JP6510544B2 - ウコンならびにホソババレンギクの抽出物を含有する、末梢性炎症ならびに疼痛の軽減に有用な組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、それらの活性成分としてのみ、ウコン属の抽出物、場合によっては、リン脂質との複合体形状のクルクミン、ならびに、ムラサキバレンギク属の抽出物またはサンショウ属の親油性抽出物から選択される抽出物を含有し、末梢性疼痛、および表皮ならびに深部の炎症性ならびに有痛性症状の、局所的ならびに全身的な治療において有用である、組成物に関する。本発明にかかる組成物は、非ステロイド性抗炎症薬あるいはステロイドによる、長期治療に耐えることができない患者における、変形性骨関節炎ならびにリウマチ性関節炎の治療において、特に効果的である。
変形性骨関節炎は、高齢者における、身体的障害の主要因の一つである。全世界における、数百万の個人のクオリティ・オブ・ライフを低減させる上に、その治療に必要とされる費用はとても高いため、家族ならびに地域社会に対する、金銭的な損失をも引き起こす。
変形性骨関節炎に対する従来の治療は、しばしば治療の中断に繋がる、重篤な副作用を引き起こすことが知られている、非ステロイド性抗炎症薬による薬物療法、ならびに、鎮痛剤による対症療法を含んでいる。リウマチ性関節炎に対しても、同様な考えが適用されている。この理由のため、フィトテラピー用医薬品、ならびに、一般的な、天然植物療法に対しても、研究の目が向けられている。
ムラサキバレンギク属の親油性抽出物ならびにアルコール性抽出物は、そのイソブチルアミンの含有量に起因する、局所的ならびに全身的な抗炎症活性をともに、有しており；イソブチルアミンは、カンナビノイド受容体：ＣＢ１とＣＢ２、ならびに、バニロイド受容体：ＴＲＰＶ１のリガンドである。
ＥＰ０４６４２９８ Ａ１に記載される、カホクザンショウの親油性抽出物は、その高いイソブチルアミンの含有量のため、この関点では、特に有効である。
ターメリック（ウコン）の根部ならびに根茎は、遠い昔から、インドにおいて、香辛料として使用されてきており、そして、また、今日では、多くの工業先進国においても使用されている。その活性成分は、クルクミンであり；この黄色の化合物が、カレーならびにその他の伝統的インド料理の主要な材料を構成している。伝統的医薬において述べられている用途は、胃弱、鼓腸ならびに下痢の治療、ならびに、特に、長期間の治療後、炎症性症状と付随する痛みの治療を含んでいる。これらの伝統的用途の多くは、イン・ビトロの生化学試験または薬理学により、確認されてきた。
クルクミンは、今、生化学の観点から、最も頻繁に研究されている化合物の一つであり、そして、近年、疑わしい科学的数値の数多くの公表とともに、対照二重盲検臨床試験が、現代の臨床薬理学のプロトコルに拠って、実施されている。予備臨床試験において、腸内のｐＨにおける不安定である（ｐＨ７での半減寿命＜１０分間）、該分子の低い生物学的利用能、さらには、イン・ビトロのテストにより提示された、多くの応用を制限する、低い経口吸収性が示された。該化合物１２ｇを投与後、５０ｎｇの血漿中の濃度が報告されており；また、二次代謝物、グルクロニド、ならびに、硫酸化物もまた、観測されている。
多くのポリフェノール類と同様に、クルクミンは、水ならびに脂肪中には、わずかに溶けるのみである。従って、本出願人は、生物学的利用能を向上するため、リン脂質との複合体化を開示する、WO 2007/101551 A2を特許出願している。リン脂質との複合体形状のクルクミンは、ヒトへの投与を可能とする、向上した全身的ならびに局所的な吸収をもたらしている。
変形性骨関節炎を患う患者に対する臨床試験は、リン脂質と複合体化したクルクミンによる長期間の治療は、好ましい、しかし、低レベルの痛み軽減のため、なお不十分な結果を与えることを示した（Belcaro et al., Alternative Medicine Review, 4, 338, 2010）；そのため、仕方なく、患者に非ステロイド性抗炎症薬を服用させることになる。
しかしながら、有意な改善は、８か月間の治療後にのみ達成され、そして、多くの患者は、痛みを緩和するために、非ステロイド性抗炎症薬、あるいは、その他の鎮痛剤を使用しなければならなかった。
驚くことに、活性成分としてのみ、ウコン属の抽出物、ならびに、ムラサキバレンギク属の抽出物またはサンショウ属の親油性抽出物から選択される抽出物を含有している組成物は、強力な、鎮痛性ならびに抗炎症性の活性を具えており、それは、該抽出物を個別で使用する際に見いだされる活性よりも優っていることが、ここに見出された。
リン脂質と複合体化したクルクミン、ならびに、ホソババレンギク（Echinacea angustifolia）の抽出物を含有する組成物によって、特に好ましい結果が認められら。
また、ムラサキバレンギク属の抽出物を、高いイソブチルアミン含有量を有する、その他の植物の抽出物を、とりわけ、サンショウ属の親油性抽出物で置き換えることでも、良好な結果が得られている。
従って、本発明の対象は、許容される賦形剤と混合された、実質的に、
ウコン属の抽出物、または、クルクミン；および
ホソババレンギク（Echinacea angustifolia）の抽出物またはカホクザンショウ（Zanthoxylum bungeanum）の親油性抽出物から選択される抽出物とからなる、組成物である。
ウコン属の抽出物、または、クルクミン；および
ホソババレンギク（Echinacea angustifolia）の抽出物またはカホクザンショウ（Zanthoxylum bungeanum）の親油性抽出物から選択される抽出物とからなる、組成物である。
本発明は、特に、許容される賦形剤と混合された、実質的に、
ウコン属の抽出物、または、クルクミン；および
ホソババレンギク（Echinacea angustifolia）の抽出物またはカホクザンショウ（Zanthoxylum bungeanum）の親油性抽出物から選択される抽出物とからなる、組成物に関する。
ウコン属の抽出物、または、クルクミン；および
ホソババレンギク（Echinacea angustifolia）の抽出物またはカホクザンショウ（Zanthoxylum bungeanum）の親油性抽出物から選択される抽出物とからなる、組成物に関する。
本発明にかかる組成物は、経口的、あるいは、局所的に投与することができる。
好ましい形態においては、経口投与用の組成物は、経口単位投与量当たり、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを、１００〜１０００ｍｇの範囲の量、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を、１〜２０ｍｇの範囲の量、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を、５〜２５ｍｇの範囲の量を含有することができる。特に好ましい形態においては、経口投与用の組成物は、経口単位投与量当たり、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを５００ｍｇ、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を５ｍｇ、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を１０ｍｇ、含有することができる。
リン脂質と複合体化された、クルクミンを、１００〜１０００ｍｇの範囲の量、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を、１〜２０ｍｇの範囲の量、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を、５〜２５ｍｇの範囲の量を含有することができる。特に好ましい形態においては、経口投与用の組成物は、経口単位投与量当たり、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを５００ｍｇ、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を５ｍｇ、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を１０ｍｇ、含有することができる。
好ましい形態においては、局所投与用の組成物は、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを、０．１〜０．５質量％の範囲の量、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を、０．０５〜０．５質量％の範囲の量、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を、０．１〜１質量％の範囲の量で含有することができる。特に好ましい形態においては、局所投与用の組成物は、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを０．２質量％、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を０．２質量％、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を０．５質量、含有することができる。
リン脂質と複合体化された、クルクミンを、０．１〜０．５質量％の範囲の量、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を、０．０５〜０．５質量％の範囲の量、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を、０．１〜１質量％の範囲の量で含有することができる。特に好ましい形態においては、局所投与用の組成物は、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを０．２質量％、および
ムラサキバレンギク属の抽出物を０．２質量％、
あるいは、サンショウ属の親油性抽出物を０．５質量、含有することができる。
本発明にかかる組成物は、糖尿病性神経障害から、種々の原因の関節ならびに筋肉の痛みに亘る、全ての種類の末梢性疼痛の治療に利用することができる。特に重要なことは、本発明にかかる組成物は、胃腸管内において、なんらの副作用を引き起こすことはなく、非ステロイド性抗炎症薬に耐えることができない、胃部に問題を抱える患者による使用を可能にすることである。
ムラサキバレンギク属の親油性抽出物は、その根部または根茎から、アルコール、ケトンまたは脂肪族エーテル、あるいは、好ましくは、ＥＰ０４６４２９８ Ａ１に従って、超臨界状態の二酸化炭素による、抽出により、取得することができる。
さらに、イソブチルアミンの薬理学的に有効な量で含有している、ムラサキバレンギク属のアルコール性抽出物は、少なくとも、１ｍｇの最小用量のイソブチルアミン複合体を、患者に投与できる限り、有効であることが検証されている。その有効な臨床用量は、７０ｋｇの平均体重に対して、０．５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲であり、好ましくは、５ｍｇである。
サンショウ属の親油性抽出物は、ＷＯ ００／０２５７０ Ａ１に従って、調製することができる。
しかし、本発明にかかる組成物は、その他の薬剤を使用する必要もなく、患者の症状のほぼ即時の軽減をもたらす。胃食道逆流があり、前潰瘍段階にある患者でも、本発明にかかる組成物を服用することができる。
薬理学的試験
１．ラットにおける、Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋテスト
本発明にかかる組成物（リン脂質と複合体化された、クルクミンとムラサキバレンギク属の抽出物の組み合わせ）の鎮痛活性を、ラットに対して、個々の成分を個別的に投与した際の活性と比較した。下記の表１に示される通り、結果は、本発明にかかる組成物の該二つの成分の間における、明確な相乗効果を査証した。
鎮痛活性は、ラットにおける、Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋテストにより評価した。処置の前に、該動物は、関与する装置ならびに操作に適合することを保証するため、該動物に対して、３種の基礎的測定を実施した。使用した条件は、Ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ（シッポのはね）の評価と、（該動物に不可逆的な傷害を与えるのを防止するため、）１５Ｖの輻射熱、ならびに、１５秒間の遮断とした。該動物は、そのシッポの付け根から５ｃｍを、例４に記載される軟膏剤０．１ｍｌで治療した。投与後、１５分ならびに３０分後、鎮痛活性を測定した。
組成物の二つの個々の成分は、例４に記載される組成物と等しい量、一方の活性成分を含有している、二種の個別の製剤において、同一の実験モデルにより、評価された。コントロール群の動物は、前記二種の成分を溶解するために使用する、油脂(媒体)０．１ｍｌにより、処置した。
２．ヒトにおける、鎮痛活性
持続的な痛みを伴う、ひざの骨疾患を患っている患者４０名を、無作為に割り付け、そして、朝１錠ならびに夕方１錠、例１にかかる錠剤を１日２錠、あるいは、(媒体のみぁからなる)プラセボ、プラセボの処方に、例１に記載される処方中と同じ濃度で加えられた、個々の成分により、治療を行った。
持続的な痛みを伴う、ひざの骨疾患を患っている患者４０名を、無作為に割り付け、そして、朝１錠ならびに夕方１錠、例１にかかる錠剤を１日２錠、あるいは、(媒体のみぁからなる)プラセボ、プラセボの処方に、例１に記載される処方中と同じ濃度で加えられた、個々の成分により、治療を行った。
１０点は最大の痛みを、０点は痛みの消失を表す、０〜１０のスコアによる、国際的な類似的痛みスケールにおいて、有効性をスコア化した。錠剤の投与後、第２日目、朝、治療後、６０分間ならびに１２０分間経過時、効果を評価した。
結果を、下記の表２に示した。
３．変形性骨関節炎に対する効果
表３は、本発明にかかる組成物による、３か月に達する治療後、変形性骨関節炎への全体的な効果について、選別ならびに有効性の評価について、Ｋａｍｏｎｆｓｋｙ スケール（J. Clin. Oncology, 1984; 2:187-193）に従って、募集に応じた患者において得られた結果を示す。
表３は、本発明にかかる組成物による、３か月に達する治療後、変形性骨関節炎への全体的な効果について、選別ならびに有効性の評価について、Ｋａｍｏｎｆｓｋｙ スケール（J. Clin. Oncology, 1984; 2:187-193）に従って、募集に応じた患者において得られた結果を示す。
勾配１０％、３Ｋｍ／時に設定されたトレッドミル上において、痛みを伴わす、ならびに、異なる程度の痛みを伴って、移動した距離を測定することで、評価を実施した。ひざの変形性骨関節炎を患っている患者８０名は、二つの群に分けられた。無作為化の後、一方の群は、プラセボにより、そして、他方の群は、例１に記載する組成物により治療した。治療期間中、週毎に、ＷＯＭＡＣ指標によって、痛みの評価を行い、また、炎症性パラメータの指標を構成する、体液性パラメータは、各月毎に評価した（表４）。
ゲル、クリーム、ならびに、軟膏形状の医薬組成物は、末梢性疼痛、ならびに、表皮ならびに深部の炎症性疼痛症状の局所治療において、特に有用であることが証明された。該配合は、オイル中に予め溶解して、あるいは、投与に適する、クリームまたは軟膏中に組み入れて、皮膚上に直接塗用することができる。１日当たり、１〜３回、痛みを与える障害に冒されている、体の部位に、局所用製剤、０．５〜５ｇの用量を塗布することで、治療を実施することができる。
さらなる形態によると、本発明にかかる組成物は、有用な、あるいは、相補的な活性を具える、他の物質と一緒に投与することもできる。
“Remington‘s Pharmaceutical Handbook” Mack Publishing Co.、ニューヨーク、アメリカ合衆国中に記載されるような、常用の手法によって、本発明にかかる組成物は、製剤化することができる。
下記の事例は、本発明をさらに説明する。
例１ ：リン脂質と複合体化された、クルクミン、ならびに、ムラサキバレンギク属の親油性抽出物を含有する錠剤
例２ ：ソフト・ゼラチン カプセル
例３ ：リン脂質と複合体化された、クルクミン、ならびに、ムラサキバレンギク属のアルコール性抽出物を含有する錠剤
例４ ：リン脂質と複合体化された、クルクミン、ならびに、ホソババレンギクの親油性抽出物を含有する軟膏
Claims (8)
- 許容される賦形剤と混合された、実質的に、
リン脂質と複合体化された、クルクミン；および
ホソババレンギクの抽出物とからなる、変形性骨関節炎ならびにリウマチ性関節炎の治療用途の、組成物。 - ホソババレンギクの抽出物は、超臨界二酸化炭素による抽出により調製されている
ことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。 - 経口投与用である、請求項１又は２に記載の組成物。
- 経口投与用であり、
経口単位投与量当たり、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを、１００〜１０００ｍｇの範囲の量、および
ホソババレンギクの抽出物を、１〜２０ｍｇの範囲の量を、
それらの活性成分としてのみ、含有している
ことを特徴とする、変形性骨関節炎ならびにリウマチ性関節炎の治療用途の、組成物。 - 経口単位投与量当たり、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを５００ｍｇ、および
ホソババレンギクの抽出物を５ｍｇ、
それらの活性成分としてのみ、含有している
ことを特徴とする、請求項４に記載の組成物。 - 局所投与用である、請求項１又は２に記載の組成物。
- 局所投与用であり、
リン脂質と複合体化された、クルクミンを、０．１％〜０．５％ｗ／ｗの範囲の量、および
ホソババレンギクの抽出物を、０．０５％〜０．５％ｗ／ｗの範囲の量で、
含有している
ことを特徴とする、変形性骨関節炎ならびにリウマチ性関節炎の治療用途の、組成物。 - リン脂質と複合体化された、クルクミンを０．２％ｗ／ｗ、および
ホソババレンギクの抽出物を０．２％ｗ／ｗ、
含有している
ことを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
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