BRPI0307117B1

BRPI0307117B1 - Amides of antranilic acid and its derivatives, as well as its uses as active cosmetic and pharmaceutical compounds

Info

Publication number: BRPI0307117B1
Application number: BRPI0307117-0A
Authority: BR
Inventors: Schmaus Gerhard; Joppe Holger; Herrmann Martina; Sabater-Luentzel Christopher; Voessing Tobias
Original assignee: Symrise Ag
Priority date: 2002-11-25
Filing date: 2003-11-20
Publication date: 2017-07-18
Also published as: DE10254872A1; US20120315233A1; EP1567143B1; JP2010248268A; WO2004047833A3; US20060089413A1; WO2004047833A2; BR0307117A; US8203016B2; KR20050085127A; AU2003288126A1; CN1713904A; CN101683310A; CN101683310B; JP2006514931A; JP5467014B2; US8409552B2; CN100548289C; BRPI0307117B8; EP1567143A2

Abstract

"amidas de ácido antranílico e seus derivados como compostos ativos cosméticos e farmacêuticos". a presente invenção refere-se ao uso de compostos da fórmula 1 específicos (e também misturas correspondentes) em particular como agentes cosméticos para inibição da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância p.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMIDAS DE ÁCIDO ANTRANÍLICO E SEUS DERIVADOS, BEM COMO SEUS USOS COMO COMPOSTOS ATIVOS COSMÉTICOS E FARMACÊUTICOS". A presente invenção refere-se a usos específicos de compostos da fórmula 1 ou de misturas de dois ou mais diferentes compostos da fórmula 1. A invenção também se refere a compostos da fórmula 1 selecionados, que não eram conhecidos até então.

Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula 1 ou de uma mistura de dois ou mais diferentes compostos da fórmula 1 como agente cosmético para inibir a liberação de histamina de mastócitos que é induzida pela substância P ou para a preparação de um medicamento para a inibição da liberação de histamina de mastócitos que é induzida pela substância P.

Neste contexto, as definições a seguir se aplicam ao composto da fórmula 1 e para cada composto da fórmula 1 na mistura: m = 0, 1,2 ou 3, p = 0,1 ou 2, n = 0, 1 ou 2, com a condição de que, quando n = 1 ou 2, a soma de p + m > 0, onde, quando n = 1 ou 2, R1 e R2, em cada caso em pares, em cada caso representa H ou juntos representam uma outra ligação química (tal como, por exemplo, em derivados de ácido cinâmico); onde, quando m = 1, 2 ou 3, cada X, independentemente dos outros, representa OH, Oalquila ou Oacila, onde, quando p = 1 ou 2, cada Y, independentemente dos outros, representa OH, Oalquila ou Oacila, com a condição de que, quando p + m > 0, X ou Y tenha sido selecionado pelo menos uma vez do grupo que consiste em OH e Oacila; R3 = H ou alquila (em particular -CH3, bem como cadeias alquila de cadeia reta ou ramificada com 2 a 30 átomos de C).

Igualmente, neste contexto, R3 = H para os derivados farmaceu-ticamente aceitáveis correspondentes.

Neste contexto, um composto da fórmula 1 pode estar na forma de um isômero arbitrário ou mistura de isômeros, assim, por exemplo, para n = 1 e R1, R2 = outra ligação química, na forma do isômero cis ou trans.

Para X ou Y = Oacila, de preferência: acila = CO-R onde R = -CH3, ou um radical alquila de cadeia reta ou ramificada com 2-30 átomos de C.

Os mastócitos desempenham um papel essencial em processos alérgicos e inflamatórios, uma vez que, após estimulação correspondente, eles liberam mediadores tal como histamina, que em grande parte são responsáveis por sintomas tais como coceira (prurido), dor ou reações de vermelhidão. Numerosos estudos foram capazes de mostrar que o neuropeptí-dio substância P, que é liberado por extremidades nervosas na pele, dá origem a uma desgranulação dos mastócitos. Assim, a substância P pode ser pode ser considerada como um dos elos de ligação mais importantes entre o sistema nervoso periférico e sintomas, tais como processos inflamatórios, coceira e dor.

Na indústria farmacêutica e cosmética há uma constante necessidade de inibidores da liberação de histamina. A liberação descontrolada de altas concentrações de histamina é acompanhada por sintomas tais como coceira, dor ou reações de vermelhidão. Foi estabelecida uma nítida correlação entre a liberação de histamina e coceira forte, em particular no caso da urticária. O nome urticária deriva historicamente dos sintomas, que podem ser observados após contato da pele com urtiga (nome em latim: Urtica dioica L.) (coceira, queimação e o desenvolvimento de vergões). Neste caso específico, entre outras coisas, a histamina já contida na urtiga, que é arma- zenada emórgãos de secreção èspeciais e após contato com a pele é injetada na pele através dos chamados pêlos urticantes, que têm a forma de agulha de injeção, tem um efeito. O resultado é vermelhidão, coceira e o desenvolvimento de vergões.

Um aspecto é comum às várias formas de urticária, isto é, a ativação de um tipo especial de célula, os chamados mastócitos. Os mastóci-tos também podem ser considerados a "brigada de incêndio" ou a "polícia de fronteira" do corpo humano. Eles geralmente são encontrados, em particular, freqüentemente em áreas em que se entra em contato direto com o ambiente, isto é, além da pele, também nas membranas mucosas do trato gastrointestinal e do trato respiratório. A ativação dos mastócitos por vários mediadores (imunoglobulinas, tal como IgE, ou neuropeptídios, tal como substância P) pode vir acompanhada de reações inflamatórias graves, coceira e reações fortemente alérgicas que podem chegar ao choque anafiláti-co. Por isso os mastócitos produzem uma ampla variedade de produtos, inclusive histamina. Esses produtos são armazenados pelas células em vasos de armazenamento, os chamados grânulos ("granula"), e mediante ativação são liberados em grande quantidade na pele. Isto, por sua vez, - e a histamina tem um papel particularmente importante aqui - faz com que os vasos sangüíneos fiquem "permeáveis" naquele ponto da pele e constituintes do sangue (principalmente fluido) penetrem no tecido. Como resultado, forma-se um vergão. Além disso, ocorre um aumento nos vasos sangüíneos (va-sodilatação). Por conseguinte, há maior perfusão de sangue através daquelas regiões da pele, o que leva à vermelhidão. A produção de coceira é explicada da seguinte forma: de um lado, a liberação de histamina pelos mastócitos leva diretamente à coceira. De outro lado, a histamina e outros produtos dos mastócitos estimulam fibras nervosas na pele. Esta estimulação resulta agora no fato das fibras nervosas liberarem substâncias que dão início à coceira (os chamados neuropeptídios). Estes neuropeptídios (por exemplo, substância P) são, por sua vez, bons ativadores de mastócitos, de modo que a estimulação de nervos por mastócitos resulta em uma estimulação de mastócitos por nervos. Na pele e nas membranas mucosas, os mastócitos ficam de preferência localizados nas proximidades imediatas de vasos e nervos. Assim, não é surpresa que a comunicação entres os "vizinhos" mastócitos, células de vasos e fibras nervosas funcione extremamente bem.

Coceira, que é parcialmente atribuída à liberação de altas concentrações de histamina dos mastócitos, pode aparecer em várias doenças. Estas incluem reações de pele essencialmente alérgicas (alergia a alimentos, substâncias químicas), prurido (urticária), contato com plantas (por exemplo, urtigas), picadas de insetos, psoríase, infecções e queimaduras superficiais, cicatrização de feridas, estímulos físicos, tal como atrito térmico ou mecânico e alergia a níquel. A requerente realizou uma extensa pesquisa onde verificou, surpreendentemente que os compostos da fórmula 1 acima mencionados e misturas de dois ou mais compostos diferentes da fórmula 1, são excepcionalmente adequados para inibir a liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P. Alguns resultados da pesquisa estão resumidos mais adiante na forma de exemplos e tabelas.

Entre os compostos da fórmula 1 que podem ser usados de acordo com a invenção, certos subgrupos e substâncias individuais são particularmente adequados para inibir a liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P. Esses subgrupos e substâncias individuais preferidos podem ser vistos nas reivindicações dependentes, nos exemplos abaixo e nas tabelas associadas.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, foi surpreendentemente descoberto que certos compostos da fórmula 1, ou misturas de dois ou mais compostos diferentes da fórmula 1, podem ser usados não apenas para inibir a liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P, mas também, de modo mais geral, para o tratamento ou a prevenção de coceira (prurido), vermelhidão da pele, desenvolvimento de vergões e/ou reações alérgicas de pele (e também para a preparação de medicamentos correspondentes).

Em geral, é verdade que os compostos da fórmula 1 indicados acima como adequados para inibição, de acordo com a invenção, da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P, também podem ser usados com a finalidade mais ampla de tratar ou prevenir coceira, vermelhidão da pele, desenvolvimento de vergões ou reações alérgicas de pele.

No entanto, também nesse sentido, certos compostos da fórmula 1 são preferidos, os quais podem ser vistos nas reivindicações dependentes, nos exemplos e nas tabelas associadas.

Nesse contexto, salienta-se que coceira não está relacionada apenas com os mecanismos indicados acima, mas tem relação também com pele seca, pele senil, pele cansada por esforço mecânico ou produtos químicos ou pele cansada pelo sol. Além disso, fatores psicológicos como ansiedade ou estresse podem causar coceira. Sabonetes, agentes de limpeza e solventes, que aplicam um grande esforço à pele, podem levar a uma película hidrolipídica perturbada e, como resultado, provocar coceira. Coceira também pode aparecer durante o processo de cicatrização de feridas ou queimaduras (por exemplo após o barbear ou após queimadura de sol), de modo que aqui também a aplicação de formulações cosméticas que previnem ou aliviam a coceira, pode contribuir para a preservação de uma ótima condição fisiológica da pele. Além disso, há também o vasto campo de produtos cosméticos que são usados contra o envelhecimento da pele. Embora os processos bioquímicos fundamentais da coceira e reações de vermelhidão não tenham sido esclarecidos em detalhes, existem estudos que mostram que a histamina também desempenha um papel essencial nesses casos. É portanto, fácil compreender que exista um interesse considerável na indústria farmacêutica e na indústria de cosméticos em descobrir compostos ativos que inibam a liberação de histamina de mastócitos e/ou que possam ser usados para o tratamento ou a prevenção de coceira, vermelhidão da pele, desenvolvimento de vergões ou reações alérgicas de pele.

Os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção ou as misturas de dois ou mais compostos diferentes da fórmula 1, podem estar na forma de um constituinte de um extrato vegetal, que fora submetido a um pós-tratamento, se necessário. Em particular, o extrato vegetal, que fora submetido a um pós-tratamento, se necessário, pode ser um extrato de plantas do gênero Avena, Dianthus, Silene ou Melandrium, em particular extratos de aveia ou extratos de cravo.

Se um extrato vegetal for pós-tratado, isto de preferência vai assegurar o aumento da proporção de um ou mais compostos da fórmula 1 em relação à proporção dos outros componentes extraídos, comparado com o extrato que não tenha sido pós-tratado.

Embora isso não seja necessário em todos os casos, em alguns casos, contudo, é vantajoso usar um composto da fórmula 1 isolado e purificado, ou uma mistura isolada e purificada de dois ou mais compostos diferentes da fórmula 1, para os referidos usos pretendidos. O isolamento e a purificação de compostos da fórmula 1 ou misturas correspondentes de um extrato vegetal são considerados como um pós-tratamento no qual é aumentada a proporção de compostos da fórmula 1 em relação à proporção dos outros compostos extraídos.

Por fim, de acordo com um outro aspecto, a presente invenção também se refere a compostos da fórmula 1 selecionados que podem ser usados para os propósitos pretendidos e que não eram conhecidos até então. Esses novos compostos de acordo com a invenção podem ser encontrados nas tabelas anexas.

Em relação ao estado da técnica, deve-se salientar o seguinte: Entre outras coisas, as seguintes medidas terapêuticas já são conhecidas para alívio de coceira pouco acentuada: banhos com óleos medicinais contendo óleo de soja (Balneum hermal), parafina líquida ("oleatum graxo") ou ácido γ-linolênico (banho graxo de óleo de linhaça), cremes para o corpo (emulsões de água-em-óleo, na forma de loções), tais como, por exemplo, "Bepanthenol Roche Lotion F" ou "Eucerin cum aqua", óleos para o corpo, contendo óleo de amêndoa ou de jojoba, e preparações contendo fatores retentores de umidade, tais como, por exemplo, uréia ou ácido salicí- lico. No caso de exantema/vergões fortemente pronunciados, são aplicados, por exemplo, agentes externos contendo esteróides.

Compostos ativos que têm atividade para aliviar a coceira com base em uma inibição programada da liberação de histamina de mastócitos induzida por mediadores incluem, por exemplo, cromogicato dissódico, ve-rapamil, cetotifeno ou tranilast. A substância conhecida pelo nome comercial Tranilast é ácido N-(3,4-dimetóxi-cinamoil)antranílico, uma amida do ácido antranílico natural que existe na planta medicinal chinesa Nandina domestica, e que, no entanto, não se enquadra na fórmula 1.

Possibilidades para o uso de tranilast no caso de reações alérgicas, tais como asma brônquica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, alergia a alimentos, urticária ou dermatite atópica estão relatadas em várias patentes e publicações (DE 2402398; EP 0074725; US 4070484; H. Shioda et al., Allergy 34, 213-119 (1979); M. Kojima et al., Oyo Yakuri 28(4), 623-628 (1984), Azuma et al., Br. J. Pharmacol. Vol. 58, págs. 483-488, (1976); Koda et al., Int. Archs. Allergy appl. Immun. Vol. 77, págs. 244-245, (1985); Komatsu et al., Japan J. of Pharmacol. Vol. 46, 43-51,(1988); Hachisuka et al., Arch. Dermatol. Res. Vol. 280, págs.158-162, (1988).

Como relatado por Komatsu et al., tranilast inibe a liberação induzida por antígeno (ascáride DNP; anticorpo IgE monoclonal com especificidade para 2,4-dinitrofenila) de histamina de mastócitos na faixa de concentração de 10'3 a 10~5M. Foi possível obter 50% de inibição da liberação de histamina a uma concentração de aproximadamente 10-4 M. Por outro lado, a influência de outras amidas do ácido antranílico sobre a inibição da liberação de histamina de mastócitos não foi descrita na publicação.

Hachisuka et al. (Arch. Dermatol. Res. Vol. 280, págs. 158-162; 1988) investigaram a influência de vários compostos ativos sobre a inibição da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P. Aqui foi comparada a atividade de cromoglicato dissódico, cetotifeno e tranilast. Só foi possível obter 50% de inibição da liberação de histamina induzida pela substância P a uma concentração relativamente alta de 10'3 M. Para um peso molecular de tranilast de 327, 10‘3 M corresponde a uma concentração de 327 pg/ml ou 327 ppm. O valor para DSCG (cromoglicato dissódico), um agente antialérgico conhecido, estava em uma faixa de concentração equi-parável (41% de inibição a 10'3 M). Outras amidas do ácido antranílico também não foram investigadas detalhadamente no escopo desse trabalho.

Kojima Masami et al. (Oyo Jakuri, 28(4), págs. 623-28; 1984) descrevem a ação antialérgica de outras amidas do ácido antranílico, tal como, por exemplo, um tranilast desmetilado na posição 4 (ácido N-(3-metóxi,4-hidroxicinamoil)antranílico), que, no entanto, se afirma ter um efeito inibitório apenas igual ao do tranilast. A patente US 4.070.484 descreve que a aplicação oral de ácido N-(4-hidroxicinamoil)antranílico monossubstituído em uma dose de 200 mg/kg produz uma inibição de 36,7% da destruição de mastócitos de rato induzida por antígeno, em contraste com este o tranilast (dimetilado) correspondente (ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil)antranílico, que apresenta uma taxa dé inibição nitidamente mais alta, isto é, 46,1%, sob condições de teste idênticas. Valores comparativos referentes especificamente à inibição da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P não foram apresentados no documento.

Amidas do ácido antranílico são descritas como constituinte de certas plantas, tais como, por exemplo, aveia (Avena sativa) ou cravo (D/-anthus sp.).

As avenantramidas de aveia são amidas de ácido que consistem em estruturas parciais de ácido antranílico não-substituído ou substituído e estruturas parciais de ácido cinâmico não-substituído ou substituído, ao passo que, por outro lado, as amidas de ácido em espécies de cravo são essencialmente compostas de estruturas parciais de ácido antranílico e estruturas parciais de ácido benzóico. Estudos fisiológicos em plantas mostraram que tanto as chamadas avenantramidas de aveia, quanto as chamadas diantramidas de cravo, atuam como fitoalexinas e são formadas pela planta depois de infestação microbiana como parte de um mecanismo de defesa. O uso de extratos de aveia para aliviar a coceira há muito é conhecido na medicina popular e está mencionado nos seguintes documentos: Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Vol. 4, publicado por R. Hànsel, K. Keller, H. Rimpler, G. Schneider, Springer Verlag, Berlim, 1992, págs. 437-446; US Federal Register 3 de outubro de 1989; 54, 190 proposed rules, págs. 40808-40811; Bundesanzeiger N° 193, 15.10.1987). O uso de frações específicas de extrato de levedura com maior teor de amidas do ácido antranílico para aliviar a coceira e a vermelhidão na pele foi descrito em uma publicação mais recente (J. Vollhardt et al., Proceedings of the XXIst IFSCC International Congress, Berlim, 11 -14 de setembro de 2000, pág. 395; Verlag für Chemische Industrie, H. Ziolkowsky GmbH Augsburg Alemanha). No entanto, essa publicação não menciona qual amida do ácido antranílico, ou quais amidas do ácido antranílico do grupo das chamadas avenantramidas de aveia, que contêm mais de 30 substâncias, estão envolvidas no alívio da reação de vermelhidão e coceira. A presente invenção baseia-se em amplos estudos, em particular nos seguintes aspectos: - Considerações sobre estrutura/atividade para identificação de amidas do ácido antranílico com uma ação de alívio de vermelhidão e coceira. - Preparação de extratos vegetais com alto teor de amidas específicas do ácido antranílico, altamente eficazes, em particular preparação de frações específicas de extrato de aveia e de cravo, e também de compostos ativos isolados e purificados, em particular de aveia e/ou cravo. - Síntese de amidas do ácido antranílico com uma ação de alívio de coceira. O objetivo dos referidos estudos era disponibilizar compostos particularmente ativos, de preferência de forma altamente pura, para que pudessem ser usados em produtos farmacêuticos ou cosméticos, isentos de constituintes secundários, toxicológica ou dermatologicamente críticos (subprodutos de síntese ou constituintes secundários do extrato vegetal).

Em geral, deve-se ter em mente que as substâncias a serem usadas em produtos cosméticos e/ou farmacêuticos devem ser - toxicologicamente aceitáveis, - bem-tolerados pela pele, - estáveis (em particular nas formulações cosméticas e/ou farmacêuticas usuais), - de preferência inodoras e - capazes de serem produzidas de forma econômica (isto é, usando processos tradicionais e/ou partindo de precursores tradicionais) na faixa de concentração pertinente para atividade.

Modalidades preferidas dos usos de acordo com a invenção e também de compostos de acordo com a invenção podem ser encontradas nos exemplos a seguir e nas tabelas associadas: 1. Síntese de amidas do ácido antranílico da fórmula 1 Exemplo 1 Síntese de derivados do ácido cinamoilantranílico, que são não-substituídos ou substituídos no núcleo, tomando como um exemplo o ácido N-(4-hidroxicinamoil)antranílico (avenantramida D, 10; conforme Tabela 1a) Avenantramida D (10) 15 g (91 mmoles) de ácido 4-hidroxicinâmico, 50 ml de anidrido acético e 0,5 ml de piridina são agitados à temperatura ambiente por 20 h. A mistura é vertida em água gelada e o ácido 4-acetoxicinâmico precipitado é separado e seco (18 g). 15 g (77 mmoles) de ácido 4-acetoxicinâmico são inicialmente introduzidos e 15 g (100 mmoles) de cloreto de tionila são adicionados, gota a gota. A mistura é então agitada por uma hora sob refluxo, o excesso de cloreto de tionila é separado por destilação e 50 ml de tolueno são adicionados ao cloreto ácido. Uma solução de 7 g (51 mmoles) de ácido antranílico em 70 ml de piridina é adicionada e a mistura reacional é agitada por duas horas a 90°C. Depois de esfriar, a mistura reacional é vertida em água gelada e extraída com acetato de etila, a fase orgânica é lavada com água até ficar neutra e o solvente é removido sob vácuo. 300 g de uma solução a 10% de hidróxido de sódio são adicionados ao resíduo e a mistura é agitada sob refluxo por uma - duas horas. Depois de esfriar, a mistura é aci-dificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com acetato de etila, e a fase orgânica é lavada com água até ficar neutra e o solvente é removido sob vácuo. O produto bruto (23 g) é recristalizado por dissolução repetida, com aquecimento, em etanol, resfriamento e precipitação pela adição de água e é ainda purificado por cromatografia de pressão média RP-18 (coluna: YMC ODS-AQ, eluente: metanol/água 50:50 + 0,5 ml de ácido acético/l, λ 280 nm) (rendimento: 1,1 g 10, pureza: 95%).

Dados espectroscópicos: 1H-RMN (300 MHz, D6 acetona): 8,91 (1 H, dd, J = 1,2 e 8,5 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 1,7 e 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15,4 Hz), 7,61 (1 H, m), 7,60 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1 H, m), 6,92 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1 H, d, J = 15,4 Hz). -13C-RMN (75,5 MHz, D6 acetona): 170,5 (s), 165.3 (s), 160,2 (s), 143,3 (s), 142,7 (d), 135,2 (d), 132,2 (d), 130,8 (2C, d), 127.3 (s), 123,0 (d), 120,9 (d), 119,8 (d), 116,6 (2C, d), 115,8 (s).

Exemplo 2 Hidrogenação catalítica de derivados do ácido cinamoilantraníli-co, que são não-substituídos ou não-substituídos no núcleo, para dar o composto dihidro correspondente (8, Tabela 1a) tomando como um exemplo o ácido N-(4-hidroxicinamoil)antranílico (avenantramida D, 10) Dihidroavenantramida D (8) 140 mg de ácido N-(4-hidroxicinamoil)antranílico (avenantramida D, 10) são recuperados em 20 ml de etanol e quantitativamente hidrogena-dos com hidrogênio na presença de paládio (5% sobre carvão vegetal ativo). Dados espectroscópicos: 1H-RMN (300 MHz, D6 acetona): 8,68 (1 H, dd, J = 0,8 e 8,4 Hz), 8,08 (1 H, dd, J = 1,5 e 7,8 Hz), 7,59 (1 H, m), 7,15 (1 H, m), 7,12 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 6,77 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 2,95 ( 2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,75 (2 H, t, J = 7,6 Hz). 2. Extração de frações de ámida do ácido antranílico a partir de plantas Exemplo 3 Extração de um extrato contendo amida do ácido antranílico a partir de aveia cultivada (Avena sativa) 143 kg de etanol/água 7:3 (m/m) são adicionados a 9 kg de aveia cultivada e a mistura é macerada por 3 dias à temperatura ambiente. Após filtração, o extrato é concentrado na fase aquosa sob vácuo (17,4 kg, teor de sólidos: 2,5%, Σ avenantramidas A, B & C no extrato seco: 0,093%). A solução aquosa é extraída em porções (2 kg) por agitação com Amberlite XAD-16 (270 g). A resina absorvente é separada por meio de um sinterizado, lavada com água e eluída com metanol/água 1:1 (v/v). Os eluatos combinados são separados do solvente sob vácuo. Extrato seco: 8,5 g, Σ avenantramidas A, B & C 1,2%.

Este extrato seco é recuperado em etanol/água 1:1 (v:v) e ajustado até um teor de avenantramida Σ A, B & C de 500 ppm, por diluição com etanol/água 1:1 (v:v). 3. Estudos da atividade sobre a inibição da liberação de his-tamina de mastócitos induzida pela substância P por amidas do ácido antranílico da fórmula geral 1 3.1. Amidas sintéticas do ácido antranílico Produtos de teste Soluções de estoque: avenantramidas 2 a 19 (fórmulas estruturais: vide Tabela 1a) e diantramidas 20 - 29 (fórmulas estruturais: vide Tabela 1b); concentração: 1% em etanol; armazenara 4°C antes de usar) Reaqentes Substância P: BACHEM.

Esquema de teste Mastócitos do tecido peritoneal de ratos foram isolados por cen-trifugação em metrizamida e estimulados com substância P (10 μΜ). Cloreto de cálcio serviu como controle positivo.

Preparação de amostras: substâncias de teste e de referência As avenantramidas e diantramidas de fórmulas 2 a 29 prepara- das sinteticamente (conforme Tabelas 1 a/1 b) foram diluídas com meio tam-ponante até as concentrações finais (0,5, 5 e 50 ppm, vide Tabelas 1a/1b) correspondentes a uma concentração de etanol de 0,5, 0,05 e 0,005% (v/v), respectivamente. Cloreto de cálcio, que serviu como controle positivo, também foi diluído com meio tamponante, tomando disponíveis soluções na faixa de concentração a partir de 1 θ'8 a 10'2 M.

Protocolo de incubação Sistema de teste: As soluções de teste finais foram incubadas por 2 minutos na presença de substância P e da substância de referência (CaCI2), ou da amostra específica a ser testada (temperatura de incubação: 37°C). As células que foram incubadas na ausência de substância P e da substância de referência ou amostra serviram como controle.

Determinação do teor total de histamina depois da lise celular As soluções reacionais primeiro foram liberadas de constituintes celulares por centrifugação. A histamina presente no líquido sobrenadante foi então convertida em um derivado com OPT e a fluorescência das soluções foi determinada por fotometria (fluorômetro Cytofluor 2350).

Resultado O cloreto de cálcio inibiu a liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P de forma dependente da concentração. Foi possível obter 50% de inibição com uma concentração de cloreto de cálcio de 639 μΜ. Isto corresponde ao valor esperado e valida assim o projeto de teste fundamental.

Os valores para as várias avenantramidas e diantramidas estão dados na Tabela 1 a/1 b como % de inibição baseada no teor de histamina das células estimuladas com substância P. 3.2. Fração de amida do ácido antranílico de sementes de aveia em comparação direta com um produto reconstituído consistindo em proporções de massa idênticas de amidas do ácido antranílico de aveia preparadas sinteticamente Produtos de teste Soluções de estoque: GS-101100-A e GS-101100-B (composi- ção das amostras: vide Tabela 2; concentração: 500 ppm Σ avenantramidas A, B e C em glicerol; armazenar a 4°C antes de usar).

Reaqentes Substância P: BACHEM.

Projeto de teste Mastócitos do tecido peritoneal de ratos foram isolados por cen-trifugação em metrizamida e estimulados com substância P (10 μΜ). Cloreto de cálcio serviu como controle positivo.

Preparação de amostras: substâncias de teste e de referência Amostras de GS-101100-A e GS-101100-B foram diluídas com meio tamponante até as concentrações finais (0,5, 5 e 50 ppm, vide Tabela 2) correspondentes a uma concentração de etanol de 0,1, 1 e 10% (v/v), respectivamente. Cloreto de cálcio, que serviu como controle positivo, também foi diluído com meio tamponante tornando disponíveis soluções na faixa de concentração a partir de 10'5 e (sic) 10‘2M.

Protocolo de incubação Sistema de teste: As soluções de teste finais foram incubadas por 2 minutos na presença de substância P e da substância de referência (CaCI2) ou da amostra específica a ser testada (temperatura de incubação: 37°C). As células que foram incubadas na ausência de substância P e da substância de referência ou amostra serviram como controle.

Resultado O cloreto de cálcio inibiu a liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P de forma dependente da concentração. Foi possível obter 50% de inibição com uma concentração de cloreto de cálcio de 432 μΜ. Isto corresponde ao valor esperado e valida assim o esquema de teste fundamental.

Os valores para as várias avenantramidas estão dados na Tabela 2 como % de inibição baseada no teor de histamina das células estimuladas com substância P sem a adição de inibidores. 4. Resultados e considerações sobre a estrutura/atividade 4.1. Amidas sintéticas do ácido antranílico Os resultados de testes com amidas do ácido antranílico altamente puras, selecionadas, com estrutura parcial de ácido cinâmico e estrutura parcial de ácido dicinamídrico (avenantramidas) mostram que existem diferenças significativas na atividade, dependendo da amostra de substituição. A atividade mais alta, isto é, inibição completa da liberação de histamina, é obtida com substâncias das fórmulas 2 e 3 (conforme Tabela 1a), que têm grupos hidroxila vicinais nas posições 3 e 4 das partes ácido cinâ-mico/ácido dicinamídrico. Por outro lado, outros grupos hidroxila na parte ácido antranílico não levam a um aumento adicional na atividade. Isto está mostrado pelos dados de inibição virtualmente idênticos para a substância 2 (7%, 80% e 108% para uma concentração de substância ativa de 0,5, 5 e 50 ppm, respectivamente, conforme Tabela 1a) e substância 3 (11%, 62% e 106% para uma concentração de substância ativa de 0,5, 5 e 50 ppm, respectivamente, conforme Tabela 1a). Assim, já se pode obter uma inibição de >50% da liberação de histamina com uma dosagem de 5 ppm, ao passo que, por outro lado, o tranilast (substância 15, Tabela 1a) é capaz de inibir somente 21% da liberação de histamina em condições de teste idênticas, mesmo na dosagem mais alta de 50 ppm.

Uma atividade significativamente mais alta que aquela do tranilast também é observada no caso de amidas do ácido antranílico com apenas um grupo hidroxila livre na parte ácido cinâmico/ácido cinamídrico, e especificamente especialmente quando este está disposto na posição 4 da parte ácido cinâmico/ácido cinamídrico (Tabela 1a: substâncias 4 - 10). A taxa percentual de inibição da liberação de histamina para uma dosagem de 50 ppm varia na faixa de 37 - 49%. Aqui, mais uma vez, substituintes adicionais na parte ácido antranílico não produzem qualquer aumento significativo da atividade. Assim, no grupo de amidas do ácido antranílico com somente um grupo hidroxila livre também na parte ácido cinâmico/ácido dicinamídri-co, há uma atividade nitidamente maior em comparação direta com o trani-last.

Uma atividade maior que aquela do tranilast também é observada com amidas do ácido antranílico com somente um grupo hidroxila livre no resíduo ácido antranílico, e especificamente especialmente quando este está na posição 4 do resíduo ácido antranílico (conforme Tabela 1: substâncias 11 -13). Aqui, a taxa percentual de inibição da liberação de histamina a uma dosagem de 50 ppm está na faixa de 30 - 36%.

As substâncias 2-13 são representantes ilustrativos de subgrupo preferido de compostos da fórmula 1, para os quais: n = 1 e ainda: m = 1,2 ou 3, com a condição de que X tenha sido selecionado pelo menos uma vez do grupo que consiste em OH ou Oacila, e/ou p = 1 ou 2, com a condição de que Y tenha sido selecionado pelo menos uma vez do grupo que consiste em OH e Oacila.

As substâncias 14 - 19, que também incluem tranilast (substância 15) exercem um efeito inibitório em relação à liberação de histamina que não é mais satisfatório, comparado com as substâncias mencionadas acima. A atividade comparativamente baixa do tranilast é compatível com a pesquisa realizada por Hachisuka et al. (Arch Dermatol. Res. Vol. 280, págs.158-162; 1988). Os autores conseguiram estabelecer uma inibição de 50% da liberação de histamina somente a uma concentração de 327 ppm. Aparentemente, a alquilação dos grupos hidroxila proximais na parte ácido cinâmico ou na parte ácido dicinamídrico, é acompanhada de uma redução significativa na atividade.

Considerações correspondentes sobre a estrutura/atividade no grupo de compostos com uma estrutura parcial de ácido benzóico (diantra- midas) levaram a resultados equiparáveis. Aqui, os compostos com dois grupos hidroxila proximais nas posições 3 e 4 do resíduo de ácido benzóico (conforme Tabela 1b; em particular a substância 20) apresentam a atividade mais alta. Diantramidas com pelo menos um grupo hidroxila livre na parte de ácido benzóico da molécula também mostram uma atividade que, embora seja ligeiramente mais fraca, é contudo boa.

Os compostos 20 - 29 listados na Tabela 1b são representantes ilustrativos de um subgrupo preferido de compostos da fórmula 1, onde n =0. 4.2 Frações de amida de ácido antranílico de origem vegetal Além das avenantramidas e diantramidas preparadas sintetica-mente, vários extratos vegetais também foram estudados quanto à sua ade-quabilidade para inibir a liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P. A Tabela 2 mostra, a título de exemplo, os resultados da comparação direta de um extrato de aveia, (conforme Tabela 2: amostra GS10100-A, extrato de aveia padronizado para 500 ppm Σ avenantramidas 3, 4 e 5; fórmulas: conforme também a Tabela 1a) e um produto sintético reconstituído contendo um total de 500 ppm Σ avenantramidas sintéticas 3, 4 e 5 (amostra GS10100-B, conforme também a Tabela 1a), em proporções de massa precisamente equiparáveis. A comparação direta das duas amostras prova que a inibição da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P é causada essencialmente pelas avenantramidas 3, 4 e 5 contidas no extrato de aveia (conforme Tabela 1a).

Essa descoberta mostra, de um modo geral, que, além dos compostos sintéticos de acordo com a invenção, extratos vegetais e frações preparadas a partir dos mesmos que contenham essas substâncias em uma quantidade padronizada também pode ser de preferência usados como inibidores da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P e são portanto capazes de prevenir reações inflamatórias, vermelhidão e coceira e/ou de contribuir para aliviar essas reações. 5. Revisão de substâncias selecionadas já conhecidas e não-conhe-cidas até o presente para uso como inibidores da liberação de histamina Nas Tabelas 3 e 4, de um lado, substâncias não-conhecidas até o presente e, de outro lado, substâncias já conhecidas, que são de preferência usadas como inibidores da liberação de histamina, estão listadas a título de exemplo. As substâncias 2 - 29 já estão nas Tabelas 1a e 1b; as substâncias 30 - 80 não estão nessas tabelas.

Todas as substâncias contidas nas Tabelas 3 e 4 são ácidos; no entanto, salienta-se que os ésteres correspondentes (onde R3 = alquila ao invés de R3 = H) e os sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes também podem ser usados da mesma maneira. 6. Sumário dos resultados de testes e observações suplementares Os testes realizados mostram, surpreendentemente, que os compostos da fórmula 1 de acordo com a invenção inibem a liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P em uma concentração de uso que é consideravelmente mais baixa em comparação com a de tra-nilast e assim, por causa da concentração de uso terapêutico mais baixa e do menor potencial de risco toxicológico associado com a mesma, podem ser de preferência usados como compostos ativos. Os compostos e misturas que podem ser usados de acordo com a invenção podem ser produtos de síntese altamente puros, produtos isolados puros de extratos vegetais tais como, por exemplo, de aveia (Avena sativa) ou cravo (Dianthus spec.) ou frações específicas de extratos de plantas tais como aveia (Avena sativa) ou cravo (Dianthus sp.), que contêm os compostos de acordo com a invenção, que devem ser de preferência usados, em concentração elevada.

Ao invés dos compostos testados também se pode usar de preferência compostos (precursores) nos quais os grupos hidroxila na parte ácido cinâmico/ácido dicinamídrico ou na parte ácido benzóico foram adiados (X ou Y = Oacila onde acila = CO-R onde R = -CH3, ou um radical alquila de cadeia reta ou ramificada com 2-30 átomos de C). Além disso, precursores nos quais os grupos carboxila na parte ácido antranílico foram alquilados (onde R3 = -CH3, ou radicais alquila de cadeia reta ou ramificada com comprimentos de cadeia C 2 a 30) também podem ser de preferência usados. Na aplicação tópica, compostos da fórmula 1 acilados ou alquilados correspondentes penetram muito bem nas camadas mais profundas da pele. Eles são então clivados pelas esterases inespecíficas presentes de forma endógena na pele humana e animal, de modo que o princípio ativo eficaz seja liberado somente no sítio de ação.

Dependendo da substância, a concentração de uso dos compostos da fórmula 1 que podem ser usados de acordo com a invenção está na faixa de concentração entre 0,0001 a 10% (m/m) e de preferência na faixa de concentração entre 0,001 -1% (m/m), com base na massa total de um produto final cosmético ou farmacêutico pronto para uso.

Os inibidores da liberação de histamina, e em particular aqueles do tipo avenantramida e diantramida, usados de acordo com a invenção, podem ser incorporados sem dificuldade em formulações dermatológi-cas/ceratológicas, tais como, entre outras, pulverização por bomba, pulverização por aerossóis, cremes, xampus, pomadas, tinturas, loções, produtos para o cuidado das unhas (por exemplo, esmaltes de unha, removedores de esmalte de unha, bálsamos de unha) e semelhantes. Neste contexto, também é possível, e em alguns casos vantajoso, combinar os inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção com outros compostos ativos, por exemplo, com outros inibidores da liberação de histamina, opcionalmente mesmo que sinergisticamente intensificadores, ou com substâncias antiinflamatórias e/ou substâncias que reduzem a coceira e a vermelhidão, cuja ação baseie-se em um princípio de ação diferente, tal como, por exemplo, a inibição da liberação de mediadores de inflamação (entre outros, leucotrienos, prostaglandinas ou citocinas). Neste contexto, as formulações cosméticas e/ou dermatológicas/ceratológicas contendo os inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção podem ainda ter uma composição usual e servem para tratamento da pele e/ou do cabelo no sentido de um tratamento dermatológico ou ceratológico ou de um tratamento no sentido de cosméticos de cuidados. No entanto, eles também podem ser usados em produtos de maquilagem em cosméticos decorativos.

Formulações cosméticas que contêm os inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter outros compostos ativos antiinflamatórios ou compostos ativos tendo ação de alívio de vermelhidão ou coceira. Neste contexto, todos os compostos ativos antiinflamatórios e compostos ativos que aliviam a vermelhidão e a coceira que são adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas podem ser usados. Vantajosamente, os compostos ativos antiinflamatórios e os compostos ativos que aliviam a vermelhidão e/ou a coceira, que são usados, são substâncias antiinflamatórias esteróides do tipo corticosteróide, tal como, por exemplo, hidrocortisona, dexametasona, fosfato de dexametaso-na, metilprednisolona ou cortisona, sendo possível ampliar a lista acrescentando outros agentes antiinflamatórios esteróides. Agentes antiinflamatórios não-esteróides também podem ser usados. Oxicams, tais como piroxicam ou tenoxicam; salicilatos, tais como aspirina, Disalcid, Solprin ou fendosal; derivados do ácido acético, tais como diclofenac, fenclofenac, indometacin, sulindac, tolmetin ou clindanac; fenamatos, tais como ácido mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico ou niflúmico; derivados do ácido propiônico, tais como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno ou pirazóis, tais como fenilbu-tazona, oxifenilbutazona, febrazona ou azapropazona, podem ser mencionados a título de exemplo. Alternativamente, podem ser usadas substâncias antiinflamatórias naturais e substâncias que aliviam a vermelhidão e/ou a coceira. Extratos vegetais, frações especiais de extrato vegetal altamente ativo e também substâncias ativas altamente puras isoladas de extratos vegetais podem ser usados. Extratos, frações e substâncias ativas de camo-mila, aloe vera, espécie Commiphora, espécie Rubia, salgueiro, epilóbio, e substâncias puras, tais como, entre outras, bisabolol, apigenín-7-glicosídeo, ácido bosvélico, fitosteróis, glicirrizina, glabridin ou licocalcon A são particularmente preferidos. As formulações contendo inibidores da liberação de histamina também podem conter misturas de 2 ou mais compostos ativos antiinflamatórios.

Formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter compostos ativos para preservação, sendo possível usar todos os conservantes que são adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas. Vantajosamente, são escolhidos conservantes tais como, entre outros, ácido benzóico, seus ésteres e sais, ácido propiônico e seus sais, ácido salicílico e seus sais, ácido 2,4-hexanóico (ácido sórbico) e seus sais, formaldeído e paraformaldeído, éter 2-hidroxibifenílico e seus sais, 2-zincossulfidopiridina-N-óxido, sulfitos e bissulfitos inorgânicos, iodato de sódio, clorobutanolum, ácido 4-hidroxibenzóicos, seus sais e ésteres, ácido desidracético, ácido fórmico, 1,6-bis(4-amidino-2-bromofenóxi)-n-hexano e seus sais, o sal sódi-co do ácido etilmercúrio-(ll)-tiossalicílico, fenilmercúrios e seus sais, ácido 10-undecilênico e seus sais, 5-amino-1,3-bis(2-etilhexil)-5-metil- hexahidropirimidina, 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, 2-bromo-2-nitro-1,3-propanodiol, álcool 2,4-diclorobenzílico, N-(4-clorofenil)-N’-(3,4-diclorofeniljuréia, 4-cloro-m-cresol, éter 2,4,4’-tricloro-2’-hidroxidifenílico, 4-cloro-3,5-dimetilfenol, 1,1’-metileno-bis(3-(1-hidroximetil-2,4-dioximidazolidin-5-il)uréia), cloridrato de poli-(hexametileno diguanida), 2-fenoxietanol, hexa-metilenotetraamina, cloreto de 1-(3-cloroalil)-3,5,7-triaza-1-azonia- adamantano, 1-(4-clorofenóxi)-1(1H-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-2-butanona, 1,3-bis-(hidróxi-metil)-5,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona, álcool benzílico, Octopirox, 1,2-dibromo-2,4-dicianobutano, 2,2’-metileno-bis(6-bromo-4-cloro-fenol), bromoclorofeno, mistura de 5-cloro-2-metil-3(2H)-isotiazolinona e 2-metil-3-(2H)-isotiazolinona com cloreto de magnésio e nitrato de magnésio, 2-benzil-4-clorofenol, 2-cloracetamida, clorohexidina, acetato de clorohexidi-na, gluconato de clorohexidina, cloridrato de clorohexidina, 1-fenóxi-propan-2-ol, brometo e cloreto de N-alquil(C12-C22)trimetilamônio, 4,4-dimetil-1,3-oxazolidina, N-hidroximetil-N-(1,3-di(hidroximetil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N’-hidroximetiluréia, 1,6-bis(4-amidino-fenóxi)-n-hexano e seus sais, gluta-raldeído 5-etil-1-aza-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, 3-(4-clorofenóxi)-1,2-propanodiol, hiamina, cloreto de alquil-(C8-C18)-dimetilbenzilamônio, brometo de alquil-(C8-C18)-dimetilbenzilamônio, sacarinato de alquil-(C8-C18)-dimetil-benzilamônio, benzilhemiformal, carbamato de 3-iodo-2-propinilbutila, hidro- ximetilaminoacetato de sódio ou hidroximetilaminoacetato de sódio.

Outras substâncias ativas antibacterianas ou antimicóticas também podem ser usadas de forma particularmente vantajosa nas formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção, sendo possível usar todas as substâncias ativas antibacterianas ou antimicóticas que sejam adequadas ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas. Além do amplo grupo de antibióticos convencionais, em particular os produtos importantes para cosméticos, tais como tri-closan, climbazol, octoxiglicerol, Octopirox (1-hidróxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2(1H)-piridona, 2-aminoetanol), quitosano, farnesol, glicerol monolaurato ou combinações das referidas substâncias que, entre outras coisas, são usadas contra odor das axilas, odor dos pés ou caspa, são vantajosos nesta invenção.

Além disso, misturas sinergísticas de inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem ser usados de forma particularmente vantajosa em combinação com compostos ativos inibidores da perspiração (antiperspirantes) para controlar odores do corpo. Compostos ativos inibidores da perspiração usados são, em particular, sais de alumínio, tais como cloreto de alumínio, cloridrato de alumínio, nitrato, sulfato, acetato etc. Além disso, no entanto, também pode ser vantajoso o uso de compostos de zinco, magnésio e zircônio. Essencialmente os sais de alumínio - e em menor grau - combinações de sal de alumínio/zircônio mostraram-se úteis para uso em antiperspirantes cosméticos e dermatológicos. Também devem ser mencionados os hidroxicloretos de alumínio parcialmente neutralizados, que são mais bem tolerados pela pele, mas não são tão eficazes. Além dos sais de alumínio, também podem ser usadas outras substâncias, tais como, por exemplo, a) substâncias que precipitam proteínas, tais como, entre outras, formaldeído, glutaldeído, agentes bronzeado-res naturais e sintéticos e também ácido tricloroacético, que provocam o fechamento superficial das glândulas sudoríparas, b) anestésicos locais (entre outros soluções diluídas de, por exemplo, lidocaína, prilocaína, ou misturas dessas substâncias), que interrompem o suprimento simpático das glându- Ias sudoríparas, bloqueando os caminhos dos nervos periféricos, c) zeólitos do tipo X, A ou Y que, além de reduzir a secreção de suor, também atuam como adsorventes de mau cheiro, e d) toxina botulínica (toxina da bactéria "Chlostridium botulinum”), que também é usada no caso de hiperhidrose, uma secreção de suor patologicamente aumentada, e cuja ação baseia-se em um bloqueio irreversível da liberação da substância transmissora ace-tilcolina importante para secreção de suor.

Uma combinação com agentes quelantes (metálicos) também pode ser vantajosa na formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção, sendo possível usar todos os agentes quelantes metálicos que sejam adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas. Agentes quelantes (metálicos) que são de preferência usados são, entre outros, α-hidróxi ácidos graxos, ácido fítico, lactoferrina, α-hidróxi ácidos, tais como, entre outros, ácido cítrico, ácido láctico e ácido málico, bem como ácidos húmicos, ácidos biliares, extratos biliares, bilirrubina, biliverdina ou EDTA, EGTA e seus derivados.

Para uso, as formulações contendo inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção são aplicadas à pele e/ou ao cabelo em uma quantidade adequada da maneira usual para produtos cosméticos e dermatológicos. Neste contexto, formulações cosméticas e dermatológicas que contêm uma mistura de acordo com a invenção e ainda funcionam como protetor solar oferecem vantagens particulares. Vantajosamente, essas formulações contêm pelo menos um filtro UVA e/ou pelo menos um filtro UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgânico. Neste contexto, as formulações podem se apresentar em várias formas, tais como, por exemplo, são normalmente empregadas para este tipo de formulação. Assim, elas podem se apresentar, por exemplo, como uma solução, uma emulsão do tipo água-em-óleo (A/O), ou do tipo óleo-em-água (O/A), ou como uma emulsão múltipla, por exemplo, do tipo água em óleo-em-água (A/O/A), um gel, uma hi-drodispersão, um bastão sólido ou também um aerossol.

Como mencionado, formulações que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção podem ser vantajosamente combinadas com substâncias que absorvem radiação UV na faixa de UVB, a quantidade total de filtros estando, por exemplo, entre 0,01% (m/m) a 40% (m/m), de preferência 0,1% a 10% (m/m), em particular 1,0 a 5,0% (m/m), com base no peso total das formulações, para produzir formulações cosméticas que protejam o cabelo e/ou a pele contra toda a faixa de radiação ultravioleta. Elas também podem funcionar como protetor solar para o cabelo. Se as formulações de acordo com a invenção contiverem filtros UVB, estes podem ser solúveis em óleo ou solúveis em água. Filtros UVB solúveis em óleo são, por exemplo: derivados de 3-benzilidenocânfora, de preferência 3-(4-metilbenzilideno)cânfora, 3-benzilidenocânfora; derivados do ácido 4-aminobenzóico, de preferência 4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexila, 4-(dimetilamino)benzoato de amila, ésteres do ácido cinâmico, de preferência 4-metoxicinamato de 2-etilhexila, 4-metoxicinamato de isopentila; ésteres do ácido salicílico, de preferência salicilato de 2-etilhexila, salicilato de 4-isopropilbenzila, salicilato de homomentila, derivados de benzofenona, de preferência 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona, 2-hidróxi-4-metoxi-4’-metilbenzofenona, 2,2’-dihidroxi-4-metoxibenzofenona, ésteres do ácido benzalmalônico, de preferência 4-metoxibenzalmalonato de di(2-etilhexila), 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etil-1,-hexiloxi)-1,3,5-triazina. Filtros UVB hidros-solúveis vantajosos são, por exemplo, sais do ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfônico, tais como o sal de sódio, potássio ou trietanolamônio do mesmo, e também o próprio ácido sulfônico; derivados de benzofenonas do tipo ácido sulfônico, de preferência ácido 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfônico e seus sais; derivados de 3-benzilidenocânfora do tipo ácido sulfônico, tais como, por exemplo, ácido 4-(2-oxo-3-bornilidenometil)benzenossulfônico, ácido 2-metil-5-(2-oxo-3-bornilideno-metil)sulfônico e seus sais e também 1,4-di(2-oxo-10-sulfo-3-bornilidenometil)-benzeno e seus sais (os compostos do tipo 10-sulfato correspondentes, por exemplo, o sal de sódio, potássio ou trietanolamônio correspondente) e também ácido benzeno-1,4-di(2-oxo-3-bornilidenometil-10-sulfônico. A lista acima dos referidos filtros UVB que podem ser usados em combinação com os inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção não deve, naturalmente, ser considerada definitiva. Pode ser vantajoso empregar filtros UVA, como aqueles normalmente contidos em formulações cosméticas. Essas substâncias são de preferência derivados de dibenzoilmetano, em particular 1-(4’-terc-butilfenil)-3-(4’-metoxifenil)propano-1,3-diona e 1-fenil-3-(4’-isopropilfenil)propano-1,3-diona. Podem ser usadas as quantidades usadas para a combinação com UVB.

Em formulações cosméticas, os inibidores da liberação de his-tamina de acordo com a invenção também podem ser vantajosamente combinados com outros adjuvantes cosméticos, tais como aqueles normalmente usados nessas formulações, por exemplo, antioxidantes, óleos aromáticos, agentes para impedir a espumação, corantes, pigmentos com ação colo-rante, espessantes, substâncias tensoativas, emulsificantes, plastificantes, umectantes e/ou substâncias retentoras de umidade, gorduras, óleos, ceras ou outros constituintes convencionais de uma formulação cosmética, tais como álcoois, polióis, polímeros, estabilizadores de espuma, eletrólitos, solventes orgânicos ou derivados de silicone. De acordo com a invenção, podem ser usados todos os antioxidantes, óleos aromáticos, agentes para impedir a espumação, corantes, pigmentos com ação colorante, espessantes, substâncias tensoativas, emulsificantes, plastificantes, umectantes e/ou substâncias retentoras de umidade, gorduras, óleos, ceras, álcoois, polióis, polímeros, estabilizadores de espuma, eletrólitos, solventes orgânicos ou derivados de silicones concebíveis que sejam adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas.

Geralmente é vantajoso um alto teor de substâncias de tratamento nas formulações contendo inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção para tratamento tópico profilático ou cosmético da pele. De acordo com uma modalidade preferida, as composições contêm um ou mais óleos e gorduras animais e/ou vegetais de tratamento, tais como óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de soja purificado, óleo de palma, óleo de gergelim, óleo de colza, óleo de amêndoa, óleo de borragem, óleo de enotera, óleo de coco, Manteiga de "shea", óleo de jojoba, óleo de esper-macete, sebo bovino, óleo de mocotó e banha de porco, e também opcio- nalmente outros constituintes de tratamento, tais como, por exemplo, álcoois graxos tendo 8-30 átomos de C. Os álcoois graxos aqui usados podem ser saturados ou insaturados e de cadeia linear ou ramificada. Por exemplo, pode-se usar decanol, decenol, octanol, octenol, dodecanol, dodecenol, oc-tadienol, decadienol, dodecadienol, álcool oleílico, álcool ricinol, álcool erúci-co, álcool estearílico, álcool isoestearílico, álcool cetílico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool araquidílico, álcool caprílico, álcool cáprico, álcool li-noleíüco, álcool linolenílico e álcool beenílico, bem como seus álcoois de Guerbet, e neste contexto também é possível ampliar esta lista de forma ilimitada com outros álcoois de estruturas químicas relacionadas. Os álcoois graxos são de preferência derivados de ácidos graxos naturais, e geralmente são preparados a partir dos ésteres correspondentes dos ácidos graxos por redução. Além disso, podem ser usadas frações de álcoois graxos que se formam de gorduras e óleos graxos naturais por redução, tais como, por exemplo, sebo bovino, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de algodão, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de semente de palma, óleo de li-nhaça, óleo de milho, óleo de rícino, óleo de colza, óleo de gergelim, manteiga de cacau e gordura de cacau.

Além disso, as substâncias de tratamento que podem ser de preferência combinadas com os inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção incluem - ceramidas, por ceramidas entendo-se N-acilesfingosinas (ami-das de ácido graxo de esfingosina) ou análogos sintéticos destes lipídios (as chamadas pseudo-ceramidas), que nitidamente aumentam a capacidade de retenção de água do estrato córneo. - fosfolipídios, por exemplo lecitina de soja, lecitina de ovo e cefa-linas - vaselina, parafina e óleos de silicone; estes incluem, entre outros, dialquil- e alquilaril-siloxanos, tais como dimetilpolissiloxano e metilfe-nilpolissiloxano, bem como seus derivados alcoxilados e quaternizados.

Proteínas animais e/ou vegetais hidrolisadas também podem ser vantajosamente adicionadas às formulações contendo os inibidores da libe- ração de histamina de acordo com a invenção. Nesse sentido, são particularmente vantajosas frações de elastina, colágeno, queratina, lactoproteína, proteína de soja, proteína de aveia, proteína de ervilha, proteína de amêndoa e proteína de trigo ou proteínas hidrolisadas correspondentes, mas também produtos da condensação das mesmas com ácidos graxos, e também proteínas hidrolisadas quaternizadas, sendo preferido o uso de proteínas vegetais hidrolisadas.

Quando uma formulação cosmética ou dermatológica contendo os inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção é uma solução ou loção, os solventes usados podem ser: - água ou soluções aquosas; - óleos graxos, gorduras, ceras e outras substâncias graxas naturais e sintéticas, de preferência ésteres de ácidos graxos com álcoois tendo um número baixo de C, por exemplo com isopropanol, propileno glicol ou glicerol, ou ésteres de álcoois graxos com ácidos alcanóicos tendo um número baixo de C ou com ácidos graxos; - álcoois, dióis ou polióis tendo um número baixo de C, bem como éteres dos mesmos, de preferência etanol, isopropanol, propileno glicol, glicerol, etileno glicol, etileno glicol monoetil ou monobutil éter, propileno glicol monometil, monoetil ou monobutil éter, dietileno glicol monometil ou monoetil éter e produtos análogos.

Em particular, são usadas misturas dos solventes acima mencionados. No caso de solventes alcoólicos, água pode ser um outro constituinte.

Formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter antioxidantes, sendo possível usar todos os antioxidantes adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas. Vantajosamente, os antioxidantes são selecionados do grupo que consiste de aminoácidos (por exemplo glici-na, histidina, tirosina, triptofano) e seus derivados, imidazóis (por exemplo ácido urocânico) e seus derivados, peptídios, tais como D,L-carnosina, D-carnosina, L-carnosina e seus derivados (por exemplo anserina), carotinói- des, carotenos (por exemplo a-caroteno, β-caroteno, licopeno) e seus derivados, ácido lipóico e seus derivados (por exemplo ácido dihidrolipóico), au-rotioglicose, propiltiouracil e outros tióis (por exemplo tioredoxina, glutationa, cisteína, cistina, cistamina e seus ésteres glicosílico, N-acetílico, metílico, etílico, propílico, amílico, butílico e laurílico, palmitoílico, oleílico, γ-linoleílico, colesterílico e glicerílico), bem como seus sais, dilauril tiodipropionato, dies-tearil tiodipropionato, ácido tiodipropiônico e seus derivados (ésteres, éteres, peptídios, lipídios, nucleotídeos, nucleosídeos e sais) e também compostos do tipo sulfoximina (por exemplo butionina sulfoximinas, homocisteína sulfo-ximina, butionina sulfonas, penta-, hexa-, heptationína sulfoximina) em doses toleradas muito baixas, e também agentes quelantes (metálicos), por exemplo α-hidróxi ácidos graxos, ácido palmíltico, ácido fítico, lactoferrina, α-hidróxi ácidos (por exemplo ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extratos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA e seus derivados, ácidos graxos insaturados e seus derivados (por exemplo ácido γ-linolênico, ácido linoléico, ácido oléico), ácido fólico e seus derivados, ubiquinona e ubiquinol e seus derivados, vitamina C e derivados (por exemplo ascorbil palmitato, ascorbil fosfato de Mg, ascorbil acetato), tocofe-róis e seus derivados (por exemplo acetato de vitamina E), vitamina A e seus derivados (palmitato de vitamina A) e também coniferil benzoato de resina benzoína, ácido rutínico e seus derivados, ácido ferrúlico e seus derivados, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ácido nordihidroguaiácico, ácido nordihidroguaiarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico e seus derivados, manose e seus derivados, zinco e seus derivados (por exemplo ZnO, ZnS04, selênio e seus derivados (por exemplo metionina selênica), estilbe-nos e seus derivados (por exemplo óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno) e os derivados (sais, ésteres, éteres, açúcares, nucleotídeos, nucleosídeos, peptídios e lipídios) dos referidos compostos ativos que são adequados de acordo com a invenção.

Formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter vitaminas e precursores de vitaminas, sendo possível usar todas as vitaminas e precursores de vitaminas adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas. Podem ser mencionados, em particular, vitaminas e precursores de vitaminas tais como tocoferóis, vitamina A, ácido nicotínico e nicoti-namida, outras vitaminas do complexo B, em particular biotina e vitamina C. Além disso, no grupo de álcool pantotenílico e seus derivados, são de preferência usados, em particular, ésteres e éteres do álcool pantotenílico, e também derivados de álcool pantotenílico obtidos cationicamente, tais como, por exemplo., triacetato de álcoo! pantotenílico, éter monoetíüco de álcool pantotenílico e seu monoacetato e também derivados catiônicos do ácido pantotenílico.

Formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter compostos ativos com ação suavizante da pele. Neste contexto, todos os compostos ativos suavizantes da pele que são adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas podem ser usados de acordo com a invenção. Compostos ativos suavizantes da pele vantajosos são, neste caso, ácido cójico, hidroquinona, arbutina, ácido ascórbico, ascorbil fosfato de magnésio, extratos de raiz de alcaçuz e seus constituintes glabridina ou licocalon A, ou extratos das espécies Rumex e Ramulus, extratos de pinheiro (Pinus), ou extratos de Vitis, que contêm, entre outros, derivados de estilbeno suavizantes da pele.

Formulações cosméticas que inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter compostos ativos com ação bronzeadora da pele. Neste caso, podem ser usados todos os compostos ativos bronzeadores da pele que são adequados ou usuais para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas. Dihidroxiacetona (DHA; 1,3-dihidróxi-2-propanona) pode ser mencionada, a título de exemplo. DHA pode estar na forma monômero ou dímero, a proporção de dímeros sendo predominante na forma cristalina.

Formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter mono-, di- e oligo-sacarídeos, tais como, por exemplo, glicose, galactose, frutose, mano- se, frutose e lactose.

Formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter extratos vegetais, que geralmente são preparados por extração da planta inteira, mas em casos individuais também podem ser preparados exclusivamente das flores e/ou folhas, tronco, casca ou raízes da planta. Quanto aos extratos vegetais que podem ser usados de acordo com a invenção, pode-se fazer referência, em particular, aos extratos que estão listados na tabela que começa na página 44 da terceira edição de "Leitfaden zur Inhaltsstoffdeklaration kosmetis-cher Mittel" (Guia de Declaração dos Constituintes de Agentes Cosméticos), publicado pela Industrieverband Kõrperpflegemittel und Waschmittel e.V. (1KW), Frankfurt. São particularmente vantajosos os extratos de aloe, Ha-mamelis, algas, casca de aveia, epilóbios, urtiga, urtiga-morta, lúpulo, ca-momila, milefólio, arnica, calêndula, raiz de bardana, cavalinha, pilriteiro, flor de tília, amêndoa, agulha de pinheiro, castanha-da-índia, pau-sândalo, juní-pero, coco, manga, damasco, laranja, limão, lima, toranja, maçã, chá verde, semente de toranja, trigo, aveia, cevada, sávia, tomilho, basílico, alecrim, bétula, malva, agrião bravo, casca de salgueiro, resta-boi, unha-de-cavalo, altéia, ginseng e raiz de gengibre. Entre estes, são particularmente preferidos os extratos de aloe vera, camomila, algas, alecrim, calêndula, ginseng, pepino, sávia, urtiga, flor de tília e Hamamelis. Também podem ser empregadas misturas de dois ou mais extratos vegetais. Agentes de extração que podem ser usados para a preparação dos referidos extratos vegetais podem ser, entre outros, água, álcoois e misturas dos mesmos. Entre os álcoois, álcoois inferiores, tais como etanol e isopropanol, mas também álcoois po-lihídricos, tais como etileno glicol, propileno glicol e butileno glicol são preferidos neste contexto, e especialmente tanto como o único agente de extração, quanto também em misturas com água. Os extratos vegetais podem ser usados, de acordo com a invenção, na forma pura ou também na forma diluída.

Formulações cosméticas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem conter tensoativos aniônicos, catiônicos, não-iônicos e/ou anfóteros, especialmente se sólidos cristalinos ou microcristalinos, por exemplo micropigmentos inorgânicos, vão ser incorporados nas formulações de acordo com a invenção. Tensoativos são substâncias anfifílicas que são capazes de dissolver substâncias orgânicas não-polares em água. Neste sentido, as partes hidrófilas da molécula de um tensoativo geralmente são grupos funcionais polares, por exemplo, -COO', -0S032", -S03‘, ao passo que as partes hidrófobas são, via de regra, radicais hidrocarboneto não-polares. Os tensoativos geralmente são classificados de acordo com a natureza e a carga da parte hidrófila da molécula. Pode-se distinguir quatros grupos: ♦ tensoativos aniônicos, . tensoativos catiônicos, . tensoativos anfóteros e . tensoativos não-iônicos.

Tensoativos aniônicos geralmente contêm grupos carboxilato, sulfato ou sulfonato como grupos funcionais. Em solução aquosa, eles formam íons orgânicos com carga negativa em meio ácido ou neutro. Tensoativos catiônicos caracterizam-se de forma virtualmente exclusiva pela presença de um grupo amônio quaternário. Em solução aquosa, eles formam íons orgânicos com carga positiva em meio ácido ou neutro. Tensoativos anfóteros contêm grupos tanto aniônicos quanto catiônicos e por conseguinte se comportam como tensoativos aniônicos ou catiônicos em solução aquosa, dependendo do valor do pH. Eles possuem carga positiva em meio fortemente ácido e carga negativa em meio alcalino. Na faixa de pH neutro, por outro lado, eles são zwitteriônicos. Cadeias de poliéter são típicas de tensoativos não-iônicos. Tensoativos não-iônicos não formam íons em meio aquoso. A. Tensoativos aniônicos Tensoativos aniônicos que podem ser vantajosamente usados são acilaminoácidos (e seus sais), tais como - acilglutamatos, por exemplo acilglutamato de sódio, di-TEA- palmitoíl aspartato e capril/caprina glutamato de sódio, - acilpeptídios, por exemplo lactoproteína hidrolisada com palmi-toíla, proteína de soja hidrolisada com cocoíla sódica e colágeno hidrolisado com cocoíla sódica/potássica, - sarcosinatos, por exemplo miristoíl sarcosina, lauroíl sarcosinato de TEA, lauroíl sarcosinato de sódio e cocoíl sarcosinato de sódio, - tauratos, por exemplo lauroíl taurato de sódio e metilcocoíl tau-rato de sódio, - acil lactilatos, lauroíl lactilato, caproíl lactilato - alaninatos ácidos carboxílicos e derivados, tais como, - por exemplo, ácido láurico, estearato de alumínio, alcanolato de magnésio e undecilenato de zinco, - ésteres de ácidos carboxílicos, por exemplo estearoíl lactilato de cálcio, laureth-6 citrato e PEG-4 lauramidocarboxilato de sódio, - éteres de ácidos carboxílicos, por exemplo laureth-13 carboxi- lato de sódio e PEG-6 cocamida carboxilato de sódio, ésteres e sais do ácido fosfórico, tais como, por exemplo, DEA-oleth-10 fosfato e dilaureth-4 fosfato, ácidos e sais sulfônicos, tais como - acil isotionatos, por exemplo cocoíl-isetionato de sódio/amônio, - alquilarilsulfonatos, - alquilsulfonatos, por exemplo coco monoglicerídeo sulfato de sódio, C12_14 olefina-sulfonato de sódio, lauril sulfoacetato de sódio e PEG-3 cocamidossulfato de magnésio, - sulfossuccinatos, por exemplo sulfossuccinato de dioctilsódio, laureth-sulfossucinato dissódico, laurilsulfossuccinato dissódico e undecile-namido MEA-sulfossuccinato dissódico e ésteres de ácido sulfúrico, tais como - alquil éter sulfato, por exemplo, laureth sulfato de sódio, amônio, magnésio, MIPA, TIPA, myreth sulfato de sódio e C12-13 pareth sulfato de sódio, - alquil sulfatos, por exemplo, lauril sulfato de sódio, amônio e TEA. B. Tensoativos catiônicos Tensoativos catiônicos que podem ser vantajosamente usados são - alquilaminas, - alquilimidazóis, - aminas etoxiladas e - tensoativos quaternários. RNH2CH2CH2COO- (a pH = 7) RNHCH2CH2COO- B+ (a pH = 12) B+ = cátion arbitrário, por exemplo Na+ - esterquatos Tensoativos quaternários contêm pelo menos um átomo de N que está covalentemente ligado a 4 grupos alquila ou arila. Isto cria uma carga positiva, independente do valor do pH. Alquilbetaína, alquilamidopro-pilbetaína e alquilamidopropilhidroxissulfaína são vantajosas. Os tensoativos catiônicos usados podem ainda ser de preferência escolhidos do grupo que compreende compostos de amônio quaternário, em particular cloreto ou brometo de benziltrialquil-amônio, tal como, por exemplo, cloreto de benzil-dimetilestearil-amônio, e também sais de alquiltrialquilamônio, por exemplo cloreto ou brometo de cetiltrimetilamônio, cloretos ou brometos de alquildi-metilhidroxietilamônio, cloretos ou brometos de dialquildimetilamônio, sulfatos de éter de alquilamidoetiltrimetil-amônio, sais de alquilpiridínio, por exemplo cloreto de lauril- ou cetilpirimidínio , derivados de imidazolina e compostos de natureza catiônica, tais como óxidos de aminas, por exemplo óxidos de alquildimetilaminas ou óxidos de alquilaminoetildimetilaminas. Sais de cetiltrimetilamônio podem ser usados de forma particularmente vantajosa. C. Tensoativos anfóteros Tensoativos anfóteros que podem ser vantajosamente usados são - acil/dialquiletilenodiamina, por exemplo acilanfoacetato de sódio, acilanfodipropionato dissódico, alquilanfodiacetato dissódico, acilanfohi-droxipropilsulfonato de sódio, acilanfodiacetato dissódico e acilanfopropio-nato de sódio, - N-alquilaminoácidos, por exemplo aminopropilalquilglutamida, ácido alquilaminopropiônico, alquilimidodipropionato de sódio e lauroanfo-carboxiglicinato. D. Tensoativos não-iônicos Tensoativos não-iônicos que podem ser vantajosamente usados são - álcoois, - alcanolamidas, tais como cocamidas MEA/ DEA/ Ml PA, - óxidos de amina, tal como óxido de cocoamidopropilamina, - ésteres, que são formados por esterificação de ácidos carboxí-licos com óxido de etileno, glicerol, sorbitano ou outros álcoois, - éteres, por exemplo álcoois etoxilados/propoxilados, ésteres etoxilados/propoxilados, glicerol ésteres etoxilados/propoxilados, colesteróis etoxilados/propoxilados, triglicerídeo ésteres etoxilados/propoxilados, etoxi-lados/lanolina propoxilada, polissiloxanos etoxilados/propoxilados, POE éteres propoxilados e alquilpoliglicosídeos, tais como lauril glicosídeo, decil gli-cosídeo e coco glicosídeo, - ésteres e éteres de saca rose - ésteres de poliglicerol, ésteres de diglicerol, ésteres de mono- glicerol - ésteres de metilglicose, éster de hidróxi ácidos. O uso de uma combinação de tensoativos aniônicos e/ou anfóte-ros com um ou mais tensoativos não-iônicos também é vantajoso. A substância tensoativa pode estar presente em uma concentração entre 1 e 98% (m/m) nas formulações contendo inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção, com base no peso total das formulações.

Formulações cosméticas ou dermatológicas que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção também podem estar na forma de emulsões. A fase oleosa pode ser vantajosamente escolhida do seguinte grupo de substâncias: - óleos minerais, ceras minerais - óleos graxos, gorduras, ceras e outras substâncias graxas natu- rais e sintéticas, de preferência ésteres de ácidos graxos tendo um número baixo de C, por exemplo com isopropanol, propileno glicol ou glicerol, ou ésteres de álcoois graxos com ácidos alcanóicos tendo um número baixo de C ou com ácidos graxos; - alquil benzoatos; - óleos de silicone, tais como dimetilpolissiloxanos, dietilpolissilo- xanos, difenilpolissiloxanos e formas mistas dos mesmos.

Vantajosamente, podem ser usados ésteres de ácidos alcano-carboxílicos de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 3 a 30 átomos de C e álcoois de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 3 a 30 átomos de C, a partir do grupo de ésteres de ácidos carbo-xílicos aromáticos e álcoois de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 3 a 30 átomos de C. Óleos de éster preferidos são miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estea-rato de isopropila, oleato de isopropila, estearato de n-butila, laurato de n-hexila, oleato de n-decila, estearato de isooctila, estearato de isononila, iso-nonanoato de isononila, palmitato de 2-etilhexila, laurato de 2-etilhexila, estearato de 2-hexildecila, palmitato de 2-octildodecila, oleato de oleíla, eru-cato de oleíla, oleato de erucila, erucato de erucila e misturas sintéticas, semi-sintéticas e naturais de tais ésteres, por exemplo, óleo de jojoba.

Além disso, a fase oleosa pode ser vantajosamente escolhida do grupo que compreende hidrocarbonetos e ceras de cadeia linear e ramificada, óleos de silicone, éteres dialquílicos, o grupo que compreende álcoois de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, e também triglice-rídeos de ácidos graxos, especificamente os ésteres de triglicerol de ácidos alcanocarboxílicos de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insatu- rados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular de 12 a 18 átomos de C. Os triglicerídeos de ácidos graxos podem ser, por exemplo, vantajosamente escolhidos do grupo que compreende óleos sintéticos, semi-sintéticos e naturais, por exemplo, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de amêndoa, óleo de palma, óleo de coco, óleo de semente de palma e outros. Misturas arbitrárias desses óleos e ceras componentes também podem ser vantajosamente usadas. Em alguns casos é vantajoso usar ceras, por exemplo palmitato de cetila, como o único componente lipídico da fase oleosa; vantajosamente, a fase oleosa é escolhida do grupo que consiste em isoestearato de 2-etilhexila, octildodecanol, isononanoato de isotridecila, isoeicosano, 2-etilhexila cocoato de benzoato de C12.15-alquila, triglicerídeo de ácido capril-cáprico e éter dicaprílico. Misturas de benzoato de C12_15-alquila e isoestearato de 2-etilhexila, misturas de benzoato de C12_15-alquila e isononanoato de isotridecila e misturas de benzoato de C12.15-alquila, isoestearato de 2-etilhexila e isononanoato de isotridecila são particularmente vantajosas. Os hidrocarbo-netos óleo de parafina, esqualano e esqualeno podem ser vantajosamente usados. Vantajosamente, a fase oleosa pode conter ainda óleos de silicone cíclicos ou lineares ou consistir totalmente nesses óleos, sendo, no entanto, preferido usar um teor adicional de outros componentes na fase oleosa, além do óleo de silicone ou dos óleos de silicone. Ciclometicona (por exemplo, decametilciclopentassiloxano) pode ser vantajosamente usada como óleo de silicone. No entanto, outros óleos de silicone também podem ser vantajosamente usados, por exemplo undecametilciclotrissiloxano, polidime-tilsiloxano e poli(metil-fenilsiloxano). Além disso, misturas de ciclometicona e isononanoato de isotridecila e de ciclometicona e isoestearato de 2-etilhexila são particularmente vantajosas. A fase aquosa de formulações que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção e estão na forma de uma emulsão podem compreender: álcoois, dióis ou polióis com um número baixo de C e também éteres dos mesmos, de preferência etanol, isopropanol, propi-leno glicol, glicerol, etileno glicol, éter monoetílico ou monobutílico de etileno glicol, éter monometílico, monoetílico ou monobutílico de propileno glicol, éster monometílico ou monoetílico de dietileno glicol e produtos análogos, e também álcoois com um número baixo de C, por exemplo, etanol, isopropa-nol, 1,2-propanodiol, glicerol e também, em particular, um ou mais espes-santes, espessante ou espessantes estes que podem ser vantajosamente escolhidos do grupo que compreende dióxido de silício, silicatos de alumínio, polissacarídeos e seus derivados, por exemplo ácido hialurônico, goma xantana, hidroxipropil metilcelulose, e de forma particularmente vantajosa do grupo que compreende os poliacrilatos, de preferência um poliacrilato do grupo que compreende os chamados carbopóis, por exemplo carbopóis dos tipos 980, 981, 1382, 2984, 5984, em cada caso isoladamente ou em combinação.

Formulações que contêm inibidores da liberação de histamina de acordo com a invenção e estão na forma de uma emulsão contêm vantajosamente um ou mais emulsificantes. Emulsificantes O/A podem ser, por exemplo, vantajosamente escolhidos do grupo que compreende produtos polietoxilados ou polipropoxilados ou polietoxilados e polipropoxilados, por exemplo: - os etoxilatos de álcoois graxos, - os álcoois de cera de lã etoxilados, - os polietileno glicol éteres da fórmula geral R-0-(-CH2-CH2-0-)n-R', - os etoxilatos de ácidos graxos da fórmula geral R-C00-(-CH2-CH2-0-)n-H, - os etoxilatos de ácidos graxos eterificados da fórmula geral R-C00-(-CH2-CH2-0-)n-R’, - os etoxilatos de ácidos graxos esterificados da fórmula geral R-C00-(-CH2-CH2-0-)n-C(0)-R’, - os ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol glicerol - os sorbitanos ésteres etoxilados - os etoxilatos de colesterol - os triglicerídeos etoxilados - os éteres alquílicos de ácidos carboxílicos da fórmula geral R-C00-(-CH2-CH2-0-)n-00H, e n representa (sic) um número de 5 a 30, - os ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitol, - os sulfatos de éter alquila da fórmula geral R-0-(-CH2-CH2-0-)n-S03-H

- os propoxilatos de álcoois graxos da fórmula geral R-O-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-H - os polipropileno glicol éteres da fórmula geral R-0-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-R’ - os álcoois de cera de lã propoxilados, - os propoxilatos de ácidos graxos esterificados R-C00-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-R’ - os propoxilatos de ácidos graxos esterificados da fórmula geral R-C00-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-C(0)-R’ - os propoxilatos de ácidos graxos da fórmula geral R-C00-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-H, - os ésteres de ácidos graxos de polipropileno glicol glicerol - os sorbitanos ésteres propoxilados - os propoxilatos de colesterol - os triglicerídeos propoxilados - os éteres alquílicos de ácidos carboxílicos da fórmula geral R-0-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-CH2-C00H, - os sulfatos de éter alquila e os ácidos nos quais estes sulfatos se baseiam, da fórmula geral R-0-(-CH2-CH(CH3)-0-)n-S03-H, - os etoxilatos/propoxilatos de álcoois graxos da fórmula geral R-0-Xn-Ym-H - os polipropileno glicol éteres da fórmula geral R-0-Xn-Ym-R’ - os propoxilatos de ácidos graxos esterificados da fórmula geral R-COO-Xn-Ym-R’ - os etoxilatos/propoxilatos de ácidos graxos da fórmula geral R- COO-Xn-Ym-H.

De acordo com a invenção, os emulsificantes do tipo O/A polie-toxilados ou polipropoxilados ou polietoxilados e polipropoxilados usados são escolhidos de forma particularmente vantajosa do grupo que compreende substâncias com valores de HLB de 11 - 18, de forma muito particularmente vantajosa com valores de HLB de 14,5 - 15,5, na medida em que os emulsificantes do tipo O/A contiverem radicais R e R’ saturados. Se os emulsificantes do tipo O/A contiverem radicais R e/ou R’ insaturados, ou se houver derivados isoalquílicos, o valor de HLB preferido desses emulsificantes também pode ser mais baixo ou mais alto. É vantajoso escolher os etoxilatos de álcoois graxos do grupo que compreende álcoois estearílicos etoxilados, álcoois cetílicos, álcoois cetilestearílicos (álcoois cetearílicos). São particularmente preferidos os seguintes: polietileno glicol(13) estearil éter (Steareth-13), polietileno glicol(14) estearil éter (Steareth-14), polietileno glicol(15) estearil éter (Steareth-15), polietileno glicol(16) estearil éter (Steareth-16), polietileno glicol(17) estearil éter (Steareth-17), polietileno glico!(18) estearil éter (Steareth-18), polietileno glicol(19) estearil éter (Steareth-19), polietileno glicol(20) estearil éter (Steareth-20), polietileno glicol(12) isoestearil éter (lsosteareth-12), polietileno glicol(13) isoestearil éter (lsosteareth-13), polietileno glicol(14) isoestearil éter (lsosteareth-14), polietileno glicol(15) isoestearil éter (lsosteareth-15), polietileno glicol(16) isoestearil éter (lsosteareth-16), polietileno glicol(17) isoestearil éter (lsosteareth-17), polietileno glicol(18) isoestearil éter (lsosteareth-18), polietileno glicol(19) isoestearil éter (lsosteareth-19), polietileno glicol(20) isoestearil éter (lsosteareth-20), polietileno glicol(13) cetil éter (Ceteth-13), polietileno glicol(14) cetil éter (Ceteth-14), polietileno glicol(15) cetil éter (Ceteth-15), polietileno glicol(16) cetil éter (Ceteth-16), polietileno glicol(17) cetil éter (Ceteth-17), polietileno glicol(18) cetil éter (Ceteth-18), polietileno glicol(19) cetil éter (Ceteth-19), polietileno glicol(20) cetil éter (Ceteth-20), polietileno glicol(13) isocetil éter (lsoceteth-13), polietileno glicol(14) isocetil éter (lsoceteth-14), polietileno glicol(15) isocetil éter (lsoceteth-15), polietileno glicol(16) isocetil éter (lsoceteth-16), polietileno glicol(17) isocetil éter (lsoceteth-17), polietileno glicol(18) isocetil éter (lsoceteth-18), polietileno glicol(19) isocetil éter (lsoceteth-19), polietileno glicol(20) isocetil éter (lsoceteth-20), polietileno glicol(12) oleíl éter (Oleth-12), polietileno glicol(13) oleíl éter (Oleth-13), polietileno glicol(14)oleíl éter (Oleth-14), polietileno glicol(15)oleíl éter (Oleth-15), polietileno glicol(12) lauril éter (Laureth-12), polietileno glicol(12) isolauril éter (lsolaureth12), polietileno glicol(13) cetil estearil éter (Ceteareth-13), polietileno glicol(14) cetil estearil éter (Ceteareth-14), polietileno glicol(15) cetil estearil éter (Ceteareth-15), polietileno glicol(16) cetil estearil éter (Ceteareth-16), polietileno glicol(17) cetil estearil éter (Ceteareth-17), polietileno glicol(18) cetil estearil éter (Ceteareth-18), polietileno glicol(19) cetil estearil éter (Ceteareth-19), polietileno glicol(20) cetil estearil éter (Ceteareth-20). É ainda vantajoso escolher os etoxilatos de ácidos graxos do seguinte grupo: polietileno glicol(20) estearato, polietileno glicol(21) estearato, polietileno glicol(22) estearato, polietileno glicol(23) estearato, polietileno glicol(24) estearato, polietileno glicol(25) estearato, polietileno glicol(12) isoestearato, polietileno glicol(13) isoestearato, polietileno glicol(14) isoestearato, polietileno glicol(15) isoestearato, polietileno glicol(16) isoestearato, polietileno glicol(17) isoestearato, polietileno glicol(18) isoestearato, polietileno glicol(19) isoestearato, polietileno glicol(20) isoestearato, polietileno glicol(21) isoestearato, polietileno glicol(22) isoestearato, polietileno glicol(23) isoestearato, polietileno glicol(24) isoestearato, polietileno glicol(25) isoestearato, polietileno glicol(12) oleato, polietileno glicol(13) oleato, polietileno glicol(14) oleato, polietileno glicol(15) oleato, polietileno glicol(16) oleato, polietileno glicol(17) oleato, polietileno glicol(18) oleato, polietileno glicol(19) oleato, polietileno glicol(20) oleato.

Vantajosamente, laureth-11-carboxilato de sódio pode ser usado como éter alquílico etoxilado de ácido carboxílico ou sal do mesmo. Laureth 1-4 sulfato de sódio pode ser vantajosamente usado como alquil éter sulfato. Polietileno glicol(30) colesteril éter pode ser vantajosamente usado como derivado de colesterol etoxilados. Polietileno glicol(25) sojasterol também se mostrou útil.

Os polietileno glicol(60) glicerídeos de enotera podem ser vantajosamente usados como triglicerídeos etoxilados. É ainda vantajoso escolher os ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol glicerol do grupo que compreende polietileno glicol(20) gliceril laurato, polietileno glicol(21) gliceril laurato, polietileno glicol(22) gliceril laurato, polietileno glicol(23) gliceril laurato, polietileno glicol(6) gliceril caprato/caprinato, polietileno glicol(20) gliceril oleato, polietileno glicol(20) gliceril isoestearato, polietileno glicol(18) gliceril oleato/cocoato.

Também é vantajoso os sorbitan ésteres do grupo que compreende polietileno glicol(20) sorbitan monolaurato, polietileno glicol(20) sorbitan monoestearato, polietileno glicol(20) sorbitan monoisoestearato, polietileno glicol(20) sorbitan monopalmitato, polietileno glicol(20) sorbitan monooleato.

Os seguintes podem ser usados como emulsificantes do tipo W/O vantajosos: álcoois graxos com 8 a 30 átomos de carbono, monoglice-rol ésteres de ácidos alcanocarboxílicos de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C, diglicerol ésteres de ácidos alcanocarboxíli-cos de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C, mo-noglicerol éteres de álcoois de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C, diglicerol éteres de álcoois de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C, propileno glicol ésteres de ácidos alcano-carboxílicos de cadeira linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C e sorbitan ésteres de ácidos alcanocarboxílicos de cadeia linear e/ou ramificada, saturados e/ou insaturados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C.

Emulsificantes do tipo W/O particularmente vantajosos são glice-ril monoestearato, gliceril monoisoestearato, gliceril monomiristato, gliceril monooleato, digliceril monoestearato, digliceril monoisoestearato, propileno glicol monoestearato, propileno glicol monoisoestearato, propileno glicol mo-nocaprilato, propileno glicol monolaurato, sorbitan monoisoestearato, sorbi-tan monolaurato, sorbitan monocaprilato, sorbitan monoisooleato, sacarose diestearato, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool araquidílico, álcool bee-nílico, álcool isobeenílico, álcool selaquílico, álcool quimílico, polietileno gli-col(2) estearil éter (Steareth-2), gliceril monolaurato, gliceril monocaprinato, gliceril monocaprilato. A substância da fórmula 1 de acordo com a invenção também pode ser usada como um constituinte de composições aromáticas (composições de fragrância) e, por causa de sua atividade específica, como inibidor da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P pode, por exemplo, conferir uma ação antialérgica ou de alívio de coceira a um produto acabado perfumado. Uma composição de fragrância particularmente preferida compreende (a) uma fragrância em uma quantidade que tenha uma ação sensorial, (b) uma quantidade de um ou mais compostos da fórmula 1 que tenha, por exemplo, uma ação antialérgica ou de alívio de coceira e (c) opcionalmente um ou mais excipientes e/ou aditivos. Como a proporção de perfume em um produto acabado cosmético geralmente está na região de aproximadamente 1% (m/m), um perfume que contenha um composto da fórmula 1 de acordo com a invenção vai consistir em aproximadamente 0,1 - 10% (m/m) de um ou mais compostos da fórmula 1. Mostrou-se particularmente vantajoso que as substâncias da fórmula 1 tenham apenas um odor inerente fraco ou ainda que sejam totalmente inodoras; assim esta característica as predestina em particular para uso como inibidores da liberação de histamina de mastócitos induzida pela substância P em uma composição de fragrância.

Modalidades preferidas e outros aspectos da presente invenção podem ser encontrados nas reivindicações de patente anexas.

Tabela 1a % inibição REIVINDICAÇÕES

Claims

1, Uso cosmético do composto 5, 8 ou 11 ou de uma mistura dos mesmos apresentando a fórmula: caracterizado pelo fato de ser para o tratamento não terapêutico ou a prevenção de coceira (prurido), vermelhidão da pele ou desenvolvimento de vergões.

2, Uso cosmético do composto 5, 8 ou 11 ou de uma mistura dos mesmos apresentando a fórmula: caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de coceira (prurido), vermelhidão da pele, desenvolvimento de vergões ou reações alérgicas de pele.

3, Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é:

4. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é:

5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é:

6, Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto 5, 8 ou 11 ou a mistura dos mesmos está presente como um constituinte de um extrato vegetal, que foi opcíonalmente pós-tratado.

7, Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o extrato vegetal, que é opcíonalmente pós-tratado, é um extrato de plantas do gênero Avena, Dianthus, Si Iene ou Melandrium.

8. Uso de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o extrato vegetal é pós-tratado de maneira que a proporção de um pelo menos um composto 5, 8 ou 11 em relação à proporção dos outros compostos extraídos é aumentada em comparação com o extrato que não fora pós-tratado.

9, Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que se usa um composto 5, 8 ou 11 isolado e purificado ou uma mistura isolada e purificada de dois ou mais compostos 5, 8 ou 11 diferentes.

10, Composto, caracterizado pelo fato de que é