ES2912123T3 - Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular y el daño del cartílago - Google Patents

Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular y el daño del cartílago Download PDF

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Abstract

Composiciones para uso oral que comprenden por unidad de dosificación: a) un extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Punica granatum, en cantidades que oscilan entre 50 y 1000 mg; y b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que oscilan entre 10 y 80 mg; y c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades que oscilan entre 1 y 50 mg; y d) una fracción insaponificable de aceite de oliva (Olea europaea) en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular y el daño del cartílago
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para uso oral que comprenden un extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Púnica granatum; un extracto lipofílico de Zingiber officinale; y un extracto de Zanthoxylum spp.; combinados con una fracción insaponificable de aceite de oliva, o con N-acetil glucosamina o diacereína; que son útiles en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular, y el daño del cartílago.
Técnica anterior
Las inflamaciones periféricas, especialmente las relacionadas con el desgaste de las articulaciones, la artrosis, la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, se encuentran entre las principales causas de discapacidad en las personas de mediana edad y de edad avanzada.
Dichos trastornos tienen etiologías muy diferentes. En algunos casos se trata de trastornos autoinmunes, en otros de trastornos debidos al desgaste mecánico de las principales articulaciones sometidas a un estrés constante, especialmente cuando el individuo tiene sobrepeso, y a cambios bioquímicos dismetabólicos asociados al proceso de envejecimiento. Los cambios bioquímicos implican la alteración de la síntesis de proteoglicanos y la sobreproducción de citoquinas, que mantienen la inflamación.
La artrosis (OA) es una enfermedad degenerativa caracterizada por alteraciones sinoviales y destrucción del cartílago articular y del hueso subcondral. Esta enfermedad afecta y debilita a cerca del 10% de la población de entre 65 y 73 años.
Existen tratamientos para la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, pero son desagradables y debilitantes, y actualmente no existe ningún tratamiento específico para la artrosis.
Los medicamentos de primera línea siguen siendo los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de acción sintomática, que suelen ser mal tolerados por los pacientes.
Los antiinflamatorios clásicos, desde las altas dosis de aspirina hasta los de última generación, implican necesariamente tratamientos prolongados y efectos secundarios graves, especialmente a nivel gástrico y también, como se ha descubierto recientemente, a nivel cardíaco y vascular.
Las infiltraciones de ácido hialurónico en la articulación o las infiltraciones de células madre autólogas se utilizan para reducir el daño articular y, por lo tanto, sus síntomas.
El consumo de suplementos de OA ha crecido exponencialmente en los últimos años. Dichos suplementos son sustancialmente preparados a base de condroitín sulfato, glucosamina o sus derivados, diacereína y fracciones insaponificables de algunos aceites, y se utilizan siempre en combinación con los principales medicamentos para reducir el dolor.
Todos estos productos, y numerosos otros de origen vegetal, se utilizan, pero uno de los problemas que plantean es su bajo nivel de reducción del dolor, lo que obliga a los pacientes a utilizar los analgésicos mencionados, que en última instancia reducen el beneficio del tratamiento destinado a recuperar el cartílago metafisario.
Por lo tanto, se necesitan nuevos productos para la artrosis que mejoren la tolerabilidad del tratamiento sin que se pierda la eficacia terapéutica.
Los extractos lipofílicos derivados de plantas medicinales, tales como los extractos de Zingiber officinale, Echinacea spp, Zanthoxylum bungeanum, piperitum o armatum o Acmella oleracea (o Spilanthes oleracea), aplicados tópica o sistémicamente se sabe que ejercen una acción antiinflamatoria y analgésica asociada a la presencia de isobutilamidas de ácidos grasos poliinsaturados, que son ligandos de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 y de los vanilloides, y en particular actúan como agonistas del TRPV1. Sin embargo, su actividad antiinflamatoria y analgésica es insuficiente para resolver el problema osteoarticular, dado que no actúan sobre las causas finales que conducen a la aparición del trastorno.
Se sabe por la farmacología que las moléculas con actividad antirradical e inhibidora de la proteasa, tales como la hialuronidasa, la colagenasa y la elastasa, junto con los inhibidores de la interleucina 1 y 6, mejoran la función articular, siempre que lleguen al órgano diana.
Los datos recolectados en la literatura clínica sugieren que algunas sustancias, si se toman durante un periodo de tiempo suficientemente largo, pueden desempeñar un papel en la prevención del daño articular si las condiciones generales del tratamiento del dolor permiten su uso durante un periodo de tiempo suficientemente largo, sin tener que interrumpir el tratamiento prematuramente debido a la aparición de efectos secundarios.
En consecuencia, sigue siendo necesario identificar productos alternativos útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular y el daño del cartílago articular.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones para administración oral que comprenden por unidad de dosificación:
a) un extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Púnica granatum en cantidades que oscilan entre 50 y 1000 mg; y
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que oscilan entre 10 y 80 mg; y
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades que oscilan entre 1 y 50 mg; y
d) una fracción insaponificable de aceite de oliva en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg; o
e) N-acetilglucosamina en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg; o
f) diacereína en cantidades que oscilan entre 20 y 200 mg.
La presente invención también se relaciona con el uso de dichas composiciones en la prevención y/o tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular, y el daño del cartílago.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que las composiciones para administración oral que comprenden un extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Púnica granatum; un extracto lipofílico de Zingiber officinale; y un extracto de Zanthoxylum spp. combinados con una fracción insaponificable de aceite de oliva, o con N-acetilglucosamina, o con diacereína, son eficaces en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular, y de los daños causados por el desgaste de las articulaciones, especialmente de las partes del esqueleto especialmente expuestas.
La presente invención se refiere a composiciones para administración oral que comprenden por unidad de dosificación:
a) un extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Punica granatum en cantidades que oscilan entre 50 y 1000 mg; y
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que oscilan entre 10 y 80 mg; y
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades que oscilan entre 1 y 50 mg; y
d) una fracción insaponificable de aceite de oliva en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg; o
e) N-acetilglucosamina en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg; o diacereína en cantidades que oscilan entre 20 y 200 mg.
El extracto de Punica granatum se obtiene preferentemente de la fruta madura por medio de la extracción con etanol y la purificación sobre resinas absorbentes. El extracto también se puede caracterizar por un contenido de punicalagina del 40% en peso.
El extracto de Vitis vinifera se obtiene preferentemente de las semillas, como se describe en el documento GB 15441469, EP 2189062 o en EP 1909750.
De acuerdo con la presente invención, se entiende por« extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos» extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos» el producto preparado de acuerdo con el documento EP 0275224.
El extracto lipofílico de Zingiber officinale se obtiene preferentemente de las raíces y los rizomas. El extracto también tiene preferentemente un alto contenido de gingeroles y shogaoles; se prefiere especialmente un extracto de Zingiber officinale que contenga un 30% en peso de gingeroles y shogaoles, preferentemente un 25% en peso de gingeroles.
Los extractos de Zanthoxylum spp. se pueden obtener por medio de la extracción con disolventes apróticos de los frutos o partes de las respectivas plantas que se utilizan normalmente para la extracción.
Los extractos lipofílicos de Zanthoxylum spp. y Zingiber officinale se pueden obtener por medio de la extracción de las raíces o rizomas con alcoholes, cetonas o éteres alifáticos o, preferentemente, con dióxido de carbono en condiciones supercríticas. El extracto de Echinacea spp. se puede preparar de acuerdo con el documento EP0464298 A1 (página 2 líneas 1 a 52, y de la página 5 línea 45 a la página 6 línea 7). El extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. se puede preparar de acuerdo con el documento WO 00/02570 A1 (de la página 1 línea 26 a la página 2 línea 13, y de la página 4 línea 28 a la página 7 línea 21). El extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. es preferentemente un extracto de Zanthoxylum bungeanum o piperitum , y es más preferentemente un extracto estandarizado que contiene un 25% en peso de isobutilamidas.
La fracción insaponificable del aceite de oliva se puede preparar por medio de la saponificación de los aceites de orujo de oliva, que también contienen el aceite que se puede extraer de las drupas, y el aislamiento de la fracción insaponificable de los triterpenos, los esteroles, los alcoholes ramificados o no ramificados de cadena larga y el escualeno. Se utilizan preferentemente subproductos de la producción de Olea europaea. El contenido de terpenos y polialcoholes oscila entre el 40 y el 90% en peso, y es preferentemente del 60% en peso.
Las composiciones de acuerdo con la invención para la administración oral comprenden por unidad de dosificación a) un extracto de Vitis vinifera en forma libre o en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Púnica granatum, en cantidades que oscilan entre 50 y 1000 mg, preferentemente 200 mg;
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que oscilan entre 10 y 80 mg, preferentemente 50 mg; c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp . en cantidades que oscilan entre 1 y 50 mg, preferentemente 20 mg, o, alternativamente, un extracto lipofílico de Echinacea spp. o Acmella oleracea (o Spilanthes oleracea) en cantidades que oscilan entre 5 y 50 mg, preferentemente 10 mg;
d) una fracción insaponificable de aceite de oliva (Olea europaea) en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg, preferentemente 150 mg.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la fracción insaponificable en las composiciones puede ser sustituida por N-acetilglucosamina en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg, preferentemente 150 mg, o por diacereína en cantidades que oscilan entre 20 y 200 mg, preferentemente 50 mg.
De acuerdo con un aspecto particularmente preferido, las composiciones para administración oral comprenden, por unidad de dosificación, 200 mg de extracto de Vitis vinifera , complejado con fosfolípidos; 50 mg de extracto lipofílico de Zingiber officinale que contiene 30% p/p de gingeroles y shogaoles; 10 mg de extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. y 100 mg de fracción insaponificable de aceite de oliva (Olea europaea) o 150 mg de N-acetilglucosamina o 50 mg de diacereína .
La presente invención también se relaciona con el uso de dichas composiciones en la prevención y/o tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular y el daño del cartílago.
Las composiciones han demostrado ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular. Actúan sobre la síntesis o la inhibición de la hidrólisis de proteoglicanos en el cartílago metafisario y en los fluidos sinoviales.
Las composiciones de acuerdo con la invención han demostrado ser útiles en la prevención y/o el tratamiento del dolor periférico de todo tipo, tal como la neuropatía diabética, el dolor neuropático inducido por la quimioterapia, especialmente el causado por los derivados del platino, el dolor muscular de diversos orígenes y los estados inflamatorios tales como las inflamaciones de la piel de diversos orígenes.
Las composiciones han demostrado ser particularmente eficaces en el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular, en particular el dolor periférico y sistémico, especialmente en las articulaciones pequeñas y grandes. Su efecto sobre las grandes articulaciones, tales como la rodilla y las cavidades femorales, esenciales para la marcha, es especialmente importante.
Las composiciones de acuerdo con la invención han mostrado una actividad analgésica y antiinflamatoria potente y duradera, incluso después de la interrupción del tratamiento, a diferencia de los medicamentos antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos.
Las composiciones de acuerdo con la invención restablecen el restablecimiento fisiológico de las matrices articulares, por lo que son útiles para reducir los tratamientos invasivos, tales como las infiltraciones de lubricantes o esteroides en la articulación.
Los ingredientes de la composición de acuerdo con la invención, cuando se toman individualmente, exhiben una eficacia modesta, mientras que cuando se combinan adecuadamente de acuerdo con la invención dan lugar a un perfil totalmente diferente en términos de tolerabilidad y eficacia, para exhibir un efecto sinérgico. Las composiciones de acuerdo con la invención son extremadamente ventajosas para el paciente porque tienen un efecto analgésico y antiinflamatorio sin efectos secundarios importantes a largo plazo.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden preparar por procedimientos muy conocidos, como los descritos en "Remington's Pharmaceutical Handbook', Mack Publishing Co., N.Y., USA. En particular, las composiciones de acuerdo con la invención se pueden formular por medio de técnicas utilizadas convencionalmente para formular ingredientes de origen vegetal.
Las composiciones de acuerdo con la invención se administran por vía oral.
Los ejemplos de formulaciones orales son los comprimidos, las grageas, las cápsulas de gelatina blanda y dura y las cápsulas de celulosa.
Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden formular preferentemente en forma de cápsulas de gelatina blanda o emulsiones.
Los ejemplos siguientes ilustran aún más la invención.
Ejemplo 1
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda con los siguientes ingredientes:
Extracto de Vitis vinifera complejado con fosfolípidos 200,00 mg Extracto lipofílico de Zingiber officinale (25% p/p de gingeroles) 50,00 mg Extracto lipofílico de Zanthoxylum bungeanum 15,00 mg
obtenido por medio de la extracción con CO2,
normalizado al 25% en peso de isobutilamidas
fracción insaponificable de Olea europaea 150,00 mg aceite de linaza q.s. a 800 mg
Ejemplo 2
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda con los siguientes ingredientes:
Extracto de Púnica granatum 200,00 mg Extracto lipofílico de Zanthoxylum piperitum 15,00 mg
obtenido por medio de la extracción con CO2, normalizado al 25% en peso de isobutilamidas
Extracto lipofílico de Zingiber officinale (25% p/p de gingeroles) 50,00 mg N-acetilglucosamina 150,00 mg aceite de linaza q.s. a 700,00 mg
Ejemplo 3
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda con los siguientes ingredientes:
Extracto de Punica granatum 200,00 mg Extracto lipofílico de Zanthoxylum piperitum 20,00 mg
obtenido por medio de la extracción con CO2, normalizado al 25% en peso de isobutilamidas
Extracto lipofílico de Zingiber officinale (25% p/p de gingeroles) 50.00 mg diacereína 50.00 mg aceite de linaza q.s. a 700,00 mg
Ejemplo 4
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda con los siguientes ingredientes:
Extracto de Vitis vinifera complejado con fosfolípidos 250,00 mg Extracto lipofílico de Zanthoxylum piperitum 20,00 mg
obtenido por medio de la extracción con CO2, normalizado al 25% en peso de isobutilamidas
Extracto lipofílico de Zingiber officinale (25% p/p de gingeroles) 50.00 mg diacereína 50.00 mg aceite de linaza q.s. a 700,00 mg
Ejemplo 5 - Prueba de actividad en humanos
La actividad analgésica de una composición de acuerdo con la invención que comprende extracto de Vitis vinifera complejado con fosfolípidos, extracto lipofílico de Zingiber officinale, extracto lipofílico de Zanthoxylum piperitum y una fracción insaponificable de Olea europaea se comparó con la actividad del piroxicam y de un placebo.
En un estudio ciego llevado a cabo en 180 pacientes con osteoartritis, principalmente localizada en la rodilla, se comparó la composición del ejemplo 1 con el piroxicam y un placebo, por medio de la realización de un tratamiento de tres meses después de la aleatorización, y controles de la función articular durante seis meses después de la interrupción del tratamiento.
Al principio, se evaluó el efecto analgésico, medido con la escala de osteoartritis de la Western Ontario and McMaster University (WOMAC), tras 7 días de tratamiento con dos cápsulas/día de la composición del ejemplo 1 frente a dos cápsulas de 600 mg de piroxicam o placebo. Después de los primeros 7 días, el tratamiento continuó durante tres meses, el efecto analgésico se midió una vez al mes.
Los dos grupos tratados con la composición del ejemplo 1 y con piroxicam tuvieron un efecto analgésico comparable, pero la composición del ejemplo 1 demostró ser más tolerable, dado que el tratamiento de algunos pacientes del grupo tratado con piroxicam tuvo que ser interrumpido debido a efectos secundarios evidentes. En el grupo de placebo no hubo ninguna mejora, y sí una tendencia al deterioro.
Durante el tercer mes de tratamiento, el resultado de la composición del ejemplo 1 frente a la formulación que contiene piroxicam fue de -76% /-28,6% frente a -72% /-31,4% (P ns), mientras que el resultado del placebo fue de -25% /-21%.
Tras la interrupción del tratamiento en el 4° mes, el dolor empeoró en el grupo tratado con piroxicam en un -41% /-38%, y el resultado se redujo aún más hasta el -24%+/-23% en el 5° mes, con una puntuación muy similar a la del grupo placebo. La composición del ejemplo 1 obtuvo un -68% /-26% en el 4° mes y un -70,06% /-31% en el 5° mes.
En este caso, la diferencia entre piroxicam/placebo y la composición del ejemplo 1 es muy significativa. Este resultado indica claramente para la composición del ejemplo 1 un efecto protector sobre el catabolismo del cartílago metafisario, o en todo caso la restauración del cartílago. El daño mostrado en las radiografías, donde el grosor intraarticular era de 2 mm de promedio en la situación patológica, disminuyó cualitativamente, pero las dificultades experimentales impidieron una evaluación estadística.
De hecho, con las composiciones de acuerdo con la presente invención, tras la mejora de la restauración de la superficie del cartílago sinovial en los pacientes del ensayo doble ciego, su eficacia se mantuvo durante otros 6 meses tras la interrupción del tratamiento, mientras que los pacientes tratados con el compuesto de referencia piroxicam necesitaron continuar el tratamiento.
Ejemplo 6 - Evaluación de la actividad analgésica en humanos
40 pacientes que padecían una enfermedad articular de la rodilla con dolor constante fueron aleatorizados y tratados con dos comprimidos al día, uno por la mañana y otro por la noche, de la composición del ejemplo 4, o un placebo (consistente únicamente en el soporte), o los ingredientes de la composición del ejemplo 1 añadidos individualmente a la formulación del placebo en cantidades iguales a las presentes en la composición del ejemplo 4.
La eficacia se puntuó en una escala analógica internacional de dolor con puntuaciones de 0 a 10, 10 puntos indican el máximo dolor y 0 la desaparición del dolor. El efecto se evaluó el segundo día después de la administración del comprimido, por la mañana 60 y 120 minutos después del tratamiento.
Los resultados se exponen en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 7 - Evaluación de la actividad analgésica en humanos
La Tabla 2 muestra los resultados obtenidos tras un tratamiento de hasta tres meses con la composición del ejemplo 3, y de hasta seis meses tras el final del tratamiento, sobre el efecto global de la artrosis en los pacientes reclutados, de acuerdo con la Escala de Karnofsky (J. Clin. Oncology 1984; 2:187 a 193) tanto para la selección como para la evaluación de la eficacia.
La evaluación se llevó a cabo por medio de la medición de la distancia recorrida sin dolor, y con diferentes grados de dolor, en una cinta de correr ajustada a 3 Km/h y una inclinación del 10%.
80 pacientes que padecían artrosis de rodilla fueron divididos en dos grupos. Tras la aleatorización, un grupo fue tratado con el placebo y el otro con la composición del ejemplo 3. Durante el tratamiento, el dolor se evaluó semanalmente con el WOMAC, y los parámetros humorales, que indican los parámetros inflamatorios, se evaluaron mensualmente, y se comprobó que habían mejorado.
Tabla 2 - Resultados de la distancia recorrida en la cinta de correr
Figure imgf000007_0002

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Composiciones para uso oral que comprenden por unidad de dosificación:
a) un extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Púnica granatum, en cantidades que oscilan entre 50 y 1000 mg; y
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que oscilan entre 10 y 80 mg; y c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades que oscilan entre 1 y 50 mg; y d) una fracción insaponificable de aceite de oliva (Olea europaea) en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg.
2. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la fracción insaponificable d) se sustituye por N-acetilglucosamina en cantidades que oscilan entre 50 y 500 mg o diacereína en cantidades que oscilan entre 20 y 200 mg.
3. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprenden:
a) un extracto de Vitis vinifera en forma de complejo con fosfolípidos, o un extracto de Punica granatum, en una cantidad de 200 mg; y
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en una cantidad de 50 mg; y
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en una cantidad de 20 mg; y
d) una fracción insaponificable de aceite de oliva (Olea europaea) en una cantidad de 150 mg.
4. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en las que la fracción insaponificable d) se sustituye por N-acetilglucosamina en una cantidad de 150 mg o diacereína en la cantidad de 50 mg.
5. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprenden:
a) un extracto de Vitis vinifera complejado con fosfolípidos en una cantidad de 200 mg; y
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale, que contiene un 30% en peso de gingeroles y shogaoles, en una cantidad de 50 mg; y
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en una cantidad de 10 mg; y
d) una fracción insaponificable de aceite de oliva (Olea europaea) en una cantidad de 100 mg; o
e) N-acetilglucosamina en una cantidad de 150 mg; o
f) diacereína en una cantidad de 50 mg.
6. Composiciones para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en las que el extracto de Punica granatum se caracteriza por un contenido del 40% en peso de punicalaginas.
7. Composiciones para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en las que el extracto lipofílico de Zingiber officinale se caracteriza por un contenido del 30% p/p de gingeroles y shogaoles, preferentemente el 25% p/p de gingeroles.
8. Composiciones para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 7, en las que la fracción insaponificable de aceite de oliva (Olea europaea ) se caracteriza por un contenido en terpenos y polialcoholes que oscila entre el 40 y el 90% en peso, preferentemente el 60% en peso.
9. Composiciones para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor.
10. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular, y el daño del cartílago.
11. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la prevención y/o el tratamiento del dolor periférico en las articulaciones pequeñas y grandes, tales como la rodilla y las cavidades femorales, y el dolor sistémico.
12. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la prevención y/o el tratamiento del dolor periférico, tal como el dolor debido a la neuropatía diabética, el dolor debido a la neuropatía inducida por la quimioterapia, particularmente causada por los derivados del platino, los dolores musculares de diversos orígenes, y los estados inflamatorios, tales como las inflamaciones cutáneas de diversos orígenes.
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