KR20180113538A - 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물. - Google Patents

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Abstract

a) 울금 추출물, 쿠르쿠민 또는 인지질-복합체화된 쿠르쿠민;
b) 생강의 친유성 추출물; 및
c) 에키네시아 종의 추출물, 산초나무 종의 추출물, 및 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라세아)의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 다중 불포화 지방산의 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득되는 친유성 추출물을 포함하는 조성물이 개시된다.

Description

염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물.
본 발명은 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 유용한, 울금(Curcuma longa) 추출물, 쿠르쿠민(curcumin) 또는 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민; 생강(Zingiber officinale)의 친유성 추출물; 및 다중 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids)의 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득된 친유성 추출물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
말초 염증(Peripheral inflammations), 특히 관절 마모(joint wear), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 건선성 관절염(psoriatic arthritis)과 관련이 있는 것은 중년 및 고령자에서 장애를 일으키는 주요한 원인 중 하나이다.
상기 장애는 매우 상이한 병인을 갖는다. 일부의 경우에 이들은 자가 면역 질환(autoimmune disorders)이고, 다른 질환의 경우 지속적인 스트레스를 겪는, 특히 개인이 과체중 일 때 주요 관절의 기계적 마모로 인한 장애이다.
골관절염(OA)은 관절액 변성(synovial alterations) 및 관절 연골(joint cartilage)과 연골 하골(subchondral bone)의 파괴가 특징인 퇴행성 질환이다. 이러한 상태는 65 세에서 73 세 사이의 인구의 약 10 %에 영향을 주며 쇠약하게 만든다.
비록 불쾌하거나 쇠약하게 만들기는 하지만 류마티스성 관절염과 건선성 관절염에 대한 치료는 존재하는 반면, 골관절염에 대한 특정 치료는 현재까지 존재하지 않는다.
일차 약제는 아직까지 환자가 종종 견디기 힘들어하는 증상 작용이 있는 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDs; non-steroidal anti-inflammatory drugs)이다.
고-용량 아스피린에서부터 최신 세대의 것에 이르기까지 고전적인 항염증제는 장기적인 치료와 특히 위 수준에서, 그리고 최근에 밝혀진 바와 같이 심장 및 혈관 수준에서의 심각한 부작용을 반드시 수반한다.
이것이 골관절염 보충제의 소비가 최근 몇 년 동안 기하 급수적으로 증가한 한 가지 이유이다. 상기 보충제는 대체로 콘드로이틴 설페이트, 글루코사민 또는 히알루론산, 디아세레인 및 일부 오일의 불검화성 분획물(unsaponifiable fraction)에 기반한 제제이고, 통증을 줄이기 위해 항상 주요 약물과 조합하여 사용된다. 상기 모든 제품과 식물 기원의 수많은 다른 제품들이 사용되지만, 수반된 문제들 중 하나는 낮은 수준의 통증 감소로, 환자들이 위에서 언급한 진통제를 사용하게 만든다는 것이다.
명백히 장애 및 삶의 질 저하의 가장 큰 원인이 되는 것으로 여겨지는 류마티스성 관절염, 및 골관절염의 경우, 치료능을 제공하는 동시에, 치료의 향상된 내약성 또한 제공하는 신제품이 필요하다.
약용 식물(medical plants)로부터 유래된 친유성 추출물, 예를 들어 생강(Zingiber officinale), 에키네시아 종(Echinacea spp.), 산초(Zanthoxylum bungeanum), 초피나무(piperitum) 또는 개산초(armatum) 및 아크멜라 올레라세아(Acmella oleracea)의 추출물은, 국소 또는 전신성 적용 시, 칸나비노이드(cannabinoid) 수용체 CB1 및 CB2와 발리로이드(vanilloid)의 리간드이자, 특히 TRPV1 작용제(agonists)로 역할하는 불포화 지방산의 이소부틸아미드 존재와 연관된 항염증 및 진통 작용을 수행한다고 알려져 있다. 이들의 항-염증 활성은 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항염증제의 활성과 비교하여 적당한 것으로 알려져 있다.
울금 추출물은 원산지 국가에서 널리 사용되고 있으며, 치료적 맥락에서 소화 불량, 고창(flatulence), 설사 및 관절 통증 치료에 사용되었다. 이러한 많은 활성들은 인비트로(in vitro) 또는 약리학에서 확인되었지만, 데이터가 모순되는 임상 수준에서는 거의 확인된 것이 없다. 상기 식물의 활성 성분은 쿠르쿠민으로 간주되며, 이의 실제 작용을 확인하기 위해 현재 수많은 생화학적, 약리학적 및 임상 시험을 거치고 있고, 수백권의 간행물이 이의 잠재적 이익을 기술한다.
예비 임상 시험은, 부분적으로 생리적 pH에서 분자의 불안정성때문에 쿠르쿠민의 매우 낮은 전신 이용율을 증명했다. 이의 낮은 생체이용률은 인 비트로 시험과의 어떠한 상관관계도 허용하지 않는다(인간의 혈장 농도는 12g을 경구 투여한 후, 2차 대사산물(secondary metabolites)을 포함하여 대략 50ng이다).
WO 2015/124616는 말초 통증 및 표재성이고 심한 염증 및 통증 상태의 국소 및 전신 치료에 사용하기 위해 선택적으로 인지질과의 복합체 형태인 쿠르쿠민으로서의 쿠르쿠마 종(Curcuma spp.)의 추출물, 및 에키네시아 추출물 종 및 산초나무 종의 친유성 추출물로부터 선택된 추출물을 함유하는 조성물을 기술한다.
염증 및 통증, 특히 뼈연골성 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 유용한 추가적인 대안의 제품을 여전히 확인할 필요가 있다.
본 발명은 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a) 울금(Curcuma longa) 추출물, 쿠르쿠민(curcumin) 또는 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민;
b) 생강(Zingiber officinale)의 친유성 추출물; 및
c) 에키네시아 종(Echinacea spp.)의 추출물, 산초나무 종(Zanthoxylum spp.)의 추출물, 아크멜라 올레라세아(Acmella oleracea)(스필란테스 올레라세아 (Spilanthes oleracea))의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 다중 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids)의 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득되는 친유성 추출물.
본 발명은 또한 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 울금 추출물, 쿠르쿠민 또는 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민; 생강의 친유성 추출물; 및 다중 불포화 지방산의 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득되는 추출물을 포함하는 조성물이 염증 및 통증, 특히 뼈연골성 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 효과적임이 발견되었다.
본 발명은 하기를 함유하는 조성물에 관한 것이다:
a) 울금 추출물, 쿠르쿠민 또는 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민;
b) 생강의 친유성 추출물; 및
c) 에키네시아 종의 추출물, 산초나무 종의 추출물, 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라세아)의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 다중 불포화 지방산의 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득되는 친유성 추출물.
바람직한 양태에 의하면, 상기 에키네시아 종의 추출물은 에키네시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 및 퍼퓨리아(purpurea)로부터 수득될 수 있고; 상기 산초나무 종의 추출물은 산초(Zanthoxylum bungeanum), 초피나무(Zanthoxylum piperitum) 또는 개산초(Zanthoxylum armatum)로부터 수득될 수 있으며, 바람직하게는 산초 추출물이다.
울금 추출물은 바람직하게 괴경(tubers)으로부터 수득되며, 더 바람직하게는 알코올 추출물이다.
상기 생강의 친유성 추출물은 바람직하게 뿌리 및 근경(rhizome)으로부터 수득된다. 상기 추출물은 또한 바람직하게 높은 함량의 진저롤(gingerols) 및 쇼가올(shogaols)을 가지며, 20 내지 30% w/w 범위, 바람직하게 25% w/w의 진저롤 및 쇼가올 함유량을 가지는 생강 추출물이 특히 바람직하다.
에키네시아 종, 산초나무 종 또는 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라세아) 추출물은 추출에 통상적으로 사용되는 과일 또는 각각의 식물 부분으로부터 비양자성 용매(aprotic solvents)로 추출하여 수득될 수 있다.
에키네시아 종, 산초나무 종, 생강 및 아크멜라 올레라세아의 친유성 추출물은 알코올, 케톤 또는 지방족 에테르(aliphatic ethers), 바람직하게는 EP0464298 A1(2페이지 1-52줄, 및 5페이지 45줄 내지 6페이지 7줄)에 따라 초임계(supercritical) 조건하에서 이산화탄소로 뿌리 또는 근경으로부터 추출함으로써 얻을 수 있다.
산초나무 종의 친유성 추출물은 WO 00/02570 A1(1페이지 26줄 내지 2페이지 13줄, 및 4페이지 28줄 내지 7페이지 21줄)에 따라 제조될 수 있다.
상기 발명의 바람직한 양태에 의하면, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민;
b) 생강의 친유성 추출물; 및
c) 에키네시아 종, 산초나무 종 또는 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라시아)의 친유성 추출물, 바람직하게는 산초나무 종 추출물이고, 보다 더 바람직하게는 산초 추출물.
본 발명에 따른 경구 투여용 조성물은 단위용량당 하기를 포함할 수 있다:
a) 50 내지 1000mg 범위의 양의 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민,
b) 10 내지 80mg 범위의 양의 생강의 친유성 추출물,
c) 1 내지 50mg 범위의 양의 산초나무 종의 친유성 추출물 또는, 대안으로, 5 내지 50mg 범위의 양의 에키네시아 종 또는 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라세아)의 친유성 추출물.
특히 바람직한 양태에 의하면, 경구 투여용 조성물은 경구용 단위용량당, 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민 250mg, 생강의 친유성 추출물 50mg 및 산초나무 종의 친유성 추출물 10mg을 포함한다.
추가적인 양태에 의하면, 본 발명에 따른 국소 투여용 조성물은 하기를 포함한다:
a) 0.1 내지 0.5% w/w 범위의 양의 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민,
b) 0.5% w/w의 양의 생강의 친유성 추출물, 및
c) 0.1 내지 1% w/w 범위, 바람직하게 0.5% w/w의 양의 산초나무 종의 친유성 추출물.
특히 바람직한 양태에 의하면, 국소 투여용 조성물은 0.05% w/w의 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민, 0.5% w/w의 산초나무 종의 친유성 추출물 및 0.5% w/w의 생강의 친유성 추출물을 포함한다.
본 발명은 하기를 함유하는 조성물에 관한 것이다:
a) 울금 추출물, 쿠르쿠민 또는 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민;
b) 생강의 친유성 추출물; 및
c) 에키네시아 종의 추출물, 산초나무 종의 추출물, 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라세아)의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 다중 불포화 지방산의 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득되는 친유성 추출물.
본 발명에 따른 조성물은 모든 종류의 말초성 통증, 예를 들어 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy) 및 상이한 기원의 근육 통증, 및 염증 상태, 예를 들어 상이한 기원의 피부 염증의 예방 및/또는 치료에 유용함이 증명되었다.
상기 조성물은 뼈연골성 염증 및 통증, 예를 들어 말초성 및 전신성 통증의 치료, 특히 작고 큰 관절에 특히 효과적인 것으로 증명되었다.
본 발명에 따른 조성물은 상기 추출물이 개별적으로 사용되었을때 더 강력한 잠재적 진통 및 항-염증 활성을 나타내므로, 상승 효과를 증명한다.
본 발명에 따른 조성물의 성분은, 개별적으로 취해질때 적당한 효능을 나타내지만, 적절히 조합되었을 때 이들은 상승효과를 내면서 내약성 및 효능면에서 완전히 상이한 프로파일을 발휘하였다.
본 발명에 따른 조성물을 포함하는 제제는 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA]에 기술되어 있는 통상적인 기술에 의해 수득될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 식물 성분에 대해 사용되는 통상적인 제제 기술에 의해 제형화될 수 있으며, 이는 부형제 및 캡슐 매트릭스와의 상호작용을 피하기 위해 다루는데 특별한 주의가 요구된다.
본 발명에 따른 조성물은 국소적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있다.
경구 제제의 실시예는 정제, 드라제(dragees), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 및 셀룰로스 캡슐이다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 연질 캡슐 또는 에멀젼의 형태로 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 관절 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 유용한 다른 제품과 함께 조합되어 투여될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
인지질-복합체화된 쿠르쿠민 200.00mg
생강의 친유성 추출물 (25% 진저롤) 50.00mg
CO₂로 추출하고 25% 이소부틸아미드로 표준화된 산초 추출물 15.00mg
아마인유 적당량(q.s.) 총 600mg
실시예 2
하기를 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
인지질-복합체화된 쿠르쿠민 300.00mg
CO₂로 추출하고 25% 이소부틸아미드로 표준화된 개산초 추출물 15.00mg
생강 추출물 (25% 진저롤) 50.00mg
아마인유 적당량(q.s.) 총 700mg
실시예 3 - 실험 동물(랫트)에서 인 비보(in vivo) 활성 시험: 랫트에서의 꼬리-도피(Tail-flick) 시험
실시예 1에 따른 인지질-복합체화된 쿠르쿠민, 생강 추출물 및 산초 추출물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 진통 활성을 개개 성분을 개별적으로 투여한 랫트에서의 활성 및, 본 발명의 실시예 1에 설명된 조성물에 사용된 것과 동일한 양의 인지질-복합체화된 쿠르쿠민 및 산초 추출물을 포함하는 WO 2015/124616에 따른 조성물의 활성과 비교하였다.
그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 3가지 성분 사이에 명확한 상승효과를 증명하였다.
진통 활성은 랫트에서 꼬리-도피 시험으로 평가하였다. 처치 전, 동물들이 취급 및 수반되는 기기에 적당한지 확인하기 위해 3가지 기본적인 측정을 수행하였다. 꼬리-도피를 평가함에 있어 15V의 복사열(radient heat)과 15초 컷오프(동물들에게 비가역적인 해를 주는 것을 방지하기 위함)를 파라미터로 사용하였다.
동물은 100mg/Kg의 실시예 1의 조성물로 처치하였다.
동일한 실험 모델을 사용하여 조성물의 3개의 개별 성분을 실시예 1에 기재된 조성물에 존재하는 3개의 활성 성분 중 하나를 동일한 양으로 함유하는 별도의 3개의 제제로 평가하였다.
대조 동물은 성분을 용해하기 위해 사용된 0.1ml의 오일(담체)로 처치하였다.
진통 효과는 투여 후, 15 및 30분에 측정하였다.

처치
용량
mg/kg
지연 시간(Latency time)

15분 후
증가%
30분 후
증가%

담체
--
4.1±0.20
--
4.3±0.35
--

실시예 1에 기재된 조성물
100
13.6±0.49
223.8
9.7±0.13
125.6

산초의 친유성 추출물
2.5
5.9±0.26
43.9
5.1±0.63
18.6

인지질-복합체화된 쿠르쿠민
33.3
4.2±0.17
2.4
4.4±0.43
2.3

생강의 친유성 추출물(25% 진저롤)
8.3
4.3±0.15
2.4
4.2±0.21
--

WO 2015/124616에 따른 조성물
100
9.8±0.21
151.3
6.5±0.22
58.5
실시예 4 - 인간에서의 진통 활성 평가
지속적인 통증을 포함하는 무릎 관절 질환을 앓고 있는 40명의 환자를 무작위로 실시예 1에 따라 하루에 2정, 즉 오전에 1정 및 저녁에 1정으로 치료하거나, 위약(담체만으로 구성됨)으로 치료하였다.
효능은 10점은 최대 통증을 나타내고 0은 통증의 소멸을 나타내는, 0 내지 10의 점수로 국제 통증 평가 스케일(International analogue pain scale)에 따라 점수를 매겼다. 효과는 정제 투여후 2일째에 오전 치료후 60분 및 120분에 평가하였다.
그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.


처치
시간에 따른 통증 점수

0
60분
120분

위약
9.3±1.6
9.1±1.2
8.9±1.3

실시예 1에 기재된 조성물
9.4±1.9
4.7±0.2
2.9±1.6
표 3은 모집한 환자에서 본 발명에 따른 조성물로 최대 3개월 동안 치료한 후에 수득된 골관절염에 대한 전반적인 효과 결과를 Karnofsky Scale [J.Clin.Oncology 1984; 2:187-193]에 기반하여 보여준다.
10% 경사도(inclination) 및 3km/h로 설정된 트레드밀(treadmill)상에서 통증 없이, 및 다른 정도의 통증으로 이동한 거리를 측정함으로써 평가를 수행하였다. 무릎의 골관절염을 앓는 80명의 환자를 2개의 그룹으로 나누었다. 무작위화 한 후, 하나의 그룹은 위약으로 처치하고, 다른 그룹은 실시예 1에 기재된 조성물로 처치하였다. 처치 동안, 통증을 WOMAC 지수로 매주 평가하였고, 염증성 파라미터를 나타내는 체액성(humoral) 파라미터를 매달 평가하였으며, 이들이 개선되는 것이 발견되었다.
표 3. 트레드밀 상에서 이동한 거리에 대한 결과


처치
시간에 따라 이동한 거리

0
1개월
3개월

위약
74.6미터
86.1미터
xx

실시예 1에 기재된 조성물
75.1미터
165.6미터
355미터
xx는 윤리적인 이유로 시험을 그만 두거나 다른 약제로 치료받은 환자.
경구 및 국소적 제제의 조합물이 임상분야에서 특히 무릎 관절 장애를 앓는 환자들에게 효과적이라 입증하였다. 국소적 제제는 구체적으로 말초 통증 및 표재성이고, 심한 염증 및 통증 상태의 치료에 유용함을 입증하였다. 조합물은 가용화되는 오일 상태로 피부에 바로 적용되거나, 또는 투여에 적합한 크림 또는 연고에 혼입될 수 있다. 치료는, 통증성 질환에 영향을 받는 신체 부위에 국소 제제를 0.5-5g의 투여량으로 적용하여, 하루 1회 내지 3회 치료를 수행될 수 있다.

Claims (11)

  1. a) 울금(Curcuma longa) 추출물, 쿠르쿠민(curcumin) 또는 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민(curcumin complexed with phospholipids);
    b) 생강(Zingiber officinale)의 친유성 추출물; 및
    c) 에키네시아 종(Echinacea spp.)의 추출물, 산초나무 종(Zanthoxylum spp.)의 추출물 및 아크멜라 올레라세아( Acmella oleracea )(스필란테스 올레라세아(Spilanthes oleracea ))의 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 다중 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids)의 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득된 친유성 추출물을 포함하는 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    a) 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민;
    b) 생강의 친유성 추출물; 및
    c) 에키네시아 종, 산초나무 종 또는 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라세아)의 친유성 추출물, 바람직하게 산초나무 종의 추출물, 더 바람직하게 산초(Zanthoxylum bungeanum) 추출물을 포함하는 것인 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 경구투여용 단위용량(unit dose)당:
    a) 50 내지 1000mg 범위의 양의 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민,
    b) 10 내지 80mg 범위의 양의 생강의 친유성 추출물,
    c) 1 내지 50mg 범위의 양의 산초나무 종의 친유성 추출물 또는, 대안으로, 5 내지 50mg 범위의 양의 에키네시아 종 또는 아크멜라 올레라세아(스필란테스 올레라세아)의 친유성 추출물을 포함하는 것인 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 경구투여용 단위용량당:
    a) 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민 250mg;
    b) 생강의 친유성 추출물 50mg; 및
    c) 산초나무 종의 친유성 추출물 10mg을 포함하는 것인 조성물.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    a) 0.1 내지 0.5% w/w 범위의 양의 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민,
    b) 0.5% w/w의 양의 생강의 친유성 추출물, 및
    c) 0.1 내지 1% w/w 범위, 바람직하게 0.5% w/w의 양의 산초나무 종의 친유성 추출물을 포함하는 국소 투여를 위한 것인 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서,
    a) 인지질과 복합체화된 쿠르쿠민 0.05% w/w,
    b) 생강의 친유성 추출물 0.5% w/w, 및
    c) 산초나무 종의 친유성 추출물 0.5% w/w을 포함하는 것인 조성물.
  7. 청구항 1 내지 3에 있어서, 상기 에키네시아 종의 추출물이 에키네시아 안구스티폴리아(Echinacea angustifolia) 또는 퍼퓨리아(Purpurea)로부터 수득되는 것인 조성물.
  8. 청구항 1 내지 6에 있어서, 상기 산초나무 종의 추출물이 산초, 초피나무(Zanthoxylum piperitum) 또는 개산초(Zanthoxylum armatum)로부터 수득되는 것인 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8에 있어서, 상기 생강 추출물은 진저롤(Gingerols) 및 쇼가올(Shoagols) 함유량을 20 내지 30% w/w 범위, 바람직하게는 25% w/w로 갖는 것인 조성물.
  10. 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 9에 따른 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 염증 및 통증은 뼈연골성(osteoarticular)인 것인 조성물.
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