BR112018016965B1 - Composição e uso e uma composição - Google Patents

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Abstract

A presente invenção revela uma composição que compreende: a) um extrato de Curcuma longa, curcumina ou curcumina em complexo com fosfolipídeo; b) um extrato lipofílico de Zingiber officinale; e c) um extrato lipofílico obtido a partir de plantas que contêm isobutilamidas de ácidos graxos poli-insaturados selecionados a partir de um grupo que consiste de extrato de Echinacea spp., extrato de Zanthoxylum spp. e extrato de Acmella oleracea (Spilanthes oleracea).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001]. A presente invenção se refere a composições que compreendem um extrato de Curcuma longa, curcumina ou curcumina em complexo com fosfolipídeo; um extrato lipofílico de Zingiber officinale e um extrato lipofílico obtido a partir de plantas que contêm isobutilamidas de ácidos graxos poli-insaturados, que são úteis na prevenção e/ou tratamento de inflamação e dor.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002]. Inflamações periféricas, especialmente as associadas com desgaste articular, osteoartrite, artrite reumatoide e artrite psoriática, estão entre as principais causas de incapacitação em pessoas de meia idade e idosas.
[003]. Tais distúrbios possuem etiologias bastante diferentes. Em alguns casos, são distúrbios autoimunes e, em outros, são distúrbios devidos a desgaste mecânico nas principais articulações que sofrem estresse constante, especialmente quando o indivíduo está acima do peso.
[004]. A osteoartrite (OA) é uma doença degenerativa caracterizada por alterações sinoviais e destruição da cartilagem articular e do osso subcondral. Essa afecção afeta e debilita cerca de 10% da população entre 65 e 73 anos de idade.
[005]. Existem tratamentos das artrites reumatoide e psoriática, embora sejam desagradáveis e debilitantes, enquanto não existe atualmente nenhum tratamento específico de osteoartrite.
[006]. Os medicamentos de primeira linha ainda são drogas anti- inflamatórias não esteroidais (NSAID) com ação sintomática, que são frequentemente pouco toleradas pelos pacientes.
[007]. Os anti-inflamatórios clássicos, desde a aspirina em alta dose até os de última geração, envolvem necessariamente tratamentos prolongados e efeitos colaterais sérios, especialmente em nível gástrico e, também, como revelado recentemente, nos níveis cardíaco e vascular.
[008]. Essa é uma razão por que o consumo de suplementos de OA tem crescido exponencialmente nos últimos anos. Tais suplementos são substancialmente preparações baseadas em sulfato de condroitina, glicosamina ou ácido hialurônico, diacereína e frações não saponificáveis de alguns óleos, e são sempre usadas em combinação com drogas importantes para reduzir a dor. Todos esses produtos (e numerosos outros produtos de origem vegetal) são usados, mas um dos problemas envolvidos é seu nível fraco de redução de dor, que força os pacientes a usarem os analgésicos mencionados acima.
[009]. No caso da artrite reumatoide (que certamente constitui a maior causa de incapacitação e perda de qualidade de vida) e da osteoartrite, existe uma necessidade de novos produtos, que, enquanto oferecem eficácia terapêutica, também proporcionam melhor tolerabilidade do tratamento.
[0010]. Os extratos lipofílicos derivados de plantas medicinais (tais como os extratos de Zingiber officinale, Echinacea spp., Zanthoxylum bungeanum, piperitum ou armatum e Acmella oleracea) são conhecidos por terem ações anti-inflamatória e analgésica em aplicação tópica ou sistêmica, associada à presença de isobutilamidas de ácidos graxos insaturados, que são ligantes dos receptores canabinoides CB1 e CB2 e vaniloides, e que atuam particularmente como agonistas de TRPV1. Sabe-se que sua atividade anti-inflamatória é modesta em comparação com a dos anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais.
[0011]. Os extratos de Curcuma longa são amplamente usados em seus países de origem e, no contexto terapêutico, têm sido usados para tratar indigestão, flatulência, diarreia e dor articular. Muitas dessas atividades têm sido confirmadas in vitro ou na farmacologia, mas pouco tem sido feito em nível clínico, onde os dados são contraditórios. Acredita-se que o constituinte ativo da planta é a curcumina, que está passando atualmente por numerosos testes bioquímicos, farmacológicos e clínicos para identificar sua atividade real, com centenas de publicações descrevendo seus benefícios potenciais.
[0012]. Estudos clínicos preliminares têm demonstrado uma absorção sistêmica muito baixa da curcumina, parcialmente devido à instabilidade da molécula no pH fisiológico. Sua baixa biodisponibilidade não permite nenhuma correlação com os testes in vitro (após uma administração oral de 12 g, as concentrações plasmáticas em humanos ficam ao redor de 50 ng, incluindo os metabolitos secundários).
[0013]. A publicação WO2015/124616 descreve composições que contêm um extrato de Curcuma spp. (opcionalmente como curcumina na forma de um complexo com fosfolipídeos) e um extrato selecionado a partir de um extrato de Echinacea spp. e um extrato lipofílico de Zanthoxylum spp., para uso no tratamento tópico e sistêmico de dor periférica e estados dolorosos e inflamatórios superficiais e profundos.
[0014]. Há uma necessidade de identificar produtos alternativos adicionais, que sejam úteis na prevenção e/ou tratamento de inflamação e dor, especialmente inflamação e dor osteoarticulares.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[0015]. A presente invenção se refere a composições que compreendem: - um extrato de Curcuma longa, curcumina ou curcumina em complexo com fosfolipídeo - um extrato lipofílico de Zingiber officinale; e - um extrato lipofílico obtido a partir de plantas que contêm isobutilamidas de ácidos graxos poli-insaturados selecionados a partir de um grupo que consiste de extrato de Echinacea spp., extrato de Zanthoxylum spp. e extrato de Acmella oleracea (Spilanthes oleracea).
[0016]. A presente invenção também se refere ao uso de tais composições na prevenção e/ou tratamento de inflamação e dor.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0017]. Tem-se revelado surpreendentemente que composições que compreendem um extrato de Curcuma longa, curcumina ou curcumina em complexo com fosfolipídeo, um extrato lipofílico de Zingiber officinale e um extrato obtido a partir de plantas que contêm isobutilamidas de ácidos graxos poli-insaturados são efetivas na prevenção e/ou tratamento de inflamação e dor, especialmente inflamação e dor osteoarticulares.
[0018]. A presente invenção se refere a composições que contêm: - um extrato de Curcuma longa, curcumina ou curcumina em complexo com fosfolipídeo; - um extrato lipofílico de Zingiber officinale; e - um extrato lipofílico obtido a partir de plantas que contêm isobutilamidas de ácidos graxos poli-insaturados selecionados a partir de um grupo que consiste de extrato de Echinacea spp., extrato de Zanthoxylum spp. e extrato de Acmella oleracea (Spilanthes oleracea).
[0019]. De acordo com um aspecto preferido, pode-se obter o extrato de Echinacea spp. a partir de Echinacea angustifolia ou purpurea; pode-se obter o extrato de Zanthoxylum spp. a partir de Zanthoxylum bungeanum, Zanthoxylum piperitum ou Zanthoxylum armatum, sendo preferivelmente um extrato de Zanthoxylum bungeanum.
[0020]. O extrato de Curcuma longa é extraído preferivelmente a partir de tubérculos e é mais preferivelmente um extrato alcoólico.
[0021]. O extrato lipofílico de Zingiber officinale é obtido preferivelmente a partir de raízes e rizomas. O extrato também possui preferivelmente um alto teor de gingeróis e shogaóis, e prefere-se particularmente um extrato de Zingiber officinale com teor de gingeróis e shogaóis variando de 20 a 30% p/p, preferivelmente 25% p/p.
[0022]. Os extratos de Echinacea spp., Zanthoxylum spp. ou Acmella oleracea (Spilanthes oleracea) podem ser obtidos por meio de extração com solventes apróticos a partir do fruto ou de partes das respectivas plantas usadas normalmente para extração.
[0023]. Os extratos lipofílicos de Echinacea spp., Zanthoxylum spp., Zingiber officinale e Acmella oleracea podem ser obtidos por meio de extração a partir de raízes ou rizomas com álcoois, cetonas ou éteres alifáticos ou, preferivelmente, com dióxido de carbono sob condições supercríticas, de acordo com EP0464298 A1 (página 1, linhas 1-52, e página 5, linha 45, até página 6, linha 7). O extrato lipofílico de Zanthoxylum spp. pode ser preparado de acordo com a publicação WO00/02570 A1 (página 1, linha 26, até página 2, linha 13, e página 4, linha 28, até página 7, linha 21).
[0024]. De acordo com um aspecto preferido da invenção, as composições compreendem: - curcumina em complexo com fosfolipídeo; - um extrato lipofílico de Zingiber officinale; e - um extrato lipofílico de Echinacea spp., Zanthoxylum spp. ou Acmella oleracea (Spilanthes oleracea), preferivelmente um extrato de Zanthoxylum spp. e, ainda mais preferivelmente, um extrato de Zanthoxylum bungeanum.
[0025]. As composições de acordo com a invenção para administração oral podem compreender, por unidade de dose: - curcumina em complexo com fosfolipídeo em quantidades que variam de 50 a 1.000 mg, - um extrato lipofílico de Zingiber officinale em quantidades que variam de 10 a 80 mg, - um extrato lipofílico de Zanthoxylum spp. em quantidades que variam de 1 a 50 mg ou, alternativamente, um extrato lipofílico de Echinacea spp. ou Acmelia oleracea (Spilanthes oleracea) em quantidades que variam de 5 a 50 mg.
[0026]. De acordo com um aspecto particularmente preferido, as composições para administração oral compreendem 250 mg de curcumina em complexo com fosfolipídeo, 50 mg de extrato lipofílico de Zingiber officinale e 10 mg de extrato lipofílico de Zanthoxylum spp. por unidade de dose oral.
[0027]. De acordo com um aspecto adicional, as composições de acordo com a invenção para administração tópica podem compreender: - curcumina em complexo com fosfolipídeo em quantidades que variam de 0,1 a 0,5% p/p, - um extrato lipofílico de Zingiber officinale em uma quantidade de 0,5% p/p, e - um extrato lipofílico de Zanthoxylum spp. em quantidades que variam de 0,1 a 1% p/p, preferivelmente 0,5% p/p.
[0028]. De acordo com um aspecto particularmente preferido, as composições para administração tópica compreendem 0,05% p/p de curcumina em complexo com fosfolipídeo, 0,5% p/p de extrato lipofílico de Zanthoxylum spp. e 0,5% p/p de extrato lipofílico de Zingiber officinale.
[0029]. A presente invenção se refere a composições que compreendem: - um extrato de Curcuma longa, curcumina ou curcumina em complexo com fosfolipídeo; - um extrato lipofílico de Zingiber officinale; e - um extrato lipofílico obtido a partir de plantas que contêm isobutilamidas de ácidos graxos poli-insaturados selecionados a partir do grupo que consiste de extrato de Echinacea spp, extrato de Zanthoxylum spp. e extrato de Acmella oleracea (Spilanthes oleracea); - para uso na prevenção e/ou tratamento de inflamação e dor.
[0030]. As composições de acordo com a invenção têm provado ser úteis na prevenção e/ou tratamento de dor periférica de todos os tipos (tais como neuropatia diabética e dor muscular de diferentes origens) e estados inflamatórios (tais como inflamações cutâneas de diferentes origens).
[0031]. As composições têm provado ser particularmente efetivas no tratamento de inflamação e dor osteoarticular (por exemplo, dor periférica e sistêmica, especialmente em articulações pequenas e grandes).
[0032]. As composições de acordo com a invenção exibem uma atividade analgésica e anti-inflamatória potente, maior que a encontrada quando os extratos são usados separadamente, assim demonstrando um efeito sinérgico.
[0033]. Os ingredientes da composição de acordo com a invenção, quando tomados individualmente, exibiram eficácia modesta, enquanto, quando combinados adequadamente, deram origem a um perfil totalmente diferente em termos de tolerabilidade e eficácia, exibindo um efeito sinérgico.
[0034]. Formulações que compreendem as composições de acordo com a invenção podem ser obtidas por meio de técnicas convencionais, conforme descrito, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., NY, EUA. Particularmente, as composições de acordo com a invenção podem ser formuladas por meio de técnicas de formulação convencionais usadas para ingredientes vegetais, que exigem que se tenha cuidado particular para evitar interações com os excipientes e as matrizes das cápsulas.
[0035]. As composições de acordo com a invenção podem ser administradas tópica ou oralmente.
[0036]. Os exemplos de formulações orais incluem comprimidos, drágeas, cápsulas de gelatina moles e duras e cápsulas de celulose.
[0037]. As composições de acordo com a invenção podem ser formuladas preferivelmente na forma de cápsulas moles ou emulsões.
[0038]. As composições de acordo com a invenção podem ser administradas em combinação com outros produtos úteis na prevenção e/ou tratamento de inflamação e dor articular.
[0039]. Os exemplos abaixo ilustram adicionalmente a invenção.
EXEMPLOS Exemplo 1
[0040]. Foram preparadas cápsulas de gelatina moles que continham os seguintes itens: - Curcumina em complexo com fosfolipídeo200,00 mg - Extrato lipofílico de Zingiber officinale (25% de gingeróis)50,00 mg - Extrato de Zanthoxylum bungeanum 15,00 mg - extraídos com CO2 padronizado para 25% em isobutilamidas - Óleo de linhaça q.s. até 600 mg
Exemplo 2
[0041]. Foram preparadas cápsulas de gelatina moles que continham os seguintes itens: - Curcumina em complexo com fosfolipídeo300,00 mg - Extrato de Zanthoxylum piperitum15,00 mg - extraídos com CO2 padronizado para 25% em isobutilamidas - Extrato lipofílico de Zingiber officinale (25% de gingeróis)50,00 mg - Óleo de linhaça q.s. até 700 mg
Exemplo 3 - Teste da atividade in vivo em animal laboratorial (rato): Teste de retirada de cauda em ratos
[0042]. Comparou-se a atividade analgésica de uma composição de acordo com a invenção que compreendia curcumina em complexo com fosfolipídeo, extrato de Zingiber officinale e extrato de Zanthoxylum bungeanum de acordo com o exemplo 1 com a dos ingredientes individuais administrados separadamente nos ratos e com a de uma composição de acordo com A publicação WO2015/124616, que compreende curcumina em complexo com fosfolipídeo e extrato de Zanthoxylum bungeanum nas mesmas quantidades que as usadas na composição descrita no exemplo 1 da presente invenção.
[0043]. Os resultados demonstraram uma sinergia evidente entre os três ingredientes das composições de acordo com a invenção, conforme mostrado na Tabela 1 abaixo.
[0044]. Avaliou-se a atividade analgésica com o teste de retirada de cauda nos ratos. Antes do tratamento, realizaram-se três medições básicas nos animais para assegurar que eram adequadas para o manuseio e o aparato envolvidos. Os parâmetros usados foram 15 V de calor radiante e uma interrupção de 15 segundos (para evitar dano irreversível aos animais), com avaliação da retirada das caudas.
[0045]. Os animais foram tratados com 100 mg/kg da composição do exemplo 1.
[0046]. Usou-se o mesmo modelo experimental para avaliar os três ingredientes individuais da composição em três formulações separadas, com cada um contendo um dos três ingredientes ativos presentes na composição descrita no exemplo 1, na mesma quantidade.
[0047]. Os animais controle foram tratados com 0,1 mL do óleo usado para dissolver os ingredientes (veículo).
[0048]. Mediu-se o efeito analgésico 15 e 30 min após a administração. Tabela 1
Figure img0001
Figure img0002
Exemplo 4 - Avaliação da atividade analgésica em humanos
[0049]. Randomizaram-se 40 pacientes que sofriam de distúrbios na articulação do joelho com dor constante, que foram tratados com dois comprimidos por dia, de acordo com o exemplo 1 (sendo um pela manhã e um à noite), ou com placebo (que consistia apenas no veículo).
[0050]. Graduou-se a eficácia em uma escala de dor análoga internacional, com graduações de 0 a 10, com 10 pontos indicando dor máxima e 0 indicando desaparecimento da dor. Avaliou-se o efeito no segundo dia após a administração do comprimido, pela manhã, 60 e 120 minutos após o tratamento.
[0051]. Os resultados estão apresentados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
Figure img0003
[0052]. A Tabela 3 mostra os resultados obtidos no efeito global da osteoartrite, após um tratamento por até três meses com a composição de acordo com a invenção, em pacientes recrutados com base no índice de Karnofsky (J. Clin. Oncology 1984;2:187-193).
[0053]. A avaliação foi realizada medindo-se a distância percorrida sem dor, e com graus diferentes de dor em uma esteira estabelecida em 3 km/h e uma inclinação de 10%. Oitenta pacientes que sofriam de osteoartrite do joelho foram divididos em dois grupos. Após a randomização, tratou-se um grupo com placebo e o outro com a composição descrita no exemplo 1. Durante o tratamento, avaliou-se a dor semanalmente com A publicação WOMAC e avaliaram-se os parâmetros humorais (que indicam os parâmetros inflamatórios) mensalmente, revelando-se que haviam melhorado. Tabela 3. Resultados de distância percorrida na esteira
Figure img0004
[0054]. Houve xx pacien' es que saíram do estudo por razões éticas ou foram tratados com outros medicamentos.
[0055]. A combinação das formulações orais e tópicas provou ser efetiva no campo clínico, especialmente em pacientes que sofriam de distúrbios na articulação do joelho. As formulações tópicas provaram ser particularmente úteis no tratamento de dor periférica e estados dolorosos e inflamatórios superficiais e profundos. A combinação pode ser aplicada diretamente na pele no óleo em que está solubilizada ou pode ser incorporada em cremes ou pomadas adequadas para administração. O tratamento pode ser realizado em uma a três vezes ao dia, aplicando-se uma dose 0,5-5 g da formulação tópica na parte do corpo afetada pelo distúrbio doloroso.

Claims (10)

1. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de que compreende: a) curcumina em complexo com fosfolipídeos; b) um extrato lipofílico de Zingiber officinale; e c) um extrato lipofílico de Zanthoxylum spp..
2. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, por unidade de dose para administração oral: a) curcumina em complexo com fosfolipídeos em quantidades que variam de 50 a 1.000 mg, b) um extrato lipofílico de Zingiber officinale em quantidades que variam de 10 a 80 mg, c) um extrato lipofílico de Zanthoxylum spp. em quantidades que variam de 1 a 50 mg.
3. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende, por unidade de dose para administração oral: a) 250 mg de curcumina em complexo com fosfolipídeos; b) 50 mg de extrato lipofílico de Zingiber officinale; e c) 10 mg de extrato lipofílico de Zanthoxylum spp..
4. COMPOSIÇÃO para administração tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) curcumina em complexo com fosfolipídeos em quantidades que variam de 0,1 a 0,5% p/p, b) um extrato lipofílico de Zingiber officinale em uma quantidade de 0,5% p/p, e c) um extrato lipofílico de Zanthoxylum spp. em quantidades que variam de 0,1 a 1% p/p, preferivelmente de 0,5% p/p.
5. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende: a) 0,05% p/p de curcumina em complexo com fosfolipídeos, b) 0,5% p/p de extrato lipofílico de Zingiber officinale, e c) 0,5% p/p de extrato lipofílico de Zanthoxylum spp..
6. COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o extrato de Zanthoxylum spp. é obtido a partir de Zanthoxylum bungeanum, Zanthoxylum piperitum ou Zanthoxylum armatum.
7. COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o extrato de Zanthoxylum spp. é um extrato de Zanthoxylum bungeanum.
8. COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o extrato de Zingiber officinale possui um teor de gingeróis e shoagóis que varia de 20 a 30% p/p, preferivelmente de 25% p/p.
9. USO DE UMA COMPOSIÇÃO conforme definida por uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para prevenir e/ou tratar a inflamação e dor.
10. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a inflamação e a dor são osteoarticulares.
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