KR102398013B1 - 골관절 염증 및 통증 및 연골 손상의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물 - Google Patents

골관절 염증 및 통증 및 연골 손상의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은: a) 유리 형태 또는 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 추출물, 또는 푸니카 그라나툼 추출물; 및 b) 생강의 친유성 추출물; 및 c) 에키나세아 종 추출물 또는 잔톡실룸 종 추출물 또는 아크멜라 올레라세아 (또는 스필란테스 올레라세아) 추출물로 구성된 그룹으로부터 선택된 다중불포화 지방산 이소부틸아미드를 함유하는 식물들로부터 수득된 친유성 추출물; 및 d) 올리브 오일 및/또는 옥수수 오일의 불검화성 분획물; 또는 e) N-아세틸 글루코사민; 또는 f) 디아세레인을 포함하는 조성물; 및 골관절 염증 및 통증, 및 연골 손상의 예방 및/또는 치료에서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

골관절 염증 및 통증 및 연골 손상의 예방 및/또는 치료에 유용한 조성물
본 발명은 골관절 염증 및 통증, 및 연골 손상의 예방 및/또는 치료에 유용한; 올리브 오일 및/또는 옥수수 오일의 불검화성 분획물 (unsaponifiable fraction), 또는 N-아세틸 글루코사민 또는 디아세레인과 조합된; 유리 형태 또는 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 (Vitis vinifera) 추출물, 또는 푸니 카 그라나툼 (Punica granatum) 추출물; 생강 (Zingiber officinale)의 친유성 추출물; 및 다중불포화 지방산 (polyunsaturated fatty acid) 이소부틸아미드를 함유하는 식물들로부터 수득된 추출물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
말초 염증 (peripheral inflammations), 특히 관절 마모 (joint wear), 골관절염 (osteoarthritis), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis) 및 건선 관절염 (psoriatic arthritis)과 관련이 있는 말초 염증은 중년 및 고령자에서 장애를 일으키는 주요한 원인 중 하나이다.
상기 장애는 매우 다양한 병인을 갖는다. 일부 사례에서 이들은 자가면역 질환 (autoimmune disorders)이 있고, 다른 사례에서 지속적인 스트레스를 겪는, 특히 개인이 과체중일 때 주요 관절의 기계적 마모로 인한 장애, 및 노화 과정과 관련된 대사이상 생화학적 변화 (dysmetabolic biochemical changes)로 인한 장애가 있다. 상기 생화학적 변화는 변성된 프로테오글리칸 합성 및 시토킨의 과생성을 포함하고, 이는 염증을 유지한다.
골관절염 (Osteoarthritis: OA)은 관절액 변성 (synovial alterations) 및 관절 연골 (joint cartilage)과 연골 하골 (subchondral bone)의 파괴를 특징으로 하는 퇴행성 질환이다. 이러한 병태는 65세에서 73세 사이 인구의 약 10%에 영향을 주며 쇠약하게 만든다.
류마티스 관절염과 건선 관절염에 대한 치료가 존재하지만, 이들은 불쾌하거나 쇠약하게 만들고, 또한 골관절염에 대한 특별한 치료법은 현재까지 존재하지 않는다.
일차 (first-line) 약제는 아직까지는 대증 작용에 의한 비-스테로이드성 항-염증제 (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)이고, 이는 환자가 종종 견디기 힘들어한다.
고전적인 항염증제인 고-용량 아스피린에서부터 최신 세대에 이르기까지 장기적인 치료와 특히 위 수준 (gastric level)에서, 그리고 최근에 밝혀진 바와 같이 심장 (cardiac) 및 혈관 수준 (vascular level)에서의 심각한 부작용을 필연적으로 수반한다.
히알루론산의 관절로의 침윤 또는 자가 줄기 세포의 침윤을 사용하여 관절 손상을 감소시켜서, 그의 증상을 감소시켰다.
골관절염 보충제의 소비는 최근 몇 년 동안 기하급수적으로 증가하였다. 상기 보충제는 대체로 콘드로이틴 술페이트, 글루코사민 또는 그의 유도체, 디아세레인 및 일부 오일들의 불검화성 분획물에 기반한 제제이고, 또한 통증을 줄이기 위해 항상 주요 약물과 조합하여 사용된다.
상기 모든 제품과 식물 기원의 수많은 다른 제품들이 사용되지만, 수반된 문제들 중 하나는 이들의 통증 감소 수준이 낮아서, 환자들에게 위에서 언급한 진통제를 사용하게 하였고, 이는 최근 분석에서 골간단 연골 (metaphyseal cartilage)을 회복시키도록 고안된 치료의 이점을 감소시켰다.
그러므로 치료 효능의 손실 없이 치료 관용이 향상된 새로운 골관절염 제품이 필요하다.
약용 식물 (medicinal plants)로부터 유래된 친유성 추출물, 예를 들어 생강 (Zingiber officinale), 에키나세아 종 (Echinacea spp .), 잔톡실룸 분게아눔 (Zanthoxylum bungeanum), 피페리툼 (piperitum) 또는 아르마툼 (armatum) 또는 아크멜라 올레라세아 (Acmella oleracea) (또는 스필란테스 올레라세아 (Spilanthes oleracea))의 추출물이, 국소 또는 전신 적용 시, 칸나비노이드 (cannabinoid) 수용체 CB1 및 CB2와 바닐로이드 (vanilloid)의 리간드이자, 특히 TRPV1 효능제 (agonists)로 작용하는 다중불포화 지방산 이소부틸아미드 존재와 연관된 항염증 및 진통 작용을 수행한다고 알려져 있다. 그러나, 이들의 항-염증 및 진통 활성은, 상기 장애의 발병을 유도하는 최종 원인에는 작용하지 않기 때문에, 골관절염 문제를 해결하는데는 충분하지 않다.
히알루로니다제 (hyaluronidase), 콜라게나제 (collagenase) 및 엘라스타제 (elastase)와 같은 항라디칼 (antiradical) 및 프로테아제-저해 활성을 갖는 분자는 인터루킨 (interleukin) 1 및 6 저해제와 함께, 단 이들이 상기 표적 기관에 도달하는 한, 관절 기능을 향상시킨다고 약리학에서 알려져 있다.
임상 문헌에 보고된 데이터에 따르면 일부 물질들은 충분하게 장기간 복용할 경우, 부작용의 발생에 의한 치료의 조기 중단 없이, 일반적 통증 치료 조건이 충분히 장기간 동안 이들이 사용되도록 허용되는 경우 관절 손상을 예방하는데 일부 역할을 할 수 있다고 제시하였다.
그 결과 골관절 염증 및 통증 및 관절 연골에 대한 손상의 예방 및/또는 치료에 유용한 대안의 제품을 여전히 확인할 필요가 있다.
본 발명은 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a) 유리 형태 또는 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 추출물, 또는 푸니카 그라나툼 추출물; 및
b) 생강의 친유성 추출물; 및
c) 에키나세아 종 추출물 또는 잔톡실룸 종 추출물 또는 아크멜라 올레라세아 (또는 스필란테스 올레라세아) 추출물로 구성된 그룹으로부터 선택된 다중불포화 지방산 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득된 친유성 추출물; 및
d) 올리브 오일 및/또는 옥수수 오일의 불검화성 분획물; 또는
e) N-아세틸 글루코사민; 또는
f) 디아세레인.
본 발명은 또한 골관절 염증 및 통증, 및 연골 손상의 예방 및/또는 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 올리브 오일 및/또는 옥수수 오일의 불검화성 분획물, 또는 N-아세틸 글루코사민, 또는 디아세레인과 조합된; 유리 형태 또는 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 추출물, 또는 푸니카 그라나툼 추출물; 생강의 친유성 추출물; 및 다중불포화 지방산 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득된 추출물을 포함하는 조성물이 골관절 염증 및 통증, 및 관절 소켓 (joint sockets), 특히 구체적으로 노출된 골격 부분에서 마모에 의한 손상의 예방 및/또는 치료에서 효과적임이 밝혀졌다.
본 발명은 하기를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
a) 유리 형태 또는 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 추출물, 또는 푸니카 그라나툼 추출물; 및
b) 생강의 친유성 추출물; 및
c) 에키나세아 종 추출물 또는 잔톡실룸 종 추출물 또는 아크멜라 올레라세아 (또는 스필란테스 올레라세아) 추출물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 다중불포화 지방산 이소부틸아미드를 함유하는 식물로부터 수득되는 친유성 추출물; 및
d) 올리브 오일 (올레아 유로파에아 (Olea europaea)) 및/또는 옥수수 오일의 불검화성 분획물; 또는
e) N-아세틸 글루코사민; 또는
f) 디아세레인.
상기 푸니카 그라나툼 추출물은 바람직하게 잘 익은 과일을 에탄올에 의한 추출 및 흡착 수지에서의 정제에 의해 수득된다. 상기 추출물은 또한 40% w/w의 푸니칼라긴 (punicalagin) 함량을 특징으로 할 수 있다.
상기 비티스 비니페라 추출물은 바람직하게 GB 15441469, EP 2189062 또는 EP 1909750에 개시된 바와 같이 시드 (seeds)로부터 수득된다.
본 발명에 따르면, "인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 추출물"은 EP 0275224에 따라 제조된 산물을 의미한다.
상기 생강의 친유성 추출물은 바람직하게 뿌리 및 근경 (rhizomes)으로부터 수득된다. 상기 추출물은 또한 바람직하게 높은 진저롤 (gingerol) 및 쇼가올 (shogaol) 함량을 가지며; 30% w/w의 진저롤 및 쇼가올, 바람직하게는 25% w/w의 진저롤을 함유하는 생강 추출물이 특히 바람직하다.
에키나세아 종, 잔톡실룸 종 또는 아크멜라 올레라세아 (또는 스필란테스 올 레라세아) 추출물은 추출에 통상적으로 사용되는 각 식물의 과일 또는 부분으로부터 비양자성 용매 (aprotic solvents)에 의한 추출로 수득될 수 있다.
에키나세아 종, 잔톡실룸 종, 생강 및 아크멜라 올레라세아의 친유성 추출물은 뿌리 또는 근경을 알콜, 케톤 또는 지방족 에테르, 또는 바람직하게는 초임계 조건 하의 이산화탄소에 의한 추출에 의해 수득될 수 있다. 상기 에키나세아 종 추출물은 EP0464298 A1 (2페이지 1-52줄, 및 5페이지 45줄부터 6페이지 7줄까지)에 따라 제조될 수 있다. 상기 잔톡실룸 종의 친유성 추출물은 WO 00/02570 A1 (1페이지 26줄부터 2페이지 13줄까지, 및 4페이지 28줄부터 7페이지 21줄까지)에 따라 제조될 수 있다. 상기 잔톡실룸 종의 친유성 추출물은 바람직하게 잔톡실룸 분 게아눔 또는 피페리툼 추출물이고, 및 더 바람직하게는 25% w/w 이소부틸아미드를 함유하는 표준화된 (standardised) 추출물이다.
상기 올리브 오일의 불검화성 분획물은 올리브-포마스 (olive-pomace) 오일, 또한 핵과 (drupes)로부터 추출될 수 있는 오일을 함유하는 올리브-포마스 오일을 감화하고 (saponifying), 및 트리테르펜, 스테롤, 장쇄 분지 또는 비분지된 알콜, 및 스쿠알렌으로부터 불검화성 분획물을 단리시켜서 제조될 수 있다. 올레아 유로파에아 생성의 부산물이 바람직하게 사용된다. 상기 테르펜 및 폴리알콜 함량은 40 내지 90% w/w 범위, 및 바람직하게는 60% w/w이다.
본 발명의 바람직한 양상에 따르면, 상기 조성물은 하기를 포함한다:
a) 유리 형태 또는 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 추출물, 또는 푸니카 그라나툼 추출물;
b) 생강의 친유성 추출물;
c) 에키나세아 종, 잔톡실룸 종 또는 아크멜라 올레라세아 (또는 스필란테스 올레라세아), 바람직하게는 잔톡실룸 종 추출물, 및 더욱 바람직하게는 잔톡실룸 분게아눔 추출물의 친유성 추출물; 및
d) 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물.
경구 투여를 위한 본 발명에 따른 조성물은 투여 단위 (dosage unit) 당 하기를 포함할 수 있다:
a) 50 내지 1000 mg 범위, 바람직하게 200 mg의 양의, 유리 형태 또는 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 추출물, 또는 푸니카 그라나툼 추출물;
b) 10 내지 80 mg 범위, 바람직하게 50 mg의 양의, 생강의 친유성 추출물;
c) 1 내지 50 mg 범위, 바람직하게 20 mg의 양의 잔톡실룸 종의 친유성 추출물, 또는 대안으로서, 5 내지 50 mg 범위, 바람직하게 10 mg의 양의 에키나세아 종 또는 아크멜라 올레라세아 (또는 스필란테스 올레라세아)의 친유성 추출물;
d) 50 내지 500 mg 범위, 바람직하게 150 mg의 양의 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물.
본 발명의 부가의 양상에 따르면, 상기 조성물에서 불검화성 분획물은 50 내지 500 mg 범위, 바람직하게 150 mg의 양의 N-아세틸 글루코사민으로, 또는 20 내지 200 mg 범위, 바람직하게 50 mg의 양의 디아세레인으로 대체될 수 있다.
특히 바람직한 양상에 따르면, 경구 투여를 위한 조성물은, 투여 단위당, 인지질과 복합체화된 비티스 비니페라 추출물 200 mg; 30% w/w 진저롤 및 쇼가올을 함유하는 생강의 친유성 추출물 50 mg; 잔톡실룸 종의 친유성 추출물 10 mg; 및 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물 100 mg 또는 N-아세틸 글루코사민 150 mg 또는 디아세레인 50 mg을 포함한다.
바람직한 양상에 따르면, 국소 투여를 위한 본 발명에 따른 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
a) 0.1 내지 2.5% w/w 범위, 바람직하게 1% w/w의 양의 인지질과 복합체화된 비티스 비니페라 추출물;
b) 0.1 내지 1% w/w 범위, 바람직하게 0.5% w/w의 양의 생강의 친유성 추출물;
c) 0.1 내지 1% w/w 범위, 바람직하게 0.5% w/w의 양의 잔톡실룸 종의 친유성 추출물;
d) 0.1 내지 1 w/w 범위, 바람직하게 0.5 w/w의 양의 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물.
본 발명은 또한 골관절 염증 및 통증 및 연골 손상의 예방 및/또는 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 조성물은 골관절 염증 및 통증의 예방 및/또는 치료에서 유용한 것으로 입증되었다. 이는 골간단 연골 및 관절액 (synovial fluids)에서 프로테오글리칸 가수분해의 합성 또는 저해에 작용한다.
본 발명에 따른 조성물은 모든 종류의 말초 통증, 예컨대 당뇨병 신경병증 (diabetic neuropathy), 화학요법, 구체적으로 백금 유도체에 의해 유발된 신경병증성 통증, 다양한 기원의 근육 통증, 및 다양한 기원의 피부 염증과 같은 염증 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 것으로 입증되었다.
상기 조성물은 특히 소 관절 (small joint) 및 대 관절 (large joint)에서, 골관절 염증 및 통증, 구체적으로 말초 및 전신 통증의 치료에 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 걷는데 필수적인 무릎과 대퇴골 소켓과 같은 대관절에 미치는 영향이 특히 중요하다.
본 발명에 따른 조성물은, 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증 약물과는 달리, 상기 치료의 중단 후에 조차도, 강력한, 장기-지속되는 진통 및 항-염증 활성을 나타내었다.
본 발명에 따른 조성물은 관절 매트릭스의 생리학적 복원을 재개하여, 침습 치료, 예컨대 윤활제 또는 스테로이드의 관절로의 침습을 감소시키는데 유용하다.
본 발명에 따른 조성물 중의 성분들은, 개별적으로 복용할 때, 이는 적당한 효능을 나타내었지만, 반면에 본 발명에 따라 적절하게 조합될 때, 이들은 관용성 및 효능의 측면에서 완전히 다른 프로파일을 발생하여, 시너지 효과를 나타내었다. 본 발명에 따른 조성물은 주요 장기간 부작용이 없이, 진통 및 항-염증 효과를 갖기 때문에 환자에게 매우 유익하다.
본 발명에 따른 조성물을 포함하는 제형은 예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA에 개시된 바와 같은 기존의 기술에 의해 수득될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물은 식물-기반 성분들을 제형화시키는데 기존에 사용된 기술에 의해 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 경구 또는 국소로 투여될 수 있다.
경구 제형의 예는 정제, 드라제 (dragees), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 및 셀룰로스 캡슐이다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐 또는 에멀젼의 형태로 제형화될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
인지질과 복합체화된 비티스 비니페라 추출물 200.00 mg
생강의 친유성 추출물 (25% w/w 진저롤) 50.00 mg
CO2에 의한 추출로 수득되고,
25% w/w 이소부틸아미드로 표준화된
잔톡실룸 분게아눔의 친유성 추출물 15.00 mg
올레아 유로파에아의 불검화성 분획물 150.00 mg
아마인유 충분한 양 (q.s.) 최대 800 mg
실시예 2
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
푸니카 그라나툼 추출물 200.00 mg
CO2에 의한 추출로 수득되고, 25% w/w 이소부틸아미드로 표준화된
잔톡실룸 피페리툼의 친유성 추출물 15.00 mg
생강의 친유성 추출물 (25% w/w 진저롤) 50.00 mg
N-아세틸 글루코사민 150.00 mg
아마인유 충분한 양 최대 700.00 mg
실시예 3
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
푸니카 그라나툼 추출물 200.00 mg
CO2에 의한 추출로 수득되고, 25% w/w 이소부틸아미드로 표준화된
잔톡실룸 피페리툼의 친유성 추출물 20.00 mg
생강의 친유성 추출물 (25% w/w 진저롤) 50.00 mg
디아세레인 50.00 mg
아마인유 충분한 양 최대 700.00 mg
실시예 4
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
인지질과 복합체화된 비티스 비니페라 추출물 250.00 mg
CO2에 의한 추출로 수득되고, 25% w/w 이소부틸아미드로 표준화된
잔톡실룸 피페리툼의 친유성 추출물 20.00 mg
생강의 친유성 추출물 (25% w/w 진저롤) 50.00 mg
디아세레인 50.00 mg
아마인유 충분한 양 최대 700.00 mg
실시예 5 - 인간에서 활성 테스트
인지질과 복합체화된 비티스 비니페라 추출물, 생강의 친유성 추출물, 잔톡 실룸 피페리툼의 친유성 추출물 및 올레아 유로파에아의 불검화성 분획물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 진통 활성을, 피록시캄 (piroxicam) 및 플라시보 (placebo)의 활성과 비교하였다.
주로 무릎 위치에, 골관절염을 갖는 180명의 환자들에서 수행된 맹검 연구 (blinded study)에서, 실시예 1의 조성물을 피록시캄 및 플라시보와, 무작위화 (randomisation) 후에 3개월 치료 및 치료 중단 후에 6개월 동안 관절 기능의 검진 (check-ups)을 수행하여 비교하였다.
초기에, Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis (WOMAC) 스케일로 측정되는 진통 효과는, 실시예 1의 조성물의 1일 2 캡슐 대 피록시캄 또는 플라시보의 2개의 600 mg 캡슐에 의한 7일 치료 후에 평가하였다. 첫 7일 후에, 상기 치료는 3개월 동안 지속하였고, 진통 효과는 1개월에 한 번 측정하였다.
실시예 1의 조성물 및 피록시캄으로 치료한 2개의 그룹은 비교가능한 진통 효과를 갖지만, 실시예 1의 조성물은 더 관용성이 있음이 입증되었고, 피록시캄으로 치료한 그룹에서 일부 환자들의 치료는 명백한 부작용에 의해 중단되었다. 플라시보 그룹에서 향상은 보이지 않았고, 악화되는 경향이 있었다.
3번째 달의 치료 중에, 실시예 1의 조성물 대 피록시캄을 함유하는 제형의 결과는 -76% +/-28.6% 대 -72% +/-31.4% (P ns)이었고, 플라시보 결과는 -25% +/-21%이었다.
4번째 달에 치료를 중단한 후에, 피록시캄으로 치료한 그룹에서 통증은 -41% +/-38%만큼 나빠졌고, 5번째 달에는 -24%+/-23%로 더 떨어졌으며, 이는 플라시보 그룹과 매우 유사한 점수이다. 실시예 1의 조성물은 4번째 달에 -68% +/-26%이고, 5번째 달에는 -70.06% +/-31%이었다.
상기 사례에서, 피록시캄/플라시보와 실시예 1의 조성물 사이의 차이는 매우 유의하였다. 상기 결과는 명확하게 실시예 1의 조성물이 골간단 연골의 이화작용 (catabolism)에서, 또는 상기 연골의 복원에 있어서 보호 효과를 나타내었다. 관절내 두께 (intra-articular thickness)가 병리학적 상황에서 평균 2 mm인, X-선에 개시된 손상은 질적으로 (qualitatively) 감소했지만, 실험적 어려움이 통계적 평가를 방해했다.
사실상, 본 발명에 따른 조성물의 경우, 이중-맹검 임상 시험에서 환자의 관절액 연골 표면의 개선된 복원 후에, 그의 효능은 상기 치료 중단 후에 6개월 더 유지되었고, 반면에 기준 화합물인 피록시캄으로 치료한 환자는 치료의 지속을 필요로 하였다.
실시예 6 - 인간에서 진통 활성의 평가
지속적인 통증이 있는 무릎의 관절 질환을 앓는 40명의 환자를 무작위로 선정하였고 및 실시예 4의 조성물, 또는 플라시보 (담체만으로 구성됨), 또는 실시예 4의 조성물에 존재하는 것과 동일한 양으로 플라시보 제형에 개별적으로 부가된 실시예 1의 조성물의 성분들을, 1일 2개의 정제로, 하나는 아침 및 다른 하나는 저녁에 투약하여 치료하였다.
효능은 국제 통증 평가 스케일 (International analogue pain scale)에 따라 0 내지 10으로 점수를 매겼고, 여기서 10점은 최대 통증을 나타내고 0은 통증의 소멸을 나타낸다. 효과는 정제 투여후 2일째에, 아침에 치료 후 60분 및 120분에 평가하였다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
치료 시간에서 통증 (점수)
0 60분 120분
플라시보 9.3 ± 0.9 9.2 ± 1.7 9.0 ± 1.7
실시예 4의 조성물 9.1 ± 2.1 3.6 ± 0.7 2.0 ± 1.2
잔톡실룸 피페리툼 추출물(25% w/w 이소부틸아미드) 9.2 ± 1.4 7.6 ± 1.1 6.9 ± 1.1
생강 (25% w/w 진저롤) 9.4 ± 1.3 8.3 ± 0.9 8.9 ± 1.2
디아세레인 9.1 ± 1.5 8.2 ± 0.9 7.9 ± 0.8
인지질-복합체화된 비티스 비니페라 9.0 ± 1.3 8.3 ± 1.2 8.4 ± 1.4
실시예 7 - 인간에서 진통 활성의 평가
표 2는 모집한 환자에서 골관절염의 전반적인 효과에 있어서, 실시예 3의 조성물로 최대 3개월 동안 치료, 및 치료 종료 후에 최대 6개월 동안 입수된 결과를, 선별 및 효능의 평가 둘 다에 있어서 Karnofsky Scale (J. Clin. Oncology 1984; 2:187-193)에 따라 나타내었다.
10% 경사도 (inclination) 및 3 Km/h로 설정된 트레드밀 (treadmill) 상에서 통증 없이, 및 다른 정도의 통증으로 이동한 거리를 측정함으로써 평가를 수행하였다.
무릎의 골관절염을 앓는 80명의 환자를 2개의 그룹으로 나누었다. 무작위화 한 후, 하나의 그룹은 플라시보로 치료하였고, 다른 그룹은 실시예 3의 조성물로 치료하였다. 치료하는 동안, 통증을 WOMAC로 매주 평가하였고, 염증 파라미터 (inflammatory parameters)를 나타내는 체액성 (humoral) 파라미터를 매달 평가하였으며, 이들은 향상된 것으로 밝혀졌다.
트레드밀 상에서 이동한 거리의 결과
치료 시간에서 이동한 거리
0 1개월 3개월
플라시보 81.4 미터 86.3 미터 xx
실시예 3의 조성물 84.2 미터 201.3 미터 390.4 미터
치료 종료 6개월 후에 이동한 거리는 320 m이었다.
xx: 윤리적인 이유로 시험을 그만 두고 다른 약제로 치료받은 환자.

Claims (16)

  1. a) 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 (Vitis vinifera)의 추출물, 또는 푸니카 그라나툼 (Punica granatum)의 추출물; 및
    b) 생강 (Zingiber officinale)의 친유성 추출물; 및
    c) 다중불포화 지방산 이소부틸아미드를 함유하는 잔톡실룸 종 (Zanthoxylum spp.) 으로부터 수득된 친유성 추출물; 및
    d) 올리브 오일 (올레아 유로파에아 (Olea europaea))의 불검화성 분획물 (unsaponifiable fraction) 또는 디아세레인을 포함하는,
    골관절의 (osteoarticular) 염증 또는 통증, 또는 연골 손상의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    a) 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라 시드 (seeds)의 추출물, 또는 푸니카 그라나툼의 추출물; 및
    b) 생강의 친유성 추출물; 및
    c) 다중불포화 지방산 이소부틸아미드를 함유하는 잔톡실룸 종 으로부터 수득된 친유성 추출물; 및
    d) 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물을 포함하는 것인 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 경구 (oral) 투여하기 위해 투여 단위 (dosage unit) 당:
    a) 50 내지 1000 mg 범위의 양의, 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라의 추출물, 또는 푸니카 그라나툼의 추출물;
    b) 10 내지 80 mg 범위의 양의 생강의 친유성 추출물;
    c) 1 내지 50 mg 범위의 양의 잔톡실룸 종의 친유성 추출물;
    d) 50 내지 500 mg 범위의 양의 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물을 포함하는 것인 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 불검화성 분획물 d)는 20 내지 200 mg 범위의 양의 디아세레인으로 대체되는 것인 조성물.
  5. 청구항 3에 있어서,
    a) 200 mg의 양의, 인지질과 복합체화된 형태의 비티스 비니페라의 추출물, 또는 푸니카 그라나툼의 추출물;
    b) 50 mg의 양의 생강의 친유성 추출물;
    c) 20 mg의 양의 잔톡실룸 종의 친유성 추출물; 및
    d) 150 mg의 양의 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물을 포함하는 것인 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 불검화성 분획물 d)는 50 mg의 양의 디아세레인으로 대체되는 것인 조성물.
  7. 청구항 3에 있어서,
    a) 200 mg의 양의 인지질과 복합체화된 비티스 비니페라의 추출물;
    b) 50 mg의 양의, 30% w/w의 진저롤 (gingerols) 및 쇼가올 (shogaols)을 함유하는, 생강의 친유성 추출물;
    c) 10 mg의 양의 잔톡실룸 종의 친유성 추출물; 및
    d) 100 mg의 양의 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물을 포함하는 것인 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 불검화성 분획물 d)는 50 mg의 양의 디아세레인으로 대체되는 것인 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서,
    a) 1% w/w의 양의 인지질과 복합체화된 비티스 비니페라의 추출물;
    b) 0.5% w/w의 양의 생강의 친유성 추출물;
    c) 0.5% w/w의 양의 잔톡실룸 종의 친유성 추출물; 및
    d) 0.5% w/w의 양의 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물을 포함하는 것인 조성물.
  10. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 푸니카 그라나툼 추출물은 40% w/w 함량의 푸니칼라긴 (punicalagins)을 특징으로 하는 것인 조성물.
  11. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생강의 친유성 추출물은 30% w/w 함량의 진저롤 및 쇼가올을 특징으로 하는 것인 조성물.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생강의 친유성 추출물은 25% w/w 함량의 진저롤 및 쇼가올을 특징으로 하는 것인 조성물.
  13. 청구항 1-3, 5, 7 및 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리브 오일 (올레아 유로파에아)의 불검화성 분획물은 테르펜 및 폴리알콜의 함량이 40 내지 90% w/w의 범위인 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 테르펜 및 폴리알콜의 함량이 60% w/w 인 것을 특징으로 하는 것인 조성물.
  15. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 소관절 (small joint) 또는 대관절 (large joint)에서의 말초 통증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 대관절은 무릎 또는 대퇴부 소켓 (sockets)인 조성물.
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