BR112018074709B1 - Medicamento compreendendo esclareolido, método não terapêutico para tratamento da hiperpigmentação induzida por luz visível na faixa de 400 nm a 700 nm, e uso cosmético não terapêutico de esclareolido - Google Patents

Abstract

a presente invenção pertence aos campos de produtos farmacêuticos e cosméticos, e diz respeito, por um lado um medicamento para a inibição de e refere-se também sobre o cosmético, uso não terapêutico para o tratamento de hiperpigmentação, particularmente induzido por radiação da luz do sol, induzida preferencialmente por radiação de luz visível.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção pertence aos campos de produtos farmacêuticos e cosméticos, e se refere, por um lado, a um medicamento para a inibição da hiperpigmentação, particularmente induzida pela radiação solar, preferivelmente induzida pela radiação de luz visível, e se refere também, por outro lado, ao uso cosmético não terapêutico para o seu tratamento.

ESTADO DA TÉCNICA

[0002] Muitas pessoas estão preocupadas com o grau de pigmentação da sua pele. Por exemplo, pessoas com manchas de idade ou sardas podem desejar que essas manchas pigmentadas sejam menos pronunciadas. Outros podem querer reduzir o escurecimento da pele provocado pela exposição à luz solar ou para clarear sua cor natural da pele. A pele pode parecer mais clara ou mais escura que o normal em áreas concentradas. Tais distúrbios de pigmentação da pele ocorrem porque o corpo produz muita ou pouca melanina, que é o pigmento produzido pelos melanócitos na pele.

[0003] A cor da pele humana é determinada principalmente pelo teor do pigmento melanina na camada basal da epiderme. Os pigmentos de melanina, que são normalmente de cor marrom a preto, são formados nos melanócitos (células produtoras de pigmento) da pele, que são transferidos para os queratinócitos e dão à pele ou aos cabelos sua cor. Em mamíferos, as eumelaninas castanhas-negras são formadas primariamente de aminoácidos aromáticos substituídos por hidróxi, tais como L-tirosina e L-DOPA, as feomelaninas amarelas a vermelhas, adicionalmente de moléculas contendo enxofre (Cosmetics and Toiletries 1996, 111 (5), 43-51). Partindo da L-tirosina, a L-3,4-diidroxifenilalanina (L-DOPA) é formada pela enzima tirosinase essencial contendo cobre e é por sua vez convertida pela tirosinase em dopacromo. Por uma série de etapas catalisadas por várias enzimas, a citada por último é oxidada para formar melanina.

[0004] A pele pode se tornar hiperpigmentada quando muita melanina se concentra em uma área ou parte da pele devido ao tempo de retenção dos melanossomas na camada basal. A hiperpigmentação também pode ocorrer como um resultado da superexposição ao sol ou devido a diversos estímulos inflamatórios. O aumento da produção de melanina é muitas vezes referido como melasma, cloasma ou lentigenes solares (manchas da idade), lentigenes efélides solares (sardas) e ceratoses pigmentadas. Melasma é um termo geral que descreve o escurecimento da pele. O cloasma é geralmente utilizado para descrever as descolorações da pele provocadas por hormônios. Essas alterações hormonais são geralmente o resultado de gravidez, pílulas anticoncepcionais ou terapia de reposição de estrogênio. Os lentigos-genes solares se referem às manchas escuras na pele provocadas pelo sol. Essas manchas são bastante comuns em adultos com uma longa história de exposição solar desprotegida. A causa mais comum de áreas escuras da pele, manchas marrons ou áreas de descoloração é a exposição solar desprotegida, embora a hiperpigmentação também possa ser provocada por danos na pele, tais como cicatrizes, feridas ou erupções cutâneas.

[0005] A técnica anterior divulga formas de tratar a hiperpigmentação através da aplicação de agentes clareadores da pele. Os agentes clareadores da pele representativos incluem hidroquinona e Vitamina C. Tais agentes tipicamente aliviam a pele mediante a inibição da atividade das enzimas tirosinase envolvidas na melanogênese.

[0006] Por exemplo, a EP1206241 A1 se refere aos métodos de clareamento da pele, por exemplo, clareamento de regiões hiperpigmentadas da pele e de clareamento da pele através da regulação da melanina na pele por uma composição contendo certos compostos de oxima.

[0007] A WO 2012020070 A1 se refere a uma composição de despigmentação da pele compreendendo um derivado de metimazol, em que o distúrbio de pigmentação da pele é selecionado do grupo que consiste em hiperpigmentação, melasma, hiperpigmentação pós- inflamatória, lentigo, sardas, hiperpigmentação induzida por fármacos hiperpigmentação induzida pela luz e hiperpigmentação induzida por produtos químicos.

[0008] De acordo com Duteil L. et al., Differences in visible light- induced pigmentation according to wavelengths: a clinical and histological study in comparison with UVB exposure, Pigment Cell Melanoma Res. 27; 822-826; 2014 John Wiley & Sons A/S; apenas poucos estudos foram realizados para estudar os efeitos da luz visível na pigmentação da pele. Duteil et. al. demonstra que vários comprimentos de onda da parte visível do espectro solar possuem efeitos diferentes na pigmentação da pele.

[0009] O principal objetivo da presente invenção foi, portanto, fornecer uma composição, e um método relacionado para tratar, prevenir e/ou melhorar a hiperpigmentação induzida pela luz solar, particularmente induzida pela luz visível das áreas da pele, particularmente da pele humana. É outro objetivo da presente invenção fornecer uma mistura sinérgica de ingredientes ativos para este propósito e fornecer formulações especiais para a aplicação direcionada dos ingredientes ativos.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0010] O tema da invenção é um medicamento contendo pelo menos esclareolido para uso no tratamento, prevenção e/ou melhora da hiperpigmentação.

ESCLAREOLIDO

[0011] Esclareolido (CAS Number 564-20-5)

é um composto preparado por modificação química ou por biotransformação do diterpeno esclareol tipo labdan. O esclareol está presente em caules, folhas e partes de floração da sálvia (Salvia sclarea L.) e o seu isolamento desta fonte foi descrito (US 3.060.172). De acordo com a presente invenção, a fonte de esclareolido pode ser derivada (extraída) naturalmente de qualquer das espécies do gênero Salvia, ou pode ser sinteticamente obtida como esclareolido substancialmente puro. O esclareolido substancialmente puro contém, de acordo com a presente invenção, mais de 70 por cento de esclareolido.

[0012] Os sinônimos de Esclareolido são (3aR,5aS,9aS,9bR)- decaidro-3a,6,6,9a-tetrametilnafta[2,1-b]furan-2(1H)-ona; 3a,4,5,5aα,6,7,8,9,9a,9bα-decaidro-3a,6,6,9aβ-tetrametilnafto[2,1- b]furan-2(1H)-ona; [3aR-(3aα,5aβ,9aα,9bβ)]-decaidro-3a,6,6,9a- tetrametil-nafto[2,1-b]furan-2(1H)-ona; Norambreinolide; (+)- Norambreinolide; (+)-Esclareolido, (R)-(+)-Esclareolido; 13,14,15,16- Tetranorlabdano-8α,12-lactona; Norambreinolide.

[0013] O esclareolido é um precursor do ambroxan, uma valiosa fragrância de âmbar cinza utilizada na perfumaria. Mas como o esclareolido é utilizado propriamente dito como material de fragrância, muitas vezes é um componente das formulações cosméticas.

[0014] A atividade anti-inflamatória do esclareol e do esclareolido é descrita na WO 200 230385 A2 (Henkel). A atividade antiinflamatória é comprovada pela inibição da 5-lipoxigenase, assim como pela atividade da ciclooxigenase-1. O uso de esclareolido dentro de uma combinação natural de cinco componentes para tratar a acne é fornecido na US 2003 072777 (Color Access). A atividade antimicrobiana de inter alia esclareolido e o esclerol já está descrita na WO 1999 063978 A1 (Reynolds), concluindo que o esclareolido e o esclerol são úteis no tratamento da acne, dermatite e odor corporal indesejável. Na WO 2001 074327 A2 (Color Access), o uso, inter alia, de esclareolido como melhorador da diferenciação celular é divulgado. De acordo com esta patente, os intensificadores de diferenciação como o esclareolido são utilizados para estimular a produção de lipídeos das células epidérmicas e, simultaneamente, aumentar o teor lipídico da barreira. Como um uso das composições descritas, o aumento e o prolongamento de produtos autobronzeadores são mencionados. Mais uma vez, o fortalecimento da barreira pelo uso de esclareolido isoladamente, assim como combinado com extracto de bétula branca, está descrito na WO 2002060381 A2 (Color Access). O uso de esclareolido nas formulações cosméticas utilizadas para acentuar a função do estrato córneo é descrito na US 2010 247692 A1 (Color Access). A invenção WO 2008 155048 A1 (Cognis) divulga composições cosméticas compreendendo o esclareolido isoladamente ou combinado com hesperidina metil calcona. As composições cosméticas são descritas para serem utilizadas para o bronzeamento da pele, para o escurecimento do cabelo ou para a prevenção do grisalho dos cabelos.

[0015] Surpreendentemente, observou-se que o esclareolido como aqui descrito afetou a pigmentação induzida pela luz solar, particularmente induzida pela luz visível, das áreas da pele nas quais é aplicado, especialmente para prevenir, tratar e/ou melhorar a pigmentação na área ou parte de pele na qual é aplicado.

[0016] Em uma modalidade preferida, o medicamento da presente invenção é para uso no tratamento, prevenção e/ou melhora da hiper- pigmentação, em que a hiperpigmentação é induzida pela irradiação da luz solar, de preferência com um comprimento de onda na faixa de 100 nm a 1500 nm, preferivelmente de 280 nm a 750 nm, mais preferivelmente a hiperpigmentação que é induzida pela radiação de luz visível, de preferência com um comprimento de onda na faixa de 380 nm a 750 nm, mais preferivelmente de 400 nm a 700 nm.

[0017] Também é preferível um medicamento da presente invenção para uso no tratamento, prevenção e/ou melhora da hiperpigmentação, em que a hiperpigmentação é induzida por radiação UVB, de preferência com um comprimento de onda na faixa de 280 nm a 315 nm, mais preferivelmente na faixa ao redor de 300 nm.

[0018] Portanto, no sentido da presente invenção, “hiperpigmentação” significa hiperpigmentação induzida pela luz solar, mais particularmente pela luz visível e/ou induzida por UVB.

[0019] Vantajosamente o medicamento da presente invenção é altamente eficaz para prevenir, tratar e/ou melhorar a hiperpigmentação nos ditos comprimentos de onda preferidos, particularmente para radiações na faixa de 280 nm a 750 nm, particularmente para radiações que se encontram dentro dos comprimentos de onda de luz visel de 380 nm a 750 nm e que se encontram dentro dos comprimentos de onda UVB de 280 nm a 315 nm, mais preferivelmente na faixa ao redor de 300 nm.

[0020] Em uma modalidade preferida, o medicamento da presente invenção ainda compreende pelo menos um filtro UV, em que os filtros UV são selecionados do grupo que consiste em filtros UV-A, filtros UV- B e pigmentos de proteção da luz.

[0021] A combinação de esclareolido com filtros UV fornece prevenção, tratamento e/ou melhora sinergisticamente aperfeiçoada da hiperpigmentação e, assim, melhora o desempenho dos filtros UV de esclareolido e convencionais de uma maneira inesperada.

FILTROS de UV

[0022] As misturas de esclareolido e filtros de UV fornecem um aumento sinérgico da proteção da pele e do cabelo contra os efeitos prejudiciais da luz solar e, assim, são vantajosas no tratamento, prevenção e/ou melhora da hiperpigmentação da pele humana.

[0023] Adicionalmente, a combinação do esclareolido e filtros de UV é bem tolerada, não provocando vermelhidão, branqueamento ou bronzeamento da pele, não é irritativa, não resseca a pele, não forma uma película úmida, escamosa, pulverulenta ou pegajosa, e não racha a pele quando aplicada na pele humana. Estes filtros de UV podem ser filtros UV-A, filtros UV-B, pigmentos, ou suas misturas que são ainda explicados abaixo.

FILTROS UV-A E UV-B

[0024] Os filtros de UV são entendidos de se referir, por exemplo, a substâncias orgânicas que são líquidas ou cristalinas na temperatura ambiente (filtros de luz) e são capazes de absorver a radiação ultravioleta e liberar a energia absorvida na forma de radiação de onda longa tal como calor. Normalmente, os filtros de UV estão contidos em quantidades de 0,05 % em peso a 50 % em peso e, de preferência, de 0,5 % em peso a 40 % em peso. Os filtros UVB podem ser solúveis em óleo ou solúveis em água. Exemplos de substâncias solúveis em óleo adequadas incluem: • 3-benzilideno cânfora ou 3-benzilideno norcânfora e seus derivados, tal como 3-(4-metilbenzilideno)cânfora; • derivados do ácido 4-aminobenzoico, preferivelmente éster 2-etil-hexílico de ácido 4-(dimetilamino)benzoico, éster 2-octílico de ácido 2-(dimetilamino)-benzoico-2-octilo e éster amílico de ácido 4- (dimetilamino)-benzoico; • ésteres de ácido cinâmico, de preferência éster 2- etilexílico de ácido 4-metoxicinâmico, éster propílico de ácido 4- metoxicinâmico, éster isoamílico de ácido 4-metoxicinâmico e éster 2- etilexílico de ácido 2-ciano-3,3-fenilcinâmico (octocrileno); • ésteres de ácido salicílico, preferivelmente éster 2- etilexílico de ácido salicílico, éster 4-isopropil benzílico de ácido salicílico e éster homomentílico de ácido salicílico; • derivados de benzofenona, preferivelmente 2-hidróxi-4- metoxibenzofenona, 2-hidróxi-4-metóxi-4'-metilbenzofenona e 2,2'- diidróxi-4-metoxibenzofenona; • ésteres do ácido benzilmalônico, de preferência éster di- 2-etilexílico de ácido 4-metoxibenzilmalônico; • derivados de triazina tais como 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'- etil-1'-hexilóxi)-1,3,5-triazina e octil triazona ou dioctil butamidotriazona (Uvasorb® HEB); • propano-1,3-dionas tais como 1-(4-terc-butilfenil)-3-(4'- metoxifenil)propano-1,3-diona; e • derivados de cetotriciclo (5.2.1.0) decano.

[0025] Exemplos de substâncias solúveis em água adequadas incluem: • ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfônico e seus sais alcalino, alcalino terroso, amônio, alquilamônio, alcanolamônio e glucamônio; • ácido 1H-benzimidazole-4,6-dissulfônico, sal de 2,2- bis(1,4-fenileno)bis-dissódio (Neo Heliopan® AP); • derivados de ácido sulfônico de benzofenonas, preferivelmente ácido 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfônico e seus sais; • derivados do ácido sulfônico de 3-benzilideno cânfora tais como o ácido 4-(2-oxo-3-bornilideno metil)benzeno sulfônico, o ácido 2-metil-5-(2-oxo-3-bornilideno)sulfônico, e seus sais.

[0026] Exemplos típicos de filtros UV-A particularmente adequados incluem os derivados de metano de benzoíla tais como 1-(4'-terc- butilfenil)-3-(4'-metoxifenil)propano-1,3-diona, 4-terc-butil-4'-metóxi- dibenzoil metano (Parsol® 1789), éster hexílico de ácido 2-(4- dietilamino-2-hidroxibenzoil)-benzoico (Uvinul® A Plus), 1-fenil-3-(4'- isopropilfenil)-propano-1,3-diona, assim como compostos de enamine. Naturalmente, os filtros UV-A e UV-B também podem ser utilizados em misturas. As combinações particularmente adequadas consistem de derivados de benzoil metano tais como 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoil metano (Parsol® 1789) e éster 2-etil-hexílico de ácido 2-ciano-3,3- fenilcinâmico (octocrileno) em combinação com ésteres de ácido cinâmico, preferivelmente éster 2-etilexílico de ácido 4-metoxicinâmico e/ou éster propílico de ácido 4-metoxicinâmico e/ou éster isoamílico de ácido 4-metoxicinâmico. Tais combinações foram vantajosamente combinadas com filtros solúveis em água tais como ácido 2- fenilbenzimidazol-5-sulfônico e seus sais alcalino, alcalino terroso, de amônio, alquilamônio, alcanolamônio e glucamônio.

[0027] Em uma modalidade preferida, a preparação (cosmética ou farmacêutica) da presente invenção compreende pelo menos uma substância adicional absorvente de UV selecionada do grupo que consiste de: • metil sulfato de 3-(4'-trimetilamônio)benzilidenobornan-2- ona • salicilato de homomentila (Neo Heliopan®HMS) • ácido tereftalilidenodibornanossulfônico e sais (Mexoryl®SX) • 3-(4'-sulfo)benzilidenobornan-2-ona e sais • 2-etilexil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (Neo Heliopan®303) • polímero de N-[(2 e 4)-[2-(oxoborn-3- ilideno)metil]benzil]acrilamida • 2-etilexil p-metoxicinamato (Neo Heliopan®AV) • etil p-aminobenzoato (25 mol) etoxilado • isoamil p-metoxicinamato (Neo Heliopan®E1000) • ácido 2-fenilbenzimidazol sulfônico (Neo Heliopan® Hydro) e seus sais • 2,4,6-trianilino(p-carbo-2'-etilexil-1'-óxi)-1,3,5-triazina (Uvinul®T150) • fenol,2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3(1,3,3,3- tetrametil-1-(trimetilsilil)óxi)disiloxianil)propil), (Mexoryl®XL) • 4,4’-[(6-[4-(1,1-dimetil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5- triazin-2,4-diil)-diimino]bis(éster 2-etilexílico de ácido benzoico), (Uvasorb® HEB) • 3-(4'-metilbenzilideno)-d,l-cânfora (Neo Helipan®MBC) • salicilato de 2-etilexila (Neo Helipan®OS) • 4-dimetilaminobenzoato de 2-etilexila (Padimate O) • 4-hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfonato (Benzofenona- 4, Sulisobenzone) e seus sais, • benzilidenomalonato-polissiloxano (Parsol®SLX) • antranilato de mentila (Neo Heliopan®MA) ou suas misturas.

[0028] Em uma modalidade preferida, a preparação (cosmética ou farmacêutica) da presente invenção compreende esclareolido e um, dois, três ou mais filtros de UV.

[0029] Em uma modalidade mais preferida, a preparação compreende de 0,05% em peso a 0,5% em peso de esclareolido e de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV, e de 0,001% em peso a 98% em peso de aditivos, em que todos os componentes somam até 100% em peso, com base na quantidade total da composição.

PIGMENTOS DE PROTEÇÃO DA LUZ

[0030] Além das substâncias solúveis mencionadas acima, os pigmentos insolúveis de proteção da luz, especificamente óxidos ou sais de metais finamente dispersos, também são adequados para esse propósito. Exemplos de óxidos de metal particularmente adequados são óxido de zinco e dióxido de titânio, assim como óxidos de ferro, zircônio, silício, manganês, alumínio e cério e suas misturas. Os silicatos (talco), sulfato de bário ou estearato de zinco podem ser utilizados como exemplos de sais adequados. Os óxidos e sais são utilizados na forma de pigmentos para o tratamento de pele e emulsões de proteção da pele e cosméticos decorativos. Neste caso, as partículas devem ter um diâmetro médio menor do que 100 nm, preferivelmente de 5 a 50 nm e particularmente preferível de 15 a 30 nm. Elas podem ser esféricas na forma, mas as partículas também podem ser utilizadas de modo que sejam elipsoides ou cuja forma seja diferente da esférica. Os pigmentos também podem ser tratados superficialmente, isto é, em uma forma hidrófila ou hidrofóbica. Exemplos típicos são dióxidos de titânio revestidos tais como o dióxido de titânio T 805 (Degussa), Eusolex® T2000, Eusolex® T, Eusolex® TECO, Eusolex® T-S, Eusolex® T-Aqua, Eusolex® T-45D (todos da Merck) e Uvinul TiO2 (BASF). Exemplos de agentes de revestimento hidrofóbicos adequados, neste caso, são principalmente silicones, particularmente trialcoxioctil silano ou simeticona. Os assim chamados micro ou nanopigmentos são preferivelmente utilizados em agentes de proteção solar. Óxidos de zinco micronizados tais como Z-COTE® ou Z-COTE HP1® são de preferência utilizados.

[0031] Em uma modalidade preferida, o pigmento de proteção à luz é selecionado de dióxido de titânio microfino, óxido de zinco, óxido de zinco microfino. Quando o dióxido de titânio é selecionado como o pigmento de proteção da luz, é vantajoso que a sua quantidade total varie entre 0,1% e 10,0% em peso da formulação. Quando o óxido de zinco é selecionado como o pigmento de proteção da luz, é vantajoso que sua quantidade total varie de 0,1% a 10,0% em peso da formulação e quando um ou mais pigmentos orgânicos de triazina são selecionados, é vantajoso que sua quantidade total varie de 0,1% a 10,0% em peso com base na quantidade total da formulação.

[0032] Em uma modalidade preferida, o medicamento da presente invenção ainda compreende pelo menos um agente de clareamento da pele, que é preferivelmente um inibidro da tirosinase, mais preferivelmente resorcinol de feniletila.

[0033] A combinação de esclareolido com agentes de clareamento da pele e/ou filtros de UV fornece uma prevenção, tratamento e/ou melhora sinergicamente aperfeiçoada da hiperpigmentação e assim melhora o desempenho do esclareolido e dos agentes de clareamento da pele convencionais de uma maneira inesperada, particularmente pra radiações na faixa de 280 nm a 750 nm, particularmente para radiações que se encontram dentro dos comprimentos de onda de luz visível de 380 nm a 750 nm e que se encontram dentro de comprimentos de onda de UVB de 280 nm a 315 nm, mais preferivelmente na faixa ao redor de 300 nm.

AGENTES DE CLAREAMENTO DA PELE

[0034] Os exemplos adequados abrangem derivados de ácido kójico, preferivelmente ascorbil fosfato de magnésio, hidroquinona, derivados de hidroquinona, resorcinol, derivados de resorcinol, preferivelmente 4-alquilresorcinóis e 4-(1-feniletil)1,3-diidroxibenzeno (feniletil resorcinol), cicloexilcarbamatos (preferivelmente um ou mais carbamatos de cicloexila divulgados nas WO 2010/122178 e WO 2010/097480), moléculas contendo enxofre, preferivelmente glutationa ou cisteína, ácidos alfa-hidróxi (preferivelmente ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), seus sais e ésteres, N-acetil tirosina e derivados, undecenoil fenilalanina, ácido glucônico, derivados de cromona, preferivelmente aloesina, flavonoides, ácido 1-aminoetil fosfínico, derivados de tioureia, ácido elágico, nicotinamida (niacinamida), sais de zinco, preferivelmente cloreto de zinco ou gluconato de zinco, tujaplicina e derivados, triterpenos, preferivelmente ácido maslínico, esteróis, preferivelmente ergosterol, benzofuranonas, preferivelmente senquiunolide, vinil guiacol, etil guiacol, ácido diônico, preferivelmente ácido octodeceno diônico e/ou ácido azeláico, inibidores da síntese de óxido de nitrogênio, preferivelmente L-nitroarginina e seus derivados, 2,7-dinitroindazol ou tiocitrulina, quelantes metálicos (preferivelmente ácidos graxos de alfa-hidróxi, ácido fítico, ácido húmico, ácido biliar, extratos biliares, EDTA, EGTA e seus derivados), retinoides, leite e extrato de soja, inibidores da serina protease ou ácido lipoico ou outros ingredientes ativos sintéticos ou naturais para o clareamento da pele e cabelo, este preferivelmente utilizado na forma de um extrato vegetal, preferivelmente extrato de uva de urso, extrato de arroz, extrato de papaia, extrato de cúrcuma, extrato de amoreira, extrato de bengkoang, extrato de erva-cidreira, extrato de raiz de alcaçuz ou seus constituintes concentrados ou isolados, preferivelmente glabridina ou licocalcona A, extrato de artocarpo, extrato de espécies de rumex e ramulus, extratos de espécies de pinheiro (pinheiro), extratos de espécies de vinha ou seus derivados de estilbeno isolados ou concentrados, extrato de saxifrage, extrato de scutelleria, extrato de uva e/ou extrato de microalgas, em particular o extrato de Tetraselmis suecica.

[0035] Os agentes clareadores da pele preferidos são o ácido kójico e o feniletil resorcinol, beta- e alfa-arbutina, hidroquinona, nicotinamida, ácido dioico, fosfato de Mg ascorbila e vitamina C e seus derivados, extrato de amora, extrato de Bengkoang, extrato de papaia, extrato de cúrcuma, extrato de erva-cidreira, extrato de alcaçuz (contendo glicirrizina), ácidos alfa-hidróxi, 4-alquilresorcinóis, 4- hidroxianisol, escareolido, larixol.

[0036] Particularmente preferível é uma combinação de esclareolido e feniletil resorcinol (SymWhite 377®) e/ou extrato de raiz de gengibre com CO2 preferido, que apresentou a atividade inibidora sinérgica mais forte em relação à formação de melanina em melanócitos, quando utilizado em uma relação de peso de cerca de 8:200 a cerca de 20:90, e preferivelmente de cerca de 60:40 a cerca de 40:60, particularmente preferível no caso de esclareolido: raiz de gengibre com CO2. A relação de esclareolido para feniletil resorcinol é de 10:90 a 80:20, mais preferível de 20:80 a 50:50. Preferivelmente, no caso de uma mistura de esclareolido, feniletil resorcinol (SymWhite 377®) e extrato de raiz de gengibre com CO2, a relação do extrato de raiz de gengibre com CO2 para feniletil resorcinol é de 5:95 a 75:25, preferivelmente de 20:80 a 50:50, em que a atividade inibidora sinérgica na direção da formação de melanina em melanócitos é forte. Preferíveis também são as preparações compreendendo esclareolido e extrato de raiz de gengibre com CO2 e filtros de UV.

EXTRATO DE RAIZ DE GENGIBRE COM CO2

[0037] Os extratos de raiz de gengibre com alto teor de componentes pungentes são bem conhecidos para a condimentação de alimentos e bebidas. A caracterização de extratos de raiz de gengibre por HPLC, GC e outros métodos analíticos é bem descrita. A quantificação de componentes pungentes como gingerol, shogaol e zingerona é uma boa prática de laboratório. Mas os extratos de gengibre caracterizados por um alto teor de componentes pungentes de 42 a 50% em peso não foram descritos para aplicações cosméticas anteriormente.

[0038] Os extratos de água e/ou etanol e/ou água/etanol da raiz de gengibre de composição desconhecida são descritos como agentes antioxidantes e antienvelhecimentos e são frequentemente divulgados como os extratos preferidos para estas aplicações. A utilização desses extratos é descrita, inter alia, na JP 2009 073777 A1 para a melhora das rugas, na JP 2000 319189 A1 como inibidores da elastase, por Fujimura et al. (Fragrance Journal (2002), 30(6), 38-42) para melhora de rugas através da inibição da atividade de elastase. Na JP 2007 008847 A1, o extrato reivindicado foi preparado com 20% de etanol, resultando na concentração de dipeptídeos de frutosila como princípios ativos.

[0039] Para a aplicação à tintura de gengibre para cabelo e couro cabeludo, o suco de gengibre e os extratos de água e/ou etanol e/ou água/etanol mencionados acima de raiz de gengibre são bem conhecidos. Como as atividades para estes extratos no cabelo e couro cabeludo inter alia intensificaram a microcirculação são descritas. Por exemplo, a CN 102451128 A1 sugere que um xampu reivindicado para prevenir a queda de cabelo contenha 5% de suco de gengibre. A JP 63 091315 A1 descreve que o suco de gengibre intensifica a microcirculação nas formações de xampu para estimular o crescimento do cabelo. A EP 1281402 B1 (Kao) se refere a um extrato de gengibre substancialmente isento de gingerol para a inibição do crescimento do cabelo.

[0040] O óleo de gengibre foi utilizado como um agente calmante, relaxante ou estimulante em fórmulas cosméticas na WO 2009 087578 A1 (Foamix). Mas o documento não divulgou a composição do óleo de gengibre. O óleo essencial de gengibre é conhecido por um forte cheiro e sabor pungente devido aos componentes voláteis e não é comparável ao extrato pungente de gengibre de acordo com a presente invenção.

[0041] O isolamento dos componentes pungentes do gengibre é descrito em diferentes documentos. Ficker et al. (Phytotherapy Research (2003), 17(8), 897-902) avaliaram a atividade anti-fúngica dos constituintes do gengibre.

[0042] A avaliação da atividade anti-inflamatória de componentes pungentes do gengibre foi dada em diferentes documentos, inter alia, por Lantz et al. (Phytomedicine (2007), 14(2-3), 123-128). Adicionalmente, a atividade antitumoral e a atividade inibitória da proliferação em células tumorais foram avaliadas por diferentes grupos, inter alia, por Sang et al. (Journal of Agricultural and Food Chemistry (2009), 57(22), 10645-10650).

[0043] Na CN 1840162 A1 descreve-se um extrato de raiz de gengibre com CO2 sem especificar o teor de componentes pungentes como gingerol e shogaol. O extrato é divulgado como um extrato anti- inflamatório. Exemplos de aplicação são comprimidos, pílulas e cápsulas para consumo oral. Exemplos de aplicação tópica na pele não são descritos.

[0044] Os extratos de raiz de gengibre com CO2 que são particularmente preferidos no conteúdo da presente invenção contêm (a) 15 a 30% em peso [6]-gingerol (b) 3 a 10% em peso [8]-gingerol (c) 3 a 10% em peso [10]-gingerol (d) 0,5 a 4% em peso [6]-shogaol (e) 0,03 a 1,3% em peso [8]-shogaol; (f) 0,03 a 1% em peso [10]-shogaol; (g) 0,01 a 1% em peso zingerona, na condição de que a quantidade de gingerol soma até 24 a 50% em peso e a quantidade de shogaol soma até 0,5 a 6% em peso.

[0045] Um primeiro extrato de raiz de gengibre com CO2 preferido contém: (a) 25 a 30% em peso [6]-gingerol (b) 5 a 10% em peso [8]-gingerol (c) 5 a 10% em peso [10]-gingerol (d) 1,5 a 4% em peso [6]-shogaol (e) 0,3 a 1,3% em peso [8]-shogaol; (f) 0,03 a 1% em peso [10]-shogaol; (g) 0,01 a 1% em peso zingerona, na condição de que a quantidade de gingerol soma até 35 a 50% em peso e a quantidade de shogaol soma até 1,5 a 6% em peso. Extratos desse tipo estão submetidos à EP 2772245 A1 (SYMRISE) que é aqui incorporada por referência em relação à natureza dos extratos e a maneira como obtê-los. O produto é obtido sob a marca comercial SimVital® AgeRepair 3040 da Symrise AG, Holzminden (DE).

[0046] Um segundo extrato de raiz de gengibre com CO2 preferido contém: (a) 15 a 25% em peso [6]-gingerol (b) 3 a 5% em peso [8]-gingerol (c) 3 a 8% em peso [10]-gingerol (d) 0,5 a 3% em peso [6]-shogaol (e) 0,03 a 1% em peso [8]-shogaol; (f) 0,03 a 1% em peso [10]-shogaol; (g) 0,01 a 1% em peso zingerona, na condição de que a quantidade de gingerol soma até 24 a 35% em peso e a quantidade de shogaol soma até 0,5 a 5% em peso.

VEÍCULOS

[0047] Tanto os medicamentos quanto as preparações cosméticas descritas a seguir podem conter como componente (c) veículos ou solventes que são selecionados do grupo selecionado que consiste em água, álcoois, ésteres, butileno glicol, dipropilenoglicol, pentileno glicol, 1,2-hexano diol, caprilil glicol, decileno glicol, etanol, etoxidiglicol, acetato de etila, glicerol, propanol, isopropanol, macrogóis, éter propil propileno glicol (2) metílico, éter propil propileno glicol (3) metílico, carbonato de propileno, propileno glicol, trietileno glicol, iso-parafina, acetato de amila, benzoato de amila, acetato de benzila, acetato de butila, butileno glicol, lactato de butila, benzoato de butooctila, salicilato de butooctila, alcanos C10-C13, alcanos C14-C17, cicloalcanos C11C15, butirato de caprilila, isoparafinas, diacetina, éter dicaprílico de triacetina, maleato de dicaprilila, e suas misturas. Os mais preferidos são glicerol, propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, pentileno glicol, 1,2-hexano diol, caprilil glicol, decileno glicol

[0048] A matéria da presente invenção situa-se na área limite entre os medicamentos e cosméticos, particularmente como um agente de proteção solar. Portanto, no que se segue as preparações de medicamento assim como cosméticas são descritas.

MEDICAMENTO

[0049] Um medicamento preferido da presente invenção compreende: (a) de 0,001% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,02% em peso a 2% em peso, particularmente preferível de 0,05% em peso a 0,2% de esclareolido ou um sal farmaceuticamente aceitável do esclareolido, (b) e pelo menos um composto selecionado de (b1), (b2) e (b3): (b1) de 0,05% em peso a 60% em peso, preferivelmente de 0,1 a 50% em peso, e particularmente preferível de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV, (b2) de 0,005% em peso a 20% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de agentes de clareamento da pele, (b3) de 0,0001% em peso a 30% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de antioxidantes, e opcionalmente (c) de 0,2% em peso a 99% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 20% em peso, e particularmente preferível de 1% em peso a 10% em peso de veículos, e/ou (d) 0,1% em peso a 90% em peso de outros aditivos, em que a porcentagem em peso dos compostos a) a d) baseia-se na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos somam 100% em peso.

[0050] Os medicamentos de acordo com a invenção preferivelmente contêm os componentes (a) e (b1) em uma relação de peso de 0,02:99,98 a 95,5:0,5, particularmente 0,04:99,96 a 95:5, e particularmente preferível 0,2:99,8 a 25:75. O efeito sinérgico é mais pronunciado quando os dois componentes são utilizados em uma relação de peso de 1:80.

[0051] Os medicamentos de acordo com a invenção preferivelmente contêm os componentes (a) e (b2) em uma relação de peso de 0,05:99,95 a 99,95:0,05, e particularmente preferível de 1:99 a 95:5. O efeito sinérgico é mais pronunciado quando os dois componentes são utilizados em uma relação de peso de 1:1 a 1:5.

[0052] O medicamento de acordo com a invenção preferivelmente contém componentes (a) e (b3) em uma relação de peso de 0,05:99,95 a 99,95:0,05, e particularmente preferível de 1:99 a 95:5. O efeito sinérgico é mais pronunciado quando os dois componentes são utilizados em uma relação de peso de 5:1 a 1:5.

[0053] Preferência é feita a um medicamento que compreende: (a) de 0,01% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,02% em peso a 2% em peso, particularmente preferível de 0,05% em peso a 0,2% em peso de esclareolido ou um sal farmaceuticamente aceitável de esclareolido, e (b1) de 0,05% em peso a 60% em peso, preferivelmente de 0,1 a 50% em peso, e particularmente preferível de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV, e (b3) de 0,0001% em peso a 30% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de antioxidantes, e (c) de 0,2% em peso a 99% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 20% em peso, e particularmente preferível de 1% em peso a 10% em peso de veículos selecionado do grupo composto de água, álcoois, ésteres, butileno glicol, dipropileno glicol, etanol, etoxidiglicol, acetato de etila, glicerol, propanol, isopropanol, macrogol, éter propil propileno glicol(2) metílico, éter propil propileno glicol(3) metílico, carbonato de propileno, propileno glicol, trietileno glicol, isoparafina, acetato de amila, benzoato de amila, acetato de benzila, acetato de butila, butileno glicol, lactato de butila, benzoato de butooctila, butooctilsalicilato, C10-C13 alcanos, C14-C17 alcanos, C11-C15 cicloalcanos, caprilil butirato, isoparafinas, diacetina, éter triacetin dicaprílico, dicaprilil maleato, e suas misturas, os mais preferidos são glicerol, propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, pentileno glicol, 1,2-hexano diol, caprilil glicol, decileno glicol, e suas misturas, e (d) 0,1 a 90% em peso de outros aditivos, em que a porcentagem em peso dos compostos a) a d) baseia-se na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos somam 100% em peso.

[0054] Um outro medicamento preferido compreende: (a) de 0,01% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,02% em peso a 2% em peso, particularmente preferível de 0,05% em peso a 0,2% em peso de esclareolido ou um sal farmaceuticamente aceitável de esclareolido, e (b1) de 0,05% em peso a 60% em peso, preferivelmente de 0,1 a 50% em peso, e particularmente preferível de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV, e (b2) de 0,005% em peso a 20% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de agentes de clareamento da pele, e (c) de 0,2% em peso a 99% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 20% em peso, e particularmente preferível de 1% em peso a 10% em peso de veículos selecionados do grupo composto de água, álcoois, ésteres, butileno glicol, dipropileno glicol, etanol, etoxidiglicol, acetato de etila, glicerol, propanol, isopropanol, macrogol, éter propil propileno glicol(2) metílico, éter propil propileno glicol(3) metílico, carbonato de propileno, propileno glicol, trietileno glicol, isoparafina, acetato de amila, benzoato de amila, acetato de benzila, acetato de butila, butileno glicol, lactato de butila, benzoato de butooctila, butooctilsalicilato, C10-C13 alcanos, C14-C17 alcanos, C11-C15 cicloalcanos, caprilil butirato, isoparafinas, diacetina, éter triacetin dicaprílico, dicaprilil maleato, e suas misturas, os mais preferidos são glicerol, propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, pentileno glicol, 1,2-hexano diol, caprilil glicol, decileno glicol, e suas misturas, e (d) 0,1 a 90% em peso de outros aditivos, em que a porcentagem em peso dos compostos de a) a d) baseia-se na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos somam 100% em peso.

[0055] Um outro medicamento preferível compreende: (a) de 0,01% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,02% em peso a 2% em peso, e particularmente preferível de 0,05% em peso a 0,2% em peso de esclareolido ou um sal farmaceuticamente aceitável de esclareolido; e (b1) de 0,05% em peso a 60% em peso, preferivelmente de 0,1 a 50% em peso, e particularmente preferível de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV, em que os filtros de UV são substâncias de absorção de UV selecionadas do grupo que consiste de: • sulfato de 3-(4'-trimetilamônio)benzilidenobornan-2-ona metila • salicilato de homomentil (Neo Heliopan®HMS) • ácido tereftalilidenodibornanossulfônico e sais (Mexoryl®SX) • 3-(4'-sulfo)benzilidenobornan-2-ona e sais • 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2-etilexila (Neo Heliopan®303) • polímero de N-[(2 e 4)-[2-(oxoborn-3- ilideno)metil]benzil]acrilamida • p-metoxicinamato de 2-etilexila (Neo Heliopan®AV) • p-aminobenzoato de etila (25 mol) etoxilado • p-metoxicinamato de isoamila (Neo Heliopan®E1000) • ácido 2-fenilbenzimidazol sulfônico (Neo Heliopan® Hyro) e seus sais • 2,4,6-trianilino(p-carbo-2'-etilexil-1'-óxi)-1,3,5-triazina (Uvinul®T150) • fenol,2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3(1,3,3,3- tetrametil-1-(trimetilsilil)óxi)disiloxianil)propil), (Mexoryl®XL) • 4,4’-[(6-[4-(1,1-dimetil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5- triazin-2,4-diil)-diimino]bis(éster 2-etilexílico de ácido benzoico), (Uvasorb® HEB) • 3-(4'-metilbenzilideno)-d, l-cânfora (Neo Helipan®MBC) • salicilato de 2-etilexila (Neo Helipan®OS) • 4-dimetilaminobenzoato de 2-etilexila (Padimate O) • 4-hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfonato (Benzofenona- 4, Sulisobenzona) e seus sais, • benzilidenomalonato-polissiloxano (Parsol®SLX) • antranilato de mentil (Neo Heliopan®MA), e (b2) de 0,005% em peso a 20% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de agentes de clareamento da pele, preferivelmente selecionados de ácido kójico, feniletil resorcinol, beta- e alfa-arbutina, hidroquinona, nicotinamida, ácido dioico, fosfate de Mg ascorbila e vitamina C e seus derivados, extrato de amora, extrato de Bengkoang, extrato de papaia, extrato de cúrcuma, extrato de erva-cidreira, extrato de alcaçuz (contendo glicirrizina), ácidos alfa- hidróxi, 4-alquilressorcinóis, 4-hidroxianisol, escareolido, larixol; os mais preferidos são esclareolido e/ou feniletil resorcinol; e (b3) de 0,0001% em peso a 30% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de antioxidantes, preferivelmente selecionado de aminoácidos (tais como glicina, histidina, tirosina, triptofano), imidazóis (tais como ácido urocânico), carotenoides, carotenos (tais como α-caroteno, β-caroteno, licopeno), ácidos clorogênicos, ácidos lipônicos (tais como ácido diidrolipônico), auro- tioglicose, propiltiouracila e outros tióis (tais como tioredoxina, glutationa, cisteína, cistina, cistamina e suas glicosilas, N-acetila, metila, etila, propila, amila, butila e laurila, palmitoíla, oleíla, y-linoleíla, colesterila e ésteres glicerílicos), tiodipropionato de dilaurila, tiodipro- pionato de distearila, ácidos tiodipropiônicos e seus derivados (ésteres, éteres, peptídeos, lipídeos, nucleotídeos, nucleosídeos e sais), assim como compostos de sulfoximina (tais como butionina sulfoximina, homocisteína sulfoximina, butionina sulfona, penta, hexa, heptationina sulfoximina), assim como quelantes (metal) (tais como ácidos graxos de a-hidróxi, ácido palmítico, ácido fítico e lactoferrina), ácidos de a-hidróxi (tais como ácido cítrico, ácido láctico e ácido málico), ácido húmico, ácido gálico, extratos de fel, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA e seus derivados, ácidos graxos insaturados (tais como ácido y-linolênico, ácido linoleico e ácido oleico), ácido fólico e seus derivados, ubiquinona, ubiquinol e seus derivados, Vitamina C e seus derivados (tais como palmitato de ascorbila, fosfato de Mg ascorbila, acetato de ascorbila), tocoferóis e seus derivados (tais como Vitamina E acetato), Vitamina A e seus derivados (vitamina A palmitato), assim como benzoate de coniferil benzoína, ácido rútico e seus derivados, a-glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilideno glucitol, carnosina, butil hidroxitolueno, butil hidroxianisol, ácido da resina nordiidroguaiaco, ácido nordiidroguaiarético, triidroxibutirofenona, ácido úrico e seus derivados, [6]-Paradol (INCI: Hidroximetoxifenil Decanona), carnosina, L-carnosina, D-carnosina, D/L-carnosina, carcinina, carcinina*HCl (INCI: decarbóxi carnosina* HCl), anserina, D- anserina, L-anserina, assim como L-anserina*HNO3 e suas misturas; e (c) de 0,2% em peso a 99% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 20% em peso, e particularmente preferível de 1% em peso a 10% em peso de veículos selecionado do grupo que consiste em água, álcoois, ésteres, butileno glicol, dipropileno glicol, etanol, etoxidiglicol, acetato de etila, glicerol, propanol, isopropanol, macrogol, éter propil propileno glicol(2) metílico, éter propil propileno glicol(3) metílico, carbonato de propileno, propileno glicol, trietileno glicol, isoparafina, acetato de amila, benzoato de amila, acetato de benzila, acetato de butila, butileno glicol, lactato de butila, benzoato de butooctila, butooctilsalicilato, C10-C13 alcanos, C14-C17 alcanos, C11-C15 cicloalcanos, caprilil butirato, isoparafinas, diacetina, éter triacetin dicaprílico, dicaprilil maleato, e suas misturas, os mais preferidos são glicerol, propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, pentileno glicol, 1,2-hexano diol, caprilil glicol, decileno glicol, e suas misturas, e (d) 0,1 a 90% em peso de outros aditivos, em que a porcentagem em peso dos compostos de a) a d) baseia-se na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos somam 100% em peso.

[0056] Um outro medicamento preferido compreende: (a) de 0,01% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,02% em peso a 2% em peso, e particularmente preferível de 0,05% em peso a 0,2% em peso de esclareolido ou um sal farmaceuticamente aceitável de esclareolido; e (b1) de 0,05% em peso a 60% em peso, preferivelmente de 0,1 a 50% em peso, e particularmente preferível de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV, em que os filtros de UV são substâncias de absorção de UV selecionadas do grupo que consiste de: • sulfato de 3-(4'-trimetilamônio)benzilidenobornan-2-ona metila • salicilato de homomentila (Neo Heliopan®HMS) • ácido tereftalilidenodibornanossulfônico e sais (Mexoryl®SX) • 3-(4'-sulfo)benzilidenobornan-2-ona e sais • 2-etilexil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (Neo Heliopan®303) • polímero de N-[(2 e 4)-[2-(oxoborn-3- ilideno)metil]benzil]acrilamida • p-metoxicinamato de 2-etilexila (Neo Heliopan®AV) • p-aminobenzoato de etila (25 mol) etoxilado • p-metoxicinamato de isoamila (Neo Heliopan®E1000) • ácido 2-fenilbenzimidazol sulfônico (Neo Heliopan® Hydro) e seus sais • 2,4,6-trianilino(p-carbo-2'-etilexil-1'-óxi)-1,3,5-triazina (Uvinul®T150) • fenol,2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3(1,3,3,3- tetrametil-1-(trimetilsilil)óxi)disiloxianil)propil), (Mexoryl®XL) • 4,4’-[(6-[4-(1,1-dimetil)aminocarbonil)fenilamino]-1,3,5- triazin-2,4-diil)-diimino]bis(éster 2-etilexílico de ácido benzoico), (Uvasorb® HEB) • 3-(4'-metilbenzilideno)-d,l-cânfora (Neo Helipan®MBC) • salicilato de 2-etilexila (Neo Helipan®OS) • 4-dimetilaminobenzoato de 2-etilexila (Padimate O) • 4-hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfonato (Benzofenona- 4, Sulisobenzono) e seus sais, (a) benzilidenomalonato-polissiloxano (Parsol®SLX) (b) antranilato de mentila (Neo Heliopan®MA), e (b2) de 0,005% em peso a 20% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de agentes de clareamento da pele, preferivelmente selecionado de ácido kójico, feniletil resorcinol, beta- e alfa-arbutina, hidroquinona, nicotinamida, ácido dioico, fosfate de Mg ascorbila e vitamina C e seus derivados, extrato de amora, extrato de Bengkoang, extrato de papaia, extrato de cúrcuma, extrato de erva-cidreira, extrato de alcaçuz (contendo glicirrizina), ácidos alfa- hidróxi, 4-alquilressorcinóis, 4-hidroxianisol, escareolido, larixol; os mais preferidos são esclareolido e/ou feniletil resorcinol; e (b3) de 0,0001% em peso a 30% em peso, preferivelmente de 0,01 % em peso a 10% em peso de antioxidantes, preferivelmente selecionado de aminoácidos (tais como glicina, histidina, tirosina, triptofano), imidazóis (tais como ácido urocânico), carotenoides, carotenos (tais como α-caroteno, β-caroteno, licopeno), ácidos clorogênicos, ácidos lipônicos (tais como ácido diidrolipônico), auro- tioglicose, propiltiouracila, tiodipropionato de dilaurila, tiodipropionato de distearila, ácidos tiodipropiônicos e seus derivados (ésteres, éteres, peptídeos, lipídeos, nucleotídeos, nucleosídeos e sais), assim como compostos de sulfoximina (tais como butionina sulfoximina, homocisteína sulfoximina, butionina sulfona, penta, hexa, heptationina sulfoximina), ácido cítrico, ácido láctico e ácido málico), ácido húmico, ácido gálico, extratos de fel, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA ácido Y-linolênico, ácido linoleico e ácido oleico, ácido fólico ubiquinona, ubiquinol, Vitamina C palmitato de ascorbila, fosfato de Mg ascorbila, acetato de ascorbila), tocoferóis Vitamina E acetato), Vitamina A, vitamina A palmitato, a-glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilideno glucitol, carnosina, butil hidroxitolueno, butil hidroxianisol, ácido da resina nordiidroguaiaco, ácido nordiidroguaiarético, triidroxibutirofenona, ácido úrico e seus derivados, [6]-Paradol (INCI: Hidroximetoxifenil Decanona), carnosina, L-carnosina, D-carnosina, D/L-carnosina, carcinina, carcinina*HCl (INCI: decarbóxi carnosina* HCl), anserina, D-anserina, L-anserina, assim como L-anserina*HNO3 e suas misturas; e (c) de 0,2% em peso a 99% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 20% em peso, e particularmente preferível de 1% em peso a 10% em peso de veículos selecionado do grupo que consiste em água, álcoois, ésteres, butileno glicol, dipropileno glicol, etanol, etoxidiglicol, acetato de etila, glicerol, propanol, isopropanol, macrogol, éter propil propileno glicol(2) metílico, éter propil propileno glicol(3) metílico, carbonato de propileno, propileno glicol, trietileno glicol, isoparafina, acetato de amila, benzoato de amila, acetato de benzila, acetato de butila, butileno glicol, lactato de butila, benzoato de butooctila, butooctilsalicilato, C10-C13 alcanos, C14-C17 alcanos, C11-C15 cicloalcanos, caprilil butirato, isoparafinas, diacetina, éter triacetin dicaprílico, dicaprilil maleato, e suas misturas, os mais preferidos são glicerol, propileno glicol, butileno glicol, dipropileno glicol, pentileno glicol, 1,2-hexano diol, caprilil glicol, decileno glicol, e suas misturas, e (d) 0,05 a 5% em peso de multifuncionais, que são selecionado do grupo que consiste em 1,3-propanodiol, metil propanodiol, 1,2- pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1,2-decanodiol, 1,5- pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,2-decanodiol, etilexilglicerina, hexóxi-propan-1,2-diol, heptóxi-propan-1,2-diol, octóxi- propan-1,2-diol, 3-fenóxi-propan-1,2-diol, 3-benzilóxi-propan-1,2-diol, 3-feniletilóxi-propan-1,2-diol, 3-fenilpropilóxi-propan-1,2-diol, 3- metilbenzilóxi-propan-1,2-diol, caprilato de sorbitano, triclosan, climbazol, Octopirox (1-hidróxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)-2(1H)- piridona, 2-aminoetanol), quitosano, farnesol, ácido 2-butiloctanoico, 2- Benzileptan-1-ol, monolaurato de glicerol, 1,1'-dióxido de bis(2- piridiltio)zinco, dicloridreto de N,N'-(decano-1,10-diildipiridin-1-il-4- ilideno)-dioctan-1-amina (dicloridreto de octenidina), timol, eugenol, 4- isopropil-3-metilfenol, álcool benzílico, álcool 2-fenietílico, 3-fenil propanol, 2-fenoxietanol, 1-fenóxi-propan-2-ol, 3-fenoxipropanol, benziloximetanol, caprilato de glicerila, caprato de glicerila, laurato de glicerila, hidroxiacetofenona, e suas misturas, preferivelmente as que são selecionadas de 2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1,2-decanodiol, hidroxiacetofenona, e suas misturas, em que a porcentagem em peso dos compostos de a) a d) baseia-se na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos somam 100% em peso.

[0057] O mais preferível é um medicamento compreendendo uma combinação de esclareolido com pelo menos um outro composto (b1), (b2) ou (b3) que são de preferência selecionados de extarto de raiz de gengibre com CO2, carnosina, L-carnosina, D-carnosina, D/L- carnosina, carcinina, carcinina*HCl (INCI: decarboxy carnosina* HCl), anserina, D-anserina, L-anserina, assim como L-anserina*HNO3, feniletil resorcinol (SymWhite 377®). De preferência dois, três ou mais dos compostos acima mencionados estão presentes em um medicamento da presente invenção.

[0058] O mais preferível é uma mistura binária que compreende esclareolido e extrato de raiz de gengibre com CO2, em que a quantidade de cada um desses ativos é preferivelmente de 20% em peso a 80% em peso, na composição, com a condição de que todos os ativos somam jutos 100% em peso.

[0059] Outra mistura preferida é uma mistura binária que compreende esclareolido e carnosina, em que a quantidade de cada um desses ativos é preferivelmente de 20% em peso a 80% em peso, na composição, com a condição de que todos os ativos somam juntos 100% em peso.

[0060] Outras misturas preferidas são misturas ternárias compreendendo esclareolido e extratos de raiz de gengibre com CO2 e feniletil resorcinol (SymWhite 377®).

[0061] De preferência, o extrato de raiz de gengibre com CO2 está presente em uma quantidade de 5% em peso a 60% em peso, em que feniletil resorcinol está preferivelmente presente em uma quantidade de 20% em peso a 90% em peso, e esclareolido está preferivelmente presente em uma quantidade de 5% em peso a 60% em peso em uma tal mistura ternária, com a condição de que todos os três compostos se somam 100% em peso.

[0062] Outra mistura preferida é uma mistura ternária que compreende esclareolido e extrato de raiz de gengibre com CO2 e carnosina.

[0063] De preferência, o extrato de raiz de gengibre com CO2 está presente em uma quantidade de 12,5% em peso a 75% em peso, em que o esclareolido está preferivelmente presente em uma quantidade de 12,5% em peso a 75% em peso e a carnosina está preferivelmente presente em uma quantidade de 12,5% em peso a 75% em peso em uma tal mistura ternária, com a condição de que todos os três compostos somam juntos 100% em peso.

PREPARAÇÕES DE COSMÉTICOS

[0064] Uma preparação de cosmético preferida da presente invenção compreende: (a) pelo menos esclareolido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um composto selecionado de (b1), (b2) e (b3): (b1) pelo menos um filtro de UV, (b2) pelo menos um agente de clareamento da pele, (b3) pelo menos um antioxidante, e pelo menos um composto selecionado de (c1), (c2) e (c3): (c1) veículos, (c2) componentes oleosos (c3) emulsificantes, preferivelmente para uso no tratamento, prevenção e/ou melhora da hiperpigmentação.

[0065] Em termos de filtros de UV, agentes clareadores da pele, antioxidantes e veículos, a divulgação acima mencionada e de preferência sob medicamentos também se aplica neste artigo para as preparações e uso de cosmético e, portanto, são aqui incorporados.

[0066] Uma preparação de cosmético preferida compreende (a) de 0,01% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,02% em peso a 2% em peso, e particularmente preferível de 0,05% em peso a 0,2% em peso de esclareolido ou um sal cosmeticamente aceitável de esclareolido; e pelo menos um composto selecionado de (b1), (b2) e (b3): (b1) de 0,05% em peso a 60% em peso, preferivelmente de 0,1 a 50% em peso, e particularmente preferível de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV, e/ou (b2) de 0,005% em peso a 20% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de agentes de clareamento da pele, e (b3) de 0,0001% em peso a 30% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 20% em peso de antioxidantes, e pelo menos um composto selecionado de (c1), (c2w) e (c3): (c1) veículos, (c2) componentes oleosos, (c3) emulsificantes, em que a quantidade total dos compostos (c1) a (c3) somam juntos até ficar de 1% em peso a 50% em peso, preferivelmente de 5% em peso a 40% em peso em relação à preparação, e em que a porcentagem em peso total dos compostos (a) a (c1 a c3) baseia-se na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos (a), (b), (c) somam 100% em peso.

[0067] As preparações de acordo com a invenção estão preferivelmente na forma de cremes, loções, géis, pastas ou cápsulas, e particularmente constituem agentes de tratamento da pele, agentes de proteção solar ou agentes de tratamento do cabelo.

[0068] É ainda preferível que os componentes (a + b1) estejam presentes em uma quantidade de 0,1% em peso a 40% em peso em relação à totalidade da composição. Neste caso, aplicam-se as mesmas relações de peso preferidas descritas acima.

[0069] É ainda preferível que os componentes (a + b2) estejam presentes em uma quantidade de 0,1% em peso a 10% em peso em relação à composição total. Neste caso, aplicam-se as mesmas relações de peso preferidas descritas acima.

[0070] É ainda preferível que os componentes (a + b3) estejam presentes em uma quantidade de 0,05% em peso a 10% em peso em relação à composição total. Neste caso, aplicam-se as mesmas relações de peso preferidas descritas acima.

[0071] O esclareolido está presente no medicamento, respectivamente preparação cosmética de uso em uma quantidade ativa para reduzir, retardar, suprimir e/ou proteger contra a hiperpigmentação induzida pela luz solar, particularmente a hiperpigmentação induzida pela luz visível e/ou induzida por UVB.

[0072] O termo “quantidade ativa” de esclareolido para reduzir, retardar e/ou suprimir a hiperpigmentação, respectivamente para tratar, prevenir e/ou atenuar a hiperpigmentação da área da pele, preferivelmente da pele humana, se refere a uma quantidade média suficiente para cobrir a região da superfície da pele onde uma alteração na pigmentação é desejável, particularmente preferível utilizada para comprimentos de onda de radiação na faixa de 380 nm a 750 nm, mais preferivelmente de 400 nm a 700 nm no caso das radiações de luz visível e na faixa de 280 nm a 315 nm, mais preferivelmente na faixa ao redor de 300 nm no caso das radiações de UVB.

[0073] Em um método preferido para redução, retardo e/ou supressão cosmética e/ou terapêutica, respectivamente tratamento, prevenção e/ou melhora da hiperpigmentação, a concentração na qual o esclareolido é utilizado em uma “quantidade ativa” de acordo com a invenção está na faixa de 0,01% em peso a 10% em peso, preferivelmente na faixa de 0,02% em peso a 2% em peso e particularmente preferencial na faixa de 0,05% em peso a 0,2% em peso, em cada caso com base na quantidade total do produto cosmético ou farmacêutico.

[0074] Mais preferível é uma composição cosmética que compreende uma combinação de esclareolido com pelo menos um outro composto (b1), (b2) ou (b3) que são preferivelmente selecionados a partir do extrato de raiz de gengibre com CO2, carnosina, L-carnosina, D-carnosina, D/L-carnosina, carcinina, carcinina*HCl (INCI: decarbóxi carnosina* HCl), anserina, D-anserina, L-anserina, assim como L-anserina*HNO3, feniletil resorcinol (SymWhite 377®). De preferência, dois, três ou mais dos compostos acima mencionados estão presentes em uma composição cosmética da presente invenção.

PREPARAÇÕES COSMÉTICAS E FARMACÊUTICAS

[0075] As preparações cosméticas e farmacêuticas (medicamentos) de acordo com a presente invenção podem incluir aditivos similares, tais como, por exemplo, corpos oleosos ou emulsificantes. Portanto, a fronteira entre as preparações cosméticas e farmacêuticas está no fluxo e deve ser entendido que os componentes citados para uma aplicação são recomendados para as outras mutatis- mutandis sem repetição literal.

[0076] O cosmético e os medicamentos em conformidade podem compreender auxiliares típicos e outros aditivos como descrito mais acima. Auxiliares típicos e outros aditivos são tais como tensoativos suaves, componentes oleosos, emulsificantes, ceras peroladas, agentes que transmitem consistência, espessantes, supergorduras, estabilizantes, polímeros, compostos de silicone, gorduras, ceras, lecitinas, fosfolipídios, hidratantes, agentes biogênicos, antioxidantes agentes formadores de película, agentes de expansão, repelentes de insetos, agentes de autobronzeamento, inibidores da tirosina (agentes de despigmentação), hidrótropos, solubilizantes, conservantes, óleos perfumados, corantes, e outros mais.

TENSOATIVOS

[0077] Exemplos de substâncias tensoativas adequadas que podem ser incluídas são tensoativos aniônicos, não iônicos, catiônicos e/ou anfotéricos ou zwiteriônicos, normalmente contidas nos agentes em quantidades de aprox. 1 a 70, preferivelmente de 5 a 50 e particularmente de 10 a 30% em peso. Exemplos típicos de agentes tensoativos aniônicos incluem sais de um ácido graxo, sulfonatos de alquilbenzeno, sulfonatos de alcano, sulfonatos de olefina, sulfonatos de éter alquílico, sulfonatos de éter de glicerol, sulfonatos de ésteres α-metilicos, ácidos sulfograxos, sulfatos de alquila, sulfatos de éter alquílico, sulfatos de éter de glicerol, sulfatos de éter de ácido graxo, sulfatos de éter mistos hidróxi, sulfatos de monogliceríde (éter), sulfatos de amida de ácido graxo (éter), mono- e dialquilsulfossuccinatos, mono- e dialquilsulfossuccinamatos, sulfotriglicerídeos, sais de um ácido graxo de amida, ácidos carboxílicos de éter e seus sais, isetionatos de ácido graxo, sarcossinatos de ácido graxo, tauridas de ácido graxo, ácidos de N- acilamino tais como lactatos de acila, tartaratos de acila, glutamatos de acila e aspartatos de acila, sulfatos de alquil oligoglicosídeo, condensados de ácido graxo de proteína (particularmente produtos vegetais à base de trigo) e alquil(éter)fosfatos. Se os tensoativos aniônicos contiverem cadeias de éter de poliglicol, eles podem apresentar uma distribuição homóloga convencional, mas preferivelmente uma distribuição homóloga de faixa estreita. Exemplos típicos de tensoativos não iônicos são éteres poliglicólicos de álcool graxo, éteres poliglicólicos de alquil fenol, ésteres poliglicólicos de ácido graxo, éteres poliglicólicos de ácido graxo, ésteres poliglicólicos de amina gordurosa, triglicerídeos alcoxilados, éteres misturados ou formais mistos, oligoglicosídeos de alquenila opcionalmente oxidados de forma parcial ou derivados do ácido glucurônico, N- alquilglucamidas de ácido graxo, hidrolisados de proteína (particularmente produtos vegetais à base de trigo), ésteres de ácido graxo de poliol, ésteres de açúcar, ésteres de sorbitano, polissorbatos e óxidos de amina. Se os tensoativos não iônicos contiverem cadeias de éter poliglicólico, eles podem apresentar uma distribuição homóloga convencional, mas preferivelmente uma distribuição homóloga de curto alcance. Exemplos típicos de tensoativos catiônicos são compostos de amônio quaternário tais como cloreto de dimetil distearil amônio, e esterquats, particularmente sais de éster de trialcanolamina de ácido graxo quaternizado. Exemplos típicos de tensoativos anfotéricos ou zwiteriônicos são alquilbetaínas, alquilamidobetaínas, aminopropionatos, aminoglicinatos, imidazolínio betaínas e sulfobetaínas. Os tensoativos acima mencionados são compostos exclusivamente conhecidos. Exemplos típicos de tensoativos suaves particularmente adequados, isto é, aqueles particularmente bem tolerados pela pele, são sulfatos de polilicoléter de álcool graxo, sulfatos de monoglicerídeo, mono- e/ou dialquilsulfossuccinatos, isetionatos de ácido graxo, sarcosinatos de ácido graxo, tauridas de ácido graxo, glutamatos de ácido graxo, sulfonatos de α-olefinas, ácidos carboxílicos de éter, oligoglicosídeos de alquila, glucamidas de ácido graxo, alquil amidobetaínas e condensados de anfoacetais e/ou ácido graxo de proteína, com o último mencionado sendo preferivelmente baseado em proteínas de trigo.

COMPONENTES OLEOSOS

[0078] Os componentes oleosos adequados são, por exemplo, álcoois da Guerbet baseados em álcoois graxos contendo 6 a 18, e preferivelmente 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácidos graxos C6-C22 lineares com álcoois graxos C6-C22 lineares ou ramificados ou ésteres de ácidos carboxílicos C6-C13 ramificados com álcoois graxos C6-C22 lineares ou ramificados, tais como miristil miristato, miristil palmitato, miristil estearato, miristil isoestearato, miristil oleato, miristil beenato, miristil erucato, cetil miristato, cetil palmitato, cetil estearato, cetil isoestearato, cetil oleato, cetil beenato, cetil erucato, estearil miristato, estearil palmitato, estearil estearato, estearil isoestearato, estearil oleato, estearil behenato, estearil erucato, isoestearil miristato, isoestearil palmitato, isoestearil estearato, isoestearil isoestearato, isoestearil oleato, isoestearil beenato, isoestearil oleato, oleil miristato, oleil palmitato, oleil estearato, oleil isoestearato, oleil oleato, oleil beenato, oleil erucato, beenil miristato, beenil palmitato, beenil estearato, beenil isoestearato, beenil oleato, beenil beenato, beenil erucato, erucil miristato, erucil palmitato, erucil estearato, erucil isoestearato, erucil oleato, erucil beenato e erucil erucato. Também são adequados ésteres de ácidos graxos C6-C22 lineares com álcoois ramificados, particularmente 2-etil hexanol, ésteres de C18-C38 ácidos alquil hidroxicarboxílicos com álcoois graxos lineares ou ramificados C6-C22, particularmente dioctil malato, ésteres de ácidos graxos lineares e/ou ramificados com álcoois poiídricos (tais como propileno glicol, dímero diol ou trímero triol) e/ou álcoois de Guerbet, triglicerídeos baseados em ácidos graxos C6-C10, misturas mono-/di- /triglicerídeo líquido baseados em ácidos graxos C6-C18, ésteres de álcoois graxos C6-C22 e/ou álcoois de Guerbet com aácidos carboxílicos aromáticos, particularmente ácido benzoico, ésteres de ácidos dicarboxílicos C2-C12 com álcoois lineares ou ramificados com 1 a 22 átomos de carbono ou polióis com 2 a 10 átomos de carbono e 2 a 6 grupos de hidroxila, óleos vegetais, álcoois primários ramificados, cicloexanos substituídos, carbonatos de álcool graxo lineares e ramificados C6-C22 tais como carbonato de dicaprilila (Cetiol® CC), carbonatos de Guerbet baseados em álcoois graxos contendo de 6 a 18, e preferivelmente de 8 a 10 átomos de carbono, ésteres de ácido benzoico com álcoois lineares e/ou ramificados C6-C22 (tais como Finsolv® TN), éteres dialquílicos simétricos ou assimétricos lineares ou ramificados contendo de 6 a 22 átomos de carbono por grupo de alquila, tais como éter dicaprílico (Cetiol® OE), produtos de abertura de anel de ésteres de ácido graxo epoxidados com polióis, óleos de silicone (ciclometicona, silício meticonas, etc.) e/ou hidrocarbonetos alifáticos ou naftênicos tais como esqualano, esqualeno ou dialquil cicloexano.

EMULSIFICANTES

[0079] Exemplos de emulsificantes adequados incluem tensoativos não iônicos de pelo menos um dos seguintes grupos: • produtos de adição de 2 a 30 moles de óxido de etileno e/ou de 0 a 5 moles de óxido de propileno em álcoois graxos lineares com 8 a 22 átomos de carbono, em ácidos graxos com 12 a 22 átomos de carbono, em alquil fenóis com 8 a 15 átomos de carbono no grupo alquila, assim como alquilaminas com 8 a 22 átomos de carbono no resíduo de alquila; • oligoglicosídeos de alquila e/ou alquenila com 8 a 22 átomos de carbono, o resíduo de alquenila e seus análogos etoxilados; • produtos de adição de 1 a 15 moles de óxido de etileno em óleo de rícino e/ou óleo de rícino hidrogenado; • produtos de adição de 15 a 60 moles de óxido de etileno em óleo de rícino e/ou óleo de rícino hidrogenado; • ésteres parciais de glicerol e/ou sorbitano com ácidos graxos ramificados insaturados, lineares ou saturados com 12 a 22 átomos de carbono e/ou ácidos hidroxicarboxílicos com 3 a 18 átomos de carbono, assim como seus adutos com 1 a 30 moles de óxido de etileno; • ésteres parciais de poliglicerol (grau médio de auto- condensação 2 a 8), polietileno glicol (peso molecular 400 a 5000), trimetilolpropano, pentaeritritol, álcoois de açúcar (tais como sorbitol), alquil glicosídeos (tais como metil glicosídeo, butil glicosídeo, lauril glicosídeo), assim como poliglicosídeos (tais como celulose) com ácidos graxos saturados e/ou insaturados, lineares ou ramificados com 12 a 22 átomos de carbono e/ou ácidos hidroxicarboxílicos com 3 a 18 átomos de carbono, assim como seus adutos com 1 a 30 moles de óxido de etileno; • ésteres misturados de pentaeritritol, ácidos graxos, ácido cítrico e álcoois graxos e/ou ésteres misturados de ácidos graxos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, metil glicose e polióis, preferivelmente glicerol ou poliglicerol; • mono-, di- e trialquilfosfatos, assim como mono, di- e/ou tri-PEG-alquil fosfatos e seus sais; • álcoois de lanolina; • copolímeros de polissiloxano/polialquila/poliéter ou derivados correspondentes; • copolímeros de bloco tais como o polietileno glicol-30 dipoliidroxiestearato; • emulsificantes poliméricos, tais como polímeros de Pemulen (TR-1, TR-2) da Goodrich ou Cos-media® SP da Cognis; • polialquileno glicóis, e • carbonatos de glicerol.

[0080] No que se segue, emulsificantes particularmente adequados são descritos com maiores deetalhes.

[0081] Alcoxilatos. Os produtos de adição de óxido de etileno e/ou óxido de propileno em álcoois graxos, ácidos graxos, alquil fenóis ou óleo de rícino constituem produtos conhecidos comercialmente disponíveis. Estas são misturas homólogas cujo grau médio de alcoxilação corresponde à relação das quantidades de óxido de etileno e/ou óxido de propileno para os substratos com a reação de adição que foi realizada. Os mono e diésteres de ácido graxo C12/18 dos produtos de adição de óxido de etileno em glicerol são conhecidos como agentes de refinação para preparações cosméticas.

[0082] Alquil e/ou alquenil oligoglicosídeos. Os alquil e/ou alquenil oligoglicosídeos e a sua produção e uso são conhecidos da técnica anterior. Em particular, são produzidos pela reação de glicose ou oligossacarídeos com álcoois primários tendo de 8 a 18 átomos de carbono. Com respeito ao resíduo de glicosídeo, ambos os monoglicosídeos, em que um resíduo de açúcar cíclico é glicosidicamente ligado ao álcool graxo, e glicosídeos oligoméricos, preferivelmente tendo um grau de oligomerização de aprox. 8, são adequados. Neste caso, o grau de oligomerização é um valor estatístico médio baseado na distribuição homóloga usual para tais produtos técnicos.

[0083] Glicerídeos parciais. Exemplos típicos de glicerídeos parciais adequados são o monoglicerídeo de ácido hidroxiesteárico, diglicerídeo de ácido hidroxiesteárico, monoglicerídeo de ácido isoestárico, diglicerídeo de ácido isoesteárico, monoglicerídeo de ácido oleico, diglicerídeo de ácido oleico, monoglicerídeo de ácido ricinoleico, diglicerídeo de ácido ricinoleico, monoglicerídeo de ácido linoleico, diglicerídeo de ácido linoleico monoglicerídeo de ácido linolênico, diglicerídeo de ácido linolênico, monoglicerídeo de ácido erúcico, diglicerídeo de ácido erúcico, monoglicerídeo de ácido tartárico, diglicerídeo de ácido tartárico, monoglicerídeo de ácido cítrico, diglicerídeo de ácido cítrico, monoglicerídeo de ácido málico, diglicerídeo de ácido málico, e suas misturas técnicas que podem secundariamente conter pequenas quantidades de triglicerídeos do processo de produção. Os produtos de adição de 1 a 30, e de preferência de 5 a 10 moles de óxido de etileno em glicerídeos parciais acima mencionados também são adequados.

[0084] Ésteres de sorbitano. Exemplos de ésteres de sorbitano adequados incluem monoisoestearato de sorbitano, sesquiisoestearato de sorbitano, diisoestearato de sorbitano, triisoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, dioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monoerucato de sorbitano, sesquierucato de sorbitano, dierucato de sorbitano, trierucato de sorbitano, monoricinoleato de sorbitano, sesquiricinoleato de sorbitano, diricinoleato de sorbitano, triricinoleato de sorbitano, monoidroxiestearato de sorbitano, sesquiidroxiestearato de sorbitano, diidroxiestearato de sorbitano, triidroxiestearato de sorbitano, monotartrato de sorbitano, sesquitartrato de sorbitano, ditartrato de sorbitano, tritartrato de sorbitano, monocitrato de sorbitano, sesquicitrato de sorbitano, dicitrato de sorbitano, tricitrato de sorbitano, monomaleato de sorbitano, sesquimaleato de sorbitano, dimaleato de sorbitano, trimaleato de sorbitano, e suas misturas técnicas. Os produtos de adição de 1 a 30 e preferivelmente de 5 a 10 mol de óxido de etileno aos ésteres de sorbitano acima mencionados também são adequados.

[0085] Ésteres de poliglicerol. Exemplos típicos de ésteres de poliglicerol adequados são poligliceril-2 dipoliidroxiestearato (Dehi- muls® PGF), poligliceril-3-diisoestearato (Lameform® TGI), poligliceril- 4 isoestearato (Isolan® GI 34), poligliceril-3 oleate, diisostearoil poligliceril-3 diisoestearato (Isolan® PDI), poligliceril-3 metilglicose diestearato (Tego Care® 450), cera de abelha poligliceril-3 (Cera Bellina®), poligliceril-4 caprato (poliglicerol caprato T2010/90), éter poligliceril-3 cetílico (Chimexane® NL), poligliceril-3 diestearato (Cremophor® GS 32), poligliceril polirricinoleato (Admul® WOL 1403), dimerato isoestearato de poliglicerila, e suas misturas. Exemplos de outros ésteres de poliol adequados são mono, di, e triésteres, opcionalmente reagidos com 1 a 30 mol de óxido de etileno, de trimetilol propano ou pentaeritritol com ácido láurico, ácido graxo de coco, ácido graxo de sebo, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido beênico, e outros mais.

[0086] Emulsificantes aniônicos. Os emulsificantes aniônicos típicos são ácidos graxos alifáticos com 12 a 22 átomos de carbono, tais como ácido palmítico, ácido esteárico ou ácido beênico, assim como ácidos dicarboxílicos com 12 a 22 átomos de carbono, tais como ácido azeláico ou ácido sebácico.

[0087] Emulsificantes anfotéricos e catiônicos. Os tensoativos zwiteriônicos também podem ser utilizados como emulsificantes. Os tensoativos zwiteriônicos são compostos tensoativos que transportam pelo menos um grupo de amônio quaternário e pelo menos um carboxilato e um grupo de sulfonato na molécula. Os tensoativos zwiteriônicos particularmente adequados são os assim chamados betaínas, incluindo glicinatos de N-alquil-N,N-dimetilamônio tais como glicinato de alquil dimetilamônio de coco, glicinatos de N- acilaminopropil-N,N-dimetilamônio tais como acilaminopropildimetil aminodiglicinato de coco e 2-alquil-3-carboxilmetil-3- hidroxietilimidazolinas contendo de 8 a 18 átomos de carbono nos seus grupos alquila ou acila, assim como acilaminoetil hidroxietil carboximetil glicinato de coco. Particularmente preferível é o derivado de amida de ácido graxo conhecido sob o nome de CTFA cocamidopropil betaína. Os tensoativos anfolíticos também são emulsificantes adequados. Os tensoativos anfolíticos são compostos tensoativos que, além de um grupo de C8/18 alquila ou acila, contêm pelo menos um grupo de amino livre e pelo menos um grupo de - COOH- ou -SO3H na molécula e são capazes de formar sais internos. Exemplos de tensoativos anfolíticos adequados incluem N-alquil glicinas, ácidos N-alquil propiônicos, ácidos N-alquil aminobutíricos, ácidos N-alquil iminodipropiônicos, N-hidroxietil-N-alquil amidopropilglicina, N-alquil taurina, N-alquil sarcosina, ácidos 2-alquil aminopropiônicos e ácidos alquil aminoacéticos com aprox. 8 a 18 átomos de carbono nos seus grupos de alquila. Tensoativos anfolíticos particularmente preferidos são alquil aminopropionato de N-coco, acil aminoetilaminopropionato de coco e acil sarcosina C12/18. Finalmente, os tensoativos catiônicos também são adequados como emulsificantes, com aqueles do tipo esterquat, de preferência os sais éster de trietanolamina de ácido digraxo quaternário de metila, sendo particularmente preferidos.

GORDURAS E CERAS

[0088] Exemplos típicos de gorduras são glicerídeos, isto é, produtos vegetais ou animais sólidos ou líquidos que consistem essencialmente de ésteres de glicerol misturados de ácidos gordos superiores; exemplos de ceras adequadas incluem ceras naturais, tais como cera de candelila, cera de carnaúba, cera Japonsa, cera de alfafa, cera de cortiça, cera de guaruma, cera de óleo de germe de arroz, cera de cana de açúcar, cera de ouricuri, cera de montana, cera de abelha, cera de goma laca, espermacete, lanolina (cera de lã), gordura uropigial, ceresina, ozocerita (cera de terra), vaselina, ceras de parafina e microceras; ceras quimicamente modificadas (ceras hidrogenadas), tais como ceras de éster montana, ceras de sasol, ceras de jojoba hidrogenadas, assim como ceras sintéticas tais como ceras de polialquileno e ceras de polietileno glicol. Além das gorduras, substâncias gordurosas tais como lecitinas e fosfolipídios também são adequadas como aditivos. A pessoa versada na técnica compreende o termo lecitinas para se referir a glicerofosfolipídeos formados a partir de ácidos graxos, glicerol, ácido fosfórico e colina através da esterificação. As lecitinas são, portanto, frequentemente referidas por especialistas como fosfatidil colinas (PC). Exemplos de lecitinas naturais adequadas incluem as cefalinas, também referidas como ácidos fosfatídicos, e que são derivados dos ácidos 1,2-diacil-sn- glicerol-3-fosfórico. Em contraste, os fosfolípidos são normalmente entendidos como sendo mono- e preferivelmente diésteres de ácido fosfórico com glicerol (fosfatos de glicerol) que são geralmente classificados como gorduras. Além disso, esfingosinas ou esfingolipídeos também são adequados.

[0089] Exemplos de ceras peroladas adequadas incluem ésteres de alquileno glicol, particularmente o diestearato de etileno glicol; alcanolamidas de ácido graxo, particularmente dietanolamoda de ácido graxo de coco; glicerídeos parciais, particularmente monoglicerídeo de ácido esteárico; ésteres de ácidos carboxílicos polivalentes opcionalmente substituídos por hidróxi com álcoois gordos contendo de 6 a 22 átomos de carbono, particularmente ésteres de cadeia longa de ácido tartárico; substâncias gordurosas tais como álcoois graxos, cetonas graxas, aldeídos graxos, éteres graxos e carbonatos graxos que possuem um total de pelo menos 24 átomos de carbono, particularmente éter de laurona e diestearílico; ácidos graxos tais como ácido esteárico, ácido hidroxiesteárico ou ácido beênico, produtos de abertura de anel de epóxidos de olefina tendo 12 a 22 átomos de carbono com álcoois graxos tendo de 12 a 22 átomos de carbono e/ou polióis tendo de 2 a 15 átomos de carbono e de 2 a 10 grupos de hidroxila, assim como suas misturas.

LÍQUIDOS DE ARREFECIMENTO

[0090] Os líquidos de arrefecimento são compostos que produzem uma sensação de frescor na pele. Por via de regra, são compostos de mentol que, além do próprio componente de base mentol, contêm substâncias selecionadas do grupo que compreende éter metílico de mentol, gliceril acetal de mentona (FEMA GRAS 3807), gliceril cetal de mentona (FEMA GRAS 3808), lactato de mentila (FEMA GRAS 3748), carbonato de etileno glicol mentol (FEMA GRAS 3805), carbonato de propileno glicol mentol (FEMA GRAS 3806), mentil-N-etiloxamato, succinato de monometila (FEMA GRAS 3810), glutamato de monomentila (FEMA GRAS 4006), metóxi-1,2-propano diol (FEMA GRAS 3784), metóxi-2-metil-1,2-propano diol (FEMA GRAS 3849) e os ésteres e amidas de ácido metano carboxílico WS-3, WS-4, WS-5, WS-12, WS-14 e WS-30, assim como suas misturas.

[0091] Um primeiro representante importante destas substâncias é o succinato de monomentila (FEMA GRAS 3810). Tanto o succinato quanto o monomentil glutarato análogo (FEMA GRAS 4006) constituem importantes representantes dos ésteres monomentílicos à base de ácidos di- e policarboxílicos:

[0092] Exemplos de uso destas substâncias podem ser encontrados, por exemplo, nos documentos WO 2003 043431 (Unilever) ou EP 1332772 A1 (IFF).

[0093] O próximo grupo importante de compostos de mentol preferidos dentro do significado da invenção compreende ésteres de carbonato de mentol e polióis, incluindo glicóis, glicerol ou carboidratos, tais como o carbonato de etileno glicol mentol (FEMA GRAS 3805 = Frescolat® MGC), carbonato de propileno glicol mentol (FEMA GRAS 3784 = Frescolat® MPC), carbonato de 2-metil-1,2- propano diol mentol (FEMA GRAS 3849) ou os derivados de açúcar correspondentes. Também preferidos são os compostos de mentol lactato de mentila (FEMA GRAS 3748 = Frescolat® ML) e particularmente o gliceril acetal de mentona (FEMA GRAS 3807) ou o gliceril cetal de mentona (FEMA GRAS 3808), que é comercializado sob o nome Frescolat® MGA, oxalato de mentil etilamida, que é comercializado sob o nome Frescolat® X-Cool. Entre estas substâncias, o gliceril acetal/cetal de mentona, lactato de mentila, carbonato de etileno glicol mentol, oxalato de mentil etilamida ou carbonato de propileno glicol mentol foram considerados particularmente vantajosos e são comercializados pelo Requerente sob os nomes Frescolat® MGA, Frescolat® ML, Frescolat® MGC, Frescolat® X-cool e Frescolat® MPC.

[0094] Os compostos de mentol tendo uma ligação C-C na posição 3 e a partir dos quais uma série de representantes também pode ser utilizada, foram desenvolvidos pela primeira vez nos anos 70. Estas substâncias são geralmente referidas como tipos WS. O componente de base é um derivado de mentol em que o grupo de hidroxila foi substituído por um grupo de carboxila (WS-1). Todos os outros tipos de WS, tais como as espécies preferidas WS-3, WS-4, WS-5, WS-12, WS-14 e WS-30, são derivados desta estrutura.

AGENTES QUE CONFEREM CONSISTÊNCIA E ESPESSANTES

[0095] Os agentes que conferem consistência adequados são principalmente álcoois graxos ou álcoois graxos de hidróxi com 12 a 22, e de preferência 16 a 18 átomos de carbono, assim como glicerídeos parciais, ácidos graxos ou ácidos graxos de hidróxi. Uma combinação destas substâncias com oligoglicosídeos de alquila e/ou N-metilglucamidas de ácido graxo do mesmo comprimento de cadeia e/ou poli-12-hidroxiestearatos de poliglicerila, é preferível. Exemplos de espessantes adequados são os tipos aerosil (ácidos silícicos hidrófilos), polissacarídeos, particularmente goma xantana, guar-guar, ágar-ágar, alginatos e tiloses, carboximetilcelulose e hidroxietil- e hidroxipropilcelulose, assim como mono- e diésteres de polietileno glicol de peso molecular mais elevado de ácidos graxos, poliacrilatos (tais como os produtos Carbopole® e Pemulen da Goodrich; Synthalene® da Sigma; produtos Keltrol da Kelco; produtos Sepigel da Seppic; produtos Salcare da Allied Colloids) poliacrilamidas, polímeros, álcool polivínilico e polivinil pirrolidona. Bentonitas como Bentone® Gel VS-5PC (Rheox) também foram observadas de serem particularmente eficazes, compreendendo uma mistura de ciclopentassiloxano, hectorita de diesteardimônio e carbonato de propileno. Também são adequados os tensoativos tais como glicerídeos de ácido graxo etoxilados, ésteres de ácidos graxos com polióis tais como pentaeritrito ou trimetilol propano, etoxilatos de álcool graxo tendo uma distribuição homóloga de curto alcance, ou alquil oligoglicosídeos, assim como eletrólitos tais como sal de mesa e cloreto de amônio.

AGENTES DE SUPERGORDURA E ESTABILIZANTES

[0096] Exemplos de agentes de supergordura adequados são substâncias tais como lanolina e lecitina, assim como lanolina polietoxilada ou acilada e derivados de lecitina, ésteres de ácido graxo de poliol, monoglicerídeos e alcanolamidas de ácido graxo, em que os últimos servem simultaneamente como estabilizantes de espuma.

[0097] Os sais metálicos de ácidos graxos, tais como magnésio, alumínio e/ou estearato de zinco ou ricinoleato, podem ser utilizados como estabilizantes.

POLÍMEROS

[0098] Exemplos de polímeros catiônicos adequados incluem derivados de celulose catiônicos tais como uma hidroxietilcelulose quaternizada disponível sob o nome Polymer JR 400® da Amer-chol, amido catiônico, copolímeros de sais de dialil amônio e acrilamidas, polímeros de vinil pirrolidona/vinil imidazol quaternizados tais como Luviquat® (BASF), produtos de condensação de poliglicóis e aminas, polipeptídeos de colágeno quaternizados tais como o colágeno hidrolisado de laurildimônio hidroxilpropila (Lamequat®L/Grünau), polipeptídeos de trigo quaternizados, polietileno imina, polímeros de silicone catiônicos tais como amodimeticona, copolímeros de ácido adípico e dimetilaminoidroxipropildietileno triamina (Cartaretine®/Sandoz), copolímeros de ácido acrílico com cloreto de dimetil dialil amônio (Merquat® 550/Chemviron), poliaminopoliamidas e seus polímeros reticulados solúveis em água, derivados de quitina catiônicos tais como quitosano quaternizado, opcionalmente distribuído na forma microcristalina, produtos de condensação de dialogêneo alquileno tal como dibromobutano com bis-dialquilaminas tais como bis-dimetilamino-1,3-propano, gomas de guar catiônicas tais como Jaguar® CBS, Jaguar® C-17 e Jaguar® C-16 da Celanese, e polímeros de sal de amônio quaternizados tais como Mirapol® A-15, Mirapol® AD-1 e Mirapol® AZ-1 de Miranol.

[0099] Exemplos de polímeros aniônicos, zwiteriônicos, anfotéricos e não iônicos adequados incluem copolímeros de acetato de vinila/ácido crotônico, copolímeros de vinil pirrolidona/acrilato de vinila, copolímeros de acetato de vinila/maleato de butila/acrilato de isobornila, copolímeros de éter metilvinílico/anidrido de ácido maleico e seus ésteres, ácidos poliacrílicos não reticulados e ácidos poliacrílicos reticulados com polióis, copolímeros de cloreto de acrilamidopropil trimetilamônio/acrilato, copolímeros de octilacrilamida/metacrilato de metila/metacrilato de terc-butil aminoetila/metacrilato de 2- hidroxipropila, copolímeos de polivinil pirrolidona, vinil pirrolidona/acetato de vinila, terpolímeros de vinil pirrolidona/metacrilato de dimetilaminoetila/vinil caprolactama, e opcionalmente, éteres e silicones de celulose derivatizados.

COMPOSTOS DE SILICONE

[00100] Os compostos de silicone adequados são, por exemplo, dimetil polissiloxano, metilfenil polissiloxano, silicones cíclicos, assim como compostos de amino, ácido graxo, álcool, poliéter, epóxi, flúor, glicosídeo e/ou silicone modificado com alquila, que podem estar presentes em temperatura ambiente, na forma líquida ou resinosa. Também adequados são as simeticonas, que são misturas de dimeticonas tendo um comprimento médio de cadeia de 200 a 300 unidades de dimetilsiloxano e silicatos hidrogenados.

HIDRATANTES

[00101] Os hidratantes são utilizados para otimização adicional das propriedades sensoriais da composição e para a regulação da umidade da pele. Ao mesmo tempo, a estabilidade ao frio das preparações de acordo com a invenção é aumentada, particularmente no caso de emulsões. Os hidratantes estão normalmente contidos em uma quantidade de 0,1 a 15% em peso, de preferência de 1 a 10% em peso, e particularmente preferível de 5 a 10% em peso.

[00102] Exemplos de hidratantes adequados de acordo com a invenção incluem aminoácidos, ácido pirrolidona carboxílico, ácido láctico e seus sais, lactitol, ureia e derivados de ureia, ácido úrico, glucosamina, creatinina, produtos de clivagem de colágeno, quitosana ou derivados de sal de quitosano, e particularmente polióis e derivados de poliol (tais como glicerol, diglicerol, triglicerol, etileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, eritritol, 1,2,6-hexano triol, polietileno glicóis tais como PEG-4, PEG-6 , PEG-7, PEG-8, PEG-9, PEG-10, PEG-12, PEG-14, PEG-16, PEG-18 e PEG-20), açúcar e derivados de açúcar (incluindo frutose, glicose, maltose, maltitol, manitol, inositol, sorbitol, sorbitil silano diol, sacarose, trealose, xilose, xilitol, ácido glucurônico e seus sais), sorbitol etoxilado (sorbeth-6, sorbeth-20, sorbeth-30, sorbeth-40), mel e mel hidrogenado, hidrolisados de amido hidrogenado, assim como misturas de proteína de trigo hidrogenada e copolímero de PEG-20/acetato. Os hidratantes adequados preferidos de acordo com a invenção são glicerol, diglicerol, triglicerol e butileno glicol.

INGREDIENTES ATIVOS BIOGÊNICOS E ANTIOXIDANTES

[00103] Os ingredientes ativos biogênicos são entendidos de serem, por exemplo, tocoferol, acetato de tocoferol, palmitato de tocoferol, ácido ascórbico, ácido (desóxi)ribonucleico e seus produtos de fragmentação, β-glucano, retinol, bisabolol, alantoína, fitantriol, pantenol, ácidos AHA, aminoácidos, ceramidas, pseudoceramidas, óleos essenciais e extratos vegetais tais como Zingiber Officinale (Ginger) Root Extract, Echinacea Purpurea Extract, extrato de ameixa, extrato de bambara, complexos vitamínicos e dimetoxidimetilindanona de benzilideno.

[00104] Os antioxidantes interrompem a cadeia de reação fotoquímica acionada quando a radiação UV penetra na pele. Exemplos típicos destes são aminoácidos (tais como glicina, histidina, tirosina, triptofano) e seus derivados, imidazóis (tais como ácido urocânico) e seus derivados, carotenoides, carotenos (tais como α- caroteno, β-caroteno, licopeno) e seus derivados, ácido clorog~enico e seus derivados, ácido lipônico e seus derivados (tais como ácido diidrolipônico), aurotioglicose, propiltiouracila e outros tióis (tais como tiorredoxina, glutationa, cisteína, cistina, cistamina e suas glicosilas, ésteres N-acetílico, metílico, etílico, propílico, amílico, butílico e laurílico, palmitoílico, oleílico, Y-linoleílico e colesterílico), assim como os seus sais, tiodipropionato de dilaurila, tiodipropionato de distearila, ácido tiodipropiônico e seus derivados (ésteres, éteres, peptídeos, lipídios, nucleotídeos, nucleosídeos e sais), assim como compostos de sulfoximina (tais como butionina sulfoximina, homocisteína sulfoximina, butionina sulfona, penta, hexa, heptationina sulfoximina) em doses toleradas muito baixas (tais como pmol a μmol/kg), assim como quelantes (metais) (tais como ácidos graxos a-hidróxi, ácido palmítico, ácido fítico e lactoferrina), ácidos a-hidróxi (tais como ácido cítrico, ácido láctico e ácido málico), ácido húmico, ácido gálico, extratos de galha, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA e seus derivados, ácidos graxos insaturados e seus derivados (tais como ácido a-linolênico, ácido linoleico e ácido oleico), ácido fólico e seus derivados, ubiquinona, ubiquinol e seus derivados, vitamina C e seus derivados (tais como palmitato de ascorbila, fosfato de Mg ascorbila, acetato de ascorbila), tocoferóis e seus derivados (tais como acetato de vitamina E), Vitamina A e seus derivados (palmitato de vitamina A), assim como benzoato de coniferila de benzoína, ácido rútico e seus derivados, α- glicosilrutina, ácido ferúlico, furfurilideno glucitol, carnosina, butil hidroxitolueno, butil hidroxianisol, ácido de resina nordiidroguaiaca, ácido nordiidroguaiarético, triidroxibutirofenona, ácido úrico e seus derivados, manose e seus derivados, superóxido dismutase, zinco e seus derivados (tais como ZnO, ZnSO4), selênio e seus derivados (tais como metionina de selênio), estilbeno e seus derivados (tais como óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno) e derivados adequados dos ingredientes ativos acima mencionados de acordo com a invenção (sais, ésteres, éteres, açúcares, nucleotídeos, nucleosídeos, peptídeos e lipídeos).

AGENTES FORMADORES DE PELÍCULA, AGENTES ANTI-CASPA E AGENTES DE EXPANSÃO

[00105] Exemplos de agentes formadores de película comuns incluem quitosana, quitosana microcristalina, quitosana quaternizada, polivinil pirrolidona, copolímeros de vinil pirrolidona-acetato de vinila, polímeros da série de ácido acrílico, derivados de celulose quaternários, colágeno, ácido hIalurônico ou seus sais, e compostos semelhantes.

[00106] Exemplos de ingredientes ativos anti-caspa adequados incluem piroctona olamina (sal de 1-hidróxi-4-metil-6-(2,4,4- trimetilpentil)-2-(1H)-piridinona monoetanolamina), Baypival® (climbazol), Ketoconazol®, (4-acetil-1-{-4-[2-(2,4-diclorofenil) r-2-(1H- imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxilan-c-4-ilmetoxifenil}piperazina, cetoconazol, Elubiol, dissulfeto de selênio, enxofre coloidal, monooleato de enxofre polietileno glicol sorbitano, polietiloxato de enxofre rizinol, destilados de alcatrão de enxofre, ácido salicílico (ou em combinação com hexacloro-feneno), sal de monoetanolamida sulfossuccinato Na de ácido undecilênico, Lamepon® UD (condensado de proteína-ácido undecilênico), piritiona de zinco, piritiona de alumínio e piritiona de magnésio/sulfato de dipiritiona magnésio.

[00107] Exemplos de agentes de expansão adequados para fases aquosas são montmorilonita, substâncias minerais de argila, Pemulen, assim como produtos carbopol modificados com alquila (Goodrich). Outros polímeros adequados ou agentes de expansão podem ser observados na síntese de R. Lochhead em Cosm. Toil. 108, 95 (1993).

REPELENTES DE INSETOS

[00108] Exemplos de repelentes de insetos adequados incluem N,N-dietil-m-toluamida, 1,2-pentano diol, ou aminopropionatos de etil butil acetila. Agentes de auto-bronzeamento adequados incluem di- idroxiacetona. Exemplos de inibidores de tirosina adequados, que impedem a formação de melanina e são utilizados em agentes de despigmentação, incluem arbutina, ácido ferúlico, ácido kójico, ácido cu-márico e ácido ascórbico (Vitamina C).

HIDRÓTROPOS

[00109] Além do mais, os hidrótropos, tais como etanol, álcool isopropílico ou polióis, podem ser utilizados para melhorar as propriedades de fluxo; estas substâncias correspondem em grande parte aos veículos descritos no início. Neste caso, os polióis adequados possuem de preferência de 2 a 15 átomos de carbono e, pelo menos, dois grupos de hidroxila. Os polióis também podem incluir outros grupos funcionais, particularmente grupos de amino, ou serem modificados com nitrogênio. Exemplos típicos são • glicerol; • alquileno glicóis, tais como etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, butileno glicol, hexileno glicol, assim como polietileno glicóis com um peso molecular médio de 100 a 1000 daltons; • misturas técnicas de oligoglicerol tendo um grau de auto- condensação de 1,5 a 10, tais como misturas técnicas de diglicerol com um teor de diglicerol de 40 a 50% em peso; • compostos de metilol, particularmente trimetilol etano, trimetilol propano, trimetilol butano, pentaeritritol e dipentaeritritol; • alquil glicosídeos inferiores, particularmente aqueles com 1 a 8 átomos de carbono no resíduo de alquila, tal como metil e butil glicosídeo; • álcoois de açúcar com 5 a 12 átomos de carbono, tais como sorbitol ou manitol, • açúcares com 5 a 12 átomos de carbono, tais como glicose ou sacarose; • açúcares aminados, tais como a glucamina; • dialcoolaminas, tais como dietanolamina ou 2-amino-1,3- propano diol.

CONSERVANTES

[00110] Exemplos de conservantes adequados incluem fenoxietanol, solução DE formaldeído, parabenos, pentano diol ou ácido sórbico, assim como os complexos de prata conhecidos sob o nome Surfacine® e as classes de substâncias adicionais listadas no Apêndice 6, seções A e B da Cosmetics Ordinance.

[00111] Preferência é feita para os conservantes que são selecionados do grupo que consiste em o-cimen-5-ol, ácido benzoico e ácido para-hidroxibenzoico, seus ésteres e sais, benzoato de benzila, ácido propiônico e seus sais, ácido salicílico e seus sais, ácido 2,4- hexadienoico (ácido sórbico) e seus sais, ácido levulínico e seus sais, ácido anísico e seus sais, ácido períllico e seus sais, ácido cinâmico e seus sais, formaldeído e paraformaldeído, 4-hidróxi benzaldeído, aldeído orto-, meta-, e para-anísico, aldeído cinâmico, álcool cinâmico, éter 2-hidroxibifenílico e seus sais, 2-zinco-sulfidopiridina N-óxido, sulfitos e bissulfitos inorgânicos, iodato de sódio, clorobutanol, 4- etilmercúrio-(II)5-amino-1,3-bis(ácido 2-hidroxibenzoico), seus sais e ésteres, ácido deidracético, ácido fórmico, 1,6-bis(4-amidino-2- bromofenóxi)-n-hexano e seus sais, o sal de sódio de ácido etilmercúrio-(II)-tiosalicílico, fenilmercúrio e seus sais, ácido 10- undecilênico e seus sais, 5-amino-1,3-bis(2-etilexil)-5-metil- hexaidropirimidina, 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, 2-bromo-2-nitro-1,3- propanodiol, álcool 2,4-diclorobenzílico, N-(4-clorofenil)-N’-(3,4- diclorofenil)-ureia, 4-cloro-m-cresol, éter 2,4,4’-tricloro-2’-hidróxi- difenílico, 4-cloro-3,5-dimetilfenol, 1,1’-metileno-bis(3-(1-hidroximetil- 2,4-dioximidazolidin-5-il)ureia), cloridreto de poli- (hexametilenodiguanida), (Benziloximetóxi)-metanol hexametilenotetramina, cloreto de 1-(3-cloroallil)-3,5,7-triaza-1-azonia- adamantano, 1-(4-clorofenóxi)-1-(1H-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-2- butanona, 1,3-bis-(hidroxima-til)-5,5-dimetil-2,4-imidazolidinadiona, 1,2-dibromo-2,4-dicianobutano, 2,2’-metileno-bis(6-bromo-4- clorofenol), bromoclorofeno, mistura de 5-cloro-2-metil-3(2H)- isotiazolinona, 2-metil-3(2H)-isotiazolinona e com cloreto de magnésio e nitrato de magnésio, 2-Octil-2H-isotiazol-3-ona, 1,2-benzisotiazol- 3(2H)-ona, 2-benzil-4-clorofenol, 3-(4-Clorfenóxi)-1,2-propanodiol (Chlorphenesin), 2-cloroacetamida, clorexidina, acetato de clorexidina, gluconato de clorexidina, cloridreto de clorexidina, brometo e cloreto de N-alquil(C12-C22)trimetil-amônio, 4,4-dimetil-1,3-oxazolidina, N- hidroximetil-N-(1,3-di(hidroximetil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N’-hidróxi- metilureia, 1,6-bis(4-amidino-fenóxi)-n-hexano e seus sais, glutaraldeído, 5-etil-1-aza-3,7-dioxabiciclo(3.3.0)octano, 3-(4- clorofenóxi)-1,2-propanodiol, hiaminas, cloreto de alquil-(C8-C18)- dimetil-benzil-amônio, brometo de alquil-(C8-C18)-dimetil- benzilamônio, sacarinato de alquil-(C8-C18)-dimetil-benzil-amônio, benzil hemiformal, butilcarbamato de 3-iodo-2-propinila, hidroximetil- aminoacetato de sódio ou hidroximetil-aminoacetato de sódio, imidazolidinilureia, diazolidinilureia, hidroximetilglicinato de sódio, DMDM hidantoína, Tropolone, (Etilendióxi)dimetanol, 2-Brom-2- (brometil)pentandinitrila, N-(3-Aminopropil)-N-dodecilpropan-1,3- diamina, α,α‘,α“-trimetil-1,3,5-triazina-1,3,5(2H,4H,6H)-trietanol, piridina-2-tiol-1-óxido, sal de sódio, Tetraidro-1,3,4,6- tetraquis(hidroximetil)imidazo[4,5-d]imidazol-2,5(1H,3H)-diona, 1,3- bis(hidroximetil)-1-(1,3,4-tris(hidroximetil)-2,5-dioxoimidazolidin-4- il)ureia (Diazolidinyl Urea), 1,3-Bis(hidroximetil)-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona, 3-Acetil-2-hidróxi-6-metil-4H-piran-4- ona, cloreto de cetil pirídio, cloridreto de etil-N-alfa-dodecanoil-L- arginato, ácido caprilidroxâmico, ácido sorboidroxâmico, e suas misturas.

MULTIFUNCIONAIS

[00112] As preparações cosméticas ou farmacêuticas da presente invenção contêm particularmente pelo menos um composto de fórmula (I) ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto de fórmula (I), ou uma mistura contendo dois ou mais desses compostos ou os seus sais em combinação com os assim chamados multifuncionais, os quais são selecionados do grupo que consiste em 1,3-propanodiol, metil propanodiol, 1,2-pentanodiol, 1,2-hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1,2- decanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, 1,2- decanodiol, etilexilglicerina, hexóxi-propan-1,2-diol, heptóxi-propan- 1,2-diol, octóxi-propan-1,2-diol, 3-fenóxi-propan-1,2-diol, 3-benzilóxi- propan-1,2-diol, 3-feniletilóxi-propan-1,2-diol, 3-fenilpropilóxi-propan- 1,2-diol, 3-metilbenzilóxi-propan-1,2-diol, caprilato de sorbitano, triclosan, climbazol, Octopirox (1-hidróxi-4-metil-6-(2,4,4-trimetilpentil)- 2(1H)-piridona, 2-aminoetanol), quitosano, farnesol, ácido 2- butiloctanoico, 2-Benzileptan-1-ol, monolaurato de glicerol, 1,1'-dióxido de bis(2-piridiltio)zinco, dicloridreto de N,N'-(decano-1,10-diildipiridin-1- il-4-ilideno)-dioctan-1-amina (dicloridreto de octenidina), timol, euge nol, 4-isopropil-3-metilfenol, álcool benzílico, álcool 2-feniletílico, 3-fenil propanol, 2-fenoxietanol, 1-fenóxi-propan-2-ol, 3-fenoxipropanol, benziloximetanol, caprilato de glicerila, caprato de glicerila, laureato de glicerila, hidroxiacetofenona, e suas misturas.

[00113] A preparação cosmética ou farmacêutica preferida da presente invenção, de preferência compreende uma combinação de esclareolido com multifuncionais seleccionados de 2-pentanodiol, 1,2- hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1,2-decanodiol, hidroxiacetofenona, e suas misturas. A combinação de esclareolido com os multifuncionais é especialmente vantajosa para o tratamento da hiperpigmentação da luz solar, de preferência induzida pela luz visível e/ou induzida por UVB.

ÓLEOS PERFUMADOS E FRAGRÂNCIAS

[00114] Exemplos de óleos perfumados adequados incluem misturas de fragrâncias naturais e sintéticas. As fragrâncias naturais são extratos de flores (lírio, lavanda, rosa, jasmim, neroli, ylang-ylang), caules e folhas (gerânio, patchouli, petitgrain), frutos (anis, coentro, cominho, zimbro), cascas de frutas (bergamota, limão, laranja), raízes (noz-moscada, angélica, aipo, cardamomo, costus, íris, calmus), madeiras (pinho, sândalo, madeira guáiaco, cedro, jacarandá), ervas e gramíneas (estragão, capim-limão, sálvia, tomilho), agulhas e ramos (abeto, pinheiro, pinho anão), resinas e bálsamos (galbanum, elemi, benjoim, mirra, olíbano, mirra doce). As matérias-primas animais tais como almíscar e castor também podem ser utilizadas. Compostos sintéticos típicos de perfume são produtos do tipo éster, éter, aldeído, cetona, álcool e hidrocarboneto. Exemplos de compostos de perfume do tipo éster são acetato de benzila, isobutirato de fenoxietila, cicloexilacetato de p-terc-butila, acetato de linalila, acetato de dimetil benzil carbinila, acetato de fenil etila, benzoato de linalila, formiato de benzila, glicinato de etilmetil fenila, propionato de alil cicloexila, propionato de estiralila e salicilato de benzila. Os éteres incluem éter benzil etílico, enquanto que os aldeídos incluem alcanais lineares contendo de 8 a 18 átomos de carbono, citral, oxiacetaldeído de citronelila, aldeído de ciclameno, hidroxicitronelal, lilial e bourgeonal; exemplos de cetonas adequadas são as iononas, α-isometilionona e a cetona metil cedrílica. Álcoois adequados são anetol, citronelol, eugenol, isoeugenol, gera-niol, linalool, álcool feniletílico e terpineol. Os hidrocarbonetos incluem principalmente os terpenos e bálsamos. No entanto, misturas de diferentes compostos de perfume são preferidas que produzem uma fragrância agradável em conjunto. Outros óleos perfumados adequados incluem óleos essenciais de baixa volatilidade que são usados principalmente como componentes aromáticos, tais como óleo de sálvia, óleo de camomila, óleo de cravo, óleo de melissa, óleo de menta, óleo de folhas de canela, óleo de flor de lima, óleo de zimbro, óleo de vetiver, óleo de olíbano, óleo de gálbano, óleo de ladanum e óleo de lavendina. Preferivelmente, óleo de bergamota, diidromircenol, lilial, liral, citronelol, álcool feniletílico, α- hexilcinamaldeído, geraniol, acetona benzílica, ciclâmen aldeído, linalol, boisambrene forte, ambroxan, indol, hediona, sandelice, óleo cítrico, óleo de tangerina, óleo de laranja, glicolato de alil amila, ciclovertal, óleo de lavendina, óleo de clary, β-damascone, óleo de gerânio bourbon, salicilato de cicloexila, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, evernil, iraldeína gama, ácido fenilacético, acetato de geranila, acetato de benzila, óxido de rosa, romillate, irotil e floramato são utilizados individualmente ou em misturas.

[00115] Exemplos de fragrâncias adequadas incluem óleo de hortelã-pimenta, óleo de hortelã, óleo de anis, óleo de anis estrelado, óleo de cominho, óleo de eucalipto, óleo de funcho, óleo cítrico, óleo de gaultéria, óleo de cravo, mentol, e outros mais.

CORANTES

[00116] Os corantes que podem ser utilizados são aqueles adequados e aprovados para fins cosméticos, tais como aqueles listados na publicação "Cosmetic Dyes" of the Farbstoffkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft [Dyes Commission of the German Research Foundation], Verlag Chemie, Weinheim, 1984, pp. 81-106. Os exemplos são corante vermelho A (C.I. 16255), azul patente V (C.I. 42051), indigotina (C.I. 73015), clorofilina (C.I. 75810), amarelo de quinolina (C.I.47005), dióxido de titânio (C.I. 77891), azul de indantreno RS (C.I. 69800) e alizarina vermelha (C.I. 58000). O luminol também pode ser incluído como um corante luminescente. Estes corantes são normalmente utilizados em concentrações de 0,001 a 0,1% em peso em relação à mistura total.

[00117] A quantidade total destes auxiliares e aditivos pode ser de 1 a 50, e de preferência de 5 a 40% em peso em relação ao agente. O agente pode ser produzido por processos comuns a frio ou a quente; o modo de temperatura de inversão de fase é preferível.

APLICAÇÃO INDUSTRIAL

[00118] Um aspecto importante da presente invenção se refere a um método não terapêutico para o tratamento da hiperpigmentação, na hiperpigmentação induzida pela luz solar, preferivelmente pela luz visível e/ou induzida por UVB, que compreende as seguintes etapas: (i) fornecer uma composição preferida (farmacêutica ou cosmética) como descrita mais acima que compreende esclareolido, e (ii) aplicar dita composição na pele humana.

[00119] Particularmente, o método é preferivelmente direcionado aos extratos de raiz de gengibre com CO2 contendo (a) 25 a 30% em peso [6]-gingerol (b) 5 a 10% em peso [8]-gingerol (c) 5 a 10% em peso [10]-gingerol (d) 1,5 a 4% em peso [6]-shogaol (e) 0,3 a 1,3% em peso [8]-shogaol; (f) 0,03 a 1% em peso [10]-shogaol; (g) 0,01 a 1% em peso zingerona, na condição de que a quantidade de gingerol soma até 35 a 50% em peso e a quantidade de shogaol soma até 1,5 a 6% em peso.

[00120] Preferência é feita ao método em que a preparação cosmética/farmacêutica ainda compreende pelo menos um filtro de UV, em que os filtros de UV são selecionados do grupo que consiste em filtros UV-A, filtros UV-B e pigmentos de proteção de luz.

[00121] Também é preferível um método em que a preparação cosmética/farmacêutica ainda compreende pelo menos um agente de clareamento da pele. Em uma modalidade preferida das preparações estão na forma de cremes, loções, géis, pastas ou cápsulas que representam as composições para o tratamento da pele ou de proteção solar.

[00122] Também é feita preferência a um método, em que o esclareolido está presente em uma quantidade ativa para reduzir, retardar, suprimir e/ou proteger contra a hiperpigmentação induzida pela luz solar, preferivelmente induzida pela luz visível e/ou induzida por UVB.

[00123] Um outro aspecto da presente invenção é outro método de tratamento de cosmético não terapêutico de um mamífero, dito método compreendendo efetuar alterações na pigmentação da pele do mamífero, de preferência a pele humana, mediante a administração a dito mamífero de uma da quantidade eficaz de alteração da pigmentação de esclareolido.

[00124] Preferivelmente a quantidade eficaz de alteração da pigmentação de esclareolido é administrada topicamente.

[00125] Outro aspecto adicional da presente invenção é um método de redução, retardo e/ou supressão da hiperpigmentação, respectivamente tratar, prevenir e/ou melhorar a formação de hiperpigmentação da pele, que compreende a aplicação tópica de uma preparação preferida (farmacêutica ou cosmética) como descrita mais acima contendo esclareolido, e outros aditivos, ao tecido hiperpigmentado induzido pela luz solar, preferivelmente induzido pela luz visível e/ou induzido por UVB de um ser humano.

[00126] Opcionalmente, outros compostos (b1) de 0,05% em peso a 60 % em peso, preferivelmente de 0,1% em peso a 50% em peso, e particularmente preferível de 0,5% em peso a 40% em peso de filtros de UV e/ou (b2) de 0,005% em peso a 20% em peso, preferivelmente de 0,01% em peso a 10% em peso de agentes de clareamento da pele, estão presentes nas presentes preparações, em que a porcentagem em peso dos compostos a) a d) baseia-se na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos somam 100% em peso, mais preferivelmente um dos compostos (b1), (b2) ou (b3) está essencialmente contido em uma composição preferida da presente invenção. E em uma outra modalidade os compostos (b1) e (b2) estão essencialmente contidos em uma composição preferida da presente invenção. Em outra modalidade os compostos (b1,) (b2) e (b3) estão essencialmente contidos em uma composição preferível da presente invenção.

[00127] Finalmente, a invenção é direcionada para o uso de esclareolido para o tratamento, prevenção e/ou melhora da hiperpigmentação, particularmente para reduzir, retardar, suprimir e/ou proteger contra a hiperpigmentação induzida pela luz solar, preferivelmente induzida pela luz visível e/ou induzida por UVB.

[00128] Um outro aspecto da presente invenção é o uso de esclareolido para reduzir, retardar e/ou suprimir a hiperpigmentação, respectivamente tratar, prevenir e/ou melhorar a formação da hiperpigmentação da pele, na qual uma preparação preferida (farmacêutica ou cosmética) como descrita mais acima que compreende esclareolido e outros aditivos é aplicada topicamente ao tecido hiperpigmentado induzido pela luz solar, preferivelmente induzido pela luz visível e/ou induzido por UVB de um ser humano.

EXEMPLOS EXEMPLO 1

[00129] Células de melanoma epidérmico humano A375 foram cultivadas em placas de 6 reservatórios. As células foram expostas a luz visível (480 J/cm2) com Hydrosun 750 equipado com filtro KG1. 48 h antes e depois da irradiação, as células foram tratadas com OS compostos de teste em concentrações não citotóxicas. Os melanócitos foram submetidos a lise em uma solução de NaOH. A melanina foi quantificada através da medição de absorbância em 405 nm e cálculo baseado em uma curva padrão de melanina. Tabela 1 Formação basal de melanina in vitro

Tabela 2 Hiperpigmentação induzida pela luz visível in vitro

Significância: ### p<0,001 versus não tratado; * P<0,05 versus luz visível irradiada

[00130] Foi surpreendentemente demonstrado que o esclareolido inibe significativamente a hiperpigmentação induzida pela luz visível, enquanto que não existe nenhum efeito na formação de melanina basal.

EXEMPLO 2

[00131] As formulações abaixo foram aplicadas em explantes de pele humana ex vivo da cirurgia abdominal de um doador com fototipo IV (escala de Fitzpatrick). 48 h depois as formulações foram removidas com um chumaço de algodão. Os explantes de pele foram expostos à luz visível (480 J/cm2) com Hydrosun 750 equipado com filtro KG1. As formulações foram reaplicadas posteriormente. 48 h mais tarde as seções da pele foram preparadas e a melanina foi corada pelo corante Fontana-Masson. A quantificação da melanina foi feita pela análise de imagem. Tabela 3 Formulações aplicadas à pele humana ex vivo (todas as quantidades % p/p)

Tabela 4 Formação de melanina após a irradiação de luz visível na pele humana ex vivo

EXEMPLO 3 Expressão genética induzida por UVB (RTq PCR)

[00132] Células HaCaT são semeadas em uma placa de 12 reservatórios com 2,0 x 105 células/reservatório. Após a incubação durante a noite, o composto de teste (Esclareolido 50 μM) é adicionado às células e a placa é incubada por mais duas horas. Em seguida, as células são lavadas com PBS e irradiadas com 20 mJ/cm2 de UVB (UVITEC Cambridge, 312 nm). O PBS é removido e o meio adicionado (controle e com composto de teste). As células são incubadas durante 24 horas. O RNA é extraído e purificado utilizando o kit RNeasy (Qiagen) de acordo com as instruções do fabricante. A concentração de RNA é determinada com um fotômetro (Eppendorf) e 2 μg são utilizados para a transcrição reversa, que é executada com o TaqMan® MicroRNACells-to-CT™ Kit (Ambion) como descrito no manual do usuário. A PCR quantitativa em tempo real é executada utilizando o Applied Biosystems StepOneTM com TaqMan® Array Fast Plates personalizadas com os seguintes iniciadores: HPRT1 (hipoxantina fosforibosiltransferase 1) como o gene de manutenção, EDN1 (endotelina 1), CXCL1 (ligante da quimiocina 1 motivo C-X-C), IL6 (interleucina 6) e IL8 (ligante da quimiocina 8 motivo C-X-C). Os níveis do transcrito do gene alvo são normalizados para o nível do transcrito de HPRT1 e as alterações relativas do transcrito são calculadas utilizando o método RQ = 2-ΔΔCt. Tabela 5 Resultados da expressão genética induzida por UVB

[00133] Foi surpreendentemente mostrado que o esclareolido inibe a supra-regulação induzida por UVB dos genes bem conhecidos para a indução da hiperpigmentação

[00134] Os seguintes exemplos mostram formulações para vários produtos de proteção solar que contêm as preparações de acordo com a invenção. Todas as quantidades devem ser entendidas como indicando % em peso. Agente de proteção solar cosmético

Pulverizador de proteção solar

Pulverizador de proteção solar O/W SPF 15-20

Creme suave de proteção solar W/O FPS 40

Loção de proteção solar W/O

Gel pós-sol

Creme de Recuperação Noturna

Musse pós-sol de hidral tação refrescante

Gel cremoso facial

Loção refrescante para o corpo indistinto

Loção para os olhos

Claims (7)

1. Método não terapêutico para tratamento de hiperpigmentação induzida por luz visível na faixa de 400 nm a 700 nm, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (i) fornecer uma prepração compreendendo o esclareolido, (ii) aplicar dita preparação da etapa (i) na pele humana.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende esclareolido em uma quantidade de 0,01% em peso a 10% em peso, com base na quantidade total da composição.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende pelo menos um filtro de UV, sendo que os filtros de UV são selecionados do grupo que consiste em filtros UV-A, filtros UV-B e pigmentos de proteção da luz.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende pelo menos um agente de clareamento da pele.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a preparação fornecida na etapa (i) compreende: (a) de 0,01% em peso a 10% em peso, de esclareolido ou um sal farmaceuticamente aceitável de esclareolido, e (b) pelo menos um composto selecionado de (b1), (b2) e (b3): (b1) de 0,05% em peso a 60% em peso de filtros de UV, (b2) de 0,005% em peso a 20% em peso de agentes de clareamento da pele, (b3) de 0,0001% em peso a 30% em peso de antioxidantes, e opcionalmente (c) de 0,2% em peso a 99% em peso de veículos, e/ou (d) de 0,1% em peso a 90% em peso de outros aditivos, sendo que a porcentagem em peso dos compostos de (a) a (d) se baseia na quantidade total da preparação e a soma de todos os compostos somam 100% em peso.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a preparação fornecida na etapa (i) é um creme, loção, gel, pasta ou cápsula.

7. Uso cosmético não terapêutico de esclareolido, caracterizado pelo fato de que é para tratamento, prevenção e/ou melhora da hiperpigmentação induzida por radição de luz visível na faixa de 400 nm a 700 nm.