apropriado na presença de um cobre halogenado tal como iodeto de cobre, um alquilglicina tal como Ν,Ν-dimetilglicina, ou um fosfato de metal alcalino tal como fosfato de potássio.
Qualquer solvente pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
Um cobre halogenado ou um alquilglicina é usado em uma quantidade catalisadora típica. O fosfato de metal alcalino é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (1jjjjjj) e preferivelmente de 1 a 5 vezes àquela do composto (Ijjjjjj) em uma base molar. O composto (185) é usado em uma quantidade tipicamente de 0,5 a 5 vezes e preferivelmente de 0,5 a 3 vezes àquela do composto (Ijjjjjj) em uma base molar. A reação descrita acima é realizada tipicamente na temperatura ambiente até 200°C preferivelmente em torno da temperatura ambiente até 15O0C e no geral completada em cerca de 1 a 30 horas.
[Fórmula de reação 125]
[Fórmula 226]
<formula>formula see original document page 307</formula>
em que
X2, Rz, X1, Υ, A e R0 são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (33) e do composto (186) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (33) e do composto (178) mostrada na fórmula de reação 118 acima. [Fórmula de reação 126] [Fórmula 227]
<formula>formula see original document page 308</formula>
em que X1, X2, R2, Y, A, B21a, R6 e c são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (33) e do composto (187) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (33) e do composto (178) mostrada na fórmula de reação 118 acima. [Fórmula de reação 127] [Fórmula 228]
<formula>formula see original document page 308</formula>
em que R9a, R25 R6, Χι, Y, A16, X2 e R9b são os mesmos como descrito acima.
A reação do composto (188) e do composto (189) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação em que uma amina é reagida com um haleto de ácido carboxílico entre os métodos (d) em que o composto (Ib) é reagido com o composto (6) mostrado na fórmula de reação 2. A reação do composto (190) e do composto (191) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
[Fórmula de reação 128]
[Fórmula 229]
<formula>formula see original document page 309</formula>
em que R , R , X1, Y e A^ são os mesmos como descrito acima. Xa representa um átomo de halogênio.
A reação que converte o composto (loooooo) no composto (lpppppp) é realizada em um solvente apropriado na presença de um agente de redução de hidrogênio catalítico e um doador de hidrogênio tal como ácido fórmico, formiato de amônio, cicloexeno, ou hidrato de hidrazina.
Qualquer solvente e agente de redução de hidrogênio catalítico podem ser usados contanto que eles sejam usados na reação que converte o composto (Idddddd) no composto (Ieeeeee) mostrada na fórmula de reação 122 acima.
O agente de redução de hidrogênio catalítico é tipicamente usado em uma quantidade de 0,01 a 40 % em peso e preferivelmente de 0,01 a 20 % em peso do composto (loooooo).
O doador de hidrogênio é usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (loooooo) e preferivelmente de 1 a 10 vezes àquela do composto (loooooo) em uma base molar.
A reação descrita acima é realizada sob uma atmosfera de hidrogênio tipicamente em torno da pressão normal a 20 atm e preferivelmente da pressão normal até 10 atm e em uma temperatura de cerca de -30 até 150°C e preferivelmente de cerca de 0 a 100°C. A reação é no geral completada em cerca de 1 a 12 horas. [Fórmula de reação 129] [Fórmula 230]
<formula>formula see original document page 310</formula>
em que A10, X2, k, X3, R80 e Rb são os mesmos como descrito acima; R94a representa um grupo definido como um substituinte presente em um grupo heterocíclico formado pela ligação de R14 e R15 entre si e incluem um substituinte representado por (35), (40), (42), (67), (75), (76), (78), (80) ou (81) em que o é 1, ou (84) em que s é 0.
R94b representa um grupo definido como um substituinte presente em um anel heterocíclico formado pela ligação de R14 e R15 entre si e incluem um substituinte representado por (28), (30) a (34), (36) a (39), (41), (43) a (45), (47), (52) a (60), (62) a (66), (70), (77), (79), (82), (83), (87), (88a) ou (90a), um substituinte representado por (49) em que t é 1, ou um substituinte representado por (50) em que o é 0;
e R94c representa um grupo definido como um substituinte presente em um anel heterocíclico formado pela ligação de R14 e Rl3 entre si e incluem um substituinte representado por (28), (30) a (34), (39), (41), (45), (47),(54) a (58), (62) a (64), (66), (70), (79),(82) ou (83), um substituinte representado por (49) em que té 1, ou um substituinte representado por (50) em que o é 0;
um grupo fenila que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidróxi e um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo piridila que pode ter, no anel piridina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo hidróxi e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, um grupo pirrolila que pode ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como substituintes em um grupo pirrolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo furila, um grupo alquila inferior que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo hidróxi e um átomo de halogênio, um grupo naftila, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como substituintes no anel 1,2,3,4- tetraidronaftaleno, um grupo quinolila, um grupo 1,2,3,4-tetrazolila que pode ter, no anel tetrazol, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior; um grupo tiazolila que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol; um grupo benzila que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio, um grupo piperidinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, um 1,3,4-oxadiazolila grupo que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel 1,3,4 oxadiazol, um grupo cicloalquila, um grupo tienila, ou um grupo imidazolila.
A reação do composto (192) e do composto (183) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (30) e do composto (183) mostrada na fórmula de reação 124 acima.
A reação que converte o composto (193) no composto (1qqqqqq) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (184) no composto (1jjjjjj) mostrada na fórmula de reação 124 acima.
A reação do composto (1qqqqqq) e do composto (195) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
O composto (195), em que R94b é um grupo representado por (36) a (38), (43), (44), (53), (59), (60), (87), (88a) ou (90a), é reagido com o composto (Iqqqqqq) em um solvente apropriado na presença de um haleto de cobre tal como iodeto de cobre, um alquilglicina tal como N,N-dimetilglicina e um fosfato metálico de alquila tal como fosfato de potássio.
Qualquer solvente pode ser aqui usado contanto que o mesmo seja usado na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima. O haleto de cobre e alquilglicina são usados em uma quantidade de catalisador normal. O fosfato de metal alcalino é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade pelo menos equimolar ao composto (1qqqqqq) e preferivelmente de 1 a 5 vezes aquela do composto (1qqqqqq) em uma base molar. O composto (195) é favoravelmente usado tipicamente em uma quantidade de 0,5 a 5 vezes e preferivelmente de 0,5 a 3 vezes àquela do composto (Iqqqqqq) em uma base molar. A reação descrita acima é realizada tipicamente na temperatura ambiente até 200°C e preferivelmente em torno da temperatura ambiente até 15O0C e completada em cerca de 1 a 30 horas. A reação do composto (Iqqqqqq) e do composto (194) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
A reação do composto (Iqqqqqq) e do composto (196) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (5) do acima descrito fórmula 2 acima.
[Fórmula de reação 130]
[Fórmula 231]
<formula>formula see original document page 313</formula>
em que X1, Y, A, R , R , B22a e X2 são os mesmos como descrito acima e R10a representa um grupo alquila inferior.
A reação do composto (luuuuuu) e do composto (197) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) da fórmula de reação 2 acima.
[Fórmula de reação 131]
[Fórmula 232]
<formula>formula see original document page 313</formula>
em que X1, Y, A, Rz5 Rd e X2 são os mesmos como descrito acima. R10b representa um grupo alquila inferior.
A reação do composto (lwwwwww) e do composto (197a) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (4) mostrada na fórmula de reação 2 acima. [Fórmula de reação 132]
[Fórmula 233]
<formula>formula see original document page 314</formula>
em que R1, X1, Y, X2, R2, A10, R14a e R59b são os mesmos como descrito acima e R96 representa um grupo piperazinila que pode ter, no anel de piperazina, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que pode ter, no anel fenila, de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior) e um grupo piridil alquila inferior.
A reação do composto (198) e do composto (199) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
A reação que converte o composto (200) no composto (201) pode ser realizada sob as mesmas condições de reação como na hidrólise B descrito na fórmula de reação 9 acima.
A reação do composto (201) e do composto (100') é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (120b) e do composto (100') mostrada na fórmula de reação 79 acima.
A reação do composto (201) e do composto (202) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (Ib) e do composto (6) mostrada na fórmula de reação 2 acima.
O composto (200) também pode ser produzido pelo método mostrado na seguinte fórmula de reação 133:
[Fórmula de reação 133]
[Fórmula 234]
<formula>formula see original document page 315</formula>
em que R74a, R2, X1, Y, Ai0, R39b e X2 são os mesmos como descrito acima e R14a representa um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte.
A reação do composto (200a) e do composto (203) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação do composto (2) e do composto (3) mostrada na fórmula de reação 1 acima.
O composto (3) também pode ser produzido pelo método da seguinte fórmula de reação 134:
[Fórmula de reação 134]
[Fórmula 235]
<formula>formula see original document page 315</formula>
em que R80, Aio, B23a, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (1081) no composto (108 m) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (If) no composto (Ig) mostrada na fórmula de reação 3 acima. [Fórmula de reação 135]
[Fórmula 236]
<formula>formula see original document page 316</formula>
em que R1, R2, Χ1, Y, A10, B23a, R14 e R15 são os mesmos como descrito acima.
A reação que converte o composto (lzzzzzz) no composto (1AAAAAA) é realizada sob as mesmas condições de reação como na reação que converte o composto (64b) no composto (26a) mostrada na fórmula de reação 89 acima.
Uma mistura de reação contendo cada um dos compostos alvo obtidos pelas fórmulas de reação mostradas acima é esfriada e depois disto, um produto de reação bruto pode ser isolado da mistura de reação esfriada por uma operação de isolação tal como filtração, concentração, ou extração e purificado por uma operação de purificação convencional tal como cromatografia de coluna ou recristalização.
O composto da presente invenção representado pela fórmula geral (1) inclui um estereoisômero, um isômero óptico, um solvato (hidrato e etanolato, etc.)
Dos compostos da presente invenção, um composto tendo um grupo básico pode ser facilmente reagido com um ácido convencional farmacologicamente aceitável para formar um sal. Os exemplos de um tal ácido incluem ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfórico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malônico e ácido láctico.
Dos compostos da presente invenção, um composto tendo um grupo ácido pode ser facilmente reagido com um composto básico farmacologicamente aceitável convencional para formar um sal. Os exemplos de um tal composto básico incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio.
Em seguida, uma formulação médica contendo um composto de acordo com a presente invenção como um ingrediente ativo serão descritos.
A formulação médica é obtida pela formulação de um composto de acordo com a presente invenção na forma de preparação farmacêutica e mais especificamente, preparada usando um diluente ou um excipiente tal como uma carga, expansor, ligador, umidificador, desintegrador, tensoativo, ou lubrificante.
A forma de uma tal formulação médica pode ser escolhida de várias formas dependendo do propósito terapêutico e as formas típicas incluem tabletes, pílulas, pós, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios e injeções (líquidos, suspensões).
O carregador a ser usado na formação de tabletes pode ser amplamente escolhido daqueles convencionalmente conhecidos. Os exemplos do carregador incluem excipientes tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, uréia, amido, carbonato de cálcio, caulim e celulose cristalina, ligadores tais como água, etanol, propanol, xarope simples, uma solução de glicose, uma solução de amido, uma solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona, desintegradores tais como amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminarana, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, éster de ácido graxo de polietileno sorbitano, lauril sulfato de sódio, monoglicerído de ácido esteárico, amido e lactose, anti-desintegradores tais como sacarose, estearina, manteiga de cacau e óleo hidrogenado, absorbefacientes tais como amônio quaternário base e lauril sulfato de sódio, agentes umectantes tais como glicerol e amido, absorventes tais como amido, lactose, caulim, bentonita e silicato coloidal e lubrificantes tais como talco purificado, estearato, pó de ácido bórico e polietileno glicol.
Além disso, os tabletes pode ser revestidos de uma maneira convencional como necessário. Os exemplos de tabletes revestidos incluem tabletes revestidos de açúcar, tabletes revestidos de gelatina, tabletes revestidos de entérico, tabletes revestidos de película, ou tabletes de camada dupla ou múltipla.
Os carregadores a serem usados na formação de tabletes podem ser amplamente escolhidos daqueles convencionalmente conhecidos. Os exemplos do carregador incluem excipientes tais como glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulim e talco, ligadores tais como pó de goma arábica, pó de tragacanto, gelatina e etanol e desintegradores tais como laminarana e ágar.
Os carregadores a serem usados na formação de supositórios podem ser escolhidos daqueles convencionalmente conhecidos. Os exemplos do carregador incluem polietileno glicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina e glicerídeos semi- sintéticos.
Quando líquido, emulsão e suspensão são preparados como preparações de injeção, estes são preferivelmente esterilizados e controlados para serem isotônicos com o sangue. Diluentes a serem usados na formação destas preparações líquido, emulsão e suspensão podem ser escolhidos daqueles convencionalmente conhecidos. Os exemplos de diluentes incluem água, etanol, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado e éster de ácido graxo de polietileno sorbitano. Neste caso, as formulações médicas podem conter cloreto de sódio, glicose ou glicerol em uma quantidade suficiente para preparar soluções isotônicas. Também, solubilizadores convencionais, tampões, analgésicos e outros e, como necessário, agentes corantes, conservantes, temperos, aromas, adoçantes e outros, ou outros produtos farmacêuticos podem estar contidos.
Embora a quantidade de um composto de acordo com a presente invenção contida em uma formulação médica não é particularmente limitada e pode ser apropriadamente selecionada a partir de uma ampla faixa de compostos. É preferível que um composto de acordo com a presente invenção esteja contido em uma quantidade de 1 até 70 % em peso em uma formulação médica.
O método para administrar uma formulação médica de acordo com a presente invenção não é particularmente limitada. A formulação médica pode ser administrada por um método determinado dependendo da forma da formulação médica, idade, sexo do paciente, severidade da doença e outras condições. Por exemplo, tabletes, pílulas, líquidos, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são administradas oralmente. As formulações de injeção são administradas isoladamente ou pela mistura com uma substituição de fluído convencional tal como uma solução de glicose ou solução de aminoácido, intravenosamente ou, como necessário, isoladamente administrada intramuscular, intradérmica, subcutânea ou intraperitonealmente. Supositórios são administrados no reto.
A dosagem para a formulação médica acima mencionada pode ser escolhida apropriadamente dependendo do uso, idade, sexo do paciente e severidade da doença e outras condições. Tipicamente, de 0,001 a 100 mg por kg (peso corporal) por dia, preferivelmente de 0,001 a 50 mg por kg (peso corporal) por dia, é administrada uma vez ou diversas vezes ao dia.
Visto que as dosagens descritas acima variam dependendo de várias condições, a dosagem pode ser menor do que o limite inferior da faixa descrita acima ou maior do que o limite superior da faixa descrita acima.
O medicamento medicinal tem um excelente efeito antitumor e assim útil como um medicamento terapêutico contra tumor.
Como um tumor no qual o efeito antitumor é exercido, por exemplo, um tumor maligno e outro pode ser mencionado.
Como um tal tumor maligno, por exemplo, um tumor sólido (câncer, sarcoma e outros), cânceres do sangue (linfoma, leucemia, mieloma e outros) podem ser mencionados.
Os exemplos específicos de tumor maligno incluem tumores cerebrais de uma criança tais como astroglioma, meduloblstoma maligno, tumor de célula germinativa, craniofaringioma e ependimoma; tumores cerebrais de um adulto tais como glioma, meningioma, adenoma da glândula pituitária e neurilema; cânceres da nuca tais como câncer de sino maxilar, câncer faríngeo (carcinoma nasofaríngeo, carcinoma mesofaríngeo, carcinoma hipofaríngeo), câncer laríngeo, câncer da cavidade oral, câncer labial, câncer lingual e câncer da parótida;
cânceres toráxicos e tumores, tais como câncer de célula pulmonar, câncer pulmonar de célula não pequena, adenoma toráxico e mesoteliomas;
cânceres de órgão digestivo e tumores tais como câncer esofágico, câncer hepático, câncer hepático primário, câncer da vesícula biliar, câncer do duto biliar, câncer estomacal, câncer do intestino grosso, câncer colônico, câncer retal, câncer anal, câncer pancreático e tumor de secreção interna pancreática; cânceres de órgão urinário e tumores tais como câncer peniano, câncer pélvico renal/uretral, câncer de célula renal, tumor testicular, câncer prostático, câncer de bexiga, tumor de Wilms e câncer urotelial;
cânceres ginecológicos e tumores tais como câncer vulvar, câncer do colo uterino, câncer do corpus uteri, câncer endometrial, sarcoma uterino, corioma, câncer vaginal, câncer mamário, câncer ovariano, tumor ovariano de célula germinativa; um sarcoma de parte mola de uma criança e adulto; tumores dos ossos tais como osteossarcoma e tumor de Ewing; cânceres e tumores do tecido endócrino tais como câncer adrenocortical, câncer da tireóide;
linfoma e leucemia de malignidade tal como linfoma maligno, linfoma de não Hodgkin5 doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, tumor plasmacítico, leucemia mielogênica aguda, leucemia linfática aguda, linfoma da leucemia de célula T adulta, leucemia mielogênica crônica e leucemia linfática crônica; cânceres e tumores de pele tais como distúrbios mieloproliferativos crônicos, melanoma maligno, câncer de célula espinhosa, câncer de célula basal e fungóides micósicos; e foco metastáticos de tumores e cânceres mencionados acima. Destes, o medicamento medicinal da presente invenção tem um efeito sobre o câncer hepático, leucemia mielogênica crônica, leucemia mielogênica aguda, linfoma e mieloma múltiplo.
O medicamento medicinal da presente invenção tem menos efeitos colaterais e excelente segurança e é assim um agente terapêutico contra tumor mais excelente.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção será explicada mais especificamente por via dos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Preparação e Testes Farmacológicos.
EXEMPLOS
A presente invenção é explicada em mais detalhes pelos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplo de Formulação e Testes Farmacológicos ilustrativos como segue.
Exemplo de Referência 1
Produção de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(4-hidroxifenil)-l,2,5,6- tetraidro-piridina
(Etapa 1)
Produção de 1-(t-butoxicarbonil)-4-[(4-metoximetóxi)fenil]-4- hidróxi-piperidina
Uma solução de l-bromo-4-metoximetoxibenzeno (5,43 g, 25,0 mmoles) em tetraidrofarano (THF) (100 ml) foi agitada a -85°C e uma solução 2,46 M de n-butillítio hexano (10,2 ml, 25,0 mmoles) foi adicionada às gotas à solução agitada em 10 minutos. A solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. À solução de reação foi adicionada às gotas por 10 minutos uma solução de l-(t-butoxicarbonil)-4-piperidona (5,20 g, 26,0 mmoles) em THF (30 ml). A temperatura da solução resultante foi elevada a -25°C em 4 horas e então a solução foi agitada nesta temperatura por 2 horas. Uma solução aquosa de cloreto de amônio foi então adicionada a esta solução. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de magnésio anidro, depois que o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2 : 3, na relação em volume; em seguida o mesmo), para produzir deste modo 7,63 g do composto do título.
Aparência: Óleo incolor
1H RMN (CDCl3) δ 1,49 (9H, s), 1,73 (2H, d, J = 12,0 Hz), 1,97 (2H, brs), 3,24 (2H, brs), 3,48 (3H, s), 4,00 (2H, brs), 5,17 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 (2H, d, J - 9,0 Hz).
(Etapa 2)
Produção de l-(t-butoxicarbonil)-4-(4-hidroxifenil)-l,2,5,6- tetraidro-piridina
A uma solução de l-(t-butoxicarbonil)-4-[(4-metóxi- metóxi)fenil]-4-hidroxipiperidina (5,32 g, 15,8 mmoles) em tolueno (100 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,56 g, 2,95 mmoles) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 2 horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. A este produto bruto foram adicionados etanol (60 ml) e ácido clorídrico 2 M (40 ml, 80 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 2 horas a 60° C. A solução de reação foi esfriada novamente até a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados metanol (100 ml), trietilamina (9,0 ml, 64,6 mmoles) e dicarbonato de di-t- butila (5,20 g, 23,8 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 24 horas na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, depois do que ao resíduo foram adicionados 100 ml de acetato de etila. A matéria insolúvel foi removida pela flltração, depois que o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (50 ml) e uma solução 1 M aquosa de hidróxido de sódio (50 ml, 50 mmoles) e agitada por 14 horas a 60° C. A solução de reação resultante foi adicionado ácido clorídrico 2 M na temperatura ambiente (25 ml, 50 mmoles) para neutralizar e então extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada para produzir deste modo 4,10 g do composto do título.
Aparência: Amorfo marrom
1H RMN (CDCl3) δ 1,49 (9H, s), 2,47 (2H, brs), 3,62 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,05 (2H, brs), 5,91 (1H, brs), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Exemplo de Referência 2
Produção de 5-(4-benzilpiperazin-l-il)-2- metoximetoxibenzoato de metila
A uma solução de 5-cloro-2-metoximetoxibenzoato de metila (1,45 g, 6,29 mmoles) e 1-benzilpiperazina (1,66 g, 9,43 mmoles) em tolueno (50 ml) foram adicionados acetato de paládio (28 mg, 0,126 mmol), 2,2' - bis(difenilfosfino)-l,l' -binaftila (157 mg, 0,252 mmol) e carbonato de césio (3,07 g, 9,43 mmoles) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 3 horas. Água foi adicionada à solução resultante e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila : n-hexano =1:2), para produzir deste modo 400 mg do composto do título.
Aparência: Oleo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 2,59 - 2,62 (4H, m), 3,12 - 3,16 (4H, m), 5 3,51 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,88 (3H, s), 5,16 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,1 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 - 7,35 (6H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 2. Tabela 1
<formula>formula see original document page 325</formula>
<table>table see original document page 325</column></row><table> <table>table see original document page 326</column></row><table>
Tabela 2
<table>table see original document page 326</column></row><table>
Exemplo de Referência 14 Produção de 5-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-hidroxibenzoato de metila
A uma solução de 400 mg de 5-(4-benzilpiperazin-l-il)-2- metoximetoxibenzoato de metila (1,1 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em 1,4-dioxano (4 ml, 16 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 2 horas a 100°C. À solução de reação resultante foi submetida à destilação sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30 : 1), para produzir deste modo 353 mg do composto do título. Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (CD3OD) δ 3,29 - 3,40 (8H, m), 3,94 (3H, s), 4,39 (2H, s), 6,91 (1H, d, J - 8,9 Hz), 7,28 (1H, dd, J - 8,9 Hz, 3,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,49 - 7,60 (5H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 14.
Tabela 3
<formula>formula see original document page 327</formula>
<table>table see original document page 327</column></row><table> Exemplo de Referência 20
Produção de N-(4-hidroxifenil)isonipecotato de etila
A uma solução de N-(4-metoxifenil)isonipecotato de etila (2,63 g, 10 mmoles) em diclorometano (100 ml) foi adicionada uma solução de 2 M de tribrometo de boro em diclorometano (20 ml, 40 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 0,5 hora na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi vertida em água gelada, então uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (110 ml) foi adicionada à solução. Depois de agitar, a solução resultante foi separada. A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida para produzir deste modo 2,43 g do composto do título.
Aparência: Oleo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,91 (2H, m), 2,02 (2H, brd, J = 11,5 Hz), 2,38 (1H, m), 2,68 (2H, dt, J - 2,0 Hz, 11,5 Hz), 3,46 (2H, dt, J = 12,0 Hz, 3,0 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,45 (1H, brs), 6,75 (2H, d, J - 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 20.
Exemplo de Referência 21
4-(2-Fluoro-4-nitrofenóxi)fenol
1H RMN (DMSO-d6) δ 6,80 - 7,10 (5H, m), 8,04 (1H, ddd, J = 1,4 Hz, 2,7 Hz, 9,2 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,9 Hz), 9,59 (1H, s).
Exemplo de Referência 22
1 -Benzil-3 -(4-hidroxifenil)imidazolidin-2-ona 25 1H RMN (DMSO-dô) δ 3,18 - 3,40 (2H, m), 3,61 - 3,80 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 - 7,48 (7H, m), 9,10 (1H, s).
Exemplo de Referência 23
Produção de 2-(4-hidroxifenilamino)-1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-etanona
A uma solução de N-(4-hidroxifenil)glicina (11,38 g, 68,1 mmoles) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (150 ml) foram adicionados sob esfriamento com gelo 1-piperonilpiperazina (15,0 g, 68,1 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol monoidratado (10,43 g, 68,1 mmoles) e cloridreto de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (15,66 g, 81,7 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 30 minutos sob esfriamento com gelo e por 4,5 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada (400 ml) e extraída com acetato de etila (400 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para deixar o produto resultante solidificado em uma forma de pó. Acetato de etila foi adicionado e o produto resultante foi separado por filtração e lavado com acetato de etila, para produzir deste modo 18,58 g do composto do título. Aparência: Pó marrom
1H RMN (DMSOd6) δ 2,30 (2H, brs), 2,36 (2H, brs), 3,40 (2H, s), 3,47 (4H, t, J = 14,5 Hz), 4,03 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,90 (1H, brs), 5,99 (2H, s), 6,49 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 1,1 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,87 (1H, s), 8,42 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 23.
Exemplo de Referência 246-Cloro-N-(3,4-diclorofenil)nicotinamida
1H RMN (CDCl3) δ 7,64 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,3 25 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 0,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 0,7 Hz), 10,71 (1H, brs).
Exemplo de Referência 25
4-(4-Piperonilpiperazina-1 -carbonil)-1 -(4-hidroxifenil)pirrolidin-2-ona 1H RMN (CDCl3) δ 2,43 - 2,45 (4H, m), 2,73 - 2,95 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,49 - 3,54 (4Η, m), 3,65 - 3,72 (1Η, m), 3,78 - 3,87 (1Η, m), 4,17 - 4,23 (1Η, m), 5,96 (2Η, s), 6,71 - 6,80 (4Η, m), 6,84 - 6,85 (1Η, m), 7,29 (2Η, d, J - 8,9 Hz).
Tabela 4
<formula>formula see original document page 330</formula>
<table>table see original document page 330</column></row><table> <table>table see original document page 331</column></row><table>
Exemplo de Referência 35
Produção de (4-hidróxi-3-metilfenilamino)acetato de etila
Carbonato de potássio (5,04 g, 36,5 mmoles) foi adicionado na temperatura ambiente a uma solução de 4-amino-o-cresol (3,00 g, 24,4 mmoles) e bromoacetato de etila (2,70 ml, 24,4 mmoles) em DMF (30 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 3 : 1), para produzir deste modo 5,10 g do composto do título.
Aparência: Sólido amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,19 (3H, s), 3,84 (2H, s), 3,95 (1H, brs), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,59 (1H, brs), 6,36 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,9 Hz), 6,44 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 35,
Exemplo de Referência 36
(3-hidroxifenilamino)acetato de etila 1H RMN (CDCl3) δ 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,88 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,29 (1Η, brs), 4,85 (1Η, s), 6,08 - 6,10 (1Η, m), 6,18 - 6,24 (2Η, m), 7,01 - 7,07 (1Η, m).
Exemplo de Referência 37
(4-hidróxi-3-metoxifenilamino)acetato de benzila
1H RMN (CDCl3) δ 3,81 (3H, s), 3,92 (2H, brs), 4,01 (1H, brs), 5,09 (1H, brs), 5,20 (2H, s), 6,11 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 6,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 - 7,38 (5H, m).
Exemplo de Referência 38
[3-(4-benzilóxi-3-metilfenil)-2-oxotetraidropirimidin-1 -il]acetato de t-butila
1H RMN (CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 2,04 - 2,21 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,45 (2H, t, J - 5,9 Hz), 3,67 (2H, t, J - 5,9 Hz), 4,04 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz), 7,06 - 7,12 (1H, m), 7,26 - 7,48 (5H, m).
Tabela 5
<formula>formula see original document page 332</formula>
<table>table see original document page 332</column></row><table> <table>table see original document page 333</column></row><table>
Tabela 6
<formula>formula see original document page 333</formula>
<table>table see original document page 333</column></row><table> <table>table see original document page 334</column></row><table>
Tabela 7
<formula>formula see original document page 334</formula>
<table>table see original document page 334</column></row><table> (Ph significa um anel de benzeno tendo de 1 a 4 valências livres. A seguir Ph indica o mesmo significado.)
Exemplo de Referência 58 (3-ciano-4-hidroxifenilamino)acetato de t-butila
MS 248 (M+).
Exemplo de Referência 59
Produção de 2-[4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenóxi]-1 -(4-piperonil-piperazin-1 - il)etanona
Carbonato de potássio (0,350 g, 2,53 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenol (0,420 g, 1,69 mmol) e 1- cloroacetil-4-piperonilpiperazina (0,500 g, 1,70 mmol) em DMF (8 ml). A mistura de reação resultante foi agitada por 40 minutos a 100° C. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada, para produzir deste modo 0,860 do composto do título.
Aparência: Óleo marrom
1H RMN (CDCl3) δ 2,50 - 2,60 (4H, m), 3,43 (2H, s), 3,50 - 3,70 (4H, m), 4,71 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,65 - 6,75 (2H, m), 6,80 - 7,05 (6H, m), 7,94 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 9,1 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 10,4 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 59.
Exemplo de Referência 60
2-[4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenilamino]-1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)etanona 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,25 - 2,40 (4H, m), 3,43 (2H, s), 3,45 - 3,50 (4H, m), 3,90 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,75 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,99 (2H, s), 6,70 - 6,75 (3H, m), 6,80 - 7,00 (5H, m), 8,05 (1H, ddd, J = 1,4 Hz, 2,7 Hz, 10,5 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 11,0 Hz).
Exemplo de Referência 61
Produção de 3-(4-benziloxifenilamino)propionato de metila Sob nitrogênio, 4-benziloxianilina (13,0 g, 65 mmoles) foi dissolvido por aquecimento a 70° Ce um complexo de trifluoreto de boro- éter dietílico (0,82 ml, 6,5 mmoles) foi adicionado às gotas na mesma temperatura à solução dissolvida. Acrilato de metila (5,85 ml, 65 mmoles) foi então lentamente adicionado às gotas à solução resultante. Esta solução foi agitada por 10 horas a 70° C. Depois esfriar com gelo, acetato de etila foi adicionado à mistura de reação e lavada com hidróxido de sódio aquoso INe salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1), para produzir deste modo 17,5 g do composto do título.
Aparência: Pó marrom
1H RMN (CDCl3) δ 2,60 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,39 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,77 (1H, brs), 4,98 (2H, s), 6,58 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 - 7,44 (5H, m).
Exemplo de Referência 62
Produção de 3-(4-metoxifenilamino)propionato de metila
Ácido 3-(4-hidroxifenilamino)propiônico (4,00 g, 20,5 mmoles) foi adicionado ao ácido bromídrico a 48 % (50 ml) e a solução resultante foi agitada por 2,5 horas a 100°C. Depois da concentração sob pressão reduzida, etanol (10 ml) foi adicionado ao resíduo e concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada ao resíduo e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 2 : 1), para produzir deste modo 1,27 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (3H, t,J-7,2 Hz),2,59 (2H,t,J = 6,4 Hz),3,38 (2Η, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (2Η, q, J = 7,2 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 63
Produção de [(3-fluoro-4-hidroxifenil)metilamino]acetato de etila
(3-fluoro-4-hidroxifenilamino)acetato de etila (1,06 g, 5,1 mmoles) foi dissolvido em metanol (150 ml) e a solução resultante foi esfriada com gelo. À solução resultante foram adicionados formaldeído aquoso a 37 % (1,5 ml), triacetoxiboroidreto de sódio (1 g, 16 mmoles) e ácido acético (0,9 ml, 15 mmoles) e então agitados na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 14 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Agua foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e então secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila : n-hexano =1:2), para produzir deste modo 0,93 g do composto do título.
Aparência: Oleo marrom claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,00 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,68 (1H, brs), 6,31 - 6,52 (2H, m), 6,87 (1H, t, J = 8,9 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 63. Exemplo de Referência 64
(Metil{4-[5-(4-trifluorometilbenzil)piridin-2-ilóxi] fenil} amino)acetato de etila
1H RMN (CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,07 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,04 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,54 (2Η, d, J = 8,1 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Exemplo de Referência 65
[(4-hidróxi-2-trifluorometilfenil)metilamino]-acetato de etila MS 277 (M+). Tabela 8
<formula>formula see original document page 338</formula>
<table>table see original document page 338</column></row><table> <table>table see original document page 339</column></row><table>
(Μ significa ο número dos grupos metileno. A seguir M indica o mesmo significado.)
Tabela 9
<formula>formula see original document page 339</formula>
<table>table see original document page 339</column></row><table>
Exemplo de Referência 77
Produção de 1-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-[ciclopropil(4-hidroxifenil)- amino]etanona
A uma solução de 1-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2-(4- hidroxifenilamino)etanona (1,00 g, 2,7 mmoles) em metanol (10 ml) foram adicionados ácido acético (1,55 ml, 27 mmoles), peneiras moleculares 3A1/16 (1,00 g), [(1-etoxiciclopropil)óxi]trimetilsilano (0,653 ml, 3,2 mmoles) e cianoboroidreto de sódio (770 mg, 12 mmoles). A solução resultante foi agitada por 16 horas a 60°C. Esta solução de reação foi filtrada e concentrada e ao resíduo foram adicionados acetato de etila e água. A camada aquosa foi ajustada ao pH 10 usando hidróxido de sódio aquoso 6 N. Esta camada foi agitada e uma vez que a matéria insolúvel dissolveu-se, a camada de acetato de etila foi removida e lavada com hidróxido de sódio aquoso 2 N e uma solução de bicarbonato de sódio saturada, então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, para produzir deste modo 770 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 0,54 - 0,59 (2H, m), 0,72 - 0,79 (2H, m), 2,39 - 2,45 (4H, m), 2,70 - 2,77 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3,48 - 3,51 (2H, m), 3,57 - 3,60 (2H, m), 4,12 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,62 - 6,67 (2H, m), 6,74 - 6,85 (5H, m).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 77.
Exemplo de Referência 78
{Ciclopropil[3-metil-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]amino} acetato de etila 1H RMN (CDCl3) δ 0,66 - 0,72 (2H, m), 0,83 - 0,89 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,10 (3H, s), 2,71 - 2,79 (1H, m), 4,08 - 4,22 (4H, m), 6,77 - 6,82 (2H, m), 6,91 - 6,95 (2H, m), 8,40 - 8,45 (1H, m), 9,05 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Exemplo de Referência 79
Produção de [(3-hidroxifenil)metilamino]- acetato de etila
Bicarbonato de potássio (1,42 ml, 14,19 mmoles) foi adicionado a uma solução de (3-hidroxifenilamino)acetato de etila (2,77 g, 14,19 mmoles) em DMF (15 ml). A solução resultante ainda foi adicionado iodeto de metila (1,77 ml, 28,38 mmoles) e então agitada na temperatura ambiente por 18 horas. À solução de reação resultante foi adicionada salmoura (150 ml) e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila (150 ml). A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidro, depois que o solvente foi evaporado, para produzir deste modo 2,48 g do composto do título. Aparência: Óleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,04 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,17 (1H, brs), 6,17 - 6,27 (3H, m), 7,04 - 7,10 (1H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 79.
Tabela 10
<formula>formula see original document page 341</formula>
<table>table see original document page 341</column></row><table> <table>table see original document page 342</column></row><table>
Tabela 11
<formula>formula see original document page 342</formula>
<table>table see original document page 342</column></row><table> Tabela 12
<formula>formula see original document page 343</formula>
<table>table see original document page 343</column></row><table>
Tabela 13
<formula>formula see original document page 343</formula>
<table>table see original document page 343</column></row><table> <table>table see original document page 344</column></row><table>
Exemplo de Referência 100
Produção de [acetil(3-fluoro-4-hidroxifenil)amino]acetato de etila (3-fluoro-4-hidroxifenilamino)acetato de etila (0,84 g, 4 mmoles) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (4 ml). A solução resultante foi adicionado cloreto de acetila (0,6 ml, 10 mmol) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Água (1 ml), metanol (10 ml) e carbonato de sódio saturado (10 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Agua foi adicionada à solução. Acido clorídrico a 10 % foi utilizado para tornar a solução ácida e então a solução foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, então secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila: n-hexano = 2:1), para produzir deste modo 0,84 g do composto do título.
Aparência: Pó incolor
1H RMN (CDCl3) δ 1,28 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,94 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,32 (2H, s), 6,02 (1H, brs), 6,99 - 7,07 (2H, m), 7,13 - 7,18 (1H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 100.
Tabela 14
<formula>formula see original document page 344</formula>
<table>table see original document page 344</column></row><table> <table>table see original document page 345</column></row><table>
Tabela 15
<formula>formula see original document page 345</formula>
<table>table see original document page 345</column></row><table> Tabela 16
<formula>formula see original document page 346</formula>
<table>table see original document page 346</column></row><table>
Exemplo de Referência 110
Produção de (6-cloropiridin-3-il) (4-trifluorometilfenil)metanona
Sob fluxo de gás de argônio, meio de uma solução de A- bromobenzotrifluoreto (1,20 g, 5,33 mmoles) em THF (6 ml) foi adicionado ao magnésio (156 mg, 6,41 mmoles). A solução resultante foi agitada e depois 1,2-dibromoetano (3 gotas)foi adicionado. Uma vez que a reação começou, o equilíbrio de 4-bromobenzotrifluoreto em THF solução foi adicionada às gotas e uma vez que o gotejamento tenha terminado, a solução resultante foi agitada por 30 minutos a 60° C. Uma solução de 6-cloro-N-metóxi-N- metilnicotinamida (990 mg, 5,36 mmoles) em THF (3 ml) foi carregada em um vaso de reação separado, no qual a solução de reação acima foi adicionada às gotas sob fluxo de gás de argônio e esfriamento com gelo. Depois que o gotejamento terminou, a solução resultante foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente e então aquecida ao refluxo por 1 hora. A solução de reação foi esfriada com gelo, então cloreto de amônio aquoso e água foram adicionados. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano :acetato de etila = 10 : 1), para produzir deste modo 610 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (2H, d, J - 8,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 8,77 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Exemplo de Referência 111
Produção de 3-[4-(4-nitrofenóxi)fenil]propionato de etila
A uma solução de 3-(4-hidroxifenil)propionato de etila (6,00 g,30,9 mmoles) em DMF (60 ml) foram adicionados 4-fluoronitrobenzeno (6,54 g, 46,3 mmoles) e carbonato de potássio (5,12 g, 37,1 mmoles). À solução de reação resultante foi agitada por 1 hora a 80° C. A solução de reação foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila resultante foi lavada com água e então com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =5:1), para produzir deste modo 9,64 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,93 - 7,06 (4H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (2H, d, J = 9,2 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 111. Tabela 17
<formula>formula see original document page 348</formula>
<table>table see original document page 348</column></row><table>
(Ac significa um grupo de acetila. A seguir Ac indica o mesmo significado.) Tabela 18
<formula>formula see original document page 349</formula>
<table>table see original document page 349</column></row><table>
Tabela 19
<formula>formula see original document page 349</formula>
<table>table see original document page 349</column></row><table> <table>table see original document page 350</column></row><table>
Tabela 20
<formula>formula see original document page 350</formula>
<table>table see original document page 350</column></row><table> <table>table see original document page 351</column></row><table>
Tabela 21
<table>table see original document page 351</column></row><table> <table>table see original document page 352</column></row><table>
Tabela 22
<formula>formula see original document page 352</formula>
<table>table see original document page 352</column></row><table> <table>table see original document page 353</column></row><table>
Tabela 23
<formula>formula see original document page 353</formula>
<table>table see original document page 353</column></row><table> <table>table see original document page 354</column></row><table> Tabela 24
<formula>formula see original document page 355</formula>
<table>table see original document page 355</column></row><table> <table>table see original document page 356</column></row><table>
Tabela 25
<formula>formula see original document page 356</formula>
<table>table see original document page 356</column></row><table> <table>table see original document page 357</column></row><table>
Tabela 26
<formula>formula see original document page 357</formula>
<table>table see original document page 357</column></row><table> <table>table see original document page 358</column></row><table>
Tabela 27
<formula>formula see original document page 358</formula>
<table>table see original document page 358</column></row><table> Tabela 28
<formula>formula see original document page 359</formula>
<table>table see original document page 359</column></row><table> Tabela 29
<formula>formula see original document page 360</formula>
<table>table see original document page 360</column></row><table> <table>table see original document page 361</column></row><table>
Tabela 30
<formula>formula see original document page 361</formula>
<table>table see original document page 361</column></row><table> <table>table see original document page 362</column></row><table>
(CHOPh significa um grupo formilfenila. A seguir CHOPh indica o mesmo significado.)
Tabela 31
<formula>formula see original document page 362</formula>
<table>table see original document page 362</column></row><table> <table>table see original document page 363</column></row><table>
Tabela 32
<formula>formula see original document page 363</formula>
<table>table see original document page 363</column></row><table> <table>table see original document page 364</column></row><table>
Tabela 33
<formula>formula see original document page 364</formula>
<table>table see original document page 364</column></row><table> <table>table see original document page 365</column></row><table>
Tabela 34
<table>table see original document page 365</column></row><table>
Exemplo de Referência 247
Produção de 4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenilamina
A uma solução de hidróxido de sódio (730 mg, 18,25 mmoles) em metanol foi adicionado 4-aminofenol (2,00 g, 18,32 mmoles). Depois que a mistura resultante foi dissolvida, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado DMF (20 ml) e então 2-cloro-5- nitropiridina (2,91 g, 18,35 mmoles). A solução de reação foi agitada por 1,5 hora a 70° Ce então concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, depois que o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n- hexano : acetato de etila = 1 : 1), para produzir deste modo 3,37 g do composto do título.
Aparência: Pó vermelho escuro
1H RMN (DMSOd6) δ 5,10 (2H, s), 6,61 (2H, d, J - 8,9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 9,01 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 247.
Tabela 35
<table>table see original document page 366</column></row><table> Tabela 36
<formula>formula see original document page 367</formula>
<table>table see original document page 367</column></row><table>
Exemplo de Referência 254
Produção de 3-[4-(3-nitrofenóxi)fenil]propionato de etila
Sob argônio, a uma solução de 3-iodonitrobenzeno (3,00 g, 12,0 mmoles) em piridina (15 ml) foram adicionados 3-(4- hidroxifenil)propionato de etila (2,81 g, 14,5 mmoles), óxido de cobre (3,35 g, 42,2 mmoles) e carbonato de potássio (4,16 g, 30,1 mmoles) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo por 40 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo e uma vez que a matéria insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com ácido clorídrico 1 M, água e uma solução de bicarbonato de sódio saturada e então lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 9 : 1 -> 6 : 1), para produzir deste modo 1,12 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,23 (3Η, t, J = 7,1 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,95 (2Η, t, J = 7,7 Hz), 4,12 (2Η, q, J = 7,1 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz).
Exemplo de Referência 255
Produção de 1 -(t-butoxicarbonil)-4-[4-(4-nitrofenóxi)fenil]piperazina
Carbonato de potássio (15,7 g, 114 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (4,50 g, 28,4 mmoles) e dicloridreto 1- (4-hidroxifenil)piperazina (7,13 g, 28,4 mmoles) em DMF (80 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A esta solução de reação foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (6,81 g, 31,2 mmoles) e agitada na temperatura ambiente por 2,5 dias. A solução de reação foi carregada com acetato de etila, lavada com água e secada com sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila : n-hexano =1 : 3), para produzir deste modo 7,05 g do composto do título.
Aparência: Agulhas amarelas
1H RMN (CDCl3) δ 1,49 (9H, s), 3,15 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,59 (4H, t, J - 5,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Exemplo de Referência 256
Produção de (etil {3 -metóxi-4- [5-(4-trifluorometilfenilcarbamoil)piridin-2- ilóxi] fenil} amino)acetato
[etil(4-hidróxi-3-metoxifenil)amino]acetato de benzila (9,46 g, 30 mmoles) e 6-cloro-N-(4-trifluorometilfenil)nicotinamida (9,02 g, 30 mmoles) foram dissolvidos em DMF (100 ml). À solução resultante foi adicionado carbonato de potássio (6,22 g, 45 mmoles) e então agitada por 12 horas a 120°C. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e extraído com água. O pH da camada aquosa foi ajustado de 3 a 4 com ácido clorídrico 1 M, depois do que a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada para produzir deste modo 4,2 g do composto do título.
Aparência: Pó marrom
1H RMN (DMSOd6) δ 1,19 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,63 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,22 (1H, brs), 6,25 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,87 - 6,90 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,18 (1H, dd, J - 8,7 Hz, 2,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,88 (1H,brs).
Exemplo de Referência 257
Produção de [2,5-difluoro-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]aminoacetato de etil metila
A uma solução de (2,5-difluoro-4-hidroxifenil)aminoacetato de etila (1,1 g, 4,8 mmoles) em DMF (25 ml) foram adicionados bicarbonato de sódio (0,44 g, 5,2 mmoles) e iodeto de metila (1,69 ml, 28,6 mmoles) e à solução de reação resultante foi agitada por 2 dias na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. Uma vez que a camada de acetato de etila foi lavada com água, a camada de acetato de etila foi secada com sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DMF (30 ml) e a esta solução resultante foram adicionados carbonato de potássio (0,72 g, 5,2 mmoles) e 2-cloro-5-nitropiridina (0,79 g, 5,0 mmoles). A solução de reação foi agitada por 2,5 dias na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 8 : 1), para produzir deste modo 1,41 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,01 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,19 (2Η, q, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 12,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 12,8 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz), 9,02 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 257.
Tabela 37
<formula>formula see original document page 370</formula>
<table>table see original document page 370</column></row><table>
Exemplo de Referência 260
Produção de 4-{3-[3 -metil-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]-2-oxotetra- idropirimidin-1-il}benzoato de etila
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 4-[3-(4- benzilóxi-3-metil)fenil-2-oxotetraidropirimidin-1-il]benzoato de etila (1,82 g, 3,1 mmoles) em etanol-DMF (70 ml-30 ml) foi adicionado paládio a 10 % em carbono (0,4 g) e a solução resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 4 horas na temperatura ambiente. A solução resultante foi filtrada através de Celite e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida de modo a dar uma solução de DMF (30 ml). A esta solução foi adicionado 2-cloro-5- nitropiridina (0,52 g, 3,3 mmoles) e agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 14 horas na temperatura ambiente e então por 3 horas a 40°C. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (n- hexano : acetato de etila = 10 : 1), para produzir deste modo 1,8 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J - 7,1 Hz), 2,14 (3H, s), 2,21 - 2,40 (2H, m), 3,75 - 3,97 (4H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,40 - 7,49 (2H, m), 7,97 - 8,07 (2H, m), 8,46 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,1 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Exemplo de Referência 261
Produção de ácido 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilsulfanil)fenil]propiônico
A uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (1,74 g, 11,0 mmoles) e ácido 4-mercaptoidrocinâmico (2,00 g, 11,0 mmoles) em DMF (30 ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,55 g, 32,9 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 1 hora a 80° C. A solução de reação foram adicionados água e ácido clorídrico concentrado e então esfriada com gelo. A matéria sólida precipitada foi coletada pela filtração, para produzir deste modo 3,29 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (DMSOd6) δ 2,60 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,91 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,39 (1H, dd, J=2,8 Hz, 9,0 Hz), 9,17 (1H, d, J=2,8 Hz), 12,19 (1H, s).
Exemplo de Referência 262
Produção de 3-[3-metóxi-4-(5-nitropiridin-2-ilamino)fenil]propionato de etila
A 2-cloro-5-nitropiridina (3,11 g, 20 mmoles) foram adicionados 3-(4-amino-3-metoxifenil)propionato de etila (4,38 g, 20 mmoles) e ácido acético (10 ml) e a solução resultante foi agitada por 13 horas a 100° C. À solução de reação foram adicionados acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura, uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 2 : 1), para produzir deste modo 3,78 g do composto do título. Aparência: Pó amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 - 2,67 (2H, m), 2,93 - 2,99 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,73 (1H, d, J - 9,2 Hz), 6,81 - 6,87 (2H, m), 7,43 (1H, brs), 7,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 2,8 Hz), 9,11 (1H, d, J-2,8 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 262.
Tabela 38
<formula>formula see original document page 372</formula>
<table>table see original document page 372</column></row><table>
Exemplo de Referência 267
Produção de 4-[(5-nitro-2-piridil)óxi]benzaldeído etileno acetal A uma solução de 4-[(5-nitro-2-piridil)óxi]benzaldeído (5,00 g, 20,5 mmoles) em benzeno (100 ml) foram adicionados etileno glicol (2,28 ml, 41,0 mmoles) e ácido p-toluenossulfônico (0,50 g)ea solução resultante foi aquecida ao refluxo por 3 horas enquanto se remove a água com um Dean- Stark. A solução de reação foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e subseqüentemente lavada com salmoura. A camada de benzeno foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo 5,88 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 4,00 - 4,19 (4H, m), 5,83 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,0 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 267. Exemplo de Referência 268
4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxibenzaldeído etileno acetal 1H RMN (DMSOd6) δ 3,90 - 4,10 (4H, m), 5,76 (1H, s), 7,15 - 7,25 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, ddd, J = 1,3 Hz, 2,7 Hz, 9,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,8 Hz).
Exemplo de Referência 269
Produção de [4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]carbamato de t-butila
A uma solução de 4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenilamina (2,97 g, 12,85 mmoles) em THF foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (5,60 g, 25,66 mmoles) e a solução resultante foi agitada sob refluxo por 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e ao produto resultante foi adicionado éter dietílico. O pó branco obtido foi filtrado e o produto resultante foi lavado com éter dietílico, para produzir deste modo 3,04 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,53 (9H, s), 6,53 (1H, brs), 7,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,0 Hz), 9,03 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Exemplo de Referência 270
Produção de 5-[3-metil-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)benzilideno]tiazolidino-2,4- diona
A uma solução de 3-metil-4-(5-nitropiridin-2- ilóxi)benzaldeído (600 mg, 2,32 mmoles) em tolueno (35 ml) foram adicionados 2,4-tiazolidinodiona (270 mg, 2,31 mmoles) e acetato de piperidina (135 mg, 0,93 mmol). A solução resultante foi ligado a um Dean Stark e agitada sob refluxo por 1,5 hora. Depois de ser deixado esfriar por 17 horas na temperatura ambiente, o pó amarelo precipitado foi filtrado, para produzir deste modo 600 mg do composto do título.
Aparência: Pó amarelo
1H RMN (DMSOd6) δ 2,15 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, s), 8,65 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 3,0 Hz), 9,02 (1H, d, J - 3,0 Hz), 12,63 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 270.
Tabela 39
<formula>formula see original document page 374</formula>
<table>table see original document page 374</column></row><table> <table>table see original document page 375</column></row><table>
Exemplo de Referência 273
Produção de N-[4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenil]-N-[2-(4-piperonil-piperazin- 1 -il)-2-oxietil]acetamida
A uma solução de N-[4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenil]- acetamida (0,800 g, 2,76 mmoles) em DMF (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (0,118 g, 2,95 mmoles). A solução resultante foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente, depois que uma solução de l-cloroacetil-4- piperonilpiperazina (0,870 g, 2,96 mmoles) em DMF (4 ml) foi adicionada à solução de reação. A solução de reação foi agitada por 2 horas a 60° Ce então por 1 hora a 100° C. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 5 : 1), para produzir deste modo 0,730 g do composto do título.
Aparência: Oleo amarelo
1H RMN (DMSOd6) δ 1,82 (3H, s), 2,20 - 2,40 (4H, m), 3,30 - 3,50 (6H, m), 4,43 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,70 - 6,85 (3H, m), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 1,4 Hz, 2,7 Hz, 10,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 10,7 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 273. Exemplo de Referência 274
3 -(4-Benzilóxi-3 -metilfenil)-1 -[2-oxo-2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)etil]- tetraidropirimidin-2-ona 1H RMN (DMSO-d6) δ 1,92 - 2,08 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,22 - 2,40 (4H, m), 3,25 - 3,49 (8H, m), 3,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,08 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,97 (2H, s), 6,74 (1H, dd J = 1,3 Hz, 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 1,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,6 Hz), 7,01 (1Η,d,J = 2,5 Hz),7,28 - 7,34 (1H, m),7,36 - 7,41 (2H, m),7,42 - 7,48 (2H, m).
Exemplo de Referência 275
Produção de 2-dimetilamino-N-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]-N-[2-(4- piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]acetamida
A uma solução de 2-cloro-N-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)-fenil]- N-[2-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]acetamida (0,300 g, 0,528 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi adicionada na temperatura ambiente dimetilamina (0,150 ml, 1,63 mmol) e a solução resultante foi agitada por 2 horas a 50° C. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol =10:1), para produzir deste modo 0,270 g do composto do título. Aparência: Pó amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 2,29 (6H, s), 2,40 - 2,45 (4H, m), 3,02 (2H, s), 3,40 - 3,46 (4H, m), 3,61 (2H, s), 4,48 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,70 - 6,77 (2H, m), 6,84 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz), 9,04 (1H, d, J - 2,8 Hz). Exemplo de Referência 276
Produção de 2-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]propionato de metila
A uma solução de 2-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]acetato de metila (0,50 g, 1,7 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados hidreto de sódio a 60 % (0,153 g, 3,8 mmoles) e iodeto de metila (0,13 ml, 2,1 mmoles) e à solução de reação resultante foi agitada por 1 hora a 0°C. A solução de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =8 : 1), para produzir deste modo 0,32 g do composto do título.
Aparência: Óleo incolor
1H RMN (CDCl3) δ 1,54 (3H, d, J - 7,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,78 (1H, q, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,09 - 7,15 (2H, m), 7,36 - 7,41 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J = 9,1, 2,8 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Exemplo de Referência 277
Produção de 3 - { 3 -metóxi-4- [metil-(5 -nitropiridin-2-il)amino] fenil} - propionato de etila
A uma solução de 3-[3-metóxi-4-(5-nitropiridin-2-ilamino)- fenil]propionato de etila (3,70 g, 11 mmoles) em DMF (60 ml) foram adicionados sob esfriamento com gelo hidreto de sódio (60 %, 490 mg, 12 mmoles) e iodeto de metila (0,77 ml, 12 mmoles) e à solução de reação resultante foi agitada por 2 horas aquecendo gradualmente até a temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, lavado com água e salmoura e então secado com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, para produzir deste modo 4,27 g do composto do título.
Aparência: substância amarela oleosa
1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,66 - 2,71 (2H, m), 2,98 - 3,04 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,12 (1H, brd, J = 9,5 Hz), 6,87 - 6,90 (2H, m), 7,11 - 7,14 (1H, m), 7,97 - 8,02 (1H, m), 9,11 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 277. Tabela 40
<formula>formula see original document page 378</formula>
<table>table see original document page 378</column></row><table> Tabela 41
<formula>formula see original document page 379</formula>
<table>table see original document page 379</column></row><table>
Tabela 42
<table>table see original document page 379</column></row><table> <table>table see original document page 380</column></row><table>
Exemplo de Referência 291
Produção de N-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]-2-(4-piperonilpiperazin-1 - il)acetamida
Uma solução de ácido (4-piperonilpiperazin-1-il)acético (13,9 g, 50 mmoles) foi colocada em suspensão em DMF (400 ml) e à suspensão resultante foram adicionados 1-hidroxibenzotriazól monoidratado (8,42 g, 55 mmoles), cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (10,5 g, 55 mmoles) e 4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenilamina (11,6 g, 50 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi agitada por 6 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi deixada repousar durante a noite na temperatura ambiente os cristais precipitados resultantes foram coletados pela filtração com sucção, para produzir deste modo 12,8 g do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,53 (4H, brs), 2,64 - 2,65 (4H, m), 3,15 (2H, s), 3,46 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,76 (2H, brs), 6,86 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,67 (2H, d, J - 8,9 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,8 Hz), 9,24 (1H, brs). Exemplo de Referência 292
Produção de {metanossulfonil[3-metóxi-4-(5-nitropirídin-2-ilóxi)fenil]- amino} acetato de etila
Uma solução de [3-metóxi-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil- aminojacetato de etila (2,43 g, 7,00 mmoles) foi dissolvida em THF (15 ml), diclorometano (20 ml) e DMF (10 ml) e à solução resultante foram adicionados trietilamina (1,95 ml, 13,99 mmoles), 4-dimetilamino-piridina (0,86 g, 7,00 mmoles) e cloreto de metanossulfonila (1,08 ml, 13,99 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi agitada por 14 horas a 30° C. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com água e salmoura. A camada de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila : n-hexano =1:2), para produzir deste modo 1,10 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo
IH RMN (CDCl3) δ 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,18 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,26 (2H, q, J — 7,3 Hz), 4,49 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 1,2 Hz), 7,25 (1H, s), 8,48 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 8,98 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 292.
Tabela 43
<formula>formula see original document page 381</formula>
<table>table see original document page 381</column></row><table> <table>table see original document page 382</column></row><table>
Exemplo de Referência 296
Produção de 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]-n-propanol
A uma solução de ácido 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]- propiônico (2,64 g, 9,2 mmoles) em THF (50 ml) foi adicionada às gotas uma solução em THF do complexo borano-THF 1 M (38,4 ml, 38,4 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução de reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila e a camada de acetato de etila foi lavada com água e então salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, depois que o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =1 : 1), para produzir deste modo 1,17 g do composto do título. Aparência: Óleo verde
1H RMN (CDCl3) δ 1,90 - 1,96 (2H, m), 2,73 - 2,79 (2H, m), 3,69 - 3,74 (2H, m), 7,00 - 7,09 (3H, m), 7,26 - 7,30 (2H, m), 8,44 - 8,49 (1H, m), 9,05 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo de Referência 297
Produção de 2- {4-[3 -(t-butildimetilsilanilóxi)propil] fenóxi} -5-nitro-piridina A uma solução de 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]-n- propanol (1,17 g, 4,3 mmoles) em DMF (10 ml) foram adicionados imidazol (580 mg, 8,5 mmoles) e t-butilclorodimetilsilano (640 mg, 4,2 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 13 horas na temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com éter dietílico e a camada de éter dietílico foi lavada com água e então salmoura. A camada de éter dietílico foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1), para produzir deste modo 1,14 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 0,07 (6H, s), 0,92 (9H, s), 1,84 - 1,89 (2H, m), 2,69 - 2,75 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,99 - 7,08 (3H, m), 7,27 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3,0 Hz), 9,05 (1H, d, J = 3,0 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 297.
Exemplo de Referência 298
2-{4-[2-(t-Butildimetilsilanilóxi)etil]fenóxi}-5-nitropiridina 1H RMN (CDCl3) δ 0,00 (6H, s), 0,88 (9H, s), 2,86 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,05 - 7,08 (2H, m), 7,26 - 7,31 (2H, m), 8,46 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,0 Hz), 9,05 (1H, d, J = 3,0 Hz). Exemplo de Referência 299
Produção de 4-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]butanoato de etila
A uma solução de ácido 4-[4-(5-nitropiridin-2- ilóxi)fenil]butanóico (9,98 g, 33,01 mmoles) em diclorometano foram adicionados etanol (5,59 ml, 99,01 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (400 mg, 3,27 mmoles), trietilamina (13,81 ml, 99,08 mmoles) e cloridreto de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (7,6 g, 39,65 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 20 minutos sob esfriamento com gelo e então por 1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila e a camada de acetato de etila foi lavada com ácido clorídrico 1 N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1), para produzir deste modo 6,77 g do composto do título.
Aparência: Óleo incolor
1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,99 (2H, dt, J = 15,0 Hz, 7,5 Hz), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 9,04 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Exemplo de Referência 300
Produção de 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilsulfanil)fenil]propionato de metila
A uma solução de ácido 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilsulfanil)- fenil]propiônico (86,0 g, 0,283 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (59,0 mg, 0,424 mmol) e iodeto de metila (0,0260 ml, 0,424 mmol) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Agua foi adicionada à mistura de reação e então esfriada com gelo.
A matéria sólida precipitada foi coletada pela filtração, para produzir deste modo 76,9 mg do composto do título.
Aparência: Pó marrom claro
1H RMN (DMSOd6) δ 2,70 (2H, t, J - 7,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,60 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 8,9 Hz), 9,17 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Exemplo de Referência 301
Produção de (Z)-3-[4-(5-nitro-2-piridilóxi)fenil]-2-butenoato de etila
A uma suspensão de hidreto de sódio a 60 % (1,28 g, 32,0 mmoles) em THF (80 ml) foi adicionada às gotas uma solução de fosfonoacetato de trietila (8,71 g, 38,8 mmoles) em THF (40 ml) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 10 minutos na mesma temperatura. A solução de reação foi adicionada 4-[(5-nitro-2- piridil)óxi]acetofenona (5,90 g, 22,8 mmoles) e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 10 minutos e então agitada na temperatura ambiente por 60 horas. A solução de reação foi adicionado cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e então lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =5 : 1), para produzir deste modo 1,17 g do composto do título. Aparência: Agulhas incolores
1H RMN (CDCl3) δ 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, d, J = 1,4 Hz), 4,02 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,93 (1H, q, J = 1,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,8 Hz), 9,03 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 301. Exemplo de Referência 302
(E)-3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2-fluorofenóxi] fenil} acrilato de etila Ponto de fusão: 166 a 167°C
Tabela 44
<formula>formula see original document page 385</formula>
<table>table see original document page 385</column></row><table>
Exemplo de Referência 306 Produção de 3-[4-(5-nitropiridino-2-carbonil)fenil]propionato de etila
Uma solução de bis(tributilestanho) (1,37 g, 2,36 mmoles) em tolueno (7 ml) foi adicionada sob uma atmosfera de argônio a 2-cloro-5- nitropiridina (0,325 g, 2,05 mmoles), bis(dibenzilidenoacetona)-paládio (0) (18,1 mg, 0,0315 mmol), tri(2-furil)fosfina (29,3 mg, 0,126 mmol) e peneiras moleculares 4A (1,90 g)ea solução resultante foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A solução de reação foi adicionada bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (27,2 mg, 0,0472 mmol) e tri(2-furil)fosfma (43,9 mg, 0,189 mmol) e subseqüentemente adicionada uma solução de cloreto de 4-[2- etoxicarbonil]etil]benzoíla (0,379 g, 1,57 mmol) em tolueno (5 ml). A solução de reação resultante foi agitada por 4 horas a 80° C. A solução de reação foi adicionado fluoreto de potássio aquoso saturado e agitada por 0,5 hora na temperatura ambiente. A matéria insolúvel foi então separada por filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etila e a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano —> n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para produzir deste modo 0,323 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,65 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,6 Hz), 9,49 (1H, d. J = 2,6 Hz).
Exemplo de Referência 307
Produção de 3-[4-(4-aminofenóxi)fenil]propionato de etila
A uma suspensão de paládio a 5 % em carbono (0,50 g) em etanol (50 ml) foi adicionado 3-[4-(4-nitrofenóxi)fenil]propionato de etila (5,00 g, 15,9 mmoles) e a solução resultante foi submetida à redução catalítica na pressão atmosférica e na temperatura ambiente. Uma vez que a absorção de hidrogênio cessou, o catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para produzir deste modo 4,52 g do composto do título.
Aparência: Óleo marrom claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,55 (2H, brs), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,64 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 - 6,86 (4H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 307.
Tabela 45
<table>table see original document page 387</column></row><table> Tabela 46
<formula>formula see original document page 388</formula>
<table>table see original document page 388</column></row><table> Tabela 47
<table>table see original document page 389</column></row><table> Tabela 48
<formula>formula see original document page 390</formula>
<table>table see original document page 390</column></row><table> Tabela 49
<formula>formula see original document page 391</formula>
<table>table see original document page 391</column></row><table>
(-CO- significa um grupo de <formula>formula see original document page 391</formula>. A seguir -CO- indica o mesmo significado.) Tabela 50
<formula>formula see original document page 392</formula>
<table>table see original document page 392</column></row><table> <table>table see original document page 393</column></row><table>
Tabela 51
<table>table see original document page 393</column></row><table> Tabela 52
<formula>formula see original document page 394</formula>
<table>table see original document page 394</column></row><table> <table>table see original document page 395</column></row><table>
Tabela 53
<formula>formula see original document page 395</formula>
<table>table see original document page 395</column></row><table> <table>table see original document page 396</column></row><table>
Tabela 54
<formula>formula see original document page 396</formula>
<table>table see original document page 396</column></row><table> <table>table see original document page 397</column></row><table>
Tabela 55
<formula>formula see original document page 397</formula>
<table>table see original document page 397</column></row><table> Tabela 56
<formula>formula see original document page 398</formula>
<table>table see original document page 398</column></row><table> Tabela 57
<formula>formula see original document page 399</formula>
<table>table see original document page 399</column></row><table>
Exemplo de Referência 404
Produção de 3-[(4-hidroxifenil)metilamino]propionato de metila 3-[(4-benziloxifenil)metilamino]propionato de metila (27,3 g, 91,1 mmoles) foi dissolvido em etanol (300 ml) e a solução resultante foi esfriada com gelo e paládio a 10 % em carbono (3,0 g) foi adicionada. A solução resultante foi agitada por 4,5 horas na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada através de Celite para remover a matéria insolúvel e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir deste modo 19,1 g do composto do título.
Aparência: Oleo vermelho
1H RMN (CDCl3) δ 2,51 - 2,56 (2H, m), 2,83 (3H, brs), 3,57 (2H, brs), 3,66 (3H, s), 4,99 (1H, brs), 6,71 - 6,74 (4H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 404. Exemplo de Referência 405 [acetil(4-hidroxifenil)amino]acetato de etila
1H RMN (CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,34 (2Η, s), 6,16 (1Η, s), 6,87 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Tabela 58
<formula>formula see original document page 400</formula>
<table>table see original document page 400</column></row><table>
Exemplo de Referência 411
Produção de [4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil](4-piperonilpiperazin-l-il)- metanona
[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil](4-piperonilpiperazin-l-il)- metanona (0,36 g, 0,78 mmol) foi dissolvida em um solvente misto que consiste de etanol (5 ml) e THF (5 ml). A solução resultante foi adicionado platina a 5 % em carbono (0,06 g) e agitada na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Duas horas mais tarde, a platina a 5 % em carbono foi removida pela filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para produzir deste modo 0,32 g do composto do título.
Aparência: Pó amorfo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 2,43 (4H, brs), 3,44 (2H, s), 3,58 (6H, brs), 5,95 (2H, s), 6,74 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,85 (1H, s), 7,05 (2H, d, J - 8,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 411. Exemplo de Referência 412
4- [5 -(4-Trifluorometilfenoximetil)piridin-2-ilóxi] fenilamina 1H RMN (CDCl3) δ 3,63 (2H, brs), 5,02 (2H, s), 6,70 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo de Referência 413
3 -Metil-4- [5 -(4-trifluorometilfenoximetil)piridin-2-ilóxi] fenilamina 1H RMN (CDCl3) δ 2,08 (3H, s), 3,58 (2H, brs), 5,02 (2H, s), 6,65 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,83 - 6,87 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 8,21 (IH5 d, J = 2,5 Hz).
Exemplo de Referência 414
2-{[4-(4-Aminofenóxi)fenil]metilamino}-1-(4-piperonilpiperazin-1-il)etanona 1H RMN (CDCl3) δ 2,41 (4H, t, J - 5,1 Hz), 2,99 (3H, s), 3,42 (2H, s), 3,48 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,50 (2H, brs), 3,62 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,04 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,61 - 6,68 (4H, m), 6,73 - 6,88 (7H, m).
Exemplo de Referência 415 2- {[3-(5-Aminopiridin-2-ilóxi)fenil]metilamino}-1 -(4-piperonil-piperazin-1 - il)etanona
1H RMN (CDCl3) δ 2,40 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,00 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,44 - 3,46 (2H, m), 3,51 (2H, brs), 3,59 - 3,61 (2H, m), 4,06 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,35 - 6,45 (3H, m), 6,70 - 6,74 (3H, m), 6,85 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J - 8,6 Hz, 3,1 Hz), 7,12 - 7,18 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Tabela 59
<formula>formula see original document page 402</formula>
<table>table see original document page 402</column></row><table> Tabela 60
<formula>formula see original document page 403</formula>
<table>table see original document page 403</column></row><table> <table>table see original document page 404</column></row><table>
Tabela 61
<formula>formula see original document page 404</formula>
<table>table see original document page 404</column></row><table> Tabela 62
<formula>formula see original document page 405</formula>
<table>table see original document page 405</column></row><table> Tabela 63
<formula>formula see original document page 406</formula>
<table>table see original document page 406</column></row><table> Tabela 64
Exemplo de Referência N2 R236 R-237 R-238 Xa15 1H RMN (CDCl3) 5ppm ou MS 451 -CH3 -H -H -CO- 1H RMN 2,20 (3H, s), 2,48 - 2,54 (4H, m), 3,44 (4H, s), 3,67 - 3,75 (2H, m), 4,23-4,27 (2H, m), 5,95 (2H, s), 6,68 - 6,78 (3H, m), 6,86 (1H, brs), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,7 Hz5 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz), 9,13 (1H, brs). 452 -CH3 -H -CH3 -CO- 1H RMN 2,21 -2,31 (7H, m), 3,28 - 3,40 (9H, m), 3,53 (2H, brs), 5,93 (2H, s), 6,66 - 6,80 (4H, m,) 6,91 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,03 - 7,12 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz). 453 -H -H -SO2CH3 -CH2- 1H RMN 2,41 (4H, brs), 3,19 (3H, s), 3,34 - 3,38 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,57 - 3,60 (4H, m), 4,51 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,70 - 6,77 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, brs), 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 3,0 Hz). 454 -CH3 -H -SO2CH3 -CH2- 1H RMN 2,21 (3H, s), 2,41 (4H, brs), 3,20 (3H, s), 3,34 - 3,38 (2H, m), 3,42 (2H, s), 3,53 (2H, brs), 3,59 - 3,61 (2H, m), 4,51 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,70 - 6,77 (3H, m), 6,83 (1H, brs), 6,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 3,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz). 455 -CF3 -H -C2H5 -CH2- MS 557 (M+) 456 -CF3 -H -CH3 -CH2- MS 543 (M+) 457 -CN -H -CH3 -CH2- MS 500 (M+) 458 -OCH3 -H -SO2CH3 -CH2- 1H RMN 2,48 (4H, brs), 3,26 (3H, s), 3,42 - 3,66 (8H, m), 3,82 (3H, s), 4,58 (2H, s), 5,99 (2H, s), 6,77 - 6,79 (2H, m), 6,81 - 6,88 (2H, m), 7,06 - 7,30 (4H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,3 Hz). 459 -CH3 -CH3 -CH3 -CH2- MS 503 (M+) Tabela 65
<formula>formula see original document page 408</formula>
<table>table see original document page 408</column></row><table> Tabela 66
<formula>formula see original document page 409</formula>
<table>table see original document page 409</column></row><table>
(Ε significa o número dos grupos metileno. A seguir E indica o mesmo significado.) Tabela 67
<formula>formula see original document page 410</formula>
<table>table see original document page 410</column></row><table> Tabela 68
<formula>formula see original document page 411</formula>
<table>table see original document page 411</column></row><table>
Tabela 69
<formula>formula see original document page 411</formula>
<table>table see original document page 411</column></row><table> Tabela 70
<formula>formula see original document page 412</formula>
<table>table see original document page 412</column></row><table>
Exemplo de Referência 488
Produção de [4-(4-amino-2-fluorofenóxi)fenilsulfanil]acetato de etila
A uma solução de [4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenilsulfanil]- acetato de etila (4,93 g,14,0 mmoles) em etanol (100 ml) foi adicionado cloreto de estanho diidratado (9,50 g, 42,1 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 8 horas a 50°C. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com ácido clorídrico 1 M, uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada, para produzir deste modo 3,45 g do composto do título.
Aparência: Oleo marrom
1H RMN (CDCl3) δ 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,53 (2H, s), 3,80 - 4,20 (4H, m), 6,37 - 6,45 (1H, m), 6,49 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 12,0 Hz), 6,80 - 7,00 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 488.
Exemplo de Referência 489
2-{Alila[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)-3-fluorofenil]amino}-l-(4-piperonil- piperazin-l-il)etanona
1H RMN (CDCl3) δ 2,44 - 2,46 (4H, m), 3,44 (4H, brs), 3,44 (2H, s), 3,83 (2H, brs), 3,98 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,03 (2H, s), 5,16 - 5,30 (2H, m), 5,82 - 5,95 (1H, m), 5,95 (2H, s), 6,35 - 6,46 (2H, m), 6,71 - 6,74 (3H, m), 6,85 - 6,87 (1H, m), 6,96 - 7,07 (2H, m), 7,63 - 7,64 (1H, m). Exemplo de Referência 490
(E)-3-[3-(5-Aminopiridin-2-ilóxi)fenil]-1-(4-piperonilpiperazin-1-il)- propenona
MS 458 (M+).
Exemplo de Referência 491
Produção de 3-[4-(5-aminopiridin-2-ilsulfanil)fenil]propionato de metila
A uma solução de 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilsulfanil)fenil]- propionato de metila (2,97 g, 9,33 mmoles) em metanol (50 ml) foram adicionados boroidreto de sódio (0,590 g, 15,6 mmoles) e paládio a 10 % em carbono (1,80 g) e a solução resultante foi agitada por 24 horas na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio na pressão atmosférica. A solução de reação foi filtrada através de Celite e ao filtrado resultante foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1,5 ml) e concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila e a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo 2,49 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 2,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,67 (3H, s), 6,87 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 8,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 2,9 Hz).
Exemplo de Referência 492
Produção de 3-[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil]acrilato de etila
A uma solução de 3-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]acrilato de etila (2,02 g, 6,43 mmoles) em metanol (100 ml) foram adicionados zinco (6,3 g, 96,3 mmoles) e cloreto de amônio (710 mg, 13,27 mmoles). A solução de reação resultante foi agitada por 2,5 horas sob refluxo, então ácido acético (5 ml) foi adicionado e agitado por 20 minutos sob refluxo. A matéria insolúvel foi separado por filtração através de Celite, depois que o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada hidrogeno sulfato de potássio a 5 % (150 ml), a mistura foi extraída com diclorometano e a camada de diclorometano foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo 1,78 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,58 (2H, brs), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,35 (1H, dd, J = 16,0 Hz, 2,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,10 (1H, dd, J - 8,6 Hz, 3,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 16,0 Hz, 3,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Exemplo de Referência 493
Produção de 3-(4-(5-amino-4-metilpiridin-2-ilóxi)fenil)-1-(4-piperonil- piperazin-1-il)propan-1-ona
3-(4-hidroxifenil)-1-(4-piperonilpiperazin-1-il)propan-1-ona (0,38 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (6 ml). A solução resultante foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (0,05 g, 1,2 mmol) e 2-cloro-4-metil-5- nitropiridina (0,196 g, 1,1 mmol) e à solução de reação resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil), para produzir deste modo o produto intermediário 3-(4-(4-metil-5-nitropiridin-2- ilóxi)fenil)-1-(4-piperonil-piperazin-1-il)propan-1-ona. A 3-(4-(4-metil-5- nitropiridin-2-ilóxi)-fenil)-1-(4-piperonilpiperazin-1-il)propan-1-ona foi dissolvida em um solvente misto que consiste de etanol (4 ml) e dioxano (1 ml). A esta solução foi adicionado paládio a 10 % em carbono (0,034 g) e a solução resultante foi submetida à redução catalítica por 8 horas na pressão atmosférica e temperatura ambiente. O catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (diclorometano : metanol = 20 : 1), para produzir deste modo 0,22 g do composto do título. Aparência: Óleo levemente amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 2,18 (3H, s), 2,30 - 2,45 (4H, m), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,91 - 2,97 (2H, m), 3,30 - 3,50 (6H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 5,95 (2H, s), 6,65 - 6,80 (3H, m), 6,84 (1H, s), 6,95 - 7,05 (2H, m), 7,15 - 7,20 (2H, m), 7,64 (1H, s).
Exemplo de Referência 494
Produção de 3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)fenóxi]fenil}propionato de etila
Uma solução de cloreto de 3,4-diclorobenzoíla (3,65 g, 17,4 mmoles) foi adicionada às gotas sob esfriamento com gelo a uma solução de 3-[4-(4-aminofenóxi)fenil]propionato de etila (4,52 g, 15,9 mmoles) e trietilamina (2,65 ml, 19,0 mmoles) em THF (80 ml) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na mesma temperatura. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir do etanol contendo água para produzir deste modo 6,67 g do composto do título.
Aparência: Agulhas incolores
Ponto de fusão: 139 al41°C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 494. Exemplo de Referência 495
3-[4-(5-fenoxicarbonilaminopiridin-2-ilóxi)fenil]propionato de etila MS 406 (M+).
Tabela 71
<formula>formula see original document page 416</formula>
<table>table see original document page 416</column></row><table>
Tabela 72
<formula>formula see original document page 416</formula>
<table>table see original document page 416</column></row><table> <table>table see original document page 417</column></row><table> Tabela 74
<formula>formula see original document page 418</formula>
<table>table see original document page 418</column></row><table> <table>table see original document page 419</column></row><table>
Tabela 75
<formula>formula see original document page 419</formula>
<table>table see original document page 419</column></row><table> Tabela 76
<table>table see original document page 420</column></row><table> Tabela 77
<formula>formula see original document page 421</formula>
<table>table see original document page 421</column></row><table> <table>table see original document page 422</column></row><table>
Tabela 78
<formula>formula see original document page 422</formula>
<table>table see original document page 422</column></row><table> <table>table see original document page 423</column></row><table>
Tabela 79
<formula>formula see original document page 423</formula>
<table>table see original document page 423</column></row><table> <table>table see original document page 424</column></row><table> Tabela 80
<formula>formula see original document page 425</formula>
<table>table see original document page 425</column></row><table> <table>table see original document page 426</column></row><table>
Exemplo de Referência 580
Produção de 3-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]-3-metóxi- fenil}propionato de etila
Sob esfriamento com gelo, a uma solução de 3-(4-(5-amino- piridin-2-ilóxi)-3-metoxifenil)propionato de etila (1,43 g, 4,5 mmoles) em diclorometano (30 ml) foi adicionada piridina (0,44 ml, 5,4 mmoles) e então cloreto de 3,4-diclorobenzoíla (0,99 g, 4,7 mmoles). A solução resultante foi agitada por 1 hora sob esfriamento com gelo e então por 10 horas na temperatura ambiente. À solução de reação resultante foi adicionado ácido clorídrico a 10 % e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro, e evaporada. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico e agitado. Os precipitados foram coletados pela filtração. Depois de lavar com água e éter dietílico, os precipitados foram secados ao ar a 60°C, para produzir deste modo 0,52 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,56 - 2,79 (2H, m), 2,91 - 3,09 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,75 (3H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (1H, s), 8,69 (1Η, d, J = 9,2 Hz), 8,79 (1H, s), 9,52 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 580.
Tabela 81
<formula>formula see original document page 427</formula>
<table>table see original document page 427</column></row><table> Tabela 82
<table>table see original document page 428</column></row><table>
Exemplo de Referência 589
Produção de 4-[5-(3,4-dimetilbenzoilamino)piridin-2-ilóxi]benzoato de etila A uma solução de 4-(5-aminopiridm-2-ilóxi)benzoato de etila (14,15 g, 54,8 mmoles) em DMF (100 ml) foram adicionados ácido 3,4- dimetilbenzóico (8,23 g, 54,8 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (8,4 g, 54,8 mmoles), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil) carbodiimida (12,6 g, 65,7 mmoles) sob esfriamento com gelo e então agitada por 30 minutos sob esfriamento com gelo e por 17 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água (200 ml) e extraída com acetato de etila (250 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n- hexano : acetato de etila = 2 : 1), para produzir deste modo 16,15 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (6H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 (IH5 d, J = 7,7 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 2,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,90 (1H, brs), 8,07 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 - 8,35 (2H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 589.
Tabela 83
<formula>formula see original document page 429</formula>
<table>table see original document page 429</column></row><table>
Exemplo de Referência 592
Produção de 3-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]-3-etóxi- fenil}propionato de etila
A uma solução de 3-[3-etóxi-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]- propionato de etila (0,82 g, 2,3 mmoles) em etanol (40 ml) foi adicionado paládio a 10 % em carbono (0,15 g) sob uma atmosfera de nitrogênio e a solução resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na pressão atmosférica por 1 hora na temperatura ambiente. O paládio-carbono foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado. O filtrado obtido (0,58 g) foi dissolvido em diclorometano (30 ml) e à solução resultante foram adicionados piridina (0,17 ml, 2,1 mmoles) e cloreto de 3,4-diclorobenzoíla (0,39 g, 1,84 mmol) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi agitada sob esfriamento com gelo por 1 hora e então agitada por 12 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi feita ácida pela adição de ácido clorídrico a 10 % e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo 0,94 g do composto do título. Aparência: Pó amorfo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53 - 2,71 (2H, m), 2,86 - 3,01 (2H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78 - 6,88 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 - 7,77 (2H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,7 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,3 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 592. Exemplo de Referência 593
N-{6-[4-(3-hidroxipropil)fenóxi]piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida 1H RMN (CDCl3) δ 1,86 - 1,97 (2H, m), 2,70 - 2,75 (2H, m), 3,68 - 3,73 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 - 7,08 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,99 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,20 - 8,23 (1H, m), 8,26 (1H, d, J - 2,6 Hz). Exemplo de Referência 594 Produção de 2-(4- { 5- [3 -(3,4-diclorofenil)ureído]piridin-2-ilóxi} fenil)-acetato de metila
A uma solução de 2-[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil]acetato de metila (0,44 g, 1,7 mmol) em diclorometano (7 ml) foi adicionado 3,4- diclorofenilisocianato (0,353 g, 1,9 mmol) e à solução de reação resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionado éter diisopropílico. A matéria insolúvel foi removida pela filtração, para produzir deste modo 0,60 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSO-d6) δ 3,63 (3H, s), 3,69 (2H, s), 6,99 - 7,05 (3H, m), 7,26 - 7,30 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J - 8,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 8,18 (1H, d, J - 2,7 Hz), 8,91 (1H, s), 9,10 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 594.
Tabela 84
<formula>formula see original document page 431</formula>
<table>table see original document page 431</column></row><table> Tabela 86
<formula>formula see original document page 432</formula>
<table>table see original document page 432</column></row><table>
Tabela 87
<formula>formula see original document page 432</formula>
<table>table see original document page 432</column></row><table> <table>table see original document page 433</column></row><table>
Exemplo de Referência 606
Produção de 3-(4-{5-[3-(4-trifluorometilfenil)ureído]piridin-2-ilóxi} - fenil)propionato de metila
3-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]propionato de metila (1,00 g, 3,3 mmoles) foi dissolvida em um solvente misto que consiste de THF (1 ml) e etanol (120 ml). À solução resultante foi adicionado paládio a 10 % em carbono (100 mg) e agitada por 23 horas na temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo foram adicionados THF (20 ml), trietilamina (0,917 ml, 6,6 mmoles) e 4-trifluorometilisocianato de fenila (0,61 ml, 4,3 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 20 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavada com acetato de etila, para produzir deste modo 850 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 2,62 - 2,68 (2H, m), 2,83 - 2,88 (2H, m), 3,60 (3H, s), 6,97 - 7,02 (3H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 - 7,69 (4H, m), 7,99 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,19 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,88 (1H, s), 9,20 (1H, s). Exemplo de Referência 607
Produção de 3 -fluoro-4-{5-[(4-trifluorometilbenzilideno)amino]piridin-2- ilóxi}benzoato de metila
4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)-3-fluorobenzoato de metila (2,0 g, 7,63 mmoles) foi dissolvida em metanol (50 ml). A solução resultante foi adicionado 4-trifluorometilbenzaldeído (1,04 ml, 7,63 mmoles) e submetida a refluxo por 6 horas. A solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente os cristais precipitados resultantes foram coletados pela filtração com sucção. Os cristais coletados foram lavados com metanol, para produzir deste modo 2,81 g do composto do título.
Aparência: Pó cinza claro
1H RMN (DMSOd6) δ 3,89 (3H, s), 7,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 - 7,54 (1H, m), 7,85 - 7,92 (4H, m), 8,01 (1H, dd, J - 8,7 Hz, 2,6 Hz), 8,13 - 8,16 (3H, m), 8,86 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 607.
Tabela 88
<formula>formula see original document page 434</formula>
<table>table see original document page 434</column></row><table>
Exemplo de Referência 612
Produção de 4-{5-[1-(4-trifluorometilfenil)etilidenoamino]piridin-2- ilóxijbenzoato de etila
4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)benzoato de etila (16,0g,62 mmoles) foi dissolvido em tolueno (300 ml). À solução resultante foram adicionados 4-trifluorometilacetofenona (11,7 g, 62 mmoles) e ácido (+)- canfor-10-sulfônico (1,08 g, 4,65 mmoles) e submetida a refluxo durante a noite. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, para produzir deste modo 26,5 g do composto do título. Aparência: Óleo verde escuro
1H RMN (CDCl3) δ 1,35 - 1,41 (3H, m), 2,34 (3H, s), 4,36 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,01 - 7,31 (4H, m), 7,70 - 7,77 (3H, m), 8,01-8,11 (4H, m). Exemplo de Referência 613
Produção de 4-[5-(4-trifluorometilbenzilamino)piridin-2-ilóxi]benzoato de metila
4-{5-[(4-trifluorometilbenzilideno)amino]piridin-2-ilóxi} - benzoato de metila (2,64 g, 6,59 mmoles) foi colocada em suspensão em metanol (25 ml) e à suspensão resultante foi lentamente adicionado boroidreto de sódio (1,25 g, 33,0 mmoles). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi lavado com éter dietílico, para produzir deste modo 2,65 g do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 3,89 (3H, s), 4,16 (1H, brs), 4,42 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J - 8,6 Hz, 3,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 613. Tabela 89
<formula>formula see original document page 436</formula>
<table>table see original document page 436</column></row><table>
Exemplo de Referência 618
Produção de 3-{4-[5-(3,4-diclorobenzilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}- propionato de etila
Uma solução de 3,4-diclorobenzaldeído (1,28 g, 7,3 mmoles) foi adicionada a uma solução de 3-[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil]propionato de etila (2,1 g, 7,3 mmol) em etanol (20 ml) e a solução resultante foi agitada por 2 horas a 40°C. À solução de reação resultante foi adicionado boroidreto de sódio (0,55 g, 15,7 mmoles) sob esfriamento com gelo e agitada na mesma temperatura por 1 hora. A solução foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografía em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 4:1), para produzir deste modo 2,71 g do composto do título. Aparência: Óleo incolor
1H RMN (CDCl3) δ 1,24 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,50 - 2,68 (2H, m), 2,81 - 3,01 (2H, m), 3,71-4,20 (3H, m), 4,28 (2H, s), 6,76 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,88 - 7,02 (3H, m), 7,06 - 7,23 (3H, m), 7,41 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,46 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,60 (1H, d, J=3,0 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 618.
Tabela 90
<formula>formula see original document page 437</formula>
<table>table see original document page 437</column></row><table> <table>table see original document page 438</column></row><table>
Exemplo de Referência 628
Produção de 3-(4-{5-[benziloxicarbonil-(2-metoxietil)amino]piridin-2- ilóxi}fenil)propionato de etila
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 3-[4-(5- benziloxicarbonilaminopiridin-2-ilóxi)fenil]propionato de etila (1,7 g, 4,0 mmoles) em DMF (50 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (0,19 g, 4,9 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 35 minutos na mesma temperatura. Eter 2-bromoetilmetílco (0,4 ml, 4,2 mmoles) foi adicionada às gotas à solução. A solução de reação foi agitada por 2 horas sob esfriamento com gelo e então agitada por 2 dias na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 4:1), para produzir deste modo 1,6 g do composto do título. Aparência: Óleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57 - 2,70 (2H, m), 2,89 - 3,02 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,79 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, brs), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 - 7,10 (2H, m), 7,11 - 7,41 (7H, m), 7,47 - 7,69 (1H, m), 8,10 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 628.
Exemplo de Referência 629
[(4-{5-[(3,4-diclorofenil)metilamino]piridin-2-ilóxi}-2-trifluorometil- fenil)etilamino] acetato de etila MS 541 (M+).
Tabela 91
<formula>formula see original document page 439</formula>
<table>table see original document page 439</column></row><table> Exemplo de Referência 636
Produção de 3-{4-[5-(2-metoxietilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}propionato de etila
A uma solução de 3-(4-{5-[benziloxicarbonil(2-metoxietil)- amino]piridin-2-ilóxi}fenil}propionato de etila (1,82 g, 3,8 mmoles) em etanol-acetato de etila (10 ml - 10 ml) foi adicionada sob uma atmosfera de nitrogênio paládio a 10 % em carbono (0,2 g) e a solução resultante foi agitada por 3 horas sob atmosfera de hidrogênio na pressão atmosférica. O paládio-carbono foi separado por filtração através de Celite e o filtrado foi evaporado para produzir 1,23 g do composto do título.
Aparência: Óleo azul
1H RMN (CDCl3) δ 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 - 2,68 (2H, m), 2,87 - 2,98 (2H, m), 3,20 - 3,31 (2H, m), 3,56 - 3,66 (2H, m), 4,13 (2H, q, J - 7,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 - 7,01 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J - 8,7 Hz, 3,0 Hz), 7,13 - 7,22 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 3,0 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 636.
Exemplo de Referência 637
3-[4-(5-etilaminopiridin-2-ilóxi)fenil]propionato de etila 1H RMN (CDCl3) δ 1,29 - 1,32 (6H, m), 2,55 - 2,67 (2H, m), 2,87 - 2,99 (2H, m), 3,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,89 - 7,02 (3H, m), 7,09 - 7,25 (3H, m), 7,63 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Exemplo de Referência 638
Produção de 3-(3 -metóxi-4- {5-[metil-(4-trifluorometilbenzil)amino]-piridin- 2-ilóxi}fenil)propionato de etila
A uma solução de 3-{3-metóxi-4-[5-(4-trifluorometil- benzilamino]piridin-2-ilóxi}fenil}propionato de etila (0,8 g, 1,7 mmol) em metanol (15 ml) foram adicionados uma solução de formaldeído aquoso a 37 % (0,38 ml, 5,1 mmoles) e ácido acético (0,1 ml, 1,7 mmol). A solução de reação foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Depois que, cianoboroidreto de sódio (0,24 g, 3,4 mmoles) foi adicionado à solução de reação sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada sob esfriamento com gelo por 40 minutos. A solução de reação foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 4 : 1), para produzir deste modo 0,62 g do composto do título.
Aparência: Oleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,52 - 2,70 (2H, m), 2,87 - 3,02 (5H, m), 3,77 (3H, s), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40 - 4,50 (2H, m), 6,74 - 6,86 ((3H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1H, dd, J - 8,9 Hz, 3,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,2 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 638.
Tabela 92
<formula>formula see original document page 441</formula>
<table>table see original document page 441</column></row><table> <table>table see original document page 442</column></row><table>
Tabela 93
<formula>formula see original document page 442</formula>
<table>table see original document page 442</column></row><table> <table>table see original document page 443</column></row><table>
Tabela 94
<formula>formula see original document page 443</formula>
<table>table see original document page 443</column></row><table> <table>table see original document page 444</column></row><table>
Exemplo de Referência 656
Produção de 3-(4-(5-(3,4-diclorofenilamino)piridin-2-ilóxi)fenil)-propionato de etila
Trietilamina (1,2 ml, 8,4 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de 3-(4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil)propionato de etila (1,2 g, 4,2 mmoles), ácido 3,4-diclorofenilborônico (1,6 g, 8,4 mmoles), acetato de cobre anidro (0,762 g, 4,2 mmoles) e peneiras moleculares 4A (5 g) em diclorometano (24 ml) e à solução de reação resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Depois a solução resultante foi filtrada através de Celite, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 4 : 1), para produzir deste modo 1,5 g do composto do título.
Aparência: Sólido levemente marrom
1H RMN (CDCl3) δ 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,60 - 2,66 (2H, m), 2,93 - 2,99 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,52 (1H, brs), 6,71 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,04 - 7,08 (2H, m), 7,21 - 7,26 (3H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,9 Hz), 8,01 (1H, d, J - 2,8 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 656.
Exemplo de Referência 657
({4-[5-(3,4-diclorofenilamino)piridin-2-ilóxi]-2-trifluorometilfenil}- etilamino)acetato de etila
MS 527 (M+).
Exemplo de Referência 658
Produção de 4- [3 -(4-benzilóxi-3 -metil)fenil-2-oxotetraidropirimidin-1 - il]benzoato de etila
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de l-(4- benzilóxi-3-metil)feniltetraidropirimidin-2-ona (0,5 g, 1,7 mmol) em dioxano (5 ml) foram adicionados iodeto de cobre (I)(16 mg, 0,08 mmol) e cloridreto de N,N-dimetilglicina (47 mg, 0,34 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos e então 4-iodobenzoato de etila (0,39 g, 1,4 mmol) e fosfato de potássio (III) (1,04 g, 4,9 mmoles) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 20 horas a 100° C, depois que a solução resultante foi pulverizada com gel de sílica. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 3 : 1 —> diclorometano : metanol = 40 : 1), para produzir deste modo 0,43 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,08 - 2,22 (5H, m), 3,66 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,10 (2H, s), 6,86 - 7,14 (3H, m), 7,26 - 7,51 (7H, m), 7,82 - 7,92 (2H, m).
Exemplo de Referência 659
Produção de (E)-3-(3-metóxi-4- {5-[2-(4-trifluorometilfenil)vinil]piridin-2- ilóxi}fenil)propionato de etila
A 3-[4-(5-bromopiridin-2-ilóxi)-3-metoxifenil]propionato de etila (610 mg, 1,6 mmol) foram adicionados 4-trifluorometilestireno (0,332 ml, 2,2 mmoles), diclorobis(benzonitrila)paládio (II) (33 mg, 0,082 mmol), cloreto de N,N-dimetilglicina (17 mg, 0,16 mmol), acetato de sódio (263 mg, 3,2 mmoles) e N-metilpirrolidona (5 ml) sob uma atmosfera de argônio. A solução resultante foi agitada sob uma atmosfera de argônio por 17 horas a 130°C. À solução de reação foi adicionado acetato de etila e filtrada. O filtrado foi lavado com água e então secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila = 3:1), para produzir deste modo 500 mg do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,64 - 2,69 (2H, m), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,71 - 6,88 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 - 7,08 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,56 - 7,63 (4H, m), 7,87 - 7,91 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 659.
Exemplo de Referência 660
3 -(4- { 5-[(E)-2-(3,4-diclorofenil)vinil]piridin-2-ilóxi} -3 -metoxifenil)- propionato de etila
1H RMN (CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,94 - 3,00 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,81 - 6,90 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,27 - 7,31 15 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,82 - 7,86 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Exemplo de Referência 661
Produção de {4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2-fluorofenóxi]benzeno- sulfonil} acetato de etila
A uma solução de {4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2- fluorofenóxijfenilsulfanil} acetato de etila (1,20 g, 2,43 mmoles) em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (1,45 g, 6,06 mmoles) a 0° C. A solução resultante foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionado metanol e agitada por algum tempo. A solução resultante foi então adicionada água e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano: acetato de etila =1 : 1), para produzir deste modo 1,28 g do composto do título.
Aparência: Pó amorfo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,11 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J - 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,75 - 7,85 (1H, m), 7,86 - 7,95 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Exemplo de Referência 662
Produção de 3-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridina-2-sulfinil] fenil} - propionato de metila
A uma solução de 3-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2- ilsulfanil]fenil}propionato de metila (1,00 g, 2,17 mmoles) em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (0,620 g, 2,60 mmoles) a 0° C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0°C. À solução de reação foi adicionado metanol e agitada por algum tempo. A solução resultante foi então adicionada água e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de etanol 3 vezes, para produzir deste modo 0,790 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 164 a 166° C
Exemplo de Referência 663
Produção de 3- {4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridina-2-sulfonil]-fenil} propionato de metila
A uma solução de 3-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2- ilsulfanil]fenil}propionato de metila (1,00 g, 2,17 mmoles) em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (1,29 g, 5,42 mmoles) a O0 C. A solução resultante foi agitada por 1,5 hora a 0°C. À solução de reação foi adicionado metanol e agitada por algum tempo. À solução resultante foi então adicionada água e extraída com diclorometano. A camada de
diclorometano foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e
evaporada. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de etanol, para produzir
deste modo 0,890 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 165 a 166 º C
Exemplo de Referência 664
Produção de {4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2-fluorofenóxi]benzeno- sulfenil} acetato de etila
A uma solução de {4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2- fluorofenóxijfenilsulfanil} acetato de etila (0,800 g, 1,61 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução de peróxido de hidrogênio a 31 % (2,08 ml, 18,5 mmoles). A solução resultante foi submetida a refluxo por 16 horas. A solução de reação foi esfriada com gelo e o sólido precipitado resultante foi coletado pela filtração, para produzir deste modo 0,651 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,90-4,10 (4H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,55 - 7,65 (1H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 - 8,00 (2H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,63 (1H, s).
Exemplo de Referência 665
Produção de 3-(4- { 5- [4-(trifluorometil)fenilcarbamoil]piridin-2-ilóxi} - fenil)butirato de etila
A uma suspensão de hidreto de sódio a 60 % (0,133 g, 3,3 mmoles) em THF (6 ml) foi adicionado às gotas acetato de trietilfosfono (0,53 ml, 2,7 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionada uma solução de 6-(4-acetilfenóxi)-N-[4-(trifluorometil]fenil]-nicotinamida (0,53 g, 1,3 mmol) em THF (6 ml) e a solução resultante foi agitada por 10 horas a 60° C. À solução de reação foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), para produzir deste modo 0,57 g do produto intermediário 3-(4-{5-[4- (trifluorometil)fenilcarbamoil]piridin-2-ilóxi} fenil)-2-butenoato de etila. Paládio a 10 % em carbono (0,057 g) foi colocado em suspensão em um solvente misto que consiste de etanol (8 ml) e dioxano (2 ml) e a esta suspensão foi adicionado 3-(4-{5-[4-(trifluorometil)fenilcarbamoil]-piridin-2- ilóxi}fenil)-2-butenoato de etila (0,57 g, 1,2 mmol). O produto resultante foi submetido à redução catalítica na pressão atmosférica e temperatura ambiente. Uma vez que a absorção de hidrogênio cessou, o catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para produzir deste modo 0,56 g do composto do título. Aparência: Sólido branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,51 - 2,67 (2H, m), 3,28 - 3,37 (1H, m), 4,10 (2H, q, J - 7,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,26 - 7,31 (2H, m), 7,60 - 7,65 (2H, m), 7,73 - 20 7,77 (2H, m), 7,81 (1H, brs), 8,21 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,3 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 665,
Exemplo de Referência 666
2-metil-3 - {4- [5 -(4-trifluorometilfenilcarbamoil)piridin-2-ilóxi]fenil}- propionato de etila
MS 472 (M+)
Exemplo de Referência 667 Produção de 3,4-dicloro-N-{6-[4-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)fenóxi]- piridin-3-il} benzamida
A uma solução de 3,4-dicloro-N-[6-(4-cianometilfenóxi)- piridin-3-il]benzamida (700 mg, 1,76 mmol) em etanol (30 ml) foram adicionados água (2 ml), hidroxilamina (420 mg, 12,71 mmoles) e carbonato de potássio (1,76 g, 12,73 mmoles). Sob argônio, a solução resultante foi agitada sob refluxo por 4 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 10 : 1), para produzir deste modo 510 mg do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 3,27 (2H, s), 5,41 (2H, brs), 7,03 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,88 (1H, s), 10,53 (1H, s). Exemplo de Referência 668
Produção de 3,4-dicloro-N- {6-[4-(N-acetoxicarbamimidoilmetil)fenóxi]- piridin-3 -il} benzamida
A uma solução de 3,4-dicloro-N-{6-[4-(N-hidroxicarba- mimidoilmetil)fenóxi]piridin-3-il} benzamida (510 mg, 1,18 mmol) em dioxano (8 ml) foi adicionado carbonato de potássio (163 mg, 1,18 mmol). Na agitação sob esfriamento com gelo, à solução resultante foi adicionado às gotas cloreto de acetila (0,084 ml, 1,18 mmol) e a solução resultante foi agitada por 15 minutos na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionado THF (10 ml) e então água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada. O resíduo foi lavado com acetato de etila para produzir 340 mg do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 2,05 (3H, s), 3,35 (2H, s), 6,43 (2H, brs), 7,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 8,18 (1H, dd, J - 9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,54 (1H, s).
Exemplo de Referência 669
Produção de ácido 4-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2-fluorofenóxi]-fenil}- 4-oxobutírico
A uma suspensão que consiste de 3,4-dicloro-3' -fluoro-4' - fenoxibenzanilida (5,05 g, 13,4 mmoles) e anidrido succínico (1,48 g, 14,8 mmoles) em 1,2-dicloroetano (25 ml) foi adicionado cloreto de amônio (6,26 g, 47,0 mmoles) sob esfriamento com gelo e depois que a mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por 5 minutos e então na temperatura ambiente por 1,5 hora. A solução de reação resultante foi vertida em água gelada e o sólido resultante foi coletado pela filtração. Ao sólido foi adicionada acetona aquosa a 50 % (200 ml) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 0,5 hora, então esfriada. O sólido obtido foi coletado pela filtração, para produzir deste modo 6,30 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 205 a 208α
Exemplo de Referência 670
Produção de 3-{4-[hidróxi(5-nitro-2-piridil)metil]fenil}propionato de etila
A uma solução de 3-[4-(5-nitropiridino-2-carbonil)fenil]- propionato de etila (1,52 g, 4,63 mmoles) em diclorometano (15 ml) e etanol (15 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,175 g, 4,63 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e acetato de etila. À solução foi adicionado ácido acético e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano :acetato de etila = 3 : 1), para produzir deste modo 0,264 g do composto do título.
Aparência: Pó marrom
1H RMN (CDCl3) δ 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,35 (1H, brs), 5,84 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 9,36 (1H, d, J = 2,5 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 670.
Exemplo de Referência 671
4-[2-hidróxi-3-(4-hidroxifenil)propionil]piperazina-1 -carboxilato de t-butila 1H RMN (CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 1,62 (1H, brs), 2,85 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,00 - 3,80 (8H, m), 4,56 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,35 (1H, brs), 6,74 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 672
Produção de 3 -(4- { 5 - [bis(3,4-diclorobenzoil)amino] -2-piridilmetil} -fenil) propionato de etila
A uma suspensão de paládio a 10 % em carbono (27 mg) em etanol (5 ml) foram adicionados uma solução de 3-{4-[hidróxi(5-nitro-2- piridil)-metil] fenil} propionato de etila (0,264 g, 0,799 mmol) e cloreto de hidrogênio 0,5 M em etanol (2 ml) e a solução resultante foi submetida à redução catalítica na pressão atmosférica a 50° C. Uma vez que a absorção de hidrogênio cessou, o catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em suspensão em THF (5 ml) e trietilamina (0,267 ml, 2,40 mmoles) foi adicionada. A solução foi adicionada às gotas uma solução de cloreto de 3,4-diclorobenzoíla (0,255 g, 0,879 mmol) em THF (1 ml) sob esfriamento com gelo e agitada por 1 hora na mesma temperatura. A solução resultante foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano :acetato de etila = 5:1), para produzir deste modo 0,177 g do composto do título. Aparência: Óleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43 - 7,56 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,1 Hz), 7,85 - 7,94 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 - 8,32 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2,5 Hz). Exemplo de Referência 673 Produção de 3-(4-(5-(N-(4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)piridin-2-ilóxi) fenil)propionato de etila
A uma solução de 3-(4-(3-bromo-5-(N-(4-(trifluorometil)- fenil)sulfamoil)piridin-2-ilóxi)fenil)propionato de etila (0,41 g, 0,7 mmol) em etanol (10 ml) foram adicionados paládio a 10 % em carbono (0,041 g) e formiato de amônio (0,226 g, 3,6 mmoles) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo por 2 horas. O catalisador foi removido pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em gel de sílica (n-hexano :acetato de etila = 4 : 1), para produzir deste modo 0,28 g do composto do título. Aparência: Sólido branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,24 (3Η, t, J = 7,1 Hz), 2,60 - 2,66 (2H, m), 2,93 - 2,99 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 - 7,05 (2H, m), 7,20 - 7,26 (3H, m), 7,50 - 7,54 (3H, m), 8,03 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 2,6 Hz). Exemplo de Referência 674
Produção de 1-(4-metoxifenil)imidazolin-2-ona
A uma suspensão de 1-(2-cloroetil)-3-(4-metoxifenil)uréia (7,0 g, 30,6 mmoles) em t-butanol (120 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (6,4 g, 57,0 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 10 minutos e então t-butóxido de potássio (3,0 g, 26,7 mmoles) foi adicionado. Esta solução foi agitada por 10 minutos e então t-butóxido de potássio (4,3 g, 38,3 mmoles) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 16 horas na temperatura ambiente. O pH foi ajustado entre 2 e 3 com ácido clorídrico a 10 % e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água (100 ml) e acetato de etila (100 ml) e agitados por 1 hora na temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com éter dietílico e então secados sob pressão reduzida, para produzir deste modo 5,1 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSO-d6) δ 3,29 - 3,44 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,71 - 3,88 (2H, m), 6,77 (1H, s), 6,81 - 6,95 (2H, m), 7,35 - 7,50 (2H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 674.
Exemplo de Referência 675
1-(4-Benzilóxi-3-metilfenil)tetraidropirimidin-2-ona
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,81 - 1,96 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,11 - 3,25 (2H, m), 3,51 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,09 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,28 - 7,34 (1H, m), 7,36 - 7,41 (2H, m), 7,42 - 7,48 (2H, m). Tabela 95
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<table>table see original document page 455</column></row><table>
Tabela 96
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<table>table see original document page 455</column></row><table>
Exemplo de Referência 682
Produção de ácido 3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)fenóxi]fenil}-propiônico
A uma solução de 3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi]fenil}propionato de etila (6,00 g, 13,1 mmoles) em THF (60 ml) e etanol (30 ml) foram adicionados hidróxido de sódio aquoso 5 M (3,14 ml, 15,7 mmoles) e água (30 ml) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 1 hora. A solução de reação foi esfriada com gelo. A solução de reação foram adicionados ácido clorídrico 5 M (4,0 ml, 20,0 mmoles) e água (100 ml). O sólido obtido foi coletado pela filtração e recristalizado a partir de acetona contendo água, para produzir deste modo 5,60 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 188 a 190°C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 682.
Tabela 97
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<table>table see original document page 456</column></row><table> <table>table see original document page 457</column></row><table>
Tabela 98
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<table>table see original document page 457</column></row><table> <table>table see original document page 458</column></row><table>
Tabela 99
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<table>table see original document page 458</column></row><table> <table>table see original document page 459</column></row><table> Tabela 100
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<table>table see original document page 460</column></row><table> Tabela 101
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<table>table see original document page 461</column></row><table> Tabela 102
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<table>table see original document page 462</column></row><table>
(-SO- significa um grupo de
<formula>formula see original document page 462</formula>
-SO2- significa um grupo de
<formula>formula see original document page 462</formula>
. a seguir -SO- e -SO2- indicam os mesmos significados) Tabela 103
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<table>table see original document page 463</column></row><table> Tabela 104
<table>table see original document page 464</column></row><table> Tabela 105 <formula>formula see original document page 465</formula>
<table>table see original document page 465</column></row><table> Tabela 106
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<table>table see original document page 466</column></row><table> Tabela 107
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<table>table see original document page 467</column></row><table> Tabela 108
<table>table see original document page 468</column></row><table> <table>table see original document page 469</column></row><table>
Tabela 109
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<table>table see original document page 469</column></row><table> <table>table see original document page 470</column></row><table>
Tabela 110
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<table>table see original document page 470</column></row><table> <table>table see original document page 471</column></row><table>
Tabela 111
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Tabela 112
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<table>table see original document page 472</column></row><table> <table>table see original document page 473</column></row><table>
Tabela 113
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<table>table see original document page 473</column></row><table> <table>table see original document page 474</column></row><table>
Tabela 114
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Tabela 115
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Tabela 116
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Tabela 117
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Exemplo de Referência 857
Produção de ácido 3-{4-[5-(3,4-diclorobeiizilmetilammo)piridin-2-ilóxi]fenil} propiônico
A uma solução de 3-{4-[5-(3,4-diclorobenzilamino)piridin-2- ilóxi]fenil}propionato de etila (1,63 g, 3,7 mmoles) em etanol (30 ml) foram adicionados formaldeído aquoso a 37 % (2,0 ml, 22 mmoles) e ácido acético (0,21 ml, 3,7 mmoles) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A esta solução foi então adicionado cianoboroidreto de sódio (0,46 g, 7,3 mmoles) a O0 Cea solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A esta solução foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =5:1), para produzir deste modo 1,55 g de 3-{4-[5-(3,4- diclorobenzilmetilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}propionato de etila. Este produto foi dissolvido em etanol (40 ml) e à solução resultante foi adicionado hidróxido de sódio aquoso a 10 % (2,7 ml, 6,7 mmoles) e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução resultante foi então acidificada pela adição de ácido clorídrico a 10% e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo 1,44 g do composto do título.
Aparência: Óleo incolor
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,38 - 2,60 (2H, m), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,52 (2H, s), 6,81 - 6,92 (3H, m), 7,12 - 7,23 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,3 Hz), 11,70- 12,40 (lH,m).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 857.
Exemplo de Referência 858
Ácido 3-(4-{5-[(3,4-diclorobenzil)etilamino]piridin-2-ilóxi}fenil)-propiônico 1H RMN (DMSOd6) δ 1,09 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,37 - 2,59 (2H, m), 2,64 - 2,83 (2H, m), 3,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,48 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 - 6,92 (2H, m), 7,12 - 7,25 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,54 - 7,61 (2H, m), 11,77 - 12,38 (1H, m).
Exemplo de Referência 859
Produção de N-[2-(4-formailfenóxi)-5-piridila]-3,4-diclorobenzamida
A uma solução de 4-[(5-amino-2-piridil)óxi]benzaldeído etileno acetal (5,27 g, 20,4 mmoles) e trietilamina (3,41 ml, 24,5 mmoles) em THF (80 ml) foi adicionada às gotas uma solução de cloreto de 3,4- diclorobenzoíla (4,49 g, 21,4 mmoles) em THF (30 ml) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi agitada por 2 horas na mesma temperatura. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, ao resíduo, ácido acético a 80 % (55 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80° C com agitação por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O sólido obtido foi recristalizado a partir de isopropanol, para produzir deste modo 5,63 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,82 - 7,93 (3H, m), 7,97 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,7 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 9,96 (1H, s).
Exemplo de Referência 860
Produção de {4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]benzil- amino} acetato de etila
Uma solução de N-[2-(4-formailfenóxi)-5-piridila]-3,4- diclorobenzamida (1,00 g, 2,58 mmoles), cloridreto de éster etílico de glicina (0,400 g, 2,84 mmoles) e acetato de sódio (0,230 g, 2,84 mmoles) em metanol (20 ml) foi agitada por 30 minutos a 60° C. A solução de reação foi esfriada com gelo e então cianoboroidreto de sódio (0,180 g, 2,84 mmoles) foi adicionado. A solução resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A solução de reação foi adicionado ácido clorídrico 5 M (2 ml) e concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =1:2), para produzir deste modo 0,752 g do composto do título.
Aparência: Oleo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,43 (2H, s), 3,81 (2H, s), 4,20 (2H,q,J=7,1 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,36 (2H,d,J=8,5 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J=2,1 Hz, 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,98 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,18 (1H, dd, J=2,7 Hz, 8,8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Exemplo de Referência 861
Produção de ácido (acetil{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi] Benzil}amino)acético
A uma solução de {4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2- ilóxi]benzilamino} acetato de etila (0,811 g, 1,59 mmol) em dicloro-metano (5 ml) foram adicionados trietilamina (0,332 ml, 2,39 mmoles) e cloreto de acetila (0,136 ml, 1,91 mmol) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 1 hora na mesma temperatura. A solução de reação foi adicionada água e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada, para produzir deste modo 0,785 g de resíduo. O resíduo foi dissolvido em etanol (5 ml). A solução resultante foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5 M (0,350 ml, 1,75 mmol) na temperatura ambiente e agitada na mesma temperatura por 14 horas. A solução de reação resultante foram adicionados ácido clorídrico 5 M (0,400 ml) e água e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada, para produzir deste modo 0,776 g do composto do título.
Aparência: Pó amorfo branco 1H RMN (DMSOd6 a 375 Κ) δ 2,10 (3Η, s), 4,02 (2Η, s), 4,60 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz), 8,10 - 8,30 (2H, m), 8,53 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,23 (1H, s).
Exemplo de Referência 862
Produção de 1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-{metil[3-metil-4-(5-nitro-piridin- 2-ilóxi)fenil]amino} etanona
A uma solução de ácido {metil[3-metil-4-(5-nitropiridin-2- ilóxi)fenil]amino}acético (0,93 g, 2,9 mmoles) em DMF (40 ml) foram adicionados cloreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,67 g, 3,5 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (0,54 g, 3,5 mmoles) e 1- piperonilpiperazina (0,68 g, 3,08 mmoles). A mistura de reação foi agitada por 15 horas na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. À solução resultante foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 2:1—» diclorometano : metanol = 100 : 1), para produzir deste modo 1,2 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo
Ponto de fusão: 142 a 143°C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 862. Tabela 118
<formula>formula see original document page 482</formula>
<table>table see original document page 482</column></row><table> <table>table see original document page 483</column></row><table>
Tabela 119
<formula>formula see original document page 483</formula>
<table>table see original document page 483</column></row><table> <table>table see original document page 484</column></row><table>
Tabela 120
<formula>formula see original document page 484</formula>
<table>table see original document page 484</column></row><table> <table>table see original document page 485</column></row><table>
Tabela 121
<table>table see original document page 485</column></row><table> <table>table see original document page 486</column></row><table>
Tabela 122
<formula>formula see original document page 486</formula>
<table>table see original document page 486</column></row><table> <table>table see original document page 487</column></row><table>
Tabela 123
<formula>formula see original document page 487</formula>
<table>table see original document page 487</column></row><table> Tabela 124
<formula>formula see original document page 488</formula>
<table>table see original document page 488</column></row><table>
Exemplo de Referência 909
Produção de (4-benzilpiperazin-1-il){4-[metil(5-nitropiridin-2-il)amino]- fenil}metanona
A uma solução de ácido 4-[metil-(5-nitropiridin-2-il)- aminojbenzóico (0,800 g, 2,93 mmol) e 1-benzilpiperazina (0,542 g, 3,08 mmoles) em DMF (15 ml) foram adicionados trietilamina (1,02 ml, 7,32 mmoles) e cianofosfonato de dietila (0,593 ml, 3,52 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 3 horas. A solução de reação resultante foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil), para produzir deste modo 1,25 g do composto do título. Aparência: Pó amorfo amarelo 1H RMN (CDCl3) δ 2,25 - 2,65 (4H, m), 3,49 (2H, brs), 3,56 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,81 (2H, brs), 6,43 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,25 - 7,35 (7H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,5 Hz), 9,12 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 909.
Tabela 125
<formula>formula see original document page 489</formula>
<table>table see original document page 489</column></row><table>
Exemplo de Referência 913
Produção de N-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]-N-[2-(4-piperonil-piperazin-l- il)-2-oxoetil]acetamida
A uma solução de {acetil [4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)-fenil] amino} acetato de etila (2,30 g, 6,40 mmoles) em etanol (50 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 5 M (1,92 ml, 9,60 mmoles) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A esta solução de reação foram adicionados ácido clorídrico 5 M (2 ml) e água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, evaporada e o resíduo obtido foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =1:1), para produzir deste modo 1,68 g de um óleo. A uma solução deste óleo em DMF (10 ml) foram adicionados 1-piperonilpiperazina (1,29 g, 5,86 mmoles), trietilamina (1,85 ml, 13,3 mmoles) e cianofosfonato de dietila (1,07 ml, 6,36 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A esta solução de reação foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografla em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30 : 1), para produzir deste modo 2,21 g do composto do título.
Aparência: Pó amorfo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,98 (3H, s), 2,40 - 2,50 (4H, m), 3,40 - 3,45 (4H, m), 3,62 (2H, brs), 4,48 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,70 - 6,76 (2H, m), 6,85 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,51 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,1 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 913.
Tabela 126
<formula>formula see original document page 490</formula>
<table>table see original document page 490</column></row><table>
Exemplo de Referência 916
Produção de 3-[3-metóxi-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]-1-(4-piperonil- piperazin-1-il)propan-1-ona
Ácido 3-[3-metóxi-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]propiônico (3,18 g, 10 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (30 ml). À solução resultante foram adicionados cloreto de tionila (0,88 ml, 12 mmoles) e DMF (1 gota) e submetida a refluxo por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml). A solução resultante foram adicionados trietilamina (1,67 ml, 12 mmoles) e uma solução de 1-piperonil-piperazina (2,20 g, 10 mmoles) em diclorometano (30 ml) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 1 hora a O0 C. À solução de reação resultante foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila, para produzir deste modo 4,95 g do composto do título. Aparência: Pó amarelo claro 1H RMN (CDCl3) δ 2,33 - 2,42 (4H, m), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,42 (4H, brs), 3,62 - 3,66 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,95 (2H, s), 6,73 - 6,75 (2H, m), 6,85 - 6,90 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,06 (1H, d, J - 7,9 Hz), 8,45 (1H, dd, J - 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,01 (1H, d, J = 2,8 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 916. Exemplo de Referência 917 6-Cloro-N-(4-trifluorometilfenil)nicotinamida
1H RMN (DMSOd6) δ7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,80 (1H, brs).
Exemplo de Referência 918
Produção de 3-{3-metóxi-4-[metil(5-nitropiridin-2-il)amino]fenil}-1-(4- piperonilpiperazin-1-il)propan-1-ona
A uma solução de 3-{3-metóxi-4-[metil-(5-nitropiridin-2- il)amino]fenil}propionato de etila (3,85 g, 11 mmoles) em etanol (80 ml) foi adicionada hidróxido de sódio aquoso 2 N (6,4 ml, 13 mmoles) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 horas. A solução de reação resultante foi adicionada ácido clorídrico 6 N (2,2 ml, 13 mmoles) e o solvente foi removida sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados THF (80 ml) e Ν,N' -carbonildiimidazol (2,08 g, 13 mmoles) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. À solução de reação resultante foram adicionados 1-piperonilpiperazina (2,60 g, 12 mmoles) e DMF (40 ml) e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil), para produzir deste modo 4,59 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 2,36 - 2,43 (4H, m), 2,64 - 2,70 (2H, m), 2,99 - 3,05 (2H, m), 3,42 - 3,46 (7H, m), 3,63 - 3,67 (2H, m), 3,77 (3H, s), 5,95 (2H, s), 6,12 (1H, brd, J = 9,1 Hz), 6,70 - 6,77 (2H, m), 6,85 - 6,90 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 - 8,01 (1H, m), 9,11 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo de Referência 919
Produção de 5-{metil[2-oxo-2-(4-piperonilpiperazin-l-il)etil]amino}-2-(5- nitropiridin-2-ilóxi)benzonitrila
A uma solução de 2-((3-ciano-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)- fenil)(metil)amino)acetato de t-butila (1,2 g, 3,1 mmoles) em diclorometano (12 ml) foi adicionado ácido trifuoroacético (12 ml) e à solução de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi evaporado e água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo ácido 2-((3-ciano-4-(5-nitropiridin-2- ilóxi)fenil)(metil)amino)acético bruto. A uma solução deste composto em DMF (24 ml) foram adicionados cloridreto de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (659 mg, 3,4 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol monoidratado (526 mg, 3,4 mmoles) e 1- piperonilpiperazina (757 mg, 3,4 mmoles) e à solução de reação resultante foi agitada por 8 horas na temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi então lavada na ordem, com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, água e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (acetato de etil), para produzir deste modo 412 g do composto do título.
Aparência: Pó amorfo amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 2,40 - 2,55 (4H, m), 3,09 (3H, s), 3,45 - 3,50 (4H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 4,14 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,80 - 6,95 (3H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m), 8,50 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,8 Hz).
Exemplo de Referência 920
Produção de 2- {(2,3-difluoro-4-t-butoxicarbonilamino)fenóxi} -5-nitro- piridina
A uma solução de ácido {2,3-difluoro-4-(5-nitropiridin-2- ilóxi)}benzóico (1,22 g, 4,1 mmoles) em t-butanol (50 ml) foram adicionados difenilfosforilazida (0,98 ml, 4,5 mmol) e trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de esfriar, água foi adicionada à solução de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro, e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 6 : 1), para produzir deste modo 1,2 g do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RJVlN (CDCl3) δ 1,54 (9H, s), 6,59 - 6,78 (1H, m), 6,90 - 7,04 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 - 8,02 (1H, m), 8,51 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 9,0 Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,8 Hz). Exemplo de Referência 921 Produção de 3,4-dicloro-N-[3-fluoro-4-(4-formailfenóxi)fenil]benzamida 3,4-Dicloro-N-[4-(4-[l,3]dioxolano-2-ilfenóxi)-3-fluoro- fenil]benzamida (17,4 g, 38,9 mmoles) foi adicionada ao ácido acético a 80% e a solução resultante foi agitada por 1,5 hora a 80°C. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, em que o resíduo obtido foi recristalizado a partir de etanol a para produzir deste modo 12,8 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (DMSOd6) δ 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,40 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 - 8,00 (4H, m), 8,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,93 (1H, s), 10,67 (1H, s).
Exemplo de Referência 922
Produção de dicloridreto N-[6-(4-aminofenóxi)piridin-3-il]-3,4-dicloro-benz- amida
{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]fenil} - carbamato de t-butila (4,31 g, 9,09 mmol) foi dissolvido em uma solução mista de clorofórmio-metanol-acetato de etila. A solução resultante foi concentrada a um volume de cerca de 20 ml. À solução do resíduo foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (70 ml) e deixado esfriar por 2 horas na temperatura ambiente. O pó precipitado branco foi filtrado e lavado com acetato de etila, para produzir deste modo 4.04 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 5,20 (2H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J - 8,9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2,0 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,65 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 922. <formula>formula see original document page 495</formula>
<table>table see original document page 495</column></row><table>
Exemplo de Referência 926
Produção de 4-(tetraidropiran-2-ilóxi)benzilamina
A uma solução de alumino hidreto de lítio (2,66 g, 70 mmoles) em THF (200 ml) foi adicionada às gotas sob esfriamento com gelo uma solução de 4-(tetraidropiran-2-ilóxi)benzonitrila em THF (70 ml). A solução resultante foi então submetida a refluxo por 1 hora. A solução de reação resultante foi esfriada novamente com gelo e então à solução foi adicionada às gotas, na ordem, água (2,66 ml), hidróxido de sódio aquoso 1 N (2,66 ml) e água (7,98 ml). A matéria insolúvel foi removida pela filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, depois que o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 7 : 1), para produzir deste modo 11,41 g do composto do título.
Aparência: Óleo incolor
1H RMN (CDCl3) δ 1,56 (2H, s), 1,45 - 1,78 (3H, m), 1,78 - 2,12 (3H, m), 3,53 - 3,66 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,84 - 3,99 (1H, m), 5,41 (1H, t, J = 3,2 Hz), 7,02 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,22 (2H, d, J - 8,7 Hz). Exemplo de Referência 927
Produção de cloridreto de 4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenilamina
N-[4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenil]acetamida (1,00 g, 3,45 mmoles) foi adicionada ao ácido clorídrico (10 ml) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 2 horas. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, para produzir deste modo 0,910 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (DMSOd6) δ 3,40 - 4,00 (2H, m), 7,18 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,10 (1H, ddd, J = 1,4 Hz, 2,6 Hz, 8,9 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 10,8 Hz).
Exemplo de Referência 928
Produção de éster fenílico de {4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2- ilóxi]fenil} carbamato
A uma suspensão de dicloreto de N-[6-(4-aminofenóxi)- piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida (700 mg, 1,57 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada trietilamina (1,1 ml, 7,89 mmoles). A solução resultante foi então adicionada às gotas clorocarbonato de fenila (0,39 ml, 3,14 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução de reação resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, depois do que o resíduo solidificou em um pó. O pó foi filtrado e lavado com éter dietílico, para produzir deste modo 470 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,19 - 7,31 (3H, m), 7,38 - 7,49 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,2 Hz), 8,22 (1Η, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,26 (1H, s), 10,54 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 928.
Tabela 128
<formula>formula see original document page 497</formula>
<table>table see original document page 497</column></row><table>
Exemplo de Referência 932
Produção de [4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)fenil]amida do ácido 4- piperonilpiperazina-1 -carboxílico
A uma solução de éster fenílico [4-(2-fluoro-4-nitrofenóxi)- fenil] carbamato (0,700 g, 1,90 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada 1- piperonilpiperazina (0,460 g, 2,09 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Agua foi adicionada à solução de reação resultante e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de sódio anidro e evaporada, para produzir deste modo 0,939 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo
1H RMN (DMSOd6) δ 2,30 - 2,40 (4H, m), 3,35 - 3,50 (6H, m), 6,00 (2H, s), 6,70 - 6,90 (2H, m), 7,00 - 7,15 (2H, m), 7,55 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,05 - 8,10 (1Η, m), 8,30 (1Η, dd, J = 2,8 Hz, 10,9 Hz), 9,31 (1Η, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 932.
Exemplo de Referência 933
3 -(4- { 5 - [3 -(3,4-diclorofenil)-3 -etilureído]piridin-2-ilóxi} fenil)-propionato de etila
MS 501 (M+).
Tabela 129
<formula>formula see original document page 498</formula>
<table>table see original document page 498</column></row><table>
Exemplo de Referência 936
Produção de 4-hidroxibenzilamida do ácido 4-piperonilpiperazina-l- carboxílico
A uma solução de 4-(tetraidropiran-2-ilóxi)benzilamida do ácido 4-piperonilpiperazina-l-carboxílico (1,1 g, 2,43 mmoles) em metanol (50 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico monoidratado (1,0 g, 5,26 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo 330 mg do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,41 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,37 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,42 (2H, s), 4,32 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,94 (2H, s), 6,15 (1H, brs), 6,70 - 6,80 (2H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,84 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,6 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 936.
Exemplo de Referência 937
Cloridreto de (4-hidroxifenil)metilamida do ácido 4-Benzilpiperazina-l- carboxílico
1H RMN (DMSOd6) δ 2,69 - 2,91 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,92 - 3,23 (4H, m), 3,68 (2H, d, J = 13,7 Hz), 4,26 (2H, s), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (3H, brs), 7,54 (2H, brs), 9,52 (1H, s).
Exemplo de Referência 938
Produção de 3,4-dicloro-N-{6-[4-(3-hidroxipropil)fenóxi]piridin-3 -il} benzamida
A 2-{4-[3-(t-butildimetilsilanilóxi)propil]fenóxi}-5-nitro- piridina (950 mg, 1,8 mmoles) foram adicionados ácido acético (10 ml) e água (5 ml) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila, para produzir deste modo 520 mg do composto do título. Aparência: Prismas brancos
1H RMN (DMSOd6) δ 1,70-1,78(2H,m),2,59-2,65(2H, m),3,32-3,47 (2Η, m), 4,46-4,49 (1Η, m), 7,00 - 7,05 (3Η, m), 7,23 (2Η, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 8,16 - 8,22 (2H, m), 8,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,54 (1H, s).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 938.
Exemplo de Referência 939
3,4-Dicloro-N-{6-[4-(2-hidroxietil)fenóxi]piridin-3-il}benzamida 1H RMN (DMSOd6) δ 2,73 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,59 - 3,66 (2H, m), 4,65 (1H, t, J = 5,3 Hz), 7,00 - 7,06 (3H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 8,16 - 8,23 (2H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,54 (1H, s).
Exemplo de Referência 940
Produção de 3,4-dicloro-N- {6- [4-(5 -hidroxipentil)fenóxi]piridin-3 -il} benzamida
A uma solução de 5-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2- ilóxi]fenil}pentanoato de etila (8,79 g, 18,0 mmoles) em THF (140 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (3,14 g, 144 mmoles) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 3 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. À solução de reação resultante foi esfriada com gelo e tratada com ácido clorídrico 1 Ν. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =1:2), para produzir deste modo 7,07 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,25 - 1,75 (7H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,93 (1H, s), 7,97 (1Η, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 940.
Tabela 130
<formula>formula see original document page 501</formula>
<table>table see original document page 501</column></row><table> Tabela 131 <formula>formula see original document page 501</formula> <table>table see original document page 501</column></row><table>
Exemplo de Referência 948
Produção de 4-ciano-N-[6-(4-hidroximetilfenóxi)piridin-3-il]benzamida
Uma suspensão de ácido 4-[5-(4-cianobenzoilamino)piridin-2- ilóxi]benzóico (1,80 g, 5,01 mmoles) em THF (20 ml) foi esfriada com gelo- sal comum e à solução foi adicionada trietilamina (0,77 ml, 5,51 mmoles) e então cloroformiato de etila (0,53 ml, 5,51 mmoles). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente. Trinta minutos mais tarde, a solução de reação foi filtrada e a matéria insolúvel foi removida. O filtrado resultante foi vertido com agitação sob esfriamento com gelo em uma solução aquosa de boroidreto de sódio (0,95 g, 25,05 mmoles) em metanol a 80 % (40 ml).
Depois de agitar por 30 minutos na temperatura ambiente, água (200 ml) foi adicionada à solução de reação. E a mistura obtida foi extraída com acetato de etila (200 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de uma solução mista de acetato de etil-n-hexano, para produzir deste modo 1,26 g do composto do título.
Aparência: Pó levemente amarelo
1H RMN (DMSOd6) δ 4,50 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,19 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,04 - 7,09 (3H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 11,63 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 948.
Exemplo de Referência 949
4-Cloro-N-[6-(4-hidroximetilfenóxi)piridin-3-il]benzamida
1H RMN (DMSOd6) δ 4,50 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,18 (1H, t, J - 5,6 Hz), 7,03 - 7,08 (3H, m), 7,35 (2H, d, J - 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,46 (1H, s). Tabela 132
<formula>formula see original document page 503</formula>
<table>table see original document page 503</column></row><table>
Exemplo de Referência 955
Produção de 2-[4-(1-bromoetil)fenóxi]-5-nitropiridina
2-(4-etilfenóxi)-5-nitropiridina (7,33 g, 30 mmoles) foi dissolvida tetracloreto de carbono (100 ml) e à solução resultante foram adicionados N-bromossuccimida (5,34 g, 30 mmoles) e peróxido de benzoíla (0,73 g, 3 mmoles). Esta solução foi submetida a refluxo durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução de reação foi deixada esfriar, depois que a matéria insolúvel foi removida pela filtração. O filtrado resultante foi lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 10 : 1), para produzir deste modo 1,34 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,08 (3H, d, J = 6,9 Hz), 5,26 (1H, q, J = 6,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,04 (1H, d, J = 2,8 Hz). Exemplo de Referência 956
Produção de N-[6-(4-clorometilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometil- benzamida
A uma solução de N-[6-(4-hidroximetilfenóxi)piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida (3,06 g, 7,9 mmoles) em diclorometano (90 ml) foi adicionado cloreto de tionila (1,7 ml, 23,3 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi lavado com éter dietílico, para produzir deste modo 2,95 g do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 4,61 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,11 - 7,14 (2H, m), 7,41 - 7,44 (2H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (1H, brs), 8,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 - 8,28 (2H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 956. Exemplo de Referência 957 3,4-Dicloro-N-[4-(4-clorometilfenóxi)-3-fluorofenil]benzamida 1H RMN (CDCl3) δ 4,58 (2H, s), 6,95 (2H, d, J - 8,6 Hz), 7,10 (1H, t, J = 8,6 Hz), 7,20 - 7,30 (1H, m), 7,30 - 7,40 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 - 7,78 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Tabela 133
<formula>formula see original document page 505</formula>
<table>table see original document page 505</column></row><table>
(CNPh significa um grupo cianofenila. A seguir CNPh indica o mesmo significado.)
Exemplo de Referência 963 Produção de cloridreto de 3,4-dicloro-N-{6-[4-(5-cloropentil)fenóxi]-piridin- 3-il}benzamida
A 3,4-dicloro-N-{6- [4-(5 -hidroxipentil)fenóxi]piridin-3 -il} - benzamida (6,83 g, 15,34 mmoles) foi adicionado cloreto de tionila (35 ml). A solução resultante foi agitada por 20 minutos na temperatura ambiente, seguida pela agitação por 1 hora a 50° C. O cloreto de tionila em excesso foi evaporado, depois do que ao resíduo resultante foi adicionado acetato de etila (100 ml). O pó branco obtido foi filtrado e lavado com acetato de etila, para produzir deste modo 6,98 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 1,33 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,68 (2H, m), 1,68 - 1,85 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,25 (1H, d, J — 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,5 Hz), 10,63 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 963.
Tabela 134
<formula>formula see original document page 506</formula>
<table>table see original document page 506</column></row><table> <table>table see original document page 507</column></row><table>
Exemplo de Referência 968
Produção de N- {6- [4-(2-bromoacetil)fenóxi]piridin-3 -il} -3,4-dicloro- benzamida
N-[6-(4-acetilfenóxi)piridin-3-il}-3,4-diclorobenzamida (4,0 g, 10 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio (200 ml). A solução resultante foi adicionado brometo de cobre (5,76 g, 25 mmoles) e submetida a refluxo durante a noite. A solução de reação resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução saturada de tiossulfato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. Ao produto filtrado da etapa inicial foi adicionado acetato de etila e lavado com tiossulfato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. Os resíduos foram purificados para a purificação pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 3 : 1), para produzir deste modo 1,86 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 4,43 (2H, s), 7,06 (1H, d, J - 8,7 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,09 (1H, brs), 8,27 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,2 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 968. Exemplo de Referência 969 N-{4-[4-(2-Bromoacetil)fenóxi]-3-fluorofenil}-3,4-diclorobenzamida 1H RMN (DMSO-D6) δ 4,88 (2H, s), 7,06 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,30 - 7,50 (1H, m), 7,60 - 7,70 (1H, m), 7,80 - 8,20 (5H, m), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,67 (1H,brs).
Exemplo de Referência 970
Produção de 4' -[4-(3-bromopropil)fenóxi]-3,4-dicloro-3'-fluoro- benzanilida
A uma suspensão de 3,4-dicloro-3' -fluoro-4' -[4-(3-hidróxi- propil)fenóxi]benzanilida (2,32 g, 5,34 mmoles) em diclorometano (46 ml) foram adicionados tetrabrometo de carbono (2,13 g, 6,41 mmoles) e trifenilfosfma (1,54 g, 5,88 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 5 : 1), para produzir deste modo 2,41 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,08 - 2,11 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 8,0 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 - 7,28 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 - 7,74 (2H, m), 7,85 (1H, brs), 7,93 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 970. Tabela 135
<formula>formula see original document page 509</formula>
<table>table see original document page 509</column></row><table>
Exemplo de Referência 973
Produção de 4-[4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)benzil]piperazina-1-carboxilato de t- butila
A uma solução de 2-(4-clorometilfenóxi)-5-nitropiridina (12,32 g, 47 mmoles) em DMF (120 ml) foram adicionados trietilamina (19,4 ml, 140 mmoles) e piperazina-l-carboxilato de t-butila (11,27 g, 61 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 3 horas a 50° C. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila =1 : 1), para produzir deste modo 11,26 g do composto do título. Aparência: Pó amarelo 1H RMN (CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 2,40 - 2,44 (4H, m), 3,43 - 3,46 (4H, m), 3,54 (2H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,09 - 7,14 (2H, m), 7,38 - 7,44 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J - 8,9 Hz, 2,8 Hz), 9,05 (1H, d, J = 2,8 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 973. Exemplo de Referência 974 4-{1-[4-(5-Nitropiridin-2-ilóxi)fenil]etila}morfolino
1H RMN (CDCl3) δ 1,38 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,36 - 2,54 (4H, m), 3,37 (1H, q, J = 6,8 Hz), 3,69 - 3,72 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 0,5 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 9,1 Hz, 2,8 Hz), 9,06 (1H, dd, J = 2,8 Hz, 0,5 Hz).
Exemplo de Referência 975
Produção de éster 6-(4-nitrofenóxi)piridin-3-ilmetil do ácido metano- sulfônico
[6-(4-nitrofenóxi)piridin-3-il]metanol (6,1 g, 24,8 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e à solução resultante foi adicionada trietilamina (4,15 ml, 29,8 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi adicionado às gotas cloreto do ácido metanossulfônico (2,11 ml, 27,3 mmoles) e então agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 30 minutos a 0°C. A solução de reação foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. Ao resíduo foi adicionada um solvente misto (50 ml) de n-hexano : acetato de etila =1 : 1. Os cristais precipitados foram removidos filtração de sucção, para produzir deste modo 7,9 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 3,04 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 8,23 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9,1 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 975, Tabela 136
<formula>formula see original document page 511</formula>
<table>table see original document page 511</column></row><table>
Exemplo de Referência 978
Produção de 2-(4-nitrofenóxi)-5-(4-trifluorometil-fenoximetil)piridina
Ester 6-(4-nitrofenóxi)piridin-3-ilmetílico do ácido metano- sulfônico (4,86 g, 15 mmoles) foi dissolvido em DMF (250 ml) e à solução resultante foram adicionados 4-hidroxibenzotrifluoreto (2,92 g, 18 mmoles) e carbonato de potássio (3,11 g, 22,5 mmoles). A solução resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora a 50° C. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 80 : 1), para produzir deste modo 5,8 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 5,09 (2H, s), 7,02 - 7,10 (3H, m), 7,26 - 7,31 (2H, m), 7,56 - 7,59 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 8,25 - 8,31 (3H, m).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 978. Exemplo de Referência 979
2-(2-Metil-4-nitrofenóxi)-5-(4-trifluorometilfenoximetil)piridina 1H RMN (CDCl3) δ 2,31 (3H, s), 5,07 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,5 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Exemplo 1
Produção de N-{6-[4-(4-benzilpiperazina-1-carbonil)fenóxi]piridin-3-il}-4- trifluorometilbenzamida
A uma solução de ácido 4-[5-(4-trifluorometilbenzoíl- amino)piridin-2-ilóxi]benzóico (1,19 g, 2,3 mmoles) em DMF (30 ml) foram adicionados cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (530 mg, 2,8 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (370 mg, 2,7 mmoles) e benzilpiperazina (0,475 ml, 2,7 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi agitada por 1 dia aquecendo gradualmente até a temperatura ambiente. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol : clorofórmio = 1 : 19), para produzir deste modo 800 mg do composto do título.
Aparência: Agulhas brancas
1H RMN (CDCl3) δ 2,46 (4H, brs), 3,55 (2H, s), 3,72 (4H, brs), 6,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 - 7,13 (2H, m), 7,28 - 7,40 (7H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,16 - 8,21 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,53 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 1. Tabela 137
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Tabela 138
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Tabela 141
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Tabela 142
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Tabela 144
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TAbela 145
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Tabela 146
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Tabela 150
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Tabela 155
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Tabela 157
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Tabela 158
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Tabela 159
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Tabela 160
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Tabela 161
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Tabela 162
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Tabela 163
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Tabela 164
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Tabela 170
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Tabela 171
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Tabela 173
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Tabela 174
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Tabela 175
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Tabela 176
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Tabela 178
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Tabela 179
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Tabela 180
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Tabela 190 <formula>formula see original document page 561</formula>
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Tabela 191
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Tabela 192
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(TsOH significa um ácido p-toluenossulfônico. A seguir TsOH indica o mesmo significado.) Tabela 193
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Na tabela mencionada acima, Yal significa um grupo de
<formula>formula see original document page 564</formula> Tabela 194
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Tabela 202
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Tabela 203
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Tabela 204
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Tabela 205
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Tabela 206
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TAbela 207 <formula>formula see original document page 578</formula>
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Tabela 208
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Tabela 209
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Tabela 211
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Tabela 212
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<table>table see original document page 584</column></row><table> Tabela 214
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Tabela 216
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Tabela 217
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Tabela 218
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Tabela 219
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Tabela 221
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Tabela 222
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Tabela 223
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<table>table see original document page 593</column></row><table> Tabela 224
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Tabela 225
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Os seguintes compostos foram fabricados da mesma maneira como no Exemplo de Referência 918. Tabela 226
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<table>table see original document page 595</column></row><table> Tabela 228
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<table>table see original document page 596</column></row><table> <table>table see original document page 597</column></row><table>
Tabela 229
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<table>table see original document page 597</column></row><table> Tabela 230
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<table>table see original document page 598</column></row><table> Tabela 231
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Exemplo 950
Produção de 3,4-dicloro-N- {6- [4-(4-fenetilpiperazina-1 -carbonil)- fenóxi]piridin-3 -il} benzamida
A uma solução de 4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)benzoato de etila (690 mg, 2,7 mmoles) em THF (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,73 ml, 5,3 mmoles) e cloreto de 3,4-diclorobenzoíla (570 mg, 2,7 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 1 hora sob esfriamento com gelo. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionado acetato de etila. A solução resultante foi lavada com água, ácido clorídrico INe salmoura e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi lavado, quando quente, com n-hexano : diclorometano = 1 : 2. O produto foi dissolvido em THF (20 ml). Ao resíduo foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 N (2,9 ml, 2,9 mmol) e esta solução foi agitada por 5 horas a 100° C. O THF foi evaporado e a camada aquosa foi feita para ter um pH de 3 com ácido clorídrico 1 Ν. A matéria precipitada foi coletada pela filtração e secada. O produto resultante foi dissolvido em DMF (10 ml) e 1-fenetil-piperazina (200 mg, 1,1 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida (240 mg, 1,3 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (170 mg, 1,3 mmol) foram adicionados à solução. A solução resultante foi agitada por 1 dia na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionado clorofórmio. A solução resultante foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol : clorofórmio = 1 : 99), para produzir deste modo 310 mg do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,54 (4H, brs), 2,62 - 2,68 (2H, m), 2,79 - 2,85 (2H, m), 3,60 - 3,73 (4H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,09 - 7,23 (5H, m), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 - 7,78 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,11 - 8,15 (1H, m), 8,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,57 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 950.
Tabela 232
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<table>table see original document page 600</column></row><table> <table>table see original document page 601</column></row><table> <table>table see original document page 602</column></row><table>
Tabela 234
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<table>table see original document page 602</column></row><table>
Exemplo 1036
Produção de 2- {3 -metil-4- [5 -(4-trifluorometilbenzoil)piridin-2-ilóxi] - fenilamino} -1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)etanona
A uma solução de 2-cloro-5-(4-trifluorometilbenzoil)-piridina (1,00 g, 3,5 mmoles) em DMF (30 ml) foram adicionados éster etílico de N- (4-hidróxi-3-metilfenil)glicina (0,81 g, 3,9 mmoles), carbonato de césio (1,71 g, 5,2 mmoles) e iodeto de cobre (I) (200 mg, 1,05 mmol) e a solução resultante foi agitada por 3,5 horas a 60° C sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação resultante foi filtrada e concentrada. Ao resíduo foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 3 : 1), para produzir deste modo 1,20 g de um óleo amarelo. O óleo amarelo foi dissolvido em THF (23 ml) e à solução foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 M (3,9 ml, 3,9 mmoles). A solução resultante foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi esfriada com gelo e feita para ter um pH de 1 com ácido clorídrico 6 Μ. A solução resultante foi extraída com acetato de etila e a camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, para produzir deste modo 1,04 g de um óleo amarelo. O óleo amarelo foi dissolvido em DMF (20 ml) e à solução resultante foram adicionados 1- piperonilpiperazina (530 mg, 2,4 mmoles), cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (560 mg, 2,9 mmoles) e 1- hidroxibenzotriazol monoidratado (390 mg, 2,6 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 15 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionada água e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 1 : 2 -> acetato de etil), para produzir deste modo 280 mg de um óleo amarelo. A este óleo foi adicionado éter dietílico e deixado repousar. A matéria precipitada foi coletada pela filtração, para produzir deste modo 220 mg do composto do título.
Aparência: Pó amarelo 1H RMN (CDCl3) δ 2,11 (3Η, s), 2,43 - 2,48 (4Η, m), 3,45 - 3,48 (4Η, m), 3,67 - 3,71 (2Η, m), 3,86 (2Η, d, J = 4,1 Hz), 4,90 (1Η, t, J = 4,1 Hz), 5,96 (2H, s), 6,49 - 6,53 (2H, m), 6,71 - 6,78 (2H, m), 6,86 - 6,97 (3H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 2,1 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo 1036.
Exemplo 1037
bromidreto de 6-(4-{[2-(4-Piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metil-amino}- 2,5-difluoro-fenóxi)-N-(4-trifluorometilfenil)nicotinamida
Ponto de fusão: 224,5 a 226,0° C
Exemplo 1038
Produção de N-(6-{2-metil-4-[metil-(2-oxo-2-piperazin-1 -iletil)amino]- fenóxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzamida
A uma solução de ácido metil {4-[5-(3,4-diclorobenzoil- amino)-piridin-2-ilóxi]-3-metilfenil}aminoacético (1,59 g, 3,5 mmoles) em DMF (60 ml) foram adicionados cloridreto de l-etil-3-(3-dimetil- aminopropil)carbodiimida (0,79 g,4,1 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (0,63 g, 4,1 mmoles) e 1-t-butiloxicarbonilpiperazina (0,68 g, 3,6 mmoles). A solução resultante foi agitada por 15 horas na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Agua foi adicionada à solução e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e então a camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 2 : 1 —» 3 : 2), para produzir deste modo um produto de amida. Este produto de amida foi dissolvido em THF (20 ml). A solução foi então adicionado ácido clorídrico a 10 % (10 ml) e a solução resultante foi agitada por 14 horas na temperatura ambiente. A esta solução de reação foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada para tornar a solução neutra e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 50 : 1 —> 20 : 1), para produzir deste modo 0,38 g do composto do título.
Aparência: Pó amorfo incolor
1H RMN (CDCl3) δ 2,10 (3H, s), 2,75 - 2,94 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,40 - 3,70 (4H, m), 4,08 (2H, s), 6,46 - 6,59 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,03 - 8,14 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo 1039
Produção de N-(6- {4- [3 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-3 -oxopropil] fenóxi} - piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida
A uma solução de tricloridreto de 3-[4-(5-aminopiridin-2- ilóxi)fenil]-l-(4-piperonilpiperazin- l-il)propan-l-ona (200 mg, 0,35 mmol) em THF (4 ml) foram adicionados trietilamina (0,243 ml, 1,8 mmol) e cloreto de 4-trifluorometilbenzoila (0,055 ml, 0,37 mmol) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi recristalizado a partir de éter dietílico, para produzir deste modo 170 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 140 a 141°C
1H RMN (CDCl3) δ 2,32 - 2,40 (4H, m), 2,59 - 2,65 (2H, m), 2,93 - 2,99 (2H, m), 3,41 (4H, brs), 3,60 - 3,64 (2H, m), 5,94 (2H, s), 6,71 - 6,77 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,11 - 8,14 (1H, m), 8,23 (1Η, dd, J = 8,9 Hz5 2,7 Hz), 8,28 (1Η, d, J = 2,7 Hz). Um produto do título bruto (77,4 g) obtido usando os mesmos procedimentos foi recristalizado a partir de acetato de etila (400 ml), para produzir deste modo 49,66 g do composto do título.
Aparência: Pó branco; Ponto de fusão: 142 a 144° C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 1039.
Tabela 236
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<table>table see original document page 606</column></row><table> Tabela 237
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<table>table see original document page 607</column></row><table> Tabela 238
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<table>table see original document page 608</column></row><table> Tabela 239
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<table>table see original document page 609</column></row><table> Tabela 240
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TAbela 242
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Tabela 243
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Tabela 244
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Tabela 245
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<table>table see original document page 617</column></row><table> Tabela 247
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<table>table see original document page 618</column></row><table> Tabela 248
<formula>formula see original document page 619</formula> <table>table see original document page 619</column></row><table> Tabela 249
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<table>table see original document page 620</column></row><table> Tabela 250
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Tabela 252
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<table>table see original document page 623</column></row><table> Tabela 253
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<table>table see original document page 624</column></row><table> Tabela 254
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<table>table see original document page 625</column></row><table> tabela 255
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<table>table see original document page 626</column></row><table> Tabela 256
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<table>table see original document page 627</column></row><table> Tabela 257
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<table>table see original document page 628</column></row><table> Tabela 258
<table>table see original document page 629</column></row><table> Tabela 259
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<table>table see original document page 634</column></row><table> Tabela 264
<table>table see original document page 635</column></row><table> Exemplo 1217
Produção de {6-[4-(2,4-dioxotiazolidino-5-ilmetil)-2-metilfenóxi]-piridin-3- il}amida do ácido lH-indol-2-carboxílico
A uma solução de 5-[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)-3-metil- benzil]tiazolidino-2,4-diona (150 mg, 0,46 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados ácido indol-2-carboxílico (74 mg, 0,46 mmol), 1- hidroxibenzotriazol monoidratado (70 mg, 0,46 mmol) e cloridreto de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (110 mg, 0,57 mmol) e a solução resultante foi agitada por 5 dias na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 30 : 1). À substância em pó obtida foi adicionado etanol, a solução resultante foi filtrada e o filtrado foi lavada com etanol, para produzir deste modo 100 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 2,10 (3H, s), 3,09 (1H, dd, J = 14,2 Hz, 9,7 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 14,2 Hz, 4,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J - 9,7 Hz, 4,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,05 - 7,16 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 1,0 Hz), 7,39 (1H, d, J - 1,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,37 (1H, s), 11,80(1H, s), 12,09 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 1217. Tabela 266
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<table>table see original document page 637</column></row><table> Tabela 267
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Tabela 268
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Tabela 269
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<table>table see original document page 639</column></row><table> Tabela 270
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<table>table see original document page 640</column></row><table> Tabela 271
<table>table see original document page 641</column></row><table> Tabela 272
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<table>table see original document page 642</column></row><table> Tabela 273
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<table>table see original document page 643</column></row><table> Tabela 274
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<table>table see original document page 644</column></row><table> <table>table see original document page 645</column></row><table>
Tabela 275
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Tabela 276
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<table>table see original document page 646</column></row><table> Tabela 277
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<table>table see original document page 647</column></row><table> Tabela 278
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<table>table see original document page 648</column></row><table> Tabela 279
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Tabela 282
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Tabela 283
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Tabela 284
<table>table see original document page 654</column></row><table> <table>table see original document page 655</column></row><table>
Tabela 285
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<table>table see original document page 655</column></row><table> <table>table see original document page 656</column></row><table>
Exemplo 1503
Produção de N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metil-amino} - 2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida
A uma suspensão de l-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2-{metil-[3- metil-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]amino}etanona (2,65 g, 5,10 mmoles) em acetato de etila (50 ml) foi adicionada platina a 5 % em carbono (0,20 g) sob uma atmosfera de nitrogênio e depois que a mistura resultante foi agitada por 11 hora sob atmosfera de hidrogênio. A platina em carbono foi separada pela filtração usando Celite. A uma solução de o filtrado resultante em acetato de etila foi adicionada trietilamina (0,78 ml, 5,61 mmoles) sob esfriamento com gelo e então à solução resultante foi adicionado cloreto de 4- (trifluorometil)benzoíla (0,80 ml, 5,36 mmoles). Esta solução de reação foi agitada por 16 horas e então adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente e depois de minutos, extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de acetona-éter dietílico, para produzir deste modo 3,03 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
Ponto de fusão: 153,0 - 154,5° C; 1H RMN (CDCl3) δ 2,12 (3H, s), 2,31 - 2,52 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,38 - 3,72 (6H, m), 4,07 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,49 - 6,61 (2H, m), 6,69 - 6,78 (2H, m), 6,79 - 6,88 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 - 7,90 (1H, m), 7,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1Η, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 8,23 (1Η, d, J = 2,6 Hz).
Um produto do título bruto (5,00 g, 7,6 mmoles) obtido usando os mesmos procedimentos foi recristalizado a partir de etanol (15 ml), para produzir deste modo 3,90 g do composto do título. Aparência: Pó amarelo claro Ponto de fusão: 156 a 158°C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 1503. Exemplo 1504
N-{6-[2-metil-4-(2-oxo-3-piperonilaimidazolidin-1-il)fenóxi]piridin-3-il}-4- trifluorometilbenzamida pf 188,0 a 189,0° C Tabela 286
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<table>table see original document page 657</column></row><table> <table>table see original document page 658</column></row><table> <table>table see original document page 659</column></row><table>
Tabela 288
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<table>table see original document page 659</column></row><table> Tabela 289
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<table>table see original document page 660</column></row><table> Tabela 290
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<table>table see original document page 661</column></row><table> Tabela 291
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Tabela 292
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<table>table see original document page 662</column></row><table> <table>table see original document page 663</column></row><table>
Exemplo 1615
Produção de 3,4-dicloro-N-[6-(2-fluoro-4-{metil [2-oxo-2-(4-piperonil- piperazin-1-il)etil] amino} fenóxi)piridin-3-il]benzenossulfonamida
A uma solução de 2-{[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)-3- fluorofenil]metilamino}-l-(4-piperonilpiperazin-1-il)etanona (15,85 g, 1,9 mmol) em diclorometano (150 ml) foram adicionados cloreto de 3,4- diclorobenzenossulfonila (12,92 g, 1,9 mmol) e piridina (11 ml, 12,4 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil) e recristalizado a partir de etanol, para produzir deste modo 5,6 g do composto do título.
Aparência: Pó branco; Ponto de fusão: 185,6 a 187,0°C; 1H RMN (CDCl3) δ 2,45 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,01 (3H, s), 3,44 (2H, s), 3,47 (2H, brs), 3,64 (2H, brs), 4,07 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,33 - 6,44 (2H, m), 6,71 - 6,78 (2H, m), 6,84 - 6,87 (2H, m), 6,98 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,51 (2H, dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,8 Hz).; MS 701 (M+).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 1615, tabela 293
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<table>table see original document page 664</column></row><table> <table>table see original document page 665</column></row><table>
Tabela 294
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<table>table see original document page 665</column></row><table> <formula>formula see original document page 666</formula>
<table>table see original document page 666</column></row><table> Tabela 296
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<table>table see original document page 667</column></row><table> Tabela 297
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Tabela 298
<table>table see original document page 668</column></row><table> Tabela 299
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<table>table see original document page 669</column></row><table> TABELA 300
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Tabela 301
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Tabela 302
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Tabela 303
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Tabela 304
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Tabela 305 <formula>formula see original document page 675</formula>
<table>table see original document page 675</column></row><table> Tabela 306
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<table>table see original document page 677</column></row><table> Tabela 308
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<table>table see original document page 678</column></row><table> <formula>formula see original document page 679</formula>
<table>table see original document page 679</column></row><table> Tabela 310
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<table>table see original document page 680</column></row><table> Tabela 311
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<table>table see original document page 682</column></row><table> Tabela 313
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<table>table see original document page 683</column></row><table> Tabela 314
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<table>table see original document page 684</column></row><table> Tabela 315
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<table>table see original document page 685</column></row><table> Tabela 316
<table>table see original document page 686</column></row><table> Tabela 317
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<table>table see original document page 687</column></row><table> Tabela 318
<table>table see original document page 688</column></row><table> Tabela 319
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<table>table see original document page 689</column></row><table> Tabela 320
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<table>table see original document page 690</column></row><table> <formula>formula see original document page 691</formula> <table>table see original document page 691</column></row><table> <table>table see original document page 692</column></row><table>
tabela 322
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Exemplo 2031
N-{4-[4-(4-benzenossulfonilpiperazin-1-il)fenóxi]fenil}-3,4-dicloro- benzamida
Ponto de fusão: 191 a 192°C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 292. Tabela 323
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<table>table see original document page 693</column></row><table>
Exemplo 2034
Produção de 4-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]fenil- carbamoil}piperidin-1-carboxilato de t-butila
A uma solução de N-[6-(4-aminofenóxi)piridin-3-il]-3,4- diclorobenzamida (1,0 g, 2,24 mmoles) em DMF (15 ml) foram adicionados, éster mono-t-bútílico do ácido piperidina-l,4-dicarboxílico (510 mg, 2,22 mmoles), trietilamina (0,94 ml, 6,74 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (350 mg, 2,29 mmoles) e cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (514 mg, 2,68 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi então agitada sob esfriamento com gelo por 1 hora e na temperatura ambiente por 17 horas. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e acetato de etila, depois que um pó branco foi precipitado. O pó branco foi filtrado, então lavado com água e subseqüentemente lavado com acetato de etila, para produzir deste modo 1,04 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 1,41 (9H, s), 1,35 - 1,50 (2H, m), 1,70 - 1,85 (2H, m), 2,40 - 2,60 (1Η, m), 2,65 - 2,90 (2Η, m), 3,90 - 4,11 (2Η, m), 7,03 (1Η, d, J = 8,9 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,96 (1H, s), 10,54 (1H, s).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo 2034.
Exemplo 2035
3,4-Dicloro-N-(6-{4-[2-(2,4-dioxotiazolidino-5-il)-acetilamino]fenóxi}- piridin-3-il)benzamida 1H RMN (DMSOd6) δ 3,07 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 8,9 Hz), 3,24 (1H, dd, J = 16,5 Hz, 4,0 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,21 (1H, s), 10,53 (1H, s), 12,00 (1H, s).
Exemplo 2036
Produção de 3,4-dicloro-N-(6- {4-[4-piperonilpiperazin-1-ilmetil]- fenóxi}piridin-3-il)benzamida
A uma solução de 3,4-dicloro-N-[6-(4-piperazin-1-ilmetil- fenóxi)piridin-3-il]benzamida (300 mg, 0,66 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados ácido piperonílico (120 mg, 0,72 mmol), cloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (140 mg, 0,73 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol monoidratado (100 mg, 0,74 mmol) sob esfriamento com gelo. A solução de reação resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada, para produzir deste modo 110 mg do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,46 (4H, brs), 3,53 (2H, s), 3,60 (4H, brs), 5,99 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 - 6,96 (3H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 - 7,73 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,16 - 8,21 (1H, m), 8,27 - 8,30 (2H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2036.
Tabela 324
<formula>formula see original document page 695</formula>
<table>table see original document page 695</column></row><table> <table>table see original document page 696</column></row><table>
Tabela 325
<formula>formula see original document page 696</formula>
<table>table see original document page 696</column></row><table> <table>table see original document page 697</column></row><table>
Tabela 326
<table>table see original document page 697</column></row><table>
Exemplo 2056
Produção de N-{ 6- [4-(4-cloroacetilpiperazina)fenóxi]-3 -pridil} -4- (trifluorometil)benzamida
A uma solução de N-[6-(4-piperazinafenóxi)-3-pridil]-4- (trifluorometil)benzamida (885 mg, 2,00 mmoles) em DMF (20 ml) foram adicionados trietilamina (0,418 ml, 3,00 mmoles) e cloreto de cloroacetila (0,191 g, 2,40 mmoles) e à solução de reação resultante foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A esta solução de reação foi adicionado acetato de etila. A solução resultante foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado, para produzir deste modo 1,00 g do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 3,17 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,22 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,70 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,80 (2H, t, J = 5,0 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, brs), 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2056.
Tabela 327
<formula>formula see original document page 698</formula>
<table>table see original document page 698</column></row><table> <table>table see original document page 699</column></row><table>
Tabela 328
<formula>formula see original document page 699</formula>
<table>table see original document page 699</column></row><table> <table>table see original document page 700</column></row><table>
tabela 329
<formula>formula see original document page 700</formula>
<table>table see original document page 700</column></row><table> <table>table see original document page 701</column></row><table>
Tabela 330
<formula>formula see original document page 701</formula>
<table>table see original document page 701</column></row><table>
Tabela 331
<formula>formula see original document page 701</formula>
<table>table see original document page 701</column></row><table> Tabela 332
<formula>formula see original document page 702</formula>
<table>table see original document page 702</column></row><table>
Tabela 333
<formula>formula see original document page 702</formula>
<table>table see original document page 702</column></row><table>
Exemplo 2095
Produção de l-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)fenóxi]fenil}-4- benzoiloxipiperidina
A uma solução de l-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi]fenil}-4-hidroxipiperidina (200 mg, 0,44 mmol) em dicloro-metano (8 ml) foram adicionados com trietilamina (0,091 ml, 0,65 mmol), cloreto de benzoíla (74 mg, 0,53 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (3 mg, 0,025 mmol) e a solução resultante foi agitada por 2,5 dias na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol : diclorometano = 7 : 93), para produzir deste modo 80 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 188 a 190°C Exemplo 2096
Produção de 3,4-dicloro-N-(6-{4-[[2-oxo-2-(4-piperonilpiperazin-l- il)etil](2,2,2-trifluoroacetil)amino]fenóxi}piridin-3-il)benzamida
A uma solução de 3,4-dicloro-N-(6-{4-[2-oxo-2-(4- piperonilpiperazin-1 -il)etilamino] fenóxi} piridin-3 -il)benzamida (0,152 g, 0,239 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados trietilamina (0,0500 ml, 0,359 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,0410 ml, 0,287 mmol) e a solução resultante foi agitada por 6 horas. Água foi adicionada à solução de reação resultante e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 20 : 1) para produzir um sólido. O sólido foi recristalizado a partir de metanol, para produzir deste modo 28,8 mg do composto do título. Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 211 a 2130 C
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo 2096. Exemplo 2097
N-[6-(4-Acetil[2-oxo-2-(4-piperonilpiperazin-1-il)etil]amino}-2-metóxi- fenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida
1H RMN (CDCl3) δ 1,90 (3H, s), 2,28 (2H, brs), 2,38 (2H, brs), 3,37 (4H, brs), 3,49 (2H, brs), 3,67 (3H, s), 4,43 (2H, s), 5,93 (2H, s), 6,68 - 6,75 (2H, m), 6,82 (1H, s), 6,91 - 6,97 (2H, m), 7,07 - 7,10 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,6 Hz), 9,26 (1H, s). Exemplo 2098
Produção de monooxalato N-[6-(benzoil{4-[3-oxo-3-(4-piperonil-piperazin-l- il)propil]fenil}amino)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida A uma solução de 3,4-dicloro-N-(6-{4-[3-oxo-3-(4- piperonilpiperazin-1-il)propil]fenilamino}piridin-3-il)benzamida (250 mg, 0,395 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados trietilamina (0,132 ml, 0,949 mmol) e cloreto de benzila (0,0550 ml, 0,474 mmol) e a solução resultante foi agitada por 7 horas na temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução de reação resultante e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol =10:1) para produzir 0,300 g de uma forma livre. A esta forma livre foram adicionados isopropanol (5 ml) e ácido oxálico diidratado (100 mg, 0,793 mmol) e a solução resultante foi dissolvida sob aquecimento. O solvente foi evaporado e o sólido resultante foi recristalizado a partir de isopropanol, para produzir deste modo 80,0 mg do composto do título.
Aparência: Pó amarelo Pontode fusão: 140 a 143° C
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo 2098.
Exemplo 2099
N-[6-(Acetil{4-[3-oxo-3-(4-piperonilpiperazin-1-il)propil]fenil}amino)- piridin-3 -il] -3,4-diclorobenzamida Ponto de fusão: 150 a 165° C
1H RMN (DMSOd6) δ 1,98 (3H, s), 2,62 - 2,98 (7H, m), 3,04 (1H, t, J = 12,1 Hz), 3,26 (2H, t, J = 14,7 Hz), 3,35 - 3,50 (2H, m), 4,06 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,13 - 4,26 (2H, m), 4,44 (1H, d, J = 13,8 Hz), 6,07 (2H, s), 6,95 - 7,02 (2H, m), 7,20 - 7,24 (3H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz), 8,23 - 8,26 (2H, m), 8,77 (1H, s), 10,77 (1H, s), 11,10 (1H, brs). Exemplo 2100 Produção de 6-{4-[3 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-3 -oxopropil] fenóxi} -N-(3,4- diclorofenil)nicotinamida
A uma solução de ácido 6-{4-[3-(4-piperonilpiperazin-l-il)-3- oxopropil]fenóxi}nicotínico (1,23 g, 2,5 mmoles) em THF (35 ml) foi adicionado N5N' -carbonildiimidazol (540 mg, 3,3 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionada 3,4-dicloroanilina (4,07 g, 25 mmoles). A solução resultante foi agitada por 3 dias na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila) e o produto resultante foi recristalizado a partir de éter dietílico, para produzir deste modo 510 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,33 (4H, brs), 2,59 - 2,65 (2H, m), 2,91 - 2,97 (2H, m), 3,40 (4H, brs), 3,59 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,70 - 6,76 (2H, m), 6,83 (1H, s), 6,96 - 7,06 (3H, m), 7,20 - 7,26 (2H, m), 7,40 (1H, d, J - 8,6 Hz), 7,50 - 7,54 (1H, m), 7,86 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,18 - 8,22 (1H, m), 8,44 (1H, brs), 8,66 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2100. Tabela 334
<formula>formula see original document page 706</formula>
<table>table see original document page 706</column></row><table>
Exemplo 2106
Produção de (4-benzilpiperazin-1-il){4-[5-(3,4-diclorofenilsulfanil)-piridin-2- ilóxi] fenil} metanona
A uma solução de [4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil](4- benzilpiperazm-1-il)metanona (0,73 g, 1,88 mmol) em ácido sulfurico concentrado (0,38 ml)- água (1,1 ml) foi adicionada às gotas uma solução de nitrato de sódio (0,13 g, 1,88 mmol) em água (0,6 ml) sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada por 10 minutos. À mistura de reação foi adicionada a uma solução de 3,4-diclorobenzenotiol (0,24 ml, 1,88 mmol) em hidróxido de sódio aquoso 2 N (2 ml) sob esfriamento com gelo. Água foi adicionada à solução de reação resultante e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (diclorometano : metanol = 80 : 1), para produzir deste modo 0,1 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo
1H RMN (CDC13) δ 2,49 (4H, brs), 3,56 (2H, s), 3,56 (2H, brs), 3,78 (2H, brs), 6,99 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 - 7,39 (5H, m), 7,46 (1H, dd, J - 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,47 (2H, d, J - 8,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,5 Hz).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo 2106.
Exemplo 2107
2-({4-[5-(3,4-Diclorofenilsulfanil)piridin-2-ilóxi]-3-metoxifenil}-etilamino)- 1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)etanona 1H RMN (CDCl3) δ 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,43 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,43 (2H,s), 3,35 - 3,50 (2H, m), 3,49 - 3,60 (2H, m), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,73 (3H,s), 4,05 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,22 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2. 7 Hz), 6,35 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,70 - 6,76 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,2 Hz5 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 2,5 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,5 Hz).
Exemplo 2108
Produção de 1-(6- {4-[3-(4-piperonilpiperazin-1-il)-3 -oxopropil] fenóxi}- piridin-3-il)-3 -(3,4-diclorofenil)uréia A uma solução de 3-[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil]-1-(4- piperonilpiperazin-1-il)propano-l-ona (600 mg, 1,3 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados etildiisopropilamina (0,454 ml, 2,6 mmoles) e 3,4- diclorofenilissocianato (270 mg, 1,4 mmol) e a solução resultante foi agitada por 1 dia sob refluxo. A solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol : clorofórmio =1 : 19) e então recristalizado a partir de acetato de etila para produzir deste modo 280 mg do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 2,37 - 2,39 (4H, m), 2,61 - 2,67 (2H, m), 2,89 - 2,94 (2H, m), 3,41 - 3,47 (4H, m), 3,61 - 3,65 (2H, m), 5,94 (2H, s), 6,69 - 6,83 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 - 7,26 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,93 - 7.96 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,21 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2108.
Tabela 335
<table>table see original document page 708</column></row><table> <table>table see original document page 709</column></row><table>
Exemplo 2113
Produção de cloridreto de {4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2- ilóxi]fenil}amida do ácido 4-piperonilpiperazina-l-carboxílico
A uma solução de éster fenílico do ácido {4-[5-(3,4- diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}-carbâmico (320 mg , 0,65 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionada 1-piperonilpiperazina (285 mg, 1,29 mmol) e a solução resultante foi agitada por 17 horas na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 25 : 1). O resíduo obtido foi dissolvido em um solvente misto de etanol-acetato de etila. A solução resultante foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila para levar o pH a 3. O pó precipitado branco foi então separado por filtração e lavado com etanol, para produzir deste modo 330 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 2,85 - 3,09 (2H, m), 3,20 - 3,50 (4H, m), 4,12 - 4,38 (4Η, m), 6,08 (2Η, s), 7,02 (2Η, d, J = 9,0 Hz), 6,93 - 7,12 (3H, m), 7,28 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,49 (2H, d, J - 9,0 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,6 Hz), 8,25 (1H, d, J - 2,0 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,92 (1H, s), 10,63 (1H, s).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo 2113.
Exemplo 2114
Cloridreto de {4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}amida do ácido 4-benzilpiperazina-1 -carboxílico 1H RMN (DMSOd6) δ 2,90 - 3,20 (2H, m), 3,22 - 3,45 (4H, m), 4,27 (2H, d, J = 13,6 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,41 - 7,52 (3H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,55 - 7,69 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,90 (1H, s), 10,62 (1H, s).
Exemplo 2115
Produção de 2-[(4-{5-[(3,4-diclorobenzilideno)amino]piridin-2-ilóxi}- fenil)metilamino]-1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)etanona
2- {[(4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil]metilamino} -1 -(4- piperonilpiperazin-l-il)etanona (7,80 g, 16,4 mmoles) foi dissolvida em metanol (400 ml) e à solução resultante foi adicionado 3,4-diclorobenzaldeído (2,87 g, 16,4 mmoles). Esta solução foi submetida a refluxo por 16 horas. À solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida, para produzir deste modo 10,4 g do composto do título.
Aparência: Oleo marrom
1H RMN (CDCl3) δ 2,44 (4H, brs), 3,03 (3H, s), 3,44 - 3,45 (2H, m), 3,50 (2H, brs), 3,63 (2H, brs), 4,09 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,65 - 6,77 (4H, m), 6,84 - 6,88 (2H, m), 7,03 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz),8,10 (1Η,d,J = 2,8 Hz), 8,39 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2115, Tabela 336
<formula>formula see original document page 711</formula>
<table>table see original document page 711</column></row><table> <formula>formula see original document page 712</formula>
<table>table see original document page 712</column></row><table> Tabela 338
<table>table see original document page 713</column></row><table> Tabela 339
<formula>formula see original document page 714</formula>
<table>table see original document page 714</column></row><table>
Exemplo 2133
Produção de 3 -( {4- [5 -(3,4-diclorobenzilamino)piridin-2-ilóxi] fenil} - metilamino)-1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)propano-1 -ona
3-[(4-{5-(3,4-diclorobenzilideno)piridin-2-ilóxi}fenil)metil- amino]-l-(4-piperonilpiperazin-l-il)propano-l-ona (3,88 g, 6,0 mmoles) foi dissolvido em um solvente misto de metanol (150 ml) e THF (50 ml). À solução resultante foi lentamente adicionado boroidreto de sódio (1,13 g, 30,0 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 13 horas na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 40 : 1), para produzir deste modo 3,60 g do composto do título. Aparência: Pó branco 1H RMN (CDCl3) δ 2,32 - 2,39 (4Η, m), 2,52 - 2,57 (2Η, m), 2,91 (3Η, s), 3,36 - 3,40 (4Η, m), 3,59 - 3,63 (2Η, m), 3,66 - 3,71 (2Η, m), 3,97 (1Η, brs), 4,27 (2Η, d, J - 5,0 Hz), 5,94 (2Η, s), 6,65 - 6,76 (5H, m), 6,83 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,5 Hz).; MS 647 (M+).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2133.
Tabela 340
<formula>formula see original document page 715</formula>
<table>table see original document page 715</column></row><table> <table>table see original document page 716</column></row><table>
Tabela 341
<formula>formula see original document page 716</formula>
<table>table see original document page 716</column></row><table> Tabela 342
<table>table see original document page 717</column></row><table> Tabela 343
<formula>formula see original document page 718</formula>
<table>table see original document page 718</column></row><table>
Exemplo 2150
Produção de 1 -(4-benzilpiperazin-1 -il)-3 -(4- { 5 -(piperonilamino)piridin-2- ilóxi} fenil)propano-1 -ona
3-[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil]-l-(4-piperonilpiperazin-l- il)propano-l-ona (1,04 g, 2,5 mmoles) foi dissolvida em metanol (25 ml). À solução resultante foi adicionado piperonal (0,39 g, 2,63 mmoles) e esta solução foi submetida a refluxo durante a noite. A solução de reação resultante foi esfriada com gelo e então boroidreto de sódio (0,28 g, 7,50 mmoles) foi adicionado. A solução resultante foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etil), para produzir deste modo 0,80 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo 1H RMN (DMSOd6) δ 2,28 (4Η, brs), 2,57 (2Η, t, J - 7,9 Hz), 2,76 (2Η, t, J = 7,9 Hz), 3,40 - 3,46 (6Η, m), 4,15 (2Η, d, J = 6,1 Hz), 5,97 (2Η, s), 6,21 (1H, t, J = 6,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 - 6,86 (4H, m), 6,92 (1H, brs), 7,08 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 3,0 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 - 7,32 (5H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,0 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2150.
Tabela 344
<formula>formula see original document page 719</formula>
<table>table see original document page 719</column></row><table> <table>table see original document page 720</column></row><table> Tabela 45
<formula>formula see original document page 721</formula>
<table>table see original document page 721</column></row><table> Tabela 346
<formula>formula see original document page 722</formula>
<table>table see original document page 722</column></row><table>
Exemplo 2171
Produção de 1-(4-benzilpiperazin-1-il)-3-[4-(5-dibenzilaminopiridin-2- ilóxi)fenil]propano-1-ona
3-[4-(5-aminopiridin-2-ilóxi)fenil]-1-(4-benzilpiperazin-1- il)propano-1-ona (1,0 g, 2,4 mmol) foi dissolvida em DMF (30 ml). A esta solução foram adicionados carbonato de potássio (0,73 g, 5,28 mmoles), iodeto de sódio (0,76 g, 5,04 mmoles) e brometo de benzila (0,60 ml, 5,04 mmoles) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com clorofórmio e lavado com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 80 : 1), para produzir deste modo 0,67 g do composto do título.
Aparência: Óleo amarelo 1H RMN (DMSO-d6) δ 2,27 (4H, brs), 2,50 - 2,59 (2H, m), 2,73 - 2,78 (2H, m), 3,37 - 3,45 (6H, m), 4,68 (4H, s), 6,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,20 - 7,36 (16H, m), 7,54 (1H, d, J = 3,1 Hz).
Exemplo 2172
Produção de 2-[(4-{5-[(3,4-diclorobenzil)etilamino]piridin-2-ilóxi}- fenil)metilamino]-1-(4-piperonilpiperazin-1-il)etanona
2-({4-[5-(3,4-diclorobenzilamino)piridin-2-ilóxi] fenil}- metilamino)-l-(4-piperonilpiperazin-l-il)etanona (1,59 g, 2,5 mmoles) foi dissolvida em dicloroetano (80 ml). A esta solução foram adicionados acetaldeído (1,40 ml, 25,0 mmoles) e triacetilóxi boroidreto de sódio (1,59 ml, 7,5 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi adicionado às gotas ácido acético (0,43 ml, 7,5 mmoles) e esta solução foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação resultante foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 50 : 1). O sólido obtido foi recristalizado a partir de etanol, para produzir deste modo 0,65 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (4H, brs), 2,99 (3H, s), 3,36 - 3,44 (4H, m), 3,48 (2H, brs), 3,62 (2H, brs), 4,04 (2H, s), 4,35 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,67 - 6,77 (5H, m), 6,85 (1H, brs), 6,97 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 3,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 3,0 Hz).; MS 661 (M4").
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2172. <formula>formula see original document page 724</formula>
<table>table see original document page 724</column></row><table> <table>table see original document page 725</column></row><table>
Tabela 348
<formula>formula see original document page 725</formula>
<table>table see original document page 725</column></row><table> Tabela 349
<formula>formula see original document page 726</formula>
<table>table see original document page 726</column></row><table> Tabela 350
<formula>formula see original document page 727</formula>
<table>table see original document page 727</column></row><table> <table>table see original document page 728</column></row><table>
Tabela 351
<formula>formula see original document page 728</formula>
<table>table see original document page 728</column></row><table>
Tabela 352
<formula>formula see original document page 728</formula>
<table>table see original document page 728</column></row><table> Tabela 353
<formula>formula see original document page 729</formula>
<table>table see original document page 729</column></row><table> <table>table see original document page 730</column></row><table>
Tabela 354
<formula>formula see original document page 730</formula>
<table>table see original document page 730</column></row><table> Tabela 355
<formula>formula see original document page 731</formula>
<table>table see original document page 731</column></row><table> Tabela 356
<formula>formula see original document page 732</formula>
<table>table see original document page 732</column></row><table>
Exemplo 2235
Produção de (4-{5-[Benzila-(3,4-diclorobenzil)amino]piridin-2-ilóxi}(4- benzilpiperazin-1 -il)metanona
(4-benzilpiperazin-1 -il) {4-[5-(3 ,4-diclorobenzilamino)-piridin- 2-ilóxi]fenil}metanona (1,09 g, 2,0 mmoles) foi dissolvida em DMF (30 ml).
A esta solução foram adicionados carbonato de potássio (0,28 g, 2,0 mmoles) e brometo de benzila (0,24 ml, 2,0 mmoles) e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, então subseqüentemente agitada por 1 hora a 70°C. À solução resultante foram ainda adicionados carbonato de potássio (0,03 g, 0,2 mmol) e brometo de benzila (0,02 ml, 0,2 mmol) e esta solução foi agitada por 3 horas a 70°C. À solução resultante foram mais uma vez adicionados carbonato de potássio (0,03 g, 0,2 mmol), brometo de benzila (0,02 ml, 0,2 mmol) e iodeto de sódio (0,15 g, 1,0 mmol) e esta solução foi agitada for durante a noite a 70°C. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com clorofórmio e esta solução foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila), para produzir deste modo 0,64 g do composto do título.
Aparência: Oleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 2,37 (4H, brs), 3,28 - 3,50 (6H, m), 4,71 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 - 7,37 (14H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 - 7,61 (2H, m).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2235, <formula>formula see original document page 734</formula>
<table>table see original document page 734</column></row><table> <formula>formula see original document page 735</formula>
<table>table see original document page 735</column></row><table> Tabela 359
<formula>formula see original document page 736</formula>
<table>table see original document page 736</column></row><table> tabela 360
<formula>formula see original document page 737</formula>
<table>table see original document page 737</column></row><table> Tabela 361
<formula>formula see original document page 738</formula>
<table>table see original document page 738</column></row><table> <table>table see original document page 739</column></row><table>
Tabela 362
<table>table see original document page 739</column></row><table> Tabela 363
<formula>formula see original document page 740</formula>
<table>table see original document page 740</column></row><table>
Exemplo 2270
Produção de 1-(t-butoxicarbonil)-4-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi] fenil} -4-hidroxipiperidina
A uma solução de N-[4-(4-bromofenóxi)fenil]-3,4-dicloro- benzamida (4,94 g, 11,3 mmoles) em THF (100 ml) foi agitada a -85° C e adicionada uma solução 2,46 M de n-butil lítio hexano (9,65 ml, 23,7 mmoles) às gotas em 10 minutos. Na agitação por 20 minutos na mesma temperatura, cristais foram precipitados. A esta solução de reação foi adicionada uma solução de 1-(t-butoxicarbonil)-4-piperidona (2,48 g, 12,4 mmoles) em THF (20 ml). A temperatura da solução foi elevada em 3 horas a -40° C e então cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada à solução. A solução de reação resultante foi extraída com acetato de etila e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila : n- hexano = 2 : 3 to 1 : 1), para produzir 2,30 g de um pó branco. Estes cristais foram lavados com éter, para produzir deste modo 1,80 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 208 a 209°C
Exemplo 2271 Produção de 1 -(t-butoxicarbonil)-4-(4- { 4- [4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi] fenil} -1,2,5,6-tetraidropiridina
A uma solução de l-(t-butoxicarbonil)-4-{4-[4-(3,4-dicloro- benzoilamino)fenóxi]fenil}-4-hidroxipiperidina (1,56 g, 2,80 mmoles) em tolueno (32 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico hidratado (53 mg, 0,28 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 18 horas. À solução de reação resultante foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 20 : 1), para produzir deste modo 1,35 g do composto do título. Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 173 a 174° C Exemplo 2272
Produção de 1-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)fenóxi] fenil}-4-hidróxi- piperidina
A uma solução de 1-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi]fenil}-4-(metoximetóxi)piperidina (5,50 g, 11,0 mmoles) em etanol (110 ml) foi adicionado ácido clorídrico 2 M (55 ml, 110 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 8 horas a 60° C. A solução de reação resultante foi adicionado carbonato de potássio (16 g) na temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Agua (200 ml) foi adicionada ao resíduo.
Os cristais precipitados foram coletados pela filtração, para produzir deste modo 5,0 g do composto do título.
Aparência: pó marrom claro
Ponto de fusão: 178 a 180° C
Exemplo 2273
Produção de monocloridreto de l-(3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi] fenil} propionil)piperazina
A uma solução de 1-(t-butoxicarbonil)-4-(3-{4-[4-(3,4- diclorobenzoilamino)fenóxi] fenil }propionil)piperazina (2,40 g, 4,01 mmoles) em diclorometano (24 ml) foi adicionado ácido trifiioroacético (12 ml) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 3 horas na mesma temperatura. O solvente foi evaporado. Ao resíduo foi adicionada acetona (5 ml) e então adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada para tornar a solução básica. Os sólidos formados foram coletados pela filtração e secados, por meio do qual 2,00 g de uma forma livre de pó branco foi obtido. Esta forma livre (0,500 g) foi dissolvida em etanol (10 ml) e ácido clorídrico 5M (0,4 ml) por aquecimento. O solvente foi então evaporado e o sólido obtido foi recristalizado a partir de isopropanol, para produzir deste modo 0,388 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 127 a 130°C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2273.
Tabela 364
<formula>formula see original document page 742</formula>
<table>table see original document page 742</column></row><table> <table>table see original document page 743</column></row><table>
Tabela 365
<formula>formula see original document page 743</formula>
<table>table see original document page 743</column></row><table> <table>table see original document page 744</column></row><table>
Tabela 366
<formula>formula see original document page 744</formula>
<table>table see original document page 744</column></row><table> Exemplo 2291
Ácido 3-(4-{5-[3-(3,4-diclorofenil)ureído]piridin-2-ilóxi}-3-metilfenil)-2- oxotetraidropirimidin-1 -iljacético
1H RMN (DMSOd6) δ 1,87 - 2,15 (5H, m), 3,25 - 3,47 (2H, m), 3,58 - 3,75 (2H, m), 3,95 (2H, s), 6,82 - 7,00 (2H, m), 7,01 - 7,12 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,29 - 7,32 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,89 - 8,02 (1H, m), 8,11 (1H, d, J - 2,7 Hz), 8,95 (1H, s), 9,17 (1H, s), 12,50 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 922.
Tabela 367
<formula>formula see original document page 745</formula>
<table>table see original document page 745</column></row><table> <formula>formula see original document page 746</formula>
<table>table see original document page 746</column></row><table>
Exemplo 2299
Produção de monocloridreto de 1-(3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi] fenil }propionil)-4-piperonilpiperazina
A uma suspensão que consiste de 1-(3-{4-[4-(3,4-dicloro- benzoilamino)fenóxi]fenil}propionil)piperazina (0,500 g, 1,00 mmol) e diisopropiletilamina (0,262 ml, 1,50 mmol) em acetonitrila (12 ml) foi adicionado cloreto de piperonila (0,188 g, 1,10 mmol) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo por 1,5 hora. Água foi adicionada a esta solução de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30 : 1), para produzir deste modo 0,486 g de uma forma livre. Esta forma livre foi dissolvida em etanol (10 ml) e ácido clorídrico 5 M (0,3 ml) por aquecimento. O solvente foi então evaporado e o sólido obtido foi recristalizado a partir de etanol a 90 % (17,5 ml), para produzir deste modo 0,322 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 221 a 224°C
Um produto do título bruto (9,95 g, 14,9 mmoles) obtido usando os mesmos procedimentos foi recristalizado a partir de etanol a 80 % (350 ml), para produzir deste modo 9,37 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 232 a 234°C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2299. Tabela 369
<formula>formula see original document page 748</formula>
<table>table see original document page 748</column></row><table> Tabela 370
<formula>formula see original document page 749</formula>
<table>table see original document page 749</column></row><table>
Tabela 371
<formula>formula see original document page 749</formula>
<table>table see original document page 749</column></row><table> <table>table see original document page 750</column></row><table> Tabela 372
<formula>formula see original document page 751</formula>
<table>table see original document page 751</column></row><table> <table>table see original document page 752</column></row><table>
Tabela 373
<formula>formula see original document page 752</formula>
<table>table see original document page 752</column></row><table> <table>table see original document page 753</column></row><table>
Tabela 374
<formula>formula see original document page 753</formula>
<table>table see original document page 753</column></row><table> <formula>formula see original document page 754</formula>
<table>table see original document page 754</column></row><table> Tabela 376
<formula>formula see original document page 755</formula>
<table>table see original document page 755</column></row><table>
Exemplo 2357
Produção de 3,4-dicloro-N-[6-(4-{4-[(3,4-difluorobenzil)metilamino]- piperidina-1 -carbonil} fenóxi)piridin-3 -il]benzamida
Dicloridreto 354-dicloro-N-{6-[4-(4-metilaminopiperidina-l- carbonil)-fenóxi]piridin-3-il}benzamida (114 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml). À solução resultante foram adicionados 4-bromometil-1,2- difluorobenzeno (31 μl, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (111 mg, 0,8 mmol) e esta solução foi agitada por 4 horas na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 50 : 1), para produzir deste modo 60 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,64 (4H, brs), 1,84 (2H, brs), 2,20 (3H, s), 2,65 - 2,90 (3H, m), 3,54 (2H, s), 6,95 - 7,08 (4H, m), 7,13 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,41 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,30 (1H, brs), 8,31 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2357.
Tabela 377
<formula>formula see original document page 756</formula>
<table>table see original document page 756</column></row><table> Tabela 378
<formula>formula see original document page 757</formula>
<table>table see original document page 757</column></row><table> <table>table see original document page 758</column></row><table>
Tabela 379
<formula>formula see original document page 758</formula>
<table>table see original document page 758</column></row><table> <table>table see original document page 759</column></row><table>
Tabela 380
<formula>formula see original document page 759</formula>
<table>table see original document page 759</column></row><table> Tabela 381
<formula>formula see original document page 760</formula>
<table>table see original document page 760</column></row><table> Tabela 382
<formula>formula see original document page 761</formula>
<table>table see original document page 761</column></row><table>
Exemplo 2444
Produção de 1-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-{4-[5-(4-trifluorometil- fenoximetil)piridin-2-ilóxi] fenilamino}etanona
4-[5-(4-trifluorometilfenoximetil)piridin-2-ilóxi]fenilamina (4,50 g, 12,5 mmoles) foi dissolvida em DMF (150 ml). A solução resultante foram adicionados carbonato de potássio (2,60 g, 18,8 mmoles) e iodeto de sódio (1,87 g, 12,5 mmoles) e então a esta solução foi adicionado 2-cloro-1- (4-piperonilpiperazin-1-il)etanona (4,21 g, 12,5 mmoles). A solução resultante foi agitada por 11 hora sob uma atmosfera de nitrogênio a 80° C. À solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 80 : 1), para produzir deste modo 5,2 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,44 - 2,46 (4H, m), 3,43 - 3,47 (4H, m), 3,69 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,86 (2H, s), 4,91 (1H, brs), 5,02 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,64 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,74 - 6,75 (2H, m), 6,85 - 6,89 (2H, m), 6,96 - 7,03 (4H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J - 8,4 Hz, 2,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Exemplo 2445
Produção de N-{6-[4-(4-tiazol-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)fenóxi]-piridin- 3 -il} -4-trifluorometilbenzamida
A uma suspensão de dicloridreto de N-{6-[4-(piperazina-l- carbonil)-fenóxi]piridin-3-il} -4-trifluorometilbenzamida (400 mg, 0,74 mmol) em 1,2-dicloroetano (20 ml) foram adicionados 2-formiltiazol (125 mg, 1,10 mmol) e trietilamina (0,21 ml, 1,50 mmol). Depois a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, triacetilóxi boroidreto de sódio (312 mg, 1,47 mmol) foi adicionado sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos e na temperatura ambiente por 1 hora. Ácido acético (0,085 ml, 1,48 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na temperatura ambiente por 17 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, e secada em sulfato de magnésio anidro. Uma parte significante do solvente foi evaporado. O precipitado branco foi então separado por filtração e lavado com acetato de etila, para produzir deste modo 293 mg do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 2,55 (4H, brs), 3,55 (4H, brs), 3,90 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,68 (1H, s).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2445,
Tabela 383
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<table>table see original document page 763</column></row><table> <table>table see original document page 764</column></row><table>
Tabela 384
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<table>table see original document page 764</column></row><table> <table>table see original document page 765</column></row><table>
Tabela 385
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<table>table see original document page 765</column></row><table> <table>table see original document page 766</column></row><table> Tabela 386
<formula>formula see original document page 767</formula>
<table>table see original document page 767</column></row><table> Tabela 387
<formula>formula see original document page 768</formula>
<table>table see original document page 768</column></row><table> tabela 388
<formula>formula see original document page 769</formula>
<table>table see original document page 769</column></row><table>
Tabela 389
<table>table see original document page 769</column></row><table> <table>table see original document page 770</column></row><table>
Exemplo 2482
Produção de N-(6-{4-[4-((lS, 2S)-2-hidroxicicloexil)piperazina-l- carbonil]fenóxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida
A uma solução de N-{6-[4-(piperazina-l-carbonil)fenóxi]- piridin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida (430 mg, 0,91 mmol) em metanol foi adicionado 1,2-epoxicicloexano (180 mg, 1,83 mmol) e a solução resultante foi agitada por 1 dia sob refluxo. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 35 : 1) e então acetato de etila foi adicionado. O pó precipitado branco foi separado por filtração e lavado com acetato de etila, para produzir deste modo 284 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 1,03 - 1,38 (4H, m), 1,42 - 1,88 (3H, m), 2,06 - 2,35 (2H, m), 2,31 (2H, brs), 2,74 (2H, brs), 3,30 - 4,00 (6H, m), 7,00 (1H, d, J - 8,9 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,21 (IH5 brs), 8,22 (1H, dd, J = 8,9 Hz5 2,7 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Exemplo 2483
Produção de dioxalato de 3,4-dicloro-N-[6-({4-[3-oxo-3-(4- piperonilpiperazin-1 -il)-propil] fenil} metilamino)piridin-3 -il]benzamida
A uma solução de 354-dicloro-N-(6-{4-[3-oxo-3-(4- piperonilpiperazin-l-il)propil]fenilamino}piridin-3-il)benzamida (250 mg, 0,395 mmol) em metanol (3 ml) foram adicionados ácido acético (0,500 ml) e formaldeído aquoso a 37 % (0,640 ml, 7,89 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 30 minutos a 50°C. À solução de reação foi adicionado cianoboroidreto de sódio (0,160 g, 2,55 mmoles) na temperatura ambiente e agitada por 8 horas a 50°C. Agua foi adicionada à solução de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 10 : 1), para produzir uma forma livre. Esta forma livre foi dissolvida em isopropanol (5 ml) e ácido oxálico diidratado (70 mg, 0,555 mmol) por aquecimento. O solvente foi evaporado e o sólido resultante foi recristalizado a partir de isopropanol, para produzir deste modo 0,193 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
Ponto de fusão: 127 a 129° C
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo 2483.
Exemplo 2484
2-(Etila{4-[5-(4-trifluorometilfenoximetil)piridin-2-ilóxi]fenil}amino)-1-(4- piperonilpiperazin-1 -il)etanona
1H RMN (CDCl3) δ 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 - 2,44 (4H, m), 3,39 - 3,47 (4H, m), 3,51 (2H, brs), 3,64 (2H, brs), 4,03 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,73 - 6,74 (2H, m), 6,85 - 6,88 (2H, m), 6,99 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,5 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo 2485
Produção de monocloridreto de 3,4-dicloro-N-[6-(4-tiomorfolino-4- ilmetilfenóxi)piridin-3-il]benzamida
3,4-dicloro-N-[6-(4-clorometilfenóxi)piridin-3-il]benzamida (0,61 g, 1,5 mmol) foi dissolvido em DMF (5 ml). À solução resultante foram adicionados trietilamina (0,84 ml, 6,0 mmoles) e tiomorfolino (0,15 ml, 1,5 mmol) e esta solução foi agitada durante a noite a 40° C. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 80 : 1). O sólido obtido (0,56 g, 1,18 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) e uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (0,295 ml, 1,18 mmol) foi adicionada e esta solução foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados pela filtração com sucção e recristalizado a partir de metanol, para produzir deste modo 0,38 g do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,80 - 2,83 (2H, m), 3,09 - 3,17 (4H, m), 3,61 (2H, m), 4,35 (2H, s), 7,14 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 2,0 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,45 (1H, brs), 10,62 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2485, Exemplo 2486
3,4-Dicloro-N-(4-{4-[1-(3-imidazol-1-ilpropil)-1,2,3,6-tetraidropiridina -4- iljfenóxi} fenil)benzamida Ponto de fusão: 169 a 171° C Tabela 390
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<table>table see original document page 773</column></row><table>
Tabela 391
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<table>table see original document page 773</column></row><table>
Tabela 392
<formula>formula see original document page 773</formula>
<table>table see original document page 773</column></row><table> Tabela 393
<formula>formula see original document page 774</formula>
<table>table see original document page 774</column></row><table> <table>table see original document page 775</column></row><table>
Tabela 394
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<table>table see original document page 775</column></row><table> <table>table see original document page 776</column></row><table>
Tabela 395
<formula>formula see original document page 776</formula>
<table>table see original document page 776</column></row><table> <table>table see original document page 777</column></row><table>
Tabela 396
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<table>table see original document page 777</column></row><table> <table>table see original document page 778</column></row><table>
Tabela 397
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<table>table see original document page 778</column></row><table> <table>table see original document page 779</column></row><table>
Tabela 398
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<table>table see original document page 779</column></row><table> <table>table see original document page 780</column></row><table>
Produção de 1 -(3 - { 4- [4-(3,4-diclorobenzoilamino)fenóxi] fenil} -propionil)-4- [2-(morfolino)acetil]piperazina
A uma solução de l-cloroacetil-4-(3-{4-[4-(3,4-dicloro- benzoilamino)fenóxi]fenil}propionil)-piperazina (0,515 g, 0,896 mmol) e diisopropiletilamina (0,234 ml, 1,34 mmol) em acetonitrila (11 ml) foi adicionado morfolino (0,117 ml, 1,34 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 1 hora. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O sólido obtido foi recristalizado a partir de acetona contendo água, para produzir deste modo 0,441 g do composto do título. Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 187 a 190° C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2551. Tabela 400
<formula>formula see original document page 781</formula>
<table>table see original document page 781</column></row><table> Tabela 401
<formula>formula see original document page 782</formula>
<table>table see original document page 782</column></row><table>
Tabela 402
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<table>table see original document page 782</column></row><table>
Tabela 403
<formula>formula see original document page 782</formula>
<table>table see original document page 782</column></row><table> Tabela 404
<formula>formula see original document page 783</formula>
<table>table see original document page 783</column></row><table>
Tabela 405
<formula>formula see original document page 783</formula>
<table>table see original document page 783</column></row><table> Tabela 406 <formula>formula see original document page 784</formula>
<table>table see original document page 784</column></row><table>
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 860.
Exemplo 2582
Eter etílico do ácido l-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]- benzil}piperazina-4-carboxílico Aparência: Óleo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,25 (3H,t,J = 7,0 Hz), 1,76 (2H, m), 1,77 (2H, m), 2,03 (2H, t, J = 11,5 Hz), 2,28 (1H, m), 2,87 (2H, brd, J = 11,5 Hz), 3,48 (2H, s), 4,13 (2H,q,J = 7,0 Hz), 6,94 (1H,d,J = 9,0 Hz), 7,06 (2H,d,J = 8,5 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,57 (1H, d,J = 8,5 Hz), 7,70 (1H,dd,J = 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,88 (1H,brs), 7,97 (1H, d,J = 2,0 Hz), 8,17 (1H,dd,J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 8,24 (1H,d,J = 3,0 Hz). Exemplo 2583
Produção de 3,4-dicloro-N-{6-[4-(2,4-dioxo-3,4-diidro-2H-pirimidin-1- ilmetil)fenóxi]piridin-3-il}benzamida
A uracila (200 mg, 1,8 mmol) foi adicionado hexametil- dissilazano (5 ml) e a solução resultante foi agitada por 5,5 horas a 150° C. A matéria insolúvel foi removida pela filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em uma solução de acetonitrila (10 ml)-THF (5 ml) e a esta solução foram adicionados 3,4-dicloro-N-[6-(4- clorometilfenóxi)piridin-3-il]-benzamida (500 mg, 1,2 mmol) e tetracloreto de estanho (3 gotas). A solução resultante foi submetida a refluxo por 2,5 horas. A esta solução de reação foi adicionado metanol (1 ml) e a solução resultante foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol : clorofórmio = 1 : 99 —> 3 :97), para produzir deste modo 20 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 4,88 (2H, s), 5,61 (1H, dd, J - 7,9 Hz, 2,3 Hz), 7,07 - 7,13 (3H, m), 7,35 (2H, d, J - 8,6 Hz), 7,79 - 7,85 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,55 (1H, s), 11,33 (1H, s).; MS: m/z 482 (M+).
Exemplo 2584
Produção de dicloridreto de N-{6-[4-(4-benzila-2-oxopiperazin-l- ilmetil)fenóxi]piridin-3-il}-3,4-diclorobenzamida
A uma solução de 4-benzilpiperazin-2-ona (0,56 g, 2,95 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (0,12 g, 2,95 mmoles) e esta solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. 2-(4-clorometilfenóxi)-5-nitropiridina (0,78 g, 2,95 mmoles) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionada salmoura (50 ml) e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O óleo remanescente foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e à solução resultante foi adicionado pó de ferro (0,33 g, 5,89 mmoles). Esta solução foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) foi adicionada ao resíduo. E a mistura obtida foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O óleo remanescente foi dissolvido em THF (10 ml). A solução resultante foram adicionados trietilamina (0,21 ml, 1,47 mmol) e cloreto de 3,4- diclorobenzoíla (0,31 ml, 1,47 mmol) e esta solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada (50 ml) foi adicionada à solução e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 40 : 1). O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila (5 ml) e à solução resultante foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (1,5 ml, 6 mmoles). O pó branco foi formado foi coletado pela filtração com sucção, para produzir deste modo 0,045 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 3,54 (4H, m), 3,86 (2H, brs), 4,42 (2H, s), 4,59 (2H, brs), 7,06 - 7,12 (3H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 - 7,51 (3H, m), 7,57 - 7,60 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 8,18 - 8,24 (2H, m), 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,61 (1H, s).
O seguinte composto foi produzido da mesma maneira como no Exemplo de Referência 656. Exemplo 2585
2-( {4- [5 -(3,4-Diclorofenilamino)piridin-2-ilóxi] -2-trifluorometilfenil} - etilamino)-1 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)etanona
1H RMN (CDCl3) δ 1,02 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,30 - 2,45 (4H, m), 3,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,45 - 3,65 (4H, m), 3,85 (2H, s), 5,57 (1H, brs), 5,94 (2H, s), 6,65 - 6,80 (3H, m), 6,85 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,29 - 7,31 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,7 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 658.
Tabela 407
<formula>formula see original document page 787</formula>
<table>table see original document page 787</column></row><table> Tabela 408
<formula>formula see original document page 788</formula>
<table>table see original document page 788</column></row><table>
Exemplo 2596
Produção de 3-(4-{5-[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]piridin-2-ilóxi}-fenil)- 1-(4-pipeonilpiperazin-1-il)propano-1-ona
A uma solução de 3-[4-(5-bromopiridin-2-ilóxi)fenil]-1-(4- piperonilpiperazin-l-il)propano-1-ona (359 mg, 0,69 mmol) e 1-(3,4- diclorofenil)piperazina (206 mg, 0,89 mmol) em tolueno (16 ml) foram adicionados com Pd2 (dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), Xantfos (32 mg, 0,055 mmol) e t-butóxido de sódio (99 mg, 1,03 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de argônio por 3 horas. A solução foi deixado esfriar, água foi adicionada a esta mistura de reação. A solução resultante foi extraída com diclorometano, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30 : 1), para produzir deste modo 236 mg do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro 1H RMN (CDCl3) δ 2,31 - 2,40 (4Η, m), 2,58 - 2,64 (2Η, m), 2,92 - 2,98 (2Η, m), 3,23 - 3,38 (8Η, m), 3,41 (4Η, brs), 3,63 (2Η, t, J = 4,9 Hz), 5,94 (2Η, s), 6,72 - 6,73 (2Η, m), 6,78 (1Η, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 6,84 - 6,90 (2Η, m), 6,99 - 7,06 (3Η, m), 7,19 - 7,24 (3Η, m), 7,32 (1Η, dd, J - 9,4 Hz, 3,1 Hz), 7,88 (1Η, d, J = 3,0 Hz).
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio é abreviado para Pd2(dba)3. A seguida, o mesmo. 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9-dimetilxanteno é abreviado para Xantfos.
Em seguida o mesmo.
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2596.
Tabela 409
<formula>formula see original document page 789</formula>
<table>table see original document page 789</column></row><table> <table>table see original document page 790</column></row><table>
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 659.
Tabela 410
<formula>formula see original document page 790</formula>
<table>table see original document page 790</column></row><table> <formula>formula see original document page 791</formula>
<table>table see original document page 791</column></row><table>
Exemplo 2608
Produção de 1-(3,4-dimetoxibenzil)-3-{3-metil-4-[5-(4-trifluorometil- feniletinil)piridin-2-ilóxi] fenil} tetraidropirimidin-2-ona
A uma solução de 1-[4-(5-bromopiridin-2-ilóxi)-3-metil-fenil]- 3-(3,4-dimetoxibenzil)tetraiidropirimidin-2-ona (0,3 g, 0,59 mmol) em N- metilpirrolidona (10 ml) foram adicionados dicloreto de bis(trifenilfosfmo)- paládio (20 mg, 0,03 mmol), iodeto de cobre (11 mg, 0,059 mmol), 4-etinil- α,α,α-trifluorotolueno (0,14 ml, 0,88 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 10 mmoles) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 3 horas de 110 a 120° C. Depois de ser deixada esfriar, água foi adicionada à solução de reação. A solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1 —» 1 : 1), para produzir deste modo 0,28 g do composto do título. Aparência: Pó marrom amorfo claro
1H RMN (CDCl3) δ 1,97 - 2,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,57 (2H, s), 6,72 - 6,95 (5H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2. 6 Hz, 8,6 Hz), 7,55 - 7,68 (4H, m), 7,78 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Exemplo 2609
Produção de bromidreto de 3-(3-metil-4-{5-[2-oxo-2-(4-trifluorometil- feml)etil]piridin-2-ilóxi}fenil)-1-piperoniltetraipirimidin-2-ona
A uma solução de 3-[4-(5-bromopiridin-2-ilóxi)-3-metilfenil]- l-piperoniltetraidropirimidin-2-ona (0,11 g, 0,22 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados Pd2(dba)3 (10 mg, 0,01 mmol) e Xantfos (15 mg, 0,03 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agitada por 5 minutos e então 4' -(trifluorometil)-acetofenona (63 mg, 0,33 mmol) e potássio bis(trimetilsilil)amida (66 mg, 0,33 mmol) foram adicionados à solução de reação. A solução resultante foi agitada de 70 a 80° C por 30 minutos e deixada esfriar. Água foi adicionada à solução de reação e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 2 : 1 —> 1 :1), para produzir 50 mg de uma forma livre. A esta forma livre foi adicionada um quantidade equivalente de ácido bromídrico, para produzir deste modo 50 mg do composto do título.
Aparência: Pó amorfo incolor
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,10 (2H, m), 2,06 (3H, s), 3,14 - 3,47 (2H, m), 3,50 - 3,76 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,49 (2H, s), 4,70 - 5,40 (1H, m), 5,98 (2H, s), 6,70 - 6,80 (1H, m), 6,81 - 6,90 (2H, m), 6,90 - 7,04 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 7,18 - 7,26 (1H, m), 7,72 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 - 8,02 (1H, m), 8,24 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2609.
Tabela 412
<formula>formula see original document page 793</formula>
<table>table see original document page 793</column></row><table> Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 111.
Tabela 414
<formula>formula see original document page 794</formula>
<table>table see original document page 794</column></row><table>
Tabela 415
<formula>formula see original document page 794</formula>
<table>table see original document page 794</column></row><table> Tabela 416
<formula>formula see original document page 795</formula>
<table>table see original document page 795</column></row><table>
Exemplo 2623
Produção de cloridreto do ácido 2-[4-(3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoil-amino)- fenóxi]fenil} -propionil)piperazin-1 -il]acético
A uma solução de 2-[4-(3-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)- fenóxi]fenil}propionil)piperazin-l-il]acetato de etila (0,493 g, 0,843 mmol) em THF (5 ml) e etanol (5 ml) foram adicionados hidróxido de sódio aquoso 5 M (0,253 ml, 1,27 mmol) e água (1 ml) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 1 hora. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em etanol aquoso a 50 %. À solução resultante foi adicionado ácido clorídrico 5 M (0,253 ml, 1,27 mmol) e o sólido obtido foi coletado pela filtração. Este sólido foi dissolvido em etanol (10 ml) e ácido clorídrico 5 M (0,3 ml) por aquecimento. O solvente foi então evaporado e o sólido obtido foi recristalizado a partir de etanol - éter dietílico, para produzir deste modo 0,381 g do composto do título. Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 215 a 218° C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2623. Tabela 417
<formula>formula see original document page 796</formula>
<table>table see original document page 796</column></row><table>
Tabela 418
<formula>formula see original document page 796</formula>
<table>table see original document page 796</column></row><table> <table>table see original document page 797</column></row><table> Tabela 419
<formula>formula see original document page 798</formula>
<table>table see original document page 798</column></row><table> TYabela 420
<formula>formula see original document page 799</formula>
<table>table see original document page 799</column></row><table> <formula>formula see original document page 800</formula>
<table>table see original document page 800</column></row><table> Tabela 422
<formula>formula see original document page 801</formula>
<table>table see original document page 801</column></row><table> Tabela 432
<formula>formula see original document page 802</formula>
<table>table see original document page 802</column></row><table>
Tabela 424
<formula>formula see original document page 802</formula>
<table>table see original document page 802</column></row><table> Tabela 425
<formula>formula see original document page 803</formula>
<table>table see original document page 803</column></row><table>
Exemplo 2664
Produção de (4-{5-[(4-trifluorometilfenilamino)metil]-piridin-2-ilóxi} - fenil)(4-piperonilpiperazin-1 -il)metanona
Éster 6-[4-(4-piperonilpiperazina-1 -carbonil)fenóxi]piridin-3- ílico do ácido metanossulfônico (0,433 g, 0,824 mmol) e 4-trifluorometil fenilamina (0,310 ml, 2,47 mmoles) foram misturados entre si e depois que a mistura resultante foi agitada por 2 horas a 100° C. A massa amarela formada foi agitada juntos com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, acetato de etila e THF (20 ml de cada um). A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 50 : 1), para produzir deste modo 0,236 g do composto do título.
Aparência: Pó amorfo amarelo claro
1H RMN (CDCl3) δ 2,44 (4H, brs), 3,45 (2H, s), 3,57 (2H, brs), 3,75 (2H, brs), 4,30 - 4,35 (1H, m), 4,36 (2H, s), 5,95 (2H, s), 6,63 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 - 6,77 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 - 7,47 (4H, m), 7,71 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 8,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2664. Tabela 426
<formula>formula see original document page 804</formula>
<table>table see original document page 804</column></row><table>
Exemplo 2668
Produção de 2-(metil-{4-[5-(5-trifluorometilpiridin-2-iloximetÍl)piridin-2- ilóxi] fenil} amino)-1-(4-piperonilpiperazin-1-il)etanona 2-{[4-(5-hidroximetilpiridin-2-ilóxi)fenil]metilamino}-1-(4- piperonilpiperazin-1-il)etanona (0,98 g, 2,0 mmoles) foi dissolvido em DMF (30 ml). À solução resultante foi adicionado hidreto de sódio a 60 % (60 %, 88 mg, 2,2 mmoles) sob esfriamento com gelo e esta solução foi agitada por 30 minutos a 0°C. A solução de reação foi adicionado 2-cloro-5- (trifluorometil)piridina (0,36 g, 2,0 moles) e esta solução foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 horas a 60°C. À solução de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e esta solução foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (n-hexano : acetato de etila = 1 : 5), para produzir deste modo 0,68 g do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (CDCl3) δ 2,41 - 2,44 (4H, m), 3,02 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,48 (2H, brs), 3,63 (2H, brs), 4,08 (2H, s), 5,37 (2H, s), 5,94 (2H, s), 6,68 - 6,77 (4H, m), 6,81 - 6,84 (3H, m), 7,00 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,72 - 7,79 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,44 (1H, brs).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2668.
Tabela 427
<formula>formula see original document page 805</formula>
<table>table see original document page 805</column></row><table>
Exemplo 2672
3,4-dicloro-N-{6- [4-(3,5 -dioxoisoxazolidino-4-ilidenometil)fenóxi]-piridin-3 - il]benzamida
A uma solução de cloridreto de hidroxilamina (500 mg, 1,0 mmol) em água (0,2 ml) foram adicionados carbonato de sódio (1,05 g, 9,91 mmoles) e uma solução de éster dimetílico do ácido 2-{4-[5-(3,4- diclorobenzoilamino)-piridin-2-ilóxi]benzilideno}malônico (500 mg, 1,0 mmol) em THF (5 ml). A solução resultante foi subseqüentemente adicionado metanol (5 ml) e agitada por 8 horas a 60°C. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30 : 1). Ao precipitado branco resultante foi adicionado acetato de etila, filtrado e o filtrado foi lavada com éter dietílico, para produzir deste modo 105 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSOd6) δ 7,12 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, dd, J - 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,6 Hz), 10,57 (1H, s), 11,16 (1H, s).
Exemplo 2673
Produção de monocloridreto de 3,4-dicloro-N-{6-[4-(5-metil[l,2,4]- oxadiazol-3-ilmetil)-fenóxi]piridin-3-il}benzamida
A 3,4-dicloro-N-{6-[4-(N-acetoxicarbamimidoilmetil)-fenóxi] piridin-3-il}benzamida (340 mg, 0,788 mmol) foi adicionado ácido acético (4 ml) e a solução resultante foi agitada sob refluxo por 10 minutos. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 40 : 1) e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (5 ml). A esta solução foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila até que o composto não precipite mais. O pó branco obtido foi filtrado e lavada com éter dietílico, para produzir deste modo 154 mg do composto do título. Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 2,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,48 (1H, d, J - 2,6 Hz), 10,62 (1H, s).
Exemplo 2674
Produção de monocloridreto de 1-(3-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)-2- piridilmetil] fenil} propionil)-4-piperonilpiperazina
A uma solução de 3-(4-{5-[bis(3,4-diclorobenzoil)amino]-2- piridilmetil}fenil)propionato de etila (177 mg, 0,281 mmol) em THF (5 ml) e etanol (5 ml) foram adicionados hidróxido de sódio aquoso 5 M (0,0929 ml, 0,463 mmol) e água (1 ml) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 1 hora. A esta solução de reação foi adicionado ácido clorídrico 5 M (0,12 ml) e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 ml) e à solução resultante foram então adicionadas 1- piperonilpiperazina (102 mg, 0,463 mmol), trietilamina (0,137 ml, 0,983 mmol) e cianofosfonato de dietila (0,0703 ml, 463 mmoles) e agitados por 1,5 hora na temperatura ambiente. Agua foi adicionada à solução de reação resultante e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano: metanol = 70 : 1 —> 40 : 1 —> 20 : 1), para produzir deste modo 44,1 mg de uma forma livre. Esta forma livre foi dissolvida em etanol (5 ml) e ácido clorídrico 5 M (0,03 ml) por aquecimento. O solvente foi então evaporado e o sólido obtido foi recristalizado a partir de isopropanol contendo água, para produzir deste modo 19,6 mg do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro Ponto de fusão: 181 a 183° C Exemplo 2675
Produção de monooxalato de N-(6-{4-[4-(5-oxo-4,5-diidro-[l,3,4]- oxadiazolo-2-ilmetil)piperazina-l-carbonil]fenóxi}piridin-3-il)-4- trifluorometilbenzamida
A uma suspensão de tricloridreto de N-{6-[4-(4-hidrazino- carbonilmetilpiperazina-l-carbonil)fenóxi]piridin-3-il}-4-trifluorometil- benzamida (300 mg, 0,46 mmol) em THF (7 ml) foi adicionada trietilamina (0,29 ml, 2,08 mmoles) e a solução resultante foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A solução foi adicionado N5N -carbonildiimidazol (97 mg, 0,60 mmol) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi então purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 15 : 1). O resíduo obtido foi dissolvido em etanol e à solução resultante foi adicionado ácido oxálico. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida, depois do que a substância branca solidificada foi filtrada e lavada com éter dietílico, para produzir deste modo 140 mg do composto do título.
Aparência: Pó branco
1H RMN (DMSO-d6) δ 2,31 - 2,69 (4H, m), 3,53 (2H, s), 3,53 (4H, brs), 7,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (2H, d, J - 8,1 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,7 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,7 Hz), 10,67 (1H, s), 12,27 (1H, s). Exemplo 2676
Produção de 4-(4- {4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2-fluorofenóxi]-fenil} -4- hidroxibutiril)morfolino A uma suspensão de 4-(4-{4-[4-(3,4-diclorobenzoilamino)-2- fluorofenóxi]fenil}-4-oxobutiril)morfolino (1,00 g, 1,83 mmol) em THF (20 ml) e metanol (5 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,0694 g, 1,83 mmol) e a solução resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente.
A esta solução de reação foram adicionados água e cloreto de amônio aquoso saturado e extraídos com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30 : 1). O sólido obtido foi recristalizado a partir de isopropanol contendo água, para produzir deste modo 0,850 g do composto do título.
Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 108- Ill0 C
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2676. Tabela 428
<formula>formula see original document page 809</formula>
<table>table see original document page 809</column></row><table> <formula>formula see original document page 810</formula>
<table>table see original document page 810</column></row><table>
Exemplo 2685
Produção de {6-[4-(4-piperonilpiperazin-1-ilmetil)fenóxi]piridin-3-ilmetil}- (4-trifluorometilfenil)amina
A uma suspensão de alumino hidreto de lítio (0,106 g, 2,80 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada às gotas uma solução de 6-[4-(4- piperonilpiperazina-l-carbonil)fenóxi]-N-(4-trifluorometilfenil)-nicotinamida (0,423 g, 0,700 mmol) em THF (10 ml) sob agitação esfriada em gelo. Uma vez que a quantidade inteira foi adicionada às gotas, a temperatura da solução foi lentamente elevada e agitada sob refluxo por 2 horas. Depois de esfriar, água gelada (50 ml) foi adicionada à solução e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 40 : 1), para produzir deste modo 0,125 g do composto do título. Aparência: Óleo amarelo claro MS 576 (M+)
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo 2685, Exemplo 2686
N-[6-(2-fluoro-4- {metil[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)etil]amino} fenóxi)- piridin-3-il]-3,4-diclorobenzenossulfonamida 1H RMN (CDCl3) δ 2,50 - 2,55 (10H, m), 2,92 (3H, s), 3,41 - 3,45 (4H, m), 5,93 (2H, s), 6,39 - 6,49 (2H, m), 6,73 - 6,74 (2H, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 6,99 (1H, t, J = 9,1 Hz), 7,42 - 7,70 (4H, m), 7,81 (1H, brs).
Exemplo 2687
Produção de bromidreto de 3-(3-metil-4-{5-[2-(4-trifluorometilfenil)- etil]piridin-2-ilóxi}fenil)-l-piperoniltetraidropirimidin-2-ona
A uma solução de 3-(3-metil-4-{5-[(E)-2-(4-trifluorometil- fenil)vinil]piridin-2-ilóxi} fenil)-1 -piperoniltetraidropirimidin-2-ona (0,16 g, 0,27 mmol) em acetato de etila (15 ml) foi adicionada platina a 5 % em carbono (0,05 g) sob uma atmosfera de nitrogênio e a solução resultante foi então agitada sob atmosfera de hidrogênio por 4,5 horas na temperatura ambiente. A solução de reação resultante foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (acetato de etila : = n-hexano 1 : 4-1 : 2) e ao produto resultante foi adicionado bromidreto, para produzir deste modo 50 mg do composto do título. Aparência: Pó amorfo incolor
1H RMN (DMSO-d6) δ 1,85 - 2,09 (5H, m), 2,77 - 3,02 (4H, m), 3,15 - 3,33 (2H, m), 3,55 - 3,70 (2H, m), 3,75 - 4,15 (1H, m), 4,40 (2H, s), 5,99 (2H, s), 5 6,76 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 7,8 Hz), 6,80 - 6,98 (4H, m), 7,10 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 8,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,71 (1H, dd, J - 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Os seguintes compostos foram produzidos da mesma maneira como no Exemplo de Referência 673.
Tabela 431
<formula>formula see original document page 812</formula>
<table>table see original document page 812</column></row><table> Exemplo 2692
Produção de 1 - [3 -(4- {1 - [5 -(3,4-diclorobenzoilamino)-2-piridila] -1 - hidroxiimino}metilfenil)propionil]-4-piperonilpiperazina
A uma solução de l-(3-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)- piridina-2-carbonil]fenil}propionil)-4-piperonilpiperazina (0,330 g, 0,511 mmol) em piridina (7 ml) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (53,3 mg, 0,767 mmol) e a solução resultante foi submetida a refluxo por 0,5 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foi adicionada salmoura. Esta solução foi extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol =15:1), por meio do qual 0,225 g do composto do título foi obtido como uma mistura da forma syn e forma anti (1:1) da oxima. Aparência: Pó amorfo incolor 1H RMN (CDCl3) δ 2,21 - 2,39 (4H, m), 2,49 - 2,60 (2H, m), 2,78 - 2,90 (2H, m), 3,29 - 3,44 (4H, m), 3,55 (2H, s), 5,90 (2H, s), 6,62 - 6,73 (2H, m), 6,80 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 - 7,30 (2,5H, m), 7,39 (0,5H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (0,5H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 - 7,51 (0,5H, m), 7,62 - 7,74 (1H, m), 7,94 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 7,99 (0,5H, d, J = 2,0 Hz), 8,09 - 8,28 (1H, m), 8,62 (0,5H, s), 8,85 (0,5H, s), 9,40 (0,5H, brs), 9,62 (0,5H, brs), 10,21 (0,5H, brs), 13,85 (0,5H, brs). Exemplo 2693
Produção de éster t-butílico do ácido 4-(2-oxo-3-{4-[5-(4-trifluorometil- benzoilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}propionil)piperazina-l-carboxílico
A uma solução de éster t-butílico do ácido 4-(2-hidróxi-3-{4- [5-(4-trifluorometilbenzoilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}propionil)-piperazina- 1-carboxílico (0,58 g, 0,94 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado um reagente do Dess-Martin (0,8 g, 1,89 mmol) e a solução resultante foi então agitada sob um fluxo de gás de nitrogênio por 4 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 N (50 ml) e extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (diclorometano : metanol = 50 : 1), para produzir deste modo 0,31 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo
1H RMN (CDCl3) δ 1,41 (9H, s), 2,99 - 3,22 (4H, m), 3,25 - 3,41 (2H, m), 3,42 - 3,60 (2H, m), 4,04 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 2,8 Hz), 8,45 (1H, brs).
Exemplo 2694
Produção de 3,4-dicloro-N- {3-fluoro-4-[4-(1-hidróxi-2-morfolino-4- iletil)fenóxi]fenil}benzamida
3,4-Dicloro-N-{3-fluoro-4-[4-(1-hidróxi-2-morfolino-4- iletil)fenóxi]fenil}benzamida (37,4 g) foi recristalizado a partir de etanol (700 ml) para produzir 34,34 g do composto do título.
Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 175 a 176° C Exemplo 2695 Produção de N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-etil-amino} -2- fluorofenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzenossulfonamida
N-[6-(4-{[2-(4-Piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-etil-amino}- 2-fluorofenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzenossulfonamida (8,15 g) foi recristalizada a partir de etanol (60 ml) para produzir 7,78 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 163 a 166°C Exemplo 2696
Produção de N-[6-(4-{[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metil-amino}- 2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida
N-[6-(4-{[2-(4-Piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metil- amino}-2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida (5,1 g, 7,7 mmoles) foi recristalizado a partir de acetona (15 ml) para produzir 3,7 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 128 a 131°C
Exemplo 2697
Produção de N-{6-[4-(4-benzilpiperazina-1-carbonil)fenóxi]piridin-3-il}-4- trifluorometilbenzamida
N-{6-[4-(4-Benzilpiperazina-1-carbonil)fenóxi]piridin-3-il}-4- trifluorometilbenzamida (78,86 g) foi recristalizada a partir de etanol (530 ml) para produzir 96,66 g do composto do título.
Aparência: Agulhas brancas Ponto de fusão: 177,6 a 179,2°C
Exemplo 2698
Produção de N-(6-{4-[4-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-ilmetil)- piperazina-1-carbonil]fenóxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida
A uma solução de ácido 4-[5-(4-trifluorometilbenzoil- amino)piridin-2-ilóxi]benzóico (4,30 g, 10,7 mmoles) em DMF (150 ml) foram adicionados 1-(2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-ilmetil)piperazina (2,6 g, 10,7 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (1,64 g, 10,7 mmoles) e cloridreto 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (2,46 g, 12,8 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 1 hora sob esfriamento com gelo e por 17 horas na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila, para produzir deste modo 5,24 g do composto do título.
Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 250,5 a 252,5° C
Exemplo 2699
Produção de N-(6-{4-[4-(4-benzilpiperidina-1 -carbonil)piperazina-1- carbonil] fenóxi }piridin-3-il)-3,4-diclorobenzamida
A uma solução de ácido l-{4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)- piridin-2-ilóxi]benzoil}piperidina-4-carboxílico (4,5 g, 8,8 mmoles) em DMF (88 ml) foram adicionados 1-benzilpiperazina (1,83 ml, 10,5 mmoles), 1- hidroxibenzotriazol monoidratado (1,61 g, 10,5 mmoles) cloridreto e l-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,02 g, 10,5 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A esta solução de reação foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi recristalizado a partir do álcool isopropílico (700 ml), para produzir deste modo 3,2 g do composto do título. Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 223 a 2250 C Exemplo 2700
Produção de N-[6-(4-{[2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metilamino}-2- metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida
A uma suspensão de l-(4-benzilpiperazin-l-il)-2-{metil[3- metil-4-(5-nitropiridin-2-ilóxi)fenil]amino}etanona (2,85 g, 6,0 mmoles) em acetato de etila (30 ml) foi adicionada platina a 5 % em carbono (0,30 g) sob uma atmosfera de nitrogênio e a solução resultante foi agitada por 3 horas a 40°C sob atmosfera de hidrogênio. A platina em carbono foi separada com Celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em THF (30 ml) e a esta solução foi adicionada trietilamina (1,26 ml, 9,1 mmoles) sob esfriamento com gelo. A solução resultante foi então adicionada às gotas cloreto de 4-(trifluorometil)benzoíla (1,16 ml, 7,8 mmoles). Esta solução de reação foi agitada durante a noite, então uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e então secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 20 : 1). O produto resultante foi então recristalizado a partir de um solvente misto que consiste de éter diisopropílico-acetona, para produzir deste modo 1,37 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 112 a 113° C
Exemplo 2701
Produção de (4-benzilpiperazin-1 -il)(4-{5-[metil(4-trifluorometilbenzil)- amino]piridin-2-ilóxi} fenil)metanona
A uma solução de (4-benzilpiperazin- 1-il){4-[5-(4-trifluoro- metilbenzilamino)piridin-2-ilóxi]fenil}metanona (5,40 g, 9,88 mmoles) em metanol (150 ml) foram adicionados formaldeído aquoso a 37 % (2,8 ml), cianoboroidreto de sódio (1,86 g, 29,6 mmoles) e ácido acético (1,7 ml) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e esta solução foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e então secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (clorofórmio : metanol = 60 : 1). Ao produto resultante foi então adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M em acetato de etila até que a solução resultante tivesse um pH de 1. Os precipitados foram coletados pela filtração e recristalizados a partir de etanol (80 ml), para produzir deste modo 2,5 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 180 a 183,5° C
Exemplo 2702
Produção de cloridreto de 4-piperonilpiperazina-l-carboxil 4-[5-(3,4- diclorobenzoilamino)piridin-2-ilóxi]benzilamida
A uma solução de 4-piperonilpiperazina-l-carboxil 4-(5- aminopiridin-2-ilóxi)benzilamida (2,48 g, 5,4 mmoles) em THF (50 ml) foram adicionados trietilamina (0,9 ml, 6,5 mmoles) e cloreto de 3,4- diclorobenzoíla (1,13 g, 5,4 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada sob esfriamento com gelo por 10 minutos. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 25 : 1) para produzir 2,97 g de um pó branco. Este pó branco foi dissolvido em etanol (45 ml) e à solução resultante foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M em acetato de etila até que a solução tivesse um pH de 1. Os precipitados foram coletados pela filtração e recristalizados a partir de etanol a 83 % (36 ml), para produzir deste modo 2,72 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 243,5 a 246,5° C
Exemplo 2703
Produção de N-[6-(4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-piperidin-l- il}-2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzeno-sulfonamida N-[6-(4-{4-[2-(4-Piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-piperidin- 1-il}-2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilberizeno-sulfonamida (1,35 g) foi recristalizada a partir de etanol (20 ml) para produzir 1,23 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 156 a 158° C
Exemplo 2704
Produção de N-(6- {4- [4-(4-piperonilpiperazina-1 -carbonil)piperidin-1 - il]fenóxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida
N-(6- {4- [4-(4-Piperonilapiperidina-1 -carbonil)piperidin-1 -il] fenóxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida (1,95 g) foi recristalizada a partir de etanol (35 ml) para produzir 1,70 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 130 a 133° C
Exemplo 2705
Produção de N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-metilamino} - 2-metilfenóxi)piridin-3 -il] -4-trifluorometilbenzamida
N-[6-(4-{[2-(4-Piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]metil- amino}-2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida (0,86 g, 1,30 mmol) foi recristalizada a partir de um solvente misto de acetona (3 ml) éter dietílico (4 ml) e n-hexano (1 ml) para produzir 0,72 g do composto do título.
Aparência: Pó amarelo claro
Ponto de fasão: 154 a 155° C
Exemplo 2706
Produção de N-(6- {4- [4-(4-benzilpiperazina-1 -carbonil)piperidin-1 -il] - fenóxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzenossulfonamida
N-(6-{4-[4-(4-Benzilpiperidin-1-carbonil)piperidin-l-il]- fenóxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzenossulfonamida (1,55 g) foi recristalizada a partir de etanol (60 ml) para produzir 1,41 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 199 a 201°C
Exemplo 2707
Produção de N-[6-(4- {4-[2-(4-benzilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-1 -il} - 2-metilfenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzenossulfonamida
A uma solução de ácido (1-{4-[5-(3,4-diclorobenzeno- sulfonilamino)piridin-2-ilóxi]-3-metilfenil}piperidina-4-il)acético (1,70 g, 3,1 mmoles) e 1-benzilpiperazina (0,71 g, 4,0 mmol) em DMF (40 ml) foram adicionados trietilamina (1,08 ml, 7,8 mmoles) e cianofosfonato de dietila (0,76 g, 4,3 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 1 hora sob esfriamento com gelo. A esta solução de reação foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 40 : 1), depois que o produto resultante foi recristalizado a partir de etanol, para produzir deste modo 1,61 g do composto do título.
Aparência: Agulhas brancas
Pontode fusão: 151 a 155° C
Exemplo 2708
Produção de dicloridreto de N-[6-(4-{[2-(4-benzotiazol-6-ilmetil-piperazin-1- il)-2-oxoetil]metilamino}fenóxi)piridin-3-il]-3,4-dicloro-benzamida
A uma solução de ácido ({4-[5-(3,4-diclorobenzoil- amino)piridin-2-ilóxi]fenil}metilamino)acético (1,02 g, 2,3 mmoles) e 1- (benzotiazol-6-ilmetil)piperazina (0,58 g, 2,5 mmoles) em DMF (15 ml) foram adicionados trietilamina (0,95 ml, 6,9 mmoles) e cianofosfonato de dietila (0,447 ml, 2,7 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 30 minutos sob esfriamento com gelo e por 45 minutos na temperatura ambiente. Água foi adicionada à solução e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano : metanol = 30 : 1) para obter 1,28 g de um pó branco. Este pó branco foi dissolvido em etanol (15 ml) e à solução resultante foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M em acetato de etila até que a solução resultante tivesse um pH de 1. Os precipitados foram coletados pela filtração e recristalizados a partir de etanol a 85 % (30 ml), para produzir deste modo 1,06 g do composto do título. Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 202 a 2230 C
Exemplo 2709
Produção de maleato de 3,4-dicloro-N-{6-[4-({2-[4-(2,3-diidrobenzo-[l,4]- ioxin-6-ilmetil)piperazin-1 -il] -2-oxoetil} metilamino)fenóxi] -piridin-3 -il} benzamida
A uma solução de ácido ({4-[5-(3,4-diclorobenzoilamino)- piridin-2-ilóxi]fenil}metilamino)acético (2,50 g, 5,6 mmoles) em DMF (55 ml) foram adicionados l-(2,3-diidrobenzo[l,4]dioxin-6-ilmetil)piperazina (1,7 g, 7,3 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol monoidratado (0,86 g, 5,6 mmoles) e cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,29 g, 6,7 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 30 minutos sob esfriamento com gelo e por 17 horas na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi dissolvido em etanol (30 ml). À solução resultante foi adicionada ácido maleico (0,32 g, 2,7 mmoles) e esta solução foi deixada repousar. Os precipitados foram coletados pela filtração, para produzir deste modo 1,45 g do composto do título. Aparência: Pó amarelo claro Ponto de fusão: 188 a 190°C Exemplo 2710
Produção de N-(6-{4-[4-(4-benzilpiperazina-1 -carbonil)piperidin-1-il]- fenóxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida N-(6-{4-[4-(4-Benzilpiperazina-1-carbonil)piperidin-1-il]- fenóxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida (0,79 g) foi recristalizada a partir de etanol (15 ml) para produzir 0,67 g do composto do título.
Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 185 a 189°C Exemplo 2711
Produção de N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]metil-amino} - 2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-pirrol-1 -ilbenzamida
N-[6-(4-{[2-(4-Piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metil- amino}-2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-pirrol-l-ilbenzamida (2,49 g) foi recristalizada a partir de um solvente misto que consiste de acetona (20 ml) e éter dietílico (30 ml) para produzir 2,26 g do composto do título. Aparência: Pó amarelo claro Ponto de fusão: 163,1 a 166,5°C Exemplo 2712
Produção de N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil] etil-amino} -2- fluorofenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzeno-sulfonamida
N-[6-(4-{[2-(4-Piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil] etil-amino }- 2-fluorofenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzeno-sulfonamida (8,18 g) foi recristalizada a partir de um solvente misto que consiste de acetato de etila (70 ml) e n-hexano (20 ml) para produzir 6,93 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 177,8 a 180,1° C
Exemplo 2713
Produção de 6-(4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-1-il]-2- metilfenóxijpiridina-3-sulfonil-(4-trifluorometilfenil)amida
6-(4-{4-[2-(4-Piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-1- il]-2-metilfenóxi}piridina-3-sulfonil-(4-trifluorometilfenil)amida (1,50 g) foi recristalizada a partir de etanol (20 ml) para produzir 1,40 g do composto do título.
Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 156 a 160° C Exemplo 2714
Produção de N-[6-(4-{[2-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]metil-amino}- 2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida
N-[6-(4-{[2-(4-Piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metil- amino}-2-metilfenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida (2,1 g, 3,2 mmoles) foi aquecida para dissolver em acetona (5 ml) e à solução resultante foi então adicionado éter dietílico (10 ml), por meio do qual a recristalização produziu 2,0 g do composto do título. Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 113 a 116° C Exemplo 2715
Produção de 3,4-dicloro-N-{3-fluoro-4-[4-(1-hidróxi-2-morfolino-4-iletil) fenóxi] fenil} benzamida
3,4-Dicloro-N-{ 3-fluoro-4-[4-(1-hidróxi-2-morfolino-4- iletil)fenóxi]fenil}benzamida (5 g) foi recristalizada a partir de acetato de etil- n-hexano para produzir 4,73 g do composto do título. Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 169 a 170° C
Exemplo 2716
Produção de N-(6- {4-[4-(4-piperonilpiperazina-1 -carbonil)piperidina-l - carbonil]fenóxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzamida
A uma solução de ácido l-{4-[5-(3,4-triclorobenzoil- amino)piridin-2-ilóxi]benzoil}piperidina-4-carboxílico (7,96 g, 15,5 mmoles) em DMF (160 ml) foram adicionados 1-piperonilpiperazina (3,75 g, 17,6 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (2,85 g, 18,6 mmoles) e cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,56 g, 18,6 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados água e acetato de etila e a solução resultante foi vigorosamente agitada. Os precipitados resultantes foram coletados pela filtração e recristalizados a partir de um diclorometano- metanol solvente misto, para produzir deste modo 7,36 g do composto do título.
Aparência: Pó branco
Ponto de fusão: 236 a 238° C
Exemplo 2717
Produção de N-{6-[(4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-piperidin- 1 -il} fenil)metilamino]piridin-3 -il] -4-trifluorometilbenzamida
A uma solução de ácido [l-(4-{metil[5-(4-trifluorometil- benzoilamino)piridin-2-il]amino}fenil)piperidina-4-il]acético (0,80 g, 1,6 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados 1-piperonilpiperazina (0,41 g, 1,9 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monoidratado (0,24 g, 1,6 mmol) e cloridreto del-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,39 g, 2,0 mmoles) sob esfriamento com gelo e a solução resultante foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. Esta solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano: metanol = 20 : 1). O produto resultante foi então recristalizado a partir de um solvente misto que consiste de etanol-diclorometano a 95 %, para produzir deste modo 1,05 g do composto do título.
Aparência: Pó branco Ponto de fusão: 210 a 212°C Teste farmacológico 1
Efeito anticâncer (in-vitro) sobre as células cancerosas
O efeito anti-proliferativo dos compostos de teste sobre as células cancerosas hepáticas humanas (HuH-7), células cancerosas pulmonares humanas (EBC-1), células de câncer colorretal humanas (HCT116), células de câncer prostático humanas (22Rvl), células de câncer pancreático humanas (MIA PaCa-2), células de câncer estomacal humanas (MKN45), células de câncer mamário humanas (ZR-75-1) foi checado por um método da sulforrodamina B de acordo com Skehan P et ai. (J. Natl. Câncer Inst. 4 de julho de 1990; 82(13): 1107-12). A explicação será feita tomando-se as células HuH-7 como um exemplo.
As células HuH-7 foram semeadas em meio DMEM (Meio de Eagle modificado de Dulbeco) contendo 10 % de soro bovino fetal de uma microplaca de 96 reservatórios e cultivados a 37°C por 24 horas na presença de 5 % de gás de dióxido de carbono (CO2). Depois disto, um composto de teste foi adicionado aos reservatórios e as células foram cultivadas por mais 5 dias. Depois do cultivo, ácido tricloro acético foi adicionado aos reservatórios de modo a obter uma concentração final de 10 %. A microplaca foi deixada repousar ainda a 4o C por uma hora para fixar as células nos reservatórios. A microplaca foi lavada com água para remover o meio e o ácido tricloroacético e secado ao ar. Depois da secagem ao ar, a microplaca foi armazenada a 4o C até que ela fosse tingida com sulforrodamina B.
A cada um dos reservatórios, uma solução de ácido acético aquoso a 1 % contendo 0,4 % de sulforrodamina B foi adicionada e os reservatórios foram deixados repousar ainda na temperatura ambiente por 20 a 30 minutos. Depois que o sobrenadante foi removido, cada reservatório foi lavado com a solução de ácido acético aquosa a 1 % e uma solução de Tris (Tris hidroxiaminometano) a 10 mM aquosa foi adicionada a cada reservatório e agitada. Desta maneira, o pigmento absorvido na célula foi eluído. Subseqüentemente, a OD (densidade ótica) foi medida a um comprimento de onda de medição de 492 nm e um comprimento de onda de referência de 690 nm para obter a diferença (A) em OD assim medida. Além disso, a OD de um reservatório de controle (não contendo nenhuma célula) foi medida a um comprimento de onda de medição de 492 nm e um comprimento de onda de referência de 690 nm para obter a diferença (B) em OD. A diferença (A-B) foi considerada como a atividade de proliferação celular de cada um dos reservatórios.
O efeito anti-proliferativo dos compostos de teste sobre as células das leucemia mielogênica crônica humanas (KU812) foi determinado por um ensaio de MTT de acordo com o método descrito em Singh AK et al. (Câncer Lett. 1 de outubro de 1996; 107(1): 109-15). Para descrever mais especificamente, as células KU812 foram semeadas em meio RPMI 1640 contendo 10 % de soro bovino fetal de uma microplaca de 96 reservatórios, cultivada a 37° C por 24 horas na presença de um gás de dióxido de carbono (CO2) a 5 %. Depois disto, um composto de teste foi adicionado aos reservatórios e as células foram cultivadas por mais 5 dias. Depois da incubação, 10 μl de 5 mg/ml de MTT (brometo de 3-(4,5-dimetil)-2,5- difeniltetrazólio) foi adicionado aos reservatórios. Depois que as células foram cultivadas por 4 horas, 100 μΐ de HCl 0,01 N contendo 10 % de SDS (dodecil sulfato de sódio) foi adicionado aos reservatórios, que foi cultivado ainda durante a noite. Subseqüentemente, a OD foi medida a um comprimento de onda de medição de 570 nm e um comprimento de onda de referência de 690 nm para obter a diferença (A) em OD. Além disso, a OD de um reservatório de controle (não contendo nenhuma célula) foi medido a um comprimento de onda de medição de 570 nm e um comprimento de onda de referência de 690 nm para obter a diferença (B) em OD. A diferença (A-B) foi considerada como a atividade de proliferação celular de cada um dos reservatórios.
A atividade de proliferação celular (T) no momento em que um composto de teste foi adicionado foi comparada com aquela (C) do controle (não contendo nenhum composto de teste) e a atividade de supressão da proliferação celular (T/C) do composto de teste foi computacionalmente obtido. Com base nisto, a concentração (IC50) do composto de teste na qual a proliferação de 50 % das células foi inibida, isto é, a concentração do composto de teste que fornece T/C = 0,5, foi obtida. tabela 432
<table>table see original document page 828</column></row><table> Teste farmacológico 2
Efeito Anticâncer (in-vitró) sobre as células cancerosas hepáticas HuH-7
As células de câncer hepático humanas HuH-7 foram transplantadas em camundongos SCID (um grupo de 6 camundongos fêmeas). O efeito antitumor dos compostos de teste de acordo com a presente invenção foi checado. Para descrever mais especificamente, as células cancerosas foram cultivadas antecipadamente e uma solução de suspensão de célula contendo as células cancerosas em uma concentração de 2,5 x 10 células/ml foi preparada. Depois, 0,2 ml da solução de suspensão de célula foi injetado na região axilar direita de cada um dos camundongos para transplantar as células cancerosas. Desta maneira, os camundongos que carregam câncer foram preparados. Quando o tumor cresceu até um diâmetro de 5 mm ou mais, os camundongos foram divididos em grupos com base no volume de tumor. A partir do dia seguinte depois do agrupamento, uma solução de suspensão de goma arábica a 5 % contendo um composto de teste foi oralmente administrada uma vez ao dia por 9 dias consecutivos. A um grupo de controle, uma solução de suspensão de goma arábica a 5 % foi administrada. No dia seguinte depois da conclusão da administração, o volume de um tumor foi medido. A razão em volume de um tumor no momento do agrupamento em relação àquele medido no dia seguinte depois da conclusão da administração foi calculada para se obter um volume de tumor relativo de cada grupo. Depois, a razão (T/C %) em volume de tumor relativo de um grupo de controle para um grupo de teste (administrado com um composto de teste) foi calculada e usada como um índice do efeito.
Volume de tumor relativo = volume de tumor medido no dia seguinte da conclusão da administração/volume de tumor medido no momento do agrupamento
(T/C %) = (um valor médio de volume de tumor relativo do grupo de administração do composto de teste)/(um valor médio de volume de tumor relativo de um grupo de controle) x 100 [Tabela 433]
<table>table see original document page 830</column></row><table> Teste farmacológico 3
Efeito anti-proliferativo de compostos de teste sobre as células cancerosas renais humanas (Caki-2) foi checado da mesma maneira como no Teste farmacológico 1 de acordo com o método da sulforrodamina B de Skehan P et ai.
Além disso o efeito anti-proliferativo de compostos de teste sobre as células da leucemia mielogênica aguda (KG-I) humanas, células do linfoma de Burkitt (Daudi) humanas, células de linfoma (U937) humanas e células do mieloma múltiplo (IM-9) humanas foi checado pelo ensaio de MTT da mesma maneira como no Teste farmacológico 1 de acordo com Singh AK et ai. (Câncer Lett. 01 de outubro de 1996; 107(1): 109-15).
Os valores IC50 de células cancerosas renais (Caki-2) humanas, células da leucemia mielogênica aguda (KG-I) humanas e células do mieloma múltiplo (IM-9) humanas são mostrados na Tabela 434.
A atividade de proliferação celular de cada um dos compostos de teste sobre as células do linfoma de Burkitt (Daudi) humanas e células de linfoma (U937) humanas foi comparada com aquela de um controle (não contendo nenhum composto de teste) para obter as atividades de supressão de proliferação celular (T/C) de cada composto de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 435.
[Tabela 434]
<table>table see original document page 830</column></row><table> <table>table see original document page 831</column></row><table>
[Tabela 435] <table>table see original document page 831</column></row><table>
Claims (61)
1. Agente antitumor, caracterizado pelo fato de que um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 1] <formula>formula see original document page 832</formula> em que X1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo - R1 representa um grupo -Z-R65 Z representa um grupo -N(R )-B-, um grupo -B-N(Rs)-, um grupo -B0-O-, um grupo [Fórmula 2] <formula>formula see original document page 832</formula> um grupo -CO-, um grupo-CH(OH)-, um grupo -N(R9a)-CO- N-(R9b)-, um grupo -N=CH-, um grupo -N(R10a)-SO2-(B22a)e-, um grupo alquenileno inferior, um grupo -NHCO-B1-, um grupo -NHCO-B2-(W)U-, um grupo -B0-O-B 19a-, um grupo [Fórmula 3] <formula>formula see original document page 832</formula> , um grupo [Fórmula 4] <formula>formula see original document page 832</formula> , um grupo -SO2-N(R10b)-, um grupo -S-, um grupo alquinileno inferior, um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R8d)- ou um grupo -CO- NH-B18a-, R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior, B representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno inferior, B0 representa um grupo alquileno inferior, B1 representa um grupo alquenileno inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte, B2 representa um grupo alquileno inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila, R9a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R9b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R10a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B22a representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alquenileno inferior, e representa 0 ou 1, B18a representa um grupo alquileno inferior, B19a representa um grupo alquileno inferior, B20arepresenta um grupo alquileno inferior, B21a representa um grupo alquileno inferior, k representa 2 ou 3, c representa 0 ou 1, d' representa 0 ou 1, R10b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R8d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, W representa um átomo de oxigênio, um grupo -NH-, ou um átomo de enxofre, u representa 0 ou 1, R6 representa grupo heterocíclico, monocíclico, dicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre (que podem ter de 1 a 3 substituintes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior sulfonila; um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio no anel fenila; um grupo alquiltio inferior, um grupo pirrolila, um grupo benzoíla; um grupo alcanoíla inferior; grupo alcóxi inferior carbonila; e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel heterocíclico), um grupo adamantila, um grupo naftila (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel naftaleno), um grupo alquila que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, no anel cicloalquila, um grupo alquenila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio e átomo de halogênio, como um substituinte, no anel fenila), um grupo alquila inferior substituído por átomo de halogênio, grupo cicloalquil alquila inferior ou um grupo [Fórmula 5] <formula>formula see original document page 835</formula> R representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenóxi, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo amino que pode ter, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila, um grupo ciano, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo, de halogênio como um substituinte, um grupo alquila inferior sulfonila, um grupo amino-sulfonila, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, ou átomos de enxofre (que pode ter um grupo oxo no anel heterocíclico), m representa um número inteiro de 1 a 5 (quando m representa -2 a 5, dois a cinco R s podem ser idênticos ou diferentes) e R representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior, Y representa um grupo -O-, um grupo -N(R5)-, um grupo -CO- , um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(0)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-, R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo cicloalquila, η representa 0, 1, ou 2, A representa um grupo [Fórmula 6] <formula>formula see original document page 836</formula> ou um grupo [Fórmula 7] <formula>formula see original document page 836</formula> ρ representa 1 ou 2, R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo carbóxi, um grupo-CONR11R1, ou um grupo ciano, em que R11 e R12 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo fenila e R11 e R1 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo -1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo [Fórmula 8] <formula>formula see original document page 837</formula> , um grupo [Fórmula 9] <formula>formula see original document page 837</formula> ou um grupo -(T)1-N(R14)R15, R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo benzoíla, um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil carbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior, R13a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, T representa um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R17)- B3-CO-, um grupo -B19-N(R18)-CO-, um grupo -B4-CO-, um grupo -Q-B5- CO-, um grupo -B6-N(R19)-B7-CO-, um grupo -CO-B8-, um grupo -CH(OH)- B9-, um grupo -CO-B10-CO-, um grupo -CH(OH)-Bi rCO-, um grupo -CO-, um grupo -SO2-, ou um grupo -B23a-CO-CO-, em que R17 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilcarbonila um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquenila inferior, um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, ou um grupo alquila inferior sulfonila, B3 representa um grupo alquileno inferior, B19 representa um grupo alquileno inferior, R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B4 representa um grupo alquenileno inferior ou um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, Q representa um átomo de oxigênio ou um grupo -S(0)n- (em que η é o mesmo como descrito acima), B5 representa um grupo alquileno inferior, B6 representa um grupo alquileno inferior, R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcanoíla inferior, B7 representa um grupo alquileno inferior, B8 representa um grupo alquileno inferior, B9 representa um grupo alquileno inferior, B10representa um grupo alquileno inferior, Bn representa um grupo alquileno inferior, B23a representa um grupo alquileno inferior, -1 representa 0 ou 1, R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa (2) um grupo alquila substituído por grupo hidroxila, (3) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior como um substituinte, (4) um grupo fenóxi alquila inferior, (5) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior; um grupo fenil alquila inferior; um grupo alquinila inferior; um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte; um grupo alquiltio inferior; um grupo cicloalquila; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina; um grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alcanoilamino inferior; um grupo ciano; e um grupo fenóxi, (6) um grupo fenóxi, (7) um grupo fenil alquila inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, (8) um grupo fenil alquila inferior que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (10) um grupo alquila inferior substituído por alcoxicarbonila (11) um grupo alquila inferior substituído por carbóxi, (12) um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (13) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila que pode ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior e um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte(s) no anel tetraidroquinolino, (14) um grupo cicloalquil alquila inferior, (15) um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (16) um grupo piridil alquila inferior, (17) um grupo alquila inferior substituído por grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (18) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (19) um grupo imidazolila, (20) um grupo imidazolil alquila inferior, (21) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidroisoquinolil- carbonila (22) um grupo piperidinilcarbonila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior e um grupo furil alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (23) um grupo tiazolidinila alcanoíla inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, (24) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla e um grupo furil alquila inferior, (25) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 10] <formula>formula see original document page 840</formula> ,(26) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 11] <formula>formula see original document page 840</formula> (27) um grupo -CO-B20-N(R36)R37, (26a) um grupo pirrolidinil alquila inferior, (27a) um grupo morfolino alquila inferior, (28a) um grupo fenil alquenila inferior, (29a) um grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, (30a) um grupo indolila, (31a) um grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, como um substituinte no anel de piperazina, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (32a) um grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (33 a) um grupo fluorenila, (34a) um grupo carbazoíla que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel carbazol, (35a) um grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (36a) um grupo oxalila substituído por piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila) e um grupo piridil alquila inferior como um substituinte(s) no anel de piperazina, ou (37a) um grupo alquila inferior substituído por ciano, R34 representa um grupo oxo ou um grupo fenila, d representa um número inteiro de 0 a 3, B2O representa um grupo alquileno inferior, R36 e R37 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a -3 grupos fenil alquila inferior que podem ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila, podem estar presentes como um substituinte(s), R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros; ou um grupo [Fórmula 12] <formula>formula see original document page 842</formula> em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes que são selecionados do grupo que consiste de (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila, que tem de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos por 1 a 3 grupos no anel fenila, selecionado do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior e que pode ter um grupo piridila no grupo alquila inferior, (29) um grupo carbamoíla, (30) um grupo piridil alquila inferior que pode ter, como um substituinte(s) no anel piridina, de 1 a -3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (31) um grupo pirrolil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel pirrol, (32) um grupo benzoxazilil alquila inferior, (33) um grupo benzotiazolil alquila inferior, (34) um grupo furil alquila inferior, (35) um grupo benzoíla que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e um grupo alquilenodióxi inferior, (36) um grupo pirimidinila, (37) um pirazinila, (38) um grupo piridila, (39) um grupo alcóxi inferior carbonila (40) um grupo tiazolidinila alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel tiazolidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo [Fórmula 13] <formula>formula see original document page 843</formula> (em que Ra e Rb cada um representa um grupo alquila inferior), (41) um grupo alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio como um substituinte, (42) um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (43) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo benzoíla que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila e um grupo hidroxila, (44) um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (45) um grupo naftil alquila inferior, (46) um grupo fenóxi que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (47) um grupo fenóxi alquila inferior, (48) um grupo fenil alcóxi inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (49) um grupo -(B12CO)t- N(R20)R21, (50) um grupo -(CO)o-B13-N(R22)R23, (51) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ser substituído, no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, por 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (52) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (53) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (54) um grupo quinolil alquila inferior, (55) um grupo 1,2,3,4- tetrazolila alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte no anel tetrazol, (56) um grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, (57) um grupo benzil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila, (58) um grupo piperidinila alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (59) um grupo imidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos fenila como um substituinte(s) no anel de imidazol, (60) um grupo benzoimidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no grupo benzimidazol, (61) um grupo piridila alcóxi inferior, (62) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (63) um grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel -1,3,4-oxadizol, (64) um grupo cicloalquil alquila inferior, (65) um grupo tetraidropiranila, (66) um grupo tienil alquila inferior, (67) um grupo pirimidinilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, (68) um grupo hidroxila, (69) um grupo carbóxi, (70) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (71) um grupo alcóxi inferior alcóxi inferior, (72) um grupo benzoilóxi, (73) um grupo alcóxi inferior carbonil alcóxi inferior, (74) um grupo carbóxi alcóxi inferior, (75) um grupo fenóxi alcanoíla inferior, (76) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (77) um grupo fenilsulfonila, (78) um grupo imidazolil alcanoíla inferior, (79) um grupo imidazolil alquila inferior, (80) um grupo piridilcarbonila (81) um grupo imidazolil-carbonila (82) um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, (83) um grupo carbóxi alquila inferior, (84) um grupo -(O-B15)S-CO- N(R26)R27, (85) um grupo -N(R28)-CO-B16-N(R29)R30, (86) um grupo -N(R31)- Bn-CO-N(R32)R33, (87) um grupo benzoxazolila, (88a) um grupo benzotienila, (89a) um grupo oxo e (90a) um grupo 1,2,3,4-tetraidro-quinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, B12 representa um grupo alquileno inferior, t representa 0 ou 1, R20 e R21 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio; um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte; um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo alquila inferior; um grupo alquila inferior tendo de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior; um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo cicloalquil alquila inferior; um grupo pirrolidinil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno; um grupo naftil alquila inferior; um grupo piridil alquila inferior; um grupo quinolil alquila inferior; um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que pode ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte(s) no anel tetrazol; um grupo 1,2,4- triazolil alquila inferior; um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior; um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo fenil alcanoíla inferior; um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo imidazolil alcanoíla inferior; um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior; um grupo piridila; ou um grupo carbóxi alquila inferior, ou um grupo cicloalquila; e R20 e R21 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), o representa 0 ou 1, B13 representa um grupo alquileno inferior, R22 e R23 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo fenila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), B15 representa um grupo alquileno inferior, s representa 0 ou 1, R26 e R27 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo imidazolil alquila inferior e R26 e R27 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que podem ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte, podem estar presente no anel fenila, como um substituinte(s)), R28 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B16 representa um grupo alquileno inferior, R29 e R30, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a -3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B17 representa um grupo alquileno inferior, R32 e R33, juntos com o atomo de nitrogenio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), contanto que o composto anteriormente mencionado ou um sal do mesmo satisfaçam as seguintes exigências (i) a (v): (i) quando X1 representa um grupo -CH=, então R representa um átomo de hidrogênio; (ii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa 1, T representa -CO- e R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa o grupo (24); (iii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa 1 e T representa -N(R17)-B3-CO-, R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos de (28) estão presentes como um substituinte(s); (iv) quando X1 representa um átomo de nitrogênio e 1 representa 0, ou quando X1 representa um átomo de nitrogênio, 1 representa 1 e T representa -CO- ou -SO2, R15 não é um grupo (5), (7), (19), ou (20); e (v) quando R6 representa um grupo cicloalquila que pode ter no anel cicloalquila, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, R4 representa um grupo -(T)1-N(R14)R15 (em que T e 1 são os mesmos como descrito acima e R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 10 membros; ou R14 e R15 formam um grupo [Fórmula 14] <formula>formula see original document page 849</formula>
2. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-1) a (1-7) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 15] <formula>formula see original document page 850</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
3. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-8) a (1-14) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 16] <formula>formula see original document page 851</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
4. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-15) a (1-21) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 17] <formula>formula see original document page 851</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
5. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-22) a (1-28) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 18] <formula>formula see original document page 852</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
6. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-29) a (1-35) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 19] <formula>formula see original document page 853</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
7. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-36) a (1-42) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 20] <formula>formula see original document page 853</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
8. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-43) a (1-49) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 21] <formula>formula see original document page 854</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
9. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-50) a (1-56) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 22] <formula>formula see original document page 855</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
10. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-57) a (1-63) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 23] <formula>formula see original document page 855</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
11. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-64) a (1-70) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 24] <formula>formula see original document page 856</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior e Z1 representa um grupo alquenileno inferior.
12. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-71) a (1-77) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 25] <formula>formula see original document page 857</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
13. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-78) a (1-84) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 26] <formula>formula see original document page 857</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
14. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-85) a (1-91) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 27] <formula>formula see original document page 858</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
15. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-92) a (1-98) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 28] <formula>formula see original document page 859</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
16. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-99) a (1-105) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 29] <formula>formula see original document page 859</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
17. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1- -106) a (1-112) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 30] <formula>formula see original document page 860</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
18. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1- -113) a (1-119) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 31] <formula>formula see original document page 861</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
19. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1- -120) a (1-126) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 32] <formula>formula see original document page 862</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior e Z2 representa um grupo alquinileno inferior.
20. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1- -127) a (1-133) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 33] <formula>formula see original document page 863</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior.
21. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1- -134) a (1-140) abaixo ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo: [Fórmula 34] <formula>formula see original document page 863</formula> em que Y3 representa um grupo alquileno inferior, e Z3 representa um grupo alquileno inferior ou um grupo - N(R8d)-.
22. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo -O-.
23. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo -N(R5)-.
24. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo -CO-, um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(0)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-.
25. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que A é um grupo [Fórmula 35] <formula>formula see original document page 864</formula>
26. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que A é um grupo [Fórmula 36]
27. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo 1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo -3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo [Fórmula 37] <formula>formula see original document page 865</formula> ou um grupo [Fórmula 38] <formula>formula see original document page 865</formula>
28. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15 e 1 é 0.
29. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15 elé 1.
30. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -N(R17)-B3-CO-.
31. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R1551 é 1 e T é um grupo -B19-N(R18)-CO-.
32. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -B4-CO-.
33. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -Q-B5-CO-.
34. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -B6-N(R19)-B7-.
35. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -CO-B8-.
36. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -CH(OH)-B9-.
37. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -CO-B10-CO-.
38. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -CH(OH)-B11-CO-.
39. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -CO-.
40. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -SO2-.
41. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15,1 é 1 e T é um grupo -B23a-CO-CO-.
42. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R4 é um grupo -(T)1- N(R14)R15, 1 é 1 e T é um grupo alquileno inferior.
43. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste dos compostos representados pelas fórmulas gerais (1-1), (1-2), (1-8), (1-9), (1-15), (1-16), (1-29), (1-30), (1-43), (1-44), (1-57), (1-58), (1-64) e (1-65) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo, em que Y é um grupo -O- ou um grupo -N(R5)-, A é um grupo [Fórmula 39] <formula>formula see original document page 867</formula> , e R4 é um grupo -(T)rN(R14)R15.
44. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 1 é 1 e T é um grupo -N(R17)-B3-CO-.
45. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 1 é 1 e T é um grupo -B4-CO-.
46. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 1 é 1 e T é um grupo -C0-.
47. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que 1 é 0.
48. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo que consiste de N-[6-(4-{[2-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2- oxoetil]etilamino}-2-metoxifenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida, N-[6- (4-{[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]etilamino} fenóxi)-piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida,N-[6-(4-{[2-(4-piperonil-piperazin-1 -il)-2- oxoetil]etilamino}-2-fluorofenóxi)piridin-3-il]-4-tri-fluorometilbenzamida, N- [6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-metilamino} -2- fluorofenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida,N-[6-(4- {[2-(4- piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]metilamino}-2-metóxi-fenóxi)piridin-3 -il] - 4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(4-{[2-(4-piperonil-piperazin-l-il)-2- oxoetil] etilamino}-2-metoxifenóxi)piridin-3-il]-4-tri-fluorometilbenzamida, N-[6-(4-{[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-etilamino}-2- metilfenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida,N-[6-(4-{[2-(4- piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]metilamino}-2-metilfenóxi)-piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida, N-(6-{4-[3-(4-piperonilpiperazin -1 -il)-3- oxopropil]fenóxi}piridin-3-il)-3,4-diclorobenzenossulfonamida, N-[6-(4-{4- [2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperazin-1 -il} -fenóxi)piridin-3-il]-4- trifluorometilbenzamida, N-[6-(4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2- oxoetil]piperidin-l-il}fenóxi)piridin-3-il]-44rifluorometilbenzamida, N-{6- [(4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]piperidin-l- il} fenil)metilamino]piridin-3 -il} -4-trifluorometil-benzamida, N- [6-(4- {4- [2- (4-benzilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-1 -il} -2-metilfenóxi)piridin-3 -il]— -4-trifluorometilbenzamida, N- [6-(4- {4- [2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2- oxoetil]piperídin-l-il}-2-metilfenóxi)-piridin-3-il]-4-trifluorometilbenza N- [6-(4- { 4- [2-(4-piperonil-piperazin-1 -il)-2-oxoetil]piperidin-1 -il} -2- metilfenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida, N- {6-[4-(4-benzilpiperazino- -1 -carbonil)fenóxi-piridin-3 -il} -4-trifluorometilbenzamida, N- { 6- [4-(4- benzilpiperazino-l-carbonil)fenóxipiridin-3-il}-3,4-diclorobenzamida, N-[6- ({4- [3-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-3 -oxopropil] fenil} metilamino)piridin-3 -il] - -4-trifluorometilbenzamida, N-[6-(4-{ [2-(4-piperonilpiperazin-l -il)-2-oxo- etil]etilamino}-2-fluorofenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida, N-[6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]metilamino} -2-fluoro-fenóxi)piridin- -3-il]-3,4-diclorobenzamida, N-[6-(4-{[2-(4-piperonil-piperazin-l-il)-2- oxoetil]metilamino}-2-metoxifenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida, N- [6-(4- {[2-(4-piperonilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-metilamino} fenóxi)piridin-3- il] -3,4-diclorobenzamida, 1 -(6- {4- [3 -(4-piperonilpiperazin-1 -il)-3 - oxopropil]fenóxi }piridin-3 -il)-3 -(3,4-dicloro-fenil)-1 -etilurea, N-(6- {4- [3-(4- piperonilpiperazin-1 -il)-3 -oxopropil] -fenóxi} piridin-3 -il)-4- trifluorometilbenzamida, N-[6-(4- {[2-(4-benzil-piperazin-1 -il)-2- oxoetil] metilamino} -2-metilfenóxi)piridin-3 -il] -4-trifluorometilrobenzamida, N- [6-(4- {4-[2-(4-benzilpiperazin-1 -il)-2-oxo-etil]piperidin-1 - il}fenóxi)piridin-3-il]-3,4-diclorobenzamida, N-(6-{4-[3-(4- piperonilpiperazino-1 -carbonil)piperidin-1 -il] fenóxi }piridin-3-il)-3,4- diclorobenzamida, N- [6-(4- {4- [2-(4-benzilrupiperazin-1 -il)-2- oxoetil]piperidin-1-il} fenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida, N-{6- [(4-{4-[2-(4-benzilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-1-iljfenil)- metilamino]pirídin-3-il}-4-trifluorometilbenzamida, N-(6-{4-[(2-{4-[4-(4- fluorobenzoil)fenil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)metilamino]-2-metóxi- fenóxi}piridin-3-il)-4-trifluorometilbenzamida, 2-(4-piperonilpiperazin-l-il)- N-{ 3-metil-4-[5-(4-trifluorometilfenoximetil)piridin-2-ilóxi] fenil}-2- oxoacetamida, N-[6-(4-{[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]metil- amino}-2-metilfenóxi)piridin-3-il]-2-fluoro-4-trifluorometilbenzam N-[6- (4-{4-[2-(4-piperonilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]piperidin-1-il}-2- metoxifenóxi)piridin-3-il]-4-trifluorometilbenzamida e éster etílico do ácido -4-(3-{ 3-metil-4-[5-(4-trifluorometilbeiizoilamino)piridin-2-ilóxi]-fenil}-2- oxoexaidro-pirimidin-1-il)benzóico, ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
49. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 48, caracterizado pelo fato de que um alvo do agente antitumor é um tumor maligno.
50. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é um tumor sólido.
51. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é um câncer hematológico.
52. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é linfoma, leucemia, ou mieloma.
53. Método para tratar ou prevenir tumor caracterizado pelo fato de que compreende uma administração de um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo ou um sal do mesmo: [Fórmula 40] <formula>formula see original document page 869</formula> em que Xi representa um átomo de nitrogênio ou um grupo - CH=, R1 representa um grupo -Z-R6, Z representa um grupo -N(R8)-B-, um grupo -B-N(R8)-, um grupo -B0-O-, um grupo [Fórmula 41] <formula>formula see original document page 870</formula> um grupo -CO-, um grupo-CH(OH)-, um grupo -N(R9a)-CO- N-(R9b)-, um grupo -N=CH-, um grupo -N(R10a)-SO2-(B22a)C-, um grupo alquenileno inferior, um grupo -NHCO-B1-, um grupo -NHCO-B2-(W)U-, um grupo -BO-O-B19a-, um grupo [Fórmula 42] <formula>formula see original document page 870</formula> , um grupo [Fórmula 43] <formula>formula see original document page 870</formula> , um grupo -SO2-N(R10b)-, um grupo -S-, um grupo alquinileno inferior, um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R8d)- ou um grupo -CO- NH-B18a-. R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior, B representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno inferior, B0 representa um grupo alquileno inferior, B1 representa um grupo alquenileno inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte, B2 representa um grupo alquileno inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila, R9a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R9b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R10a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B22a representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alquenileno inferior, e representa 0 ou 1, B18a representa um grupo alquileno inferior, B19a representa um grupo alquileno inferior, B20a representa um grupo alquileno inferior, B21a representa um grupo alquileno inferior, k representa 2 ou 3, c representa 0 ou 1, d' representa 0 ou 1, R10b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R8d representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, W representa um átomo de oxigênio, um grupo -NH-, ou um átomo de enxofre, u representa 0 ou 1, R6 representa grupo heterocíclico, monocíclico, dicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre (que podem ter de 1 a 3 substituintes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior sulfonila; um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio no anel fenila; um grupo alquiltio inferior, um grupo pirrolila, um grupo benzoíla; um grupo alcanoíla inferior; grupo alcóxi inferior carbonila; e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel heterocíclico), um grupo adamantila, um grupo naftila (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel naftaleno), um grupo alquila que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, no anel cicloalquila, um grupo alquenila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio e átomo de halogênio, como um substituinte, no anel fenila), um grupo alquila inferior substituído por átomo de halogênio, grupo cicloalquil alquila inferior ou um grupo [Fórmula 44] <formula>formula see original document page 873</formula> R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenóxi, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo amino que pode ter, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila, um grupo ciano, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquila inferior sulfonila, um grupo amino-sulfonila, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, ou átomos de enxofre (que podem ter um grupo oxo no anel heterocíclico), m representa um número inteiro de 1 a 5 (quando m representa - 2 a 5, dois a cinco R7 s podem ser idênticos ou diferentes) e R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior, Y representa um grupo -O-, um grupo -N(R5)-, um grupo -CO- um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(0)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-, R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo cicloalquila, η representa O, 1, ou 2, A representa um grupo [Fórmula 45] <formula>formula see original document page 874</formula> ou um grupo [Fórmula 46] <formula>formula see original document page 874</formula> p representa 1 ou 2, R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo carbóxi, um grupo -CONR11 R12 , ou um grupo ciano, em que R11 e R12 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo fenila e R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo -1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo [Fórmula 47] <formula>formula see original document page 874</formula> ,um grupo [Fórmula 48] <formula>formula see original document page 875</formula> ou um grupo -(T)1rN(R14)R15, R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo benzoíla, um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil carbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior, R13a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, T representa um grupo alquileno inferior, um grupo -N(17)- B3-CO-, um grupo -B19-N(R18)-CO-, um grupo -B4-CO-, um grupo -Q-B5- CO-, um grupo -B6-N(R19)-B7-CO-, um grupo -CO-B8-, um grupo -CH(OH)- B9-, um grupo -CO-B10-CO-, um grupo -CH(OH)-B11-CO-, um grupo -CO-, um grupo -SO2-, ou um grupo -B23a-CO-CO-, em que R17 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilcarbonila um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquenila inferior, um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, ou um grupo alquila inferior sulfonila, B3 representa um grupo alquileno inferior, B19 representa um grupo alquileno inferior, R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B4 representa um grupo alquenileno inferior ou um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, Q representa um átomo de oxigênio ou um grupo -S(0)n- (em que η é o mesmo como descrito acima), B5 representa um grupo alquileno inferior, B6 representa um grupo alquileno inferior, R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcanoíla inferior, B7 representa um grupo alquileno inferior, Bg representa um grupo alquileno inferior, B9 representa um grupo alquileno inferior, B10 representa um grupo alquileno inferior, B11 representa um grupo alquileno inferior, B23a representa um grupo alquileno inferior, -1 representa 0 ou 1, R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa (2) um grupo alquila substituído por grupo hidroxila, (3) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior como um substituinte, (4) um grupo fenóxi alquila inferior, (5) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior; um grupo fenil alquila inferior; um grupo alquinila inferior; um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte; um grupo alquiltio inferior; um grupo cicloalquila; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina; um grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alcanoilamino inferior; um grupo ciano; e um grupo fenóxi, (6) um grupo fenóxi, (7) um grupo fenil alquila inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, (8) um grupo fenil alquila inferior que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (10) um grupo alquila inferior substituído por alcoxicarbonila (11) um grupo alquila inferior substituído por carbóxi, (12) um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (13) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior e um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte(s) no anel tetraidroquinolino, (14) um grupo cicloalquil alquila inferior, (15) um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (16) um grupo piridil alquila inferior, (17) um grupo alquila inferior substituído por grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (18) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (19) um grupo imidazolila, (20) um grupo imidazolil alquila inferior, (21) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidroisoquinolil- carbonila (22) um grupo piperidinilcarbonila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior e um grupo furil alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (23) um grupo tiazolidinila alcanoíla inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, (24) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla e um grupo furil alquila inferior, (25) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 49] <formula>formula see original document page 878</formula> ,(26) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 50] <formula>formula see original document page 878</formula> -27) um grupo -CO-B20-N(R36)R37, (26a) um grupo pirrolidinil alquila inferior, (27a) um grupo morfolino alquila inferior, (28a) um grupo fenil alquenila inferior, (29a) um grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, (30a) um grupo indolila, (31a) um grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, como um substituinte no anel de piperazina, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (32a) um grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (33a) um grupo fluorenila, (34a) um grupo carbazoíla que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel carbazol, (35a) um grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (36a) um grupo oxalila substituído por piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila) e um grupo piridil alquila inferior como um substituinte(s) no anel de piperazina, ou (37a) um grupo alquila inferior substituído por ciano, R34 representa um grupo oxo ou um grupo fenila, d representa um número inteiro de 0 a 3, B2O representa um grupo alquileno inferior, R36 e R37 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila, podem estar presente como um substituinte(s), R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros; ou um grupo [Fórmula 51] <formula>formula see original document page 879</formula> em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes que são selecionados do grupo que consiste de (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila, que tem de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos por 1 a 3 grupos no anel fenila, selecionados do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior e que pode ter um grupo piridila no grupo alquila inferior, (29) um grupo carbamoíla, (30) um grupo piridil alquila inferior que pode ter, como um substituinte(s) no anel piridina, de 1 a -3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (31) um grupo pirrolil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel pirrol, (32) um grupo benzoxazilil alquila inferior, (33) um grupo benzotiazolil alquila inferior, (34) um grupo furil alquila inferior, (35) um grupo benzoíla que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e um grupo alquilenodióxi inferior, (36) um grupo pirimidinila, (37) um pirazinila, (38) um grupo piridila, (39) um grupo alcóxi inferior carbonila (40) um grupo tiazolidinila alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel tiazolidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo [Fórmula 52] <formula>formula see original document page 881</formula> (em que Ra e Rb cada um representa um grupo alquila inferior), (41) um grupo alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio como um substituinte, (42) um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (43) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo benzoíla que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila e um grupo hidroxila, (44) um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (45) um grupo naftil alquila inferior, (46) um grupo fenóxi que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (47) um grupo fenóxi alquila inferior, (48) um grupo fenil alcóxi inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (49) um grupo -(B12CO)t- N(R20)R215 (50) um grupo -(CO)O-B13-N(R22)R23, (51) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ser substituído, no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, por 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (52) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (53) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (54) um grupo quinolil alquila inferior, (55) um grupo 1,2,3,4- tetrazolila alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte no anel tetrazol, (56) um grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, (57) um grupo benzil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila, (58) um grupo piperidinila alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (59) um grupo imidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos fenila como um substituinte(s) no anel de imidazol, (60) um grupo benzoimidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no grupo benzimidazol, (61) um grupo piridila alcóxi inferior, (62) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (63) um grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel -1,3,4-oxadizol, (64) um grupo cicloalquil alquila inferior, (65) um grupo tetraidropiranila, (66) um grupo tienil alquila inferior, (67) um grupo pirimidinilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, (68) um grupo hidroxila, (69) um grupo carbóxi, (70) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (71) um grupo alcóxi inferior alcóxi inferior, (72) um grupo benzoilóxi, (73) um grupo alcóxi inferior carbonil alcóxi inferior, (74) um grupo carbóxi alcóxi inferior, (75) um grupo fenóxi alcanoíla inferior, (76) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (77) um grupo fenilsulfonila, (78) um grupo imidazolil alcanoíla inferior, (79) um grupo imidazolil alquila inferior, (80) um grupo piridilcarbonila (81) um grupo imidazolil-carbonila (82) um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, (83) um grupo carbóxi alquila inferior, (84) um grupo -(O-B15)S-CO- N(R26)R27, (85) um grupo -N(R28)-CO-B16-N(R29)R30, (86) um grupo -N(R31)- B17-CO-N(R32)R33, (87) um grupo benzoxazolila, (88a) um grupo benzotienila, (89a) um grupo oxo e (90a) um grupo 1,2,3,4-tetraidro-quinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, B12 representa um grupo alquileno inferior, t representa 0 ou 1, R20 e R21 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio; um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte; um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo alquila inferior; um grupo alquila inferior tendo de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior; um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo cicloalquil alquila inferior; um grupo pirrolidinil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno; um grupo naftil alquila inferior; um grupo piridil alquila inferior; um grupo quinolil alquila inferior; um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte(s) no anel tetrazol; um grupo 1,2,4- triazolil alquila inferior; um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior; um grupo fenóxi alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo fenil alcanoíla inferior; um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo imidazolil alcanoíla inferior; um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior; um grupo piridila; ou um grupo carbóxi alquila inferior, ou um grupo cicloalquila; e R e R , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), o representa 0 ou 1, B13 representa um grupo alquileno inferior, R22 e R23 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo fenila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), B15 representa um grupo alquileno inferior, s representa 0 ou 1, R^26 e R^27 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo imidazolil alquila inferior e R26 e R27, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte, podem estar presente no anel fenila, como um substituinte(s)), R^28 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B16 representa um grupo alquileno inferior, R29 e R30, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a -3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B17 representa um grupo alquileno inferior, R32 e R33, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), contanto que o composto anteriormente mencionado ou um sal do mesmo satisfaçam as seguintes exigências (i) a (v): (i) quando X1 representa um grupo -CH=, então R32 representa um átomo de hidrogênio; (ii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa 1, T representa -CO- e R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa o grupo (24); (iii) quando X1 representa um grupo -CH=, 1 representa 1 e T representa -N(R17)-B3-CO-, R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos de (28) estão presentes como um substituinte(s); (iv) quando Xi representa um átomo de nitrogênio e 1 representa 0, ou quando Xj representa um átomo de nitrogênio, 1 representa 1 e T representa -CO- ou -SO2, R15 não é um grupo (5), (7), (19), ou (20); e (v) quando R6 representa um grupo cicloalquila que pode ter no anel cicloalquila, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, R4 representa um grupo -(T)1-N(R14)R15 (em que Tel são os mesmos como descrito acima e R14 e Rl3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 10 membros; ou R14 e R15 formam um grupo [Fórmula 53] <formula>formula see original document page 887</formula>
54. Uso de um composto representado pela fórmula geral (1) abaixo ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente antitumor, a fórmula geral (1) sendo [Fórmula 54] <formula>formula see original document page 887</formula> em que X1 representa um átomo de nitrogênio ou um grupo - CH=, R1 representa um grupo -Z-R6, Z representa um grupo -N(R )-B-, um grupo -B-N(R )-, um grupo -B0-O-, um grupo [Fórmula 55] <formula>formula see original document page 888</formula> um grupo -CO-, um grupo-CH(OH)-, um grupo -N(R9a)-CO- N-(R9b)-, um grupo -N=CH-, um grupo -N(R10a)-SO2-(B22a)B-, um grupo alquenileno inferior, um grupo -NHCO-B r, um grupo -NHCO-B2-(W)U-, um grupo -BO-O-B 19a-, um grupo [Fórmula 56] <formula>formula see original document page 888</formula> , um grupo [Fórmula 57] <formula>formula see original document page 888</formula> , um grupo -SO2-N(R10b)-, um grupo -S-, um grupo alquinileno inferior, um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R8d)- ou um grupo -CO- NH-B18a-. R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo alquila inferior sulfonila ou um grupo fenil alquila inferior, B representa um grupo -CO- ou um grupo alquileno inferior, B0 representa um grupo alquileno inferior, B1 representa um grupo alquenileno inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte, B2 representa um grupo alquileno inferior que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um grupo fenila, R9a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R9b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R10a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B22a representa um grupo alquileno inferior ou um grupo alquenileno inferior, e representa 0 ou 1, B isa representa um grupo alquileno inferior, Bj9a representa um grupo alquileno inferior, B2Oa representa um grupo alquileno inferior, B2Ia representa um grupo alquileno inferior, k representa 2 ou 3, c representa 0 ou 1, d' representa 0 ou 1, R10b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, W representa um átomo de oxigênio, um grupo -NH-, ou um átomo de enxofre, u representa 0 ou 1, R6 representa grupo heterocíclico, monocíclico, dicíclico ou tricíclico saturado ou não saturado de 5 a 15 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre (que podem ter de 1 a 3 substituintes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo alquila inferior sulfonila; um grupo fenila que pode ser substituído por um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio no anel fenila; um grupo alquiltio inferior, um grupo pirrolila, um grupo benzoíla; um grupo alcanoíla inferior; grupo alcóxi inferior carbonila; e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel heterocíclico), um grupo adamantila, um grupo naftila (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio e um grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, no anel naftaleno), um grupo alquila que pode ter um grupo alcóxi inferior como um substituinte, um grupo cicloalquila que pode ser substituído por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, no anel cicloalquila, um grupo alquenila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio e átomo de halogênio, como um substituinte, no anel fenila), um grupo alquila inferior substituído por átomo de halogênio, grupo cicloalquil alquila inferior ou um grupo [Fórmula 58] <formula>formula see original document page 890</formula> R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenila, um grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenóxi, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquilenodióxi inferior, um grupo amino que pode ter, como um substituinte, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla e um grupo cicloalquila, um grupo ciano, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquila inferior sulfonila, um grupo amino-sulfonila, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo alcanoilóxi inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior ou um grupo heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio, ou átomos de enxofre (que pode ter um grupo oxo no anel heterocíclico), m representa um número inteiro de 1 a 5(quando m representa -2 a 5, dois a cinco R s podem ser idênticos ou diferentes) e R representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior, Y representa um grupo -O-, um grupo -N(R5)-, um grupo -CO- , um grupo -CH(OH)-, um grupo alquileno inferior, um grupo -S(0)n-, ou um grupo -C(=N-OH)-, R5 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcanoíla inferior, um grupo benzoíla, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo cicloalquila, η representa 0, 1, ou 2, A representa um grupo [Fórmula 59] <formula>formula see original document page 891</formula> ou um grupo [Fórmula 60] ρ representa 1 ou 2, R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcóxi inferior, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo carbóxi, um grupo -CONR11R12 , ou um grupo ciano, em que R11 e R12 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, ou um grupo fenila e R11 e R12 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, R4 representa um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo -1,2,4-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,3-triazolil alquila inferior, um grupo 1,2,5-triazolil alquila inferior, um grupo pirazolil alquila inferior, um grupo pirimidinil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, um grupo 3,5-dioxoisoxazolidin-4-ilideno alquila inferior, um grupo 1,2,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel 1,2,4-oxadiazol, um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo [Fórmula 61] <formula>formula see original document page 892</formula> [Fórmula 62] <formula>formula see original document page 892</formula> ou um grupo -(T)1-N(R14)R15, R13 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo imidazolil alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, um grupo carbóxi alquila inferior, um grupo benzoíla, um grupo alcanoíla inferior substituído por morfolino, um grupo piperazinil carbonil alquila inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo alquila inferior substituído por morfolinocarbonila ou um grupo imidazolil alcanoíla inferior, R13a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, T representa um grupo alquileno inferior, um grupo -N(R17)- B3-CO-, um grupo -B19-N(R18)-CO-, um grupo -B4-CO-, um grupo -Q-B5- CO-, um grupo -B6-N(R19)-B7-CO-, um grupo -CO-B8-, um grupo -CH(OH)- B9-, um grupo -CO-B10-CO-, um grupo -CH(OH)-B11-CO-, um grupo -CO-, um grupo -SO2-, ou um grupo -B23a-CO-CO-, em que R17 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilcarbonila um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alquenila inferior, um grupo alcanoíla inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, ou um grupo alquila inferior sulfonila, B3 representa um grupo alquileno inferior, B19 representa um grupo alquileno inferior, R18 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B4 representa um grupo alquenileno inferior ou um grupo alquileno inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, Q representa um átomo de oxigênio ou um grupo -S(O)n- (em que n é o mesmo como descrito acima), B5 representa um grupo alquileno inferior, B6 representa um grupo alquileno inferior, R19 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcanoíla inferior, B7 representa um grupo alquileno inferior, B8 representa um grupo alquileno inferior, B9 representa um grupo alquileno inferior, B10 representa um grupo alquileno inferior, B11 representa um grupo alquileno inferior, B23a representa um grupo alquileno inferior, -1 representa 0 ou 1, R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa (2) um grupo alquila substituído por grupo hidroxila, (3) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior como um substituinte, (4) um grupo fenóxi alquila inferior, (5) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior; um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um átomo de halogênio; um grupo amino alcóxi inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila substituído por grupo hidroxila inferior; um grupo fenil alquila inferior; um grupo alquinila inferior; um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte; um grupo alquiltio inferior; um grupo cicloalquila; um grupo feniltio; um grupo adamantila; um grupo anilino que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo piperazinila que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperazina; um grupo pirrolidinila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alcanoilamino inferior; um grupo ciano; e um grupo fenóxi, (6) um grupo fenóxi, (7) um grupo fenil alquila inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior, (8) um grupo fenil alquila inferior que tem um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (10) um grupo alquila inferior substituído por alcoxicarbonila (11) um grupo alquila inferior substituído por carbóxi, (12) um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (13) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo alcóxi inferior e um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte(s) no anel tetraidro-quinolino, (14) um grupo cicloalquil alquila inferior, (15) um grupo piperazinil alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel de piperazina, por um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (16) um grupo piridil alquila inferior, (17) um grupo alquila inferior substituído por grupo amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, (18) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (19) um grupo imidazolila, (20) um grupo imidazolil alquila inferior, (21) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidroisoquinolil- carbonila (22) um grupo piperidinilcarbonila que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior e um grupo furil alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (23) um grupo tiazolidinila alcanoíla inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, (24) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo fenil alquila inferior, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla e um grupo furil alquila inferior, (25) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 63] <formula>formula see original document page 896</formula> (26) um grupo carbonil alquila inferior substituído por um grupo [Fórmula 64] <formula>formula see original document page 896</formula> -27) um grupo -CO-B20-N(R36)R37, (26a) um grupo pirrolidinil alquila inferior, (27a) um grupo morfolino alquila inferior, (28a) um grupo fenil alquenila inferior, (29a) um grupo anilinocarbonil alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, (30a) um grupo indolila, (31a) um grupo piperazinil alquila inferior que pode ter, como um substituinte no anel de piperazina, um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (32a) um grupo amidino alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (33 a) um grupo fluorenila, (34a) um grupo carbazoíla que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel carbazol, (35a) um grupo amidino que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte, (36a) um grupo oxalila substituído por piperazinila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo fenil alquila inferior (que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquilenodióxi inferior e um grupo alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila) e um grupo piridil alquila inferior como um substituinte(s) no anel de piperazina, ou (37a) um grupo alquila inferior substituído por ciano, R34 representa um grupo oxo ou um grupo fenila, d representa um número inteiro de 0 a 3, B2O representa um grupo alquileno inferior, R36 e R37, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a -3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila, podem estar presente como um substituinte(s), R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros; ou um grupo [Fórmula 65] <formula>formula see original document page 897</formula> em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes que são selecionados do grupo que consiste de (28) um grupo alquila inferior substituído por fenila, que tem de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos por 1 a 3 grupos no anel fenila, selecionado do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior e que pode ter um grupo piridila no grupo alquila inferior, (29) um grupo carbamoíla, (30) um grupo piridil alquila inferior que pode ter, como um substituinte(s) no anel piridina, de 1 a -3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um grupo alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (31) um grupo pirrolil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel pirrol, (32) um grupo benzoxazilil alquila inferior, (33) um grupo benzotiazolil alquila inferior, (34) um grupo furil alquila inferior, (35) um grupo benzoíla que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo amino que pode ter um grupo alquila inferior sulfonila como um substituinte, um átomo de halogênio, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo tiazolidinila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina, um grupo tiazolidinilideno alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tiazolidina e um grupo alquilenodióxi inferior, (36) um grupo pirimidinila, (37) um pirazinila, (38) um grupo piridila, (39) um grupo alcóxi inferior carbonila (40) um grupo tiazolidinila alcanoíla inferior que pode ser substituído, no anel tiazolidina, por um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo e um grupo [Fórmula 66] <formula>formula see original document page 898</formula> (em que Ra e Rb cada um representa um grupo alquila inferior), (41) um grupo alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo hidroxila e um átomo de halogênio como um substituinte, (42) um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (43) um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo carbamoíla que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior alquila inferior e um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo carbóxi, um grupo ciano, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo benzoíla que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte no anel fenila e um grupo hidroxila, (44) um grupo fenila que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, (45) um grupo naftil alquila inferior, (46) um grupo fenóxi que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo ciano, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (47) um grupo fenóxi alquila inferior, (48) um grupo fenil alcóxi inferior que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, (49) um grupo -(B12CO)t- N(R20)R21, (50) um grupo -(CO)O-B13-N(R22)R23, (51) um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ser substituído, no anel 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, por 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (52) um grupo cicloalquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, (53) um grupo piperidinila que pode ser substituído, no anel de piperidina, por de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s), (54) um grupo quinolil alquila inferior, (55) um grupo 1,2,3,4- tetrazolila alquila inferior que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte no anel tetrazol, (56) um grupo tiazolil alquila inferior que pode ter um grupo fenila como um substituinte no anel tiazol, (57) um grupo benzil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila, (58) um grupo piperidinila alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel de piperidina, (59) um grupo imidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos fenila como um substituinte(s) no anel de imidazol, (60) um grupo benzoimidazolila que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no grupo benzimidazol, (61) um grupo piridila alcóxi inferior, (62) um grupo 1,2,3,4- tetraidroquinolila alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (63) um grupo 1,3,4-oxadiazolil alquila inferior que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel - 1,3,4-oxadizol, (64) um grupo cicloalquil alquila inferior, (65) um grupo tetraidropiranila, (66) um grupo tienil alquila inferior, (67) um grupo pirimidinilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel pirimidina, (68) um grupo hidroxila, (69) um grupo carbóxi, (70) um grupo alcóxi inferior alquila inferior, (71) um grupo alcóxi inferior alcóxi inferior, (72) um grupo benzoilóxi, (73) um grupo alcóxi inferior carbonil alcóxi inferior, (74) um grupo carbóxi alcóxi inferior, (75) um grupo fenóxi alcanoíla inferior, (76) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolilcarbonila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, (77) um grupo fenilsulfonila, (78) um grupo imidazolil alcanoíla inferior, (79) um grupo imidazolil alquila inferior, (80) um grupo piridilcarbonila (81) um grupo imidazolil-carbonila (82) um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior, (83) um grupo carbóxi alquila inferior, (84) um grupo -(O-Bi5)S-CO- N(R26)R27, (85) um grupo -N(R28)-CO-B16-N(R29)R30, (86) um grupo -N(R31)- Bn-CO-N(R32)R33, (87) um grupo benzoxazolila, (88a) um grupo benzotienila, (89a) um grupo oxo e (90a) um grupo 1,2,3,4-tetraidroquinolila que pode ter um grupo oxo como um substituinte no anel tetraidroquinolino, B12representa um grupo alquileno inferior, t representa 0 ou 1, R20 e R21 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio; um grupo amino que pode ter um grupo alcóxi inferior carbonila como um substituinte; um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo alquila inferior; um grupo alquila inferior tendo de 1 a 2 grupos fenila que podem ser substituídos, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquiltio inferior; um grupo fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo alcóxi inferior carbonila; um grupo cicloalquil alquila inferior; um grupo pirrolidinil alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos alquila inferior que podem ter um grupo hidroxila como um substituinte no anel pirrolidina; um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo selecionado do grupo que consiste de um grupo fenila e um grupo alquila inferior como um substituinte; um grupo alquila inferior substituído por 1,2,3,4-tetraidronaftila que pode ter de 1 a 5 grupos alquila inferior como um substituinte(s) no anel 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno; um grupo naftil alquila inferior; um grupo piridil alquila inferior; um grupo quinolil alquila inferior; um grupo 1,2,3,4-tetrazolila alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior como um substituinte(s) no anel tetrazol; um grupo 1,2,4- triazolil alquila inferior; um grupo tetraidrofuril alquila inferior que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte no grupo alquila inferior; um grupo fenóxi alquila inferior que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo nitro como um substituinte(s) no anel fenila; um grupo fenil alcanoíla inferior; um grupo alcanoíla inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte; um grupo imidazolil alcanoíla inferior; um grupo alcóxi inferior carbonil alquila inferior; um grupo piridila; ou um grupo carbóxi alquila inferior, ou um grupo cicloalquila; e R20 e R21 , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros(em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila que podem ter de 1 a 3 grupos selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte(s) no anel fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), o representa 0 ou 1, B13 representa um grupo alquileno inferior, R22 e R23 podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo benzoíla que podem ter de 1 a 3 grupos alcóxi inferior como um substituinte(s) no anel fenila, um grupo fenóxi alquila inferior que pode ter um grupo alquila inferior como um substituinte no anel fenila, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo fenila, ou R22 e R23, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), B15 representa um grupo alquileno inferior, s representa 0 ou 1, R e IT podem ser idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo fenil alquila inferior, ou um grupo imidazolil alquila inferior e R e R , juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte, podem estar presente no anel fenila, como um substituinte(s)), R28 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B16 representa um grupo alquileno inferior, R29 e R30, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a -3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila, R31 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, B17 representa um grupo alquileno inferior, R32 e R33 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 membros, (em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 substituintes podem estar presentes, que são selecionados do grupo que consiste de um grupo alquila inferior, um grupo fenila e um grupo fenil alquila inferior que pode ter um grupo alquilenodióxi inferior como um substituinte no anel fenila), contanto que o composto anteriormente mencionado ou um sal do mesmo satisfaçam as seguintes exigências (i) a (v): (i) quando Xi representa um grupo -CH=, então R representa um átomo de hidrogênio; (ii) quando Xi representa um grupo -CH=, 1 representa 1, T representa -CO- e R14 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que pode ter um grupo hidroxila como um substituinte, R15 representa o grupo (24); (iii) quando Xi representa um grupo -CH=, 1 representa IeT representa -N(R17)-B3-CO-, R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado ou não saturado de 5 a 10 membros, em que, no anel heterocíclico, de 1 a 3 grupos de (28) estão presentes como um substituinte(s); (iv) quando Xi representa um átomo de nitrogênio e 1 representa 0, ou quando Xi representa um átomo de nitrogênio, 1 representa 1 e T representa -CO- ou -SO2, Rl3 não é um grupo (5), (7), (19), ou (20); e (v) quando R6 representa um grupo cicloalquila que pode ter no anel cicloalquila, um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila inferior substituído por amino que pode ter um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, R representa um grupo -(T)1-N(R14)R15 (em que T e 1 sao os mesmos como descrito acima e R14 e Rl3, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, podem ligar-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio, ou átomo de enxofre para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 10 membros; ou R14 e R15 formam um grupo [Fórmula 67] <formula>formula see original document page 905</formula>
55. Uso de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que um alvo do agente antitumor é um tumor maligno.
56. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é um tumor sólido.
57. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é um câncer hematológico.
58. Uso de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o tumor maligno é linfoma, leucemia, ou mieloma.
59. Agente antitumor de acordo com qualquer uma das reivindicações de 44 a 47, caracterizado pelo fato de que R14 e R15 ,juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles se ligam, ligam-se entre si, diretamente ou por intermédio de um átomo de nitrogênio para formar um grupo heterocíclico saturado de 6 membros que é substituído, no anel heterocíclico, por um grupo alquila inferior substituído por fenila que pode ser substituído, no anel fenila, por 1 ou 2 grupo(s), como substituinte(s), selecionado do grupo que consiste de um grupo alcanoíla inferior, um grupo amino que pode ter um grupo alcanoíla inferior como um substituinte, um grupo alcóxi inferior carbonila um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo fenila, um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo alcóxi inferior que pode ter um átomo de halogênio como um substituinte, um grupo fenil alcóxi inferior, um grupo hidroxila e um grupo alquilenodióxi inferior.
60. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico saturado é um grupo piperazinila que é substituído por um grupo alquila inferior substituído por fenila que é substituído por um grupo alquilenodióxi inferior no anel fenila.
61. Agente antitumor de acordo com as reivindicações 59 ou -60, caracterizado pelo fato de que X1 é um átomo de nitrogênio e Y é um átomo de oxigênio.
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