ES2913094T3 - Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor - Google Patents

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Abstract

Composiciones que comprenden: a) curcumina complejada con fosfolípidos; b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden curcumina complejada con fosfolípidos; un extracto lipofílico de Zingiber officinale; y un extracto lipofílico obtenido de plantas que contienen isobutilamidas de ácidos grasos poliinsaturados que es un extracto de Zanthoxylum spp. , que son útiles en la prevención y/o tratamiento de la inflamación y el dolor.
Estado de la técnica
Las inflamaciones periféricas, especialmente las relacionadas con el desgaste de las articulaciones, la osteoartritis, la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, se encuentran entre las principales causas de discapacidad en las personas de mediana edad y de edad avanzada.
Dichos trastornos tienen etiologías muy diferentes. En algunos casos se trata de trastornos autoinmunes, y en otros de trastornos debidos al desgaste mecánico de las articulaciones principales, que sufren un estrés constante, especialmente cuando el individuo tiene sobrepeso.
La osteoartritis (OA) es una enfermedad degenerativa caracterizada por alteraciones sinoviales y destrucción del cartílago articular y del hueso subcondral. Esta enfermedad afecta y debilita a cerca del 10 % de la población de entre 65 y 73 años.
Existen tratamientos para la artritis reumatoide y la artritis psoriásica, aunque son desagradables y debilitantes, mientras que no existe actualmente ningún tratamiento específico para la osteoartritis.
Los medicamentos de primera línea siguen siendo los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) de acción sintomática, que suelen ser mal tolerados por los pacientes.
Los antiinflamatorios clásicos, desde las altas dosis de aspirina hasta los de última generación, implican necesariamente tratamientos prolongados y efectos secundarios graves, especialmente a nivel gástrico, y también, como se ha descubierto recientemente, a nivel cardíaco y vascular.
Esta es una de las razones por las que el consumo de suplementos de OA ha crecido exponencialmente en los últimos años. Dichos suplementos son sustancialmente preparados a base de condroitín sulfato, glucosamina o ácido hialurónico, diacereína y fracciones insaponificables de algunos aceites, y se utilizan siempre en combinación con los principales medicamentos para reducir el dolor. Todos estos productos, y otros muchos de origen vegetal, se utilizan, pero uno de los problemas que plantean es su escaso nivel de reducción del dolor, lo que obliga a los pacientes a utilizar los analgésicos antes mencionados.
En el caso de la artritis reumatoide, que sin duda constituye la mayor causa de discapacidad y pérdida de calidad de vida, y de la osteoartritis, se necesitan nuevos productos que, al tiempo que ofrezcan eficacia terapéutica, proporcionen también una mejor tolerabilidad del tratamiento.
Los extractos lipofílicos derivados de plantas medicinales, tales como los extractos de Zingiber officinale, Echinacea spp, Zanthoxylum bungeanum, piperitum o armatum y Acmella oleracea, son conocidos por ejercer, en aplicación tópica o sistémica, una acción antiinflamatoria y analgésica asociada a la presencia de isobutilamidas de ácidos grasos insaturados, que son ligandos de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 y de los vanilloides, y en particular actúan como agonistas del TRPV1. Se sabe que su actividad antiinflamatoria es modesta en comparación con la de los antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos.
Los extractos de cúrcuma longa se utilizan ampliamente en sus países de origen, y en el contexto terapéutico se han empleado para tratar la indigestión, la flatulencia, la diarrea y el dolor articular. Muchas de estas actividades han sido confirmadas in vitro o en farmacología, pero poco se ha hecho a nivel clínico, donde los datos son contradictorios. Se cree que el componente activo de la planta es la curcumina, que actualmente está siendo sometida a numerosas pruebas bioquímicas, farmacológicas y clínicas para identificar su actividad real, y cientos de publicaciones describen sus posibles beneficios.
Los ensayos clínicos preliminares han demostrado la muy baja absorción sistémica de la curcumina, en parte debido a la inestabilidad de la molécula a un pH fisiológico. Su baja biodisponibilidad no permite ninguna correlación con las pruebas in vitro (las concentraciones plasmáticas en humanos son de unos 50 ng, incluyendo los metabolitos secundarios, tras la administración oral de 12 g).
El documento WO2015/124616 describe composiciones que contienen un extracto de Curcuma spp., opcionalmente como curcumina en forma de complejo con fosfolípidos, y un extracto seleccionado de Echinacea spp. y un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp., para su uso en el tratamiento tópico y sistémico del dolor periférico y de estados inflamatorios y dolorosos superficiales y profundos.
Sigue siendo necesario identificar otros productos alternativos que sean útiles en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor, especialmente la inflamación y el dolor osteoarticular.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden:
a) la curcumina complejada con fosfolípidos;
Extracto lipofílico de Zingiber officinale
c) un extracto lipofílico obtenido a partir de plantas que contienen isobutilamidas de ácidos grasos poliinsaturados que es un extracto de Zanthoxylum spp.
La presente invención también se refiere al uso de dichas composiciones en la prevención y/o tratamiento de la inflamación y el dolor.
Descripción detallada de la invención
Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones que comprenden curcumina complejada con fosfolípidos; un extracto lipofílico de Zingiber officinale; y un extracto obtenido de plantas que contienen isobutilamidas de ácidos grasos poliinsaturados que es un extracto de Zanthoxylum spp., son eficaces en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor, especialmente la inflamación y el dolor osteoarticular.
La presente invención se refiere a composiciones que contienen:
a) la curcumina complejada con fosfolípidos;
Extracto lipofílico de Zingiber officinale
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp.
De acuerdo con un aspecto preferido, el extracto de Zanthoxylum spp. puede obtenerse de Zanthoxylum bungeanum, Zanthoxylum piperitum o Zanthoxylum armatum , y es preferentemente un extracto de Zanthoxylum bungeanum . El extracto lipofílico de Zingiber officinale se obtiene preferentemente de las raíces y los rizomas. El extracto también tiene preferentemente un alto contenido de gingeroles y shogaoles, y se prefiere especialmente un extracto de Zingiber officinale con un contenido de gingeroles y shogaoles que oscila entre el 20 y el 30 % en peso, preferentemente del 25 % en peso.
Los extractos deZanthoxylum spp. pueden obtenerse mediante la extracción con disolventes apróticos de los frutos o partes de las respectivas plantas que se utilizan normalmente para la extracción.
El extracto lipofílico de Zingiber officinale puede obtenerse por extracción de las raíces o rizomas con alcoholes, cetonas o éteres alifáticos o, preferentemente, con dióxido de carbono bajo condiciones supercríticas, como se describe en el documento EP0464298 A1 (página 2 líneas 1-52, y página 5 línea 45 a página 6 línea 7). El extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. puede prepararse de acuerdo con el documento WO 00/02570 A1 (página 1 línea 26 a página 2 línea 13, y página 4 línea 28 a página 7 línea 21).
De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, las composiciones comprenden:
a) la curcumina complejada con fosfolípidos;
Extracto lipofílico de Zingiber officinale
c) un extracto lipofílico de un extracto de Zanthoxylum spp., y aún más preferentemente un extracto de Zanthoxylum bungeanum .
Las composiciones de acuerdo con la invención para la administración oral pueden comprender, por unidad de dosis a) la curcumina con complejo de fosfolípidos en cantidades que van de 50 a 1000 mg,
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que van de 10 a 80 mg,
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades que van de 1 a 50 mg.
De acuerdo con un aspecto particularmente preferido, las composiciones para administración oral comprenden 250 mg de curcumina complejada con fosfolípidos, 50 mg de extracto lipofílico de Zingiber officinale y 10 mg de extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. por dosis unitaria oral.
De acuerdo con otro aspecto, las composiciones de acuerdo con la invención para la administración tópica pueden comprender:
a) la curcumina complejada con fosfolípidos en cantidades que van de 0,1 a 0,5 p/p,
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en una cantidad del 0,5 % en peso, y
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades comprendidas entre el 0,1 y el 1 % en peso, preferentemente el 0,5 % en peso.
De acuerdo con un aspecto particularmente preferido, las composiciones para la administración tópica comprenden 0,05 % p/p de curcumina complejada con fosfolípidos, 0,5 % p/p de extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. y 0,5 % p/p de extracto lipofílico de Zingiber officinale.
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden:
a) la curcumina complejada con fosfolípidos;
Extracto lipofílico de Zingiber officinale
c) un extracto lipofílico obtenido a partir de plantas que contienen isobutilamidas de ácidos grasos poliinsaturados que es un extracto de Zanthoxylum spp.; para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor.
Las composiciones de acuerdo con la invención han demostrado ser útiles en la prevención y/o el tratamiento del dolor periférico de todo tipo, como la neuropatía diabética y el dolor muscular de diferentes orígenes, y los estados inflamatorios, como las inflamaciones de la piel de diferentes orígenes.
Las composiciones han demostrado ser particularmente eficaces en el tratamiento de la inflamación y el dolor osteoarticular, por ejemplo, el dolor periférico y sistémico, especialmente en las articulaciones pequeñas y grandes. Las composiciones de acuerdo con la invención exhiben una potente actividad analgésica y antiinflamatoria, mayor que la encontrada cuando los extractos se utilizan por separado, demostrando así un efecto sinérgico.
Los ingredientes de la composición de acuerdo con la invención, cuando se toman individualmente, exhiben una eficacia modesta, mientras que cuando se combinan adecuadamente dan lugar a un perfil totalmente diferente en términos de tolerabilidad y eficacia, exhibiendo un efecto sinérgico.
Las formulaciones que comprenden las composiciones de acuerdo con la invención se pueden obtener mediante técnicas convencionales como se describe, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutica1Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. En particular, las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse mediante las técnicas de formulación convencionales utilizadas para los ingredientes vegetales, que requieren un cuidado especial para evitar las interacciones con los excipientes y las matrices de las cápsulas.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía tópica u oral.
Ejemplos de formulaciones orales son los comprimidos, las grageas, las cápsulas de gelatina blanda y dura y las cápsulas de celulosa.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden formularse preferentemente en forma de cápsulas blandas o emulsiones.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse en combinación con otros productos útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor articular.
Los ejemplos siguientes ilustran aún más la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda que contenían lo siguiente:
Curcumina con complejo de fosfolípidos 00 mg Extracto lipofílico de Zingiber officinale (25 % de gingeroles) 5000 mg Extracto de Zanthoxylum bungeanum 1500 mg extraído con CO2 estandarizado al 25 % en isobutilamidas
Aceite de linaza q.s. a 600 mg
Ejemplo 2
Se prepararon cápsulas de gelatina blanda que contenían lo siguiente:
Curcumina con complejo de fosfolípidos 300,00 mg Extracto de Zanthoxylum piperitum 15,00 mg extraído con CO2 estandarizado al 25 % en isobutilamidas
Extracto de Zingiber officinale (25 % de gingeroles) 50,00 mg Aceite de linaza q.s. a 700 mg
Ejemplo 3 - Prueba de actividad in vivo en animal de laboratorio (rata): Prueba de retiro de cola en la rata La actividad analgésica de una composición de acuerdo con la invención que comprende curcumina complejada con fosfolípidos, extracto de Zingiber officinale y extracto de Zanthoxylum bungeanum de acuerdo con el ejemplo 1 se comparó con la de los ingredientes individuales administrados por separado en la rata y con la de una composición de acuerdo con WO2015/124616 que comprende curcumina complejada con fosfolípidos y un extracto de Zanthoxylum bungeanum en las mismas cantidades de las utilizadas en la composición descrita en el ejemplo 1 de la presente invención.
Los resultados demostraron una clara sinergia entre los tres ingredientes de las composiciones de acuerdo con la invención, como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
La actividad analgésica se evaluó con la prueba de retiro de cola en la rata. Antes del tratamiento, se realizaron tres mediciones básicas en los animales para asegurarse de que eran adecuados para la manipulación y los aparatos implicados. Los parámetros utilizados fueron 15V de calor radiante y un corte de 15 segundos (para evitar daños irreversibles a los animales), con evaluación del retiro de cola.
Los animales fueron tratados con 100 mg/Kg de la composición del ejemplo 1.
Se utilizó el mismo modelo experimental para evaluar los tres ingredientes individuales de la composición, en tres formulaciones separadas, cada una de las cuales contenía uno de los tres ingredientes activos presentes en la composición descrita en el ejemplo 1, en la misma cantidad.
Los animales de control fueron tratados con 0,1 ml del aceite utilizado para disolver los ingredientes (portador). El efecto analgésico se midió 15 y 30 min. después de la administración.
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
Ejemplo 4 - Evaluación de la actividad analgésica en humanos
Se aleatorizó a 40 pacientes que sufrían trastornos de la articulación de la rodilla con dolor constante y se les trató con dos comprimidos al día de acuerdo con el ejemplo 1, uno por la mañana y otro por la noche, o con un placebo (consistente en el portador solo).
La eficacia se puntuó en una escala analógica internacional del dolor con puntuaciones de 0 a 10, 10 puntos indican el máximo dolor y 0 la desaparición del dolor. El efecto se evaluó el segundo día después de la administración del comprimido, por las mañanas 60 y 120 minutos después del tratamiento.
Los resultados se recogen en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000006_0001
La tabla 3 muestra los resultados obtenidos, tras un tratamiento de hasta tres meses con la composición de acuerdo con la invención, sobre el efecto global de la osteoartritis en pacientes reclutados en función del índice de Karnofsky (J. Clin. Oncología 1984; 2:187-193).
La evaluación se llevó a cabo midiendo la distancia recorrida sin dolor, y con diferentes grados de dolor, en una cinta de correr ajustada a 3 Km/h y una inclinación del 10 %. 80 pacientes que padecían osteoartritis de rodilla fueron divididos en dos grupos. Tras la aleatorización, un grupo fue tratado con el placebo y el otro con la composición descrita en el ejemplo 1. Durante el tratamiento, el dolor se evaluó semanalmente con el WOMAC, y los parámetros humorales, que indican los parámetros inflamatorios, se evaluaron mensualmente, y se comprobó que habían mejorado.
Tabla 3. Resultados de la distancia recorrida en la cinta de correr
Figure imgf000006_0002
La combinación de las formulaciones oral y tópica demostró ser eficaz en el ámbito clínico, especialmente en pacientes que sufren trastornos de la articulación de la rodilla. Las formulaciones tópicas resultaron especialmente útiles en el tratamiento del dolor periférico y de los estados inflamatorios y dolorosos superficiales y profundos. La combinación puede aplicarse directamente sobre la piel en el aceite en el que se solubiliza, o incorporarse a cremas o pomadas adecuadas para su administración. El tratamiento puede realizarse de una a tres veces al día, aplicando una dosis de 0,5-5 g de la formulación tópica en la parte del cuerpo afectada por el trastorno doloroso.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Composiciones que comprenden:
a) curcumina complejada con fosfolípidos;
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp.
2. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1, que comprenden por unidad de dosis para la administración oral: a) curcumina complejada con fosfolípidos en cantidades que van de 50 a 1000 mg,
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en cantidades que van de 10 a 80 mg,
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades que van de 1 a 50 mg.
3. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 2, que comprenden por unidad de dosis para la administración oral: a) 250 mg de curcumina complejada con fosfolípidos;
b) 50 mg de extracto lipofílico de Zingiber officinale; y
c) 10 mg de extracto lipofílico de Zanthoxylum spp.
4. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1, para administración tópica que comprenden:
a) curcumina complejada con fosfolípidos en cantidades que van del 0,1 al 0,5 % en peso,
b) un extracto lipofílico de Zingiber officinale en una cantidad del 0,5 % en peso, y
c) un extracto lipofílico de Zanthoxylum spp. en cantidades comprendidas entre el 0,1 y el 1 % en peso, preferentemente del 0,5 % en peso.
5. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 4, que comprenden:
a) 0,05 % p/p de curcumina complejada con fosfolípidos,
b) 0,5 % p/p de extracto lipofílico de Zingiber officinale , y
c) 0,5 % p/p de extracto lipofílico de Zanthoxylum spp.
6. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en las que el extracto de Zanthoxylum spp. se obtiene de Zanthoxylum bungeanum, Zanthoxylum piperitum o Zanthoxylum armatum.
7. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 6, en las que el extracto de Zanthoxylum spp. es un extracto de Zanthoxylum bungeanum.
8. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en las que el extracto de Zingiber officinale tiene un contenido de gingeroles y shoagoles que oscila entre el 20 y el 30 % en peso, preferentemente del 25 % en peso.
9. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor.
10. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en las que la inflamación y el dolor son osteoarticulares.
ES17708993T 2016-02-24 2017-02-20 Composiciones útiles para la prevención y/o el tratamiento de la inflamación y el dolor Active ES2913094T3 (es)

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