BR112018001005B1

BR112018001005B1 - Fluido terapêutico peritoneal, recipiente ou kit do mesmo

Info

Publication number: BR112018001005B1
Application number: BR112018001005-7A
Authority: BR
Inventors: Guido Grentzmann
Original assignee: Opterion Health Ag
Priority date: 2015-07-20
Filing date: 2016-07-19
Publication date: 2023-11-28
Also published as: MX2018000336A; KR20180048577A; KR20190025759A; CN110075307A; EP3120842A1; JP2018522894A; BR112018001005A2; EP3324951B1; RU2018106122A3; CA2990532C; CY1124467T1; DK3324951T3; RS62142B1; AU2016296216A1; WO2017013120A1; US20200022926A1; EP3324951A1; ES2880796T3; CO2018000236A2; RU2018106122A

Abstract

FLUIDO TERAPÊUTICO PERITONEAL, RECIPIENTE OU KIT DO MESMO. Trata-se de um fluido terapêutico peritoneal que compreende um ou mais de um agente de melhoramento de biocompatibilidade (BCA) que é selecionado a partir do grupo que consiste em um composto polifenólico, um metabólito de um composto polifenólico que é obtido através de metabolização no corpo humano ou animal, um sal ou um glicosídeo de um composto polifenólico.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um fluido terapêutico peritoneal que mostra biocompatibilidade aumentada.

[002] Terapias peritoneais diferentes englobam nutrição peritoneal, diálise peritoneal, desintoxicação peritoneal no caso de insuficiência hepática ou toxicodependência, tratamento de câncer peritoneal primário e secundário, tratamento de infecções peritoneais e peritonite, tratamento peritoneal pré ou pós-operatório, ou simplesmente administração peritoneal de tratamentos sistêmicos. Esses são conduzidos aplicando-se fluidos de terapia peritoneais no peritônio.

[003] Tais fluidos contêm ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) e compostos para estabelecer pressão osmótica fisiológica. Compostos normalmente aplicados para alcançar pressão osmótica fisiológica em fluidos de terapia peritoneais são os mesmos daqueles que são usados como agentes osmóticos no caso de diálise, em concentrações entre 0,5 e 20%, tais como sais, mono ou oligossacarídeos, tais como glicose e oligômeros de glicose ou outros sacarídeos, monômeros ou multímeros de aminoácido, PEGs ou proteínas, derivados e/ou composições dos mesmos.

[004] Diálise peritoneal (PD) é a terapia peritoneal mais comum aplicada em pacientes. É uma forma de diálise, que representa uma alternativa para a hemodiálise extra corporal (HD). A mesma tem a vantagem de ser independente de instrumentação pesada e pode ser realizada em casa. O processo usa o peritônio altamente capilarizado do paciente no abdômen com uma membrana através da qual fluidos e substância dissolvidas (eletrólitos, ureia, glicose e outras pequenas moléculas) são trocadas a partir do sangue. Para realizar isso, o fluido de diálise peritoneal é introduzido através de um tubo permanente no abdômen e expulso seja toda noite enquanto o paciente dorme (diálise peritoneal automática) ou por meio de trocas regulares ao longo do dia (diálise peritoneal ambulatória contínua). A especificidade da diálise peritoneal reside no fato de que o composto (ou compostos) que estabelece pressão osmótica representa ao mesmo tempo o ingrediente farmacêutico ativo (ou ingredientes farmacêuticos ativos), uma vez que o objetivo da diálise peritoneal é eliminar fluido e produtos de refugo para fora do sangue no dialisante peritoneal.

[005] Fluidos de diálise peritoneais (PDFs) atualmente disponíveis provocam citotoxicidade devido à alta concentração de glicose, absorção de glicose a partir do dialisante, a presença de produtos de degradação de glicose (GDPs), um baixo pH e concentrações suprafisiológicas de tampão de lactato. "Subprodutos" bacterianos (Mangram et al. 1998) e complicações infecciosas resultam em reações inflamatórias (ter Wee et al. 2007). Todos esses efeitos colaterais resultam em fibrose do peritônio, o que diminui sua eficiência de diálise ao longo prazo. Porém, mesmo na ausência de infecções ou respostas inflamatórias, atividade fibrótica significativa no peritônio de pacientes de PD pode ser observada (Reimold et al. 2013). Estudos in vitro mostraram citotoxicidade de soluções de diálise em células mesoteliais peritoneais (Ha et al. 2000), que poderiam ser atribuídos à alta osmolaridade, baixo pH e GDPs.

[006] GDPs se formam durante esterilização térmica de soluções que contêm glicose. Produtos de degradação comparáveis se formam ao aquecer quaisquer tipos de soluções que contêm açúcar. A formação de GDP durante esterilização térmica é amplamente reduzida, embora não completamente evitada, em pH ácido. Portanto, soluções de PD de primeira geração são equilibradas em ph 5 a 6, uma vez que a geração de GDP é reduzida e tal pH pode ser rapidamente equilibrado no peritônio do paciente. A formação de GDP mais baixa ocorre em pH 3 a 3,5. Portanto, soluções de PD de segunda geração são abastecidas como aplicação de dois compartimentos, um que contém uma solução de glicose em pH 3 a 3,5, o segundo compartimento que contém sais e tampões para estabelecer uma solução de pH neutro misturando-se os dois compartimentos, logo antes da aplicação em diálise peritoneal. GDPs ou produtos de degradação comparáveis podem formar produtos finais de glicação avançada (AGEs), que são proteínas com carboidratos. Acredita-se que AGEs sejam um fator em envelhecimento, complicações vasculares, diabetes mellitus e inflamação.

[007] Uma maneira de abordar altas concentrações de glicose de PDFs é o uso de maltodextrinas como agentes osmóticos alternativos em glicose. Icodextrina é uma tal maltodextrina derivada de amido; a mesma é uma mistura de polímeros de glicose usada como uma solução coloidal em PDFs. PDFs iso- osmolares que contêm icodextrina são comercializados sob o nome comercial "Extraneal" (Baxter, USA). É abastecido sob pH ácido, e elevação significativa em níveis de PDF foi detectada em efluente noturno de pacientes de PD, 6 meses após a troca para PDF de icodextrina (Moriishi et al. 2008)

[008] Conforme a técnica anterior mostra, ainda há uma necessidade significativa em reduzir efeitos colaterais de tratamentos de diálise. Uma redução de citotoxicidade geral diminuiria potencialmente fibrose a longo prazo, manteria o peritônio eficaz para diálise e, desse modo, prolongaria as janelas de tempo de terapia de diálise peritoneal médias a longo prazo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] A presente invenção é dotada de um fluido terapêutico peritoneal e um recipiente ou kit conforme definido nas reivindicações e na seguinte descrição.

[010] Um fluido terapêutico peritoneal é revelado, em que o mesmo contém um ou diversos agentes de melhoramento de biocompatibilidade (BCA). BCA pode ser caracterizado pela redução de toxicidade de célula mesotelial peritoneal humana ou toxicidade de célula peritoneal. O fluido terapêutico peritoneal da presente invenção pode ser usado para com os propósitos mencionados acima e outros propósitos mencionados nesta descrição.

[011] BCAs preferenciais são compostos polifenólicos ou derivados de compostos polifenólicos.

[012] Compostos polifenólicos particularmente adequados são Resveratrol e piceído (Polidatina). Particularmente, esses compostos mostram um efeito crescente de viabilidade de célula, que recupera células mesoteliais peritoneais humanas (HPMC) a partir de citotoxicidade induzida por PDF.

[013] A presente invenção fornece um fluido terapêutico peritoneal que compreende um ou mais BCAs, selecionados a partir do grupo que consiste em um composto polifenólico, um metabólito de um composto polifenólico que é obtido através de metabolização no corpo humano ou animal, um sal de um composto polifenólico, preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou um glicosídeo de um composto polifenólico ou um derivado de tais compostos.

[014] BCAs adicionais, de acordo com a invenção, são polietilenoglicol (PEG) ou um derivado de um polietilenoglicol, tal como mPEG.

[015] Alguns derivados são especificados no exemplo de resveratrol. Um sal de um composto polifenólico é obtido através de deprotonação de um composto polifenólico em um ou mais grupos hidroxi-fenólicos.

[016] O BCA mencionado acima também é denominado um "composto de redução de citotoxicidade", um "agente de redução de citotoxicidade" ou um "composto de redução de toxicidade de célula” ou, simplesmente, "um (primeiro) composto". Assim, nas presentes reivindicações, o BCA também pode ser denominado um "composto". Os termos "redução de citotoxicidade" e "redução de toxicidade de célula"foram explicados em mais detalhes acima em conexão com o termo BCA. "Redução de citotoxicidade" significa, preferencialmente, que um fluido terapêutico peritoneal da invenção mostra citotoxicidade inferior a um fluido terapêutico peritoneal que não compreende o composto de redução de citotoxicidade da invenção e que tem, preferencialmente, a mesma composição de outros ingredientes como o PTF da invenção. Particularmente, um fluido terapêutico peritoneal da invenção mostra viabilidade mais elevada de células, preferencialmente de células mesoteliais peritoneais humanas, em comparação com um fluido terapêutico peritoneal que não compreende o composto de redução de citotoxicidade da invenção.

[017] Um glicosídeo preferencial é um glicosídeo. Em um glicosídeo, uma porção química de glicose está ligada ao composto polifenólico, preferencialmente por meio de um grupo hidroxila.

[018] O BCA, particularmente um composto polifenólico, no fluido terapêutico peritoneal pode ser selecionado a partir do grupo de estilbenoides, ácidos fenólicos e flavonoides.

[019] Estilbenoides são substâncias de ocorrência natural que correspondem à estrutura C6-C2-C6, preferencialmente polifenóis ou derivados de polifenol, que pertencem à família de fenilpropanoides. Estilbenos bastante estudados são resveratrol (trans-3,5,4'-trihidroxiestilbeno), pinossilvina, piceatanol, pteroestilbeno e um glicosídeo, piceído (resveratrol-3-O-β-mono-D- glicosídeo, também nomeado como trans-3,5,4'-trihidroxiestilbeno-3-O-D- glicopiranosida).

[020] Em uma modalidade específica, o BCA, preferencialmente o composto polifenólico, é selecionado a partir de resveratrol, um derivado de resveratrol, di-hidro-resveratrol e um glicosídeo dos mesmos, tais como astringina, piceído (polidatina), piceatanol, pteroestilbeno, glicosídeo de piceído. Esses compostos são exemplos específicos, porém, sem limitação para estilbenoides. Em glicosídeo de piceído, pelo menos uma porção química de glicose adicional está ligada ao resveratrol por meio de outro grupo hidroxila, isto é, o grupo 5-hidroxila e/ou o grupo 4'-hidroxila de piceído.

[021] Em uma modalidade específica adicional, o BCA, preferencialmente o composto polifenólico, é ácido cafeico, que é um exemplo específico, porém, sem limitação para um ácido fenólico.

[022] Em uma modalidade específica adicional, o BCA, preferencialmente o composto polifenólico, é selecionado a partir de luteolina ou delfinidina, que são exemplos específicos, porém, sem limitação para um flavonoide.

[023] Derivados de resveratrol são descritos, por exemplo, em John M Pezzuto et al. , Resveratrol derivatives: a patent review (2009 a 2012), Expert Opin. Ther. Patentes (2013) 23(12).

[024] Um derivado de resveratrol pode ser selecionado a partir dos seguintes compostos: em que, no composto 2 e no composto 3, R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH.

[025] em que, no composto 4, R é uma dentre as seguintes porções químicas:

[026] em que, no composto 5,

[027] R1 é hidrogênio ou um grupo da Fórmula

[028] R2 é hidrogênio ou se forma em conjunto com o oxigênio ao qual está ligado um grupo acila (-OCO-R3), em que R3 é um C1-C22 grupo alquila ou um C2-C22 grupo alquenila,

[029] em que, caso R2 for hidrogênio R1 forma um grupo da Fórmula mostrada acima, sendo que, no composto 6, R é uma dentre as seguintes porções químicas:

[030] em que X é um ânion solúvel livre; em que, no composto 8, R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH; em que, no composto 12, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são escolhidos independentemente dentre hidrogênio, hidroxila, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi substituído, e sulfoxi; desde que pelo menos um dentre os grupos R é um grupo hidroxila ou hidroxila substituída; e desde que, caso o composto 12 seja monomérico, então, o composto 12 é diferente de resveratrol, em que, no composto 15, R1, R2 e R3, independentemente uns dos outros, representam H ou (C1- C3)alquila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e representam hidrogênio, (C1-C5) alquila linear ou ramificada, um grupo prenila -CH2-CH=C (CH3) 2, um grupo geranila -CH2-CH=C (CH3) (CH2) 2CH=C (CH3) 2 ou R4 e R1, e independentemente R5 e R2, em conjunto com os átomos aos quais são ligados, formam um dentre os seguintes grupos: desde que R4 e R5 não sejam ambos hidrogênio, e que, quando R1=R2=R3=H, R4 e R5 não sejam um grupo prenila e hidrogênio, respectivamente, em que, no composto 18, X, Y e Z são hidrogênio ou um grupo protetor, desde que pelo menos um dentre X, Y e Z seja o grupo protetor.

[031] Um BCA pode ser um composto da Fórmula 19: em que, no composto 19, R4 é selecionado a partir de um dentre os seguintes grupos que é um grupo adequado para constituir um ácido que são grupos adequados para constituir um flavonoide, ou • , que é um grupo adequado para constituir um estilbenoide ou um derivado de estilbenoide, em que pelo menos 2 dentre R1, R2, R3, R12 e R14 são -OH, em que R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 e R31 são selecionados, independentemente uns dos outros, a partir de - H, -OH, -O-RAlq, -CHO, -CORAlq, -COOH, -COO-RAlq, -CO-NH-CnH2n- COOH, - CO-NH-CnH2n-COO~, CN, -Cl, -Br, -I, -NO2, - CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-NO2, - O-PO32, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, —NHRAlq, -NRAlq1RAlq2, -N+H3, - N+H2RAlq, - N+HRAlq1RAlq2 RAlq3, - B(OH)2, -OCHO, -O-CORAlq, -OCF3, -O-CN, -OCH2CN, em que RAlq, RAlq1, RAlq2 e RAlq3 são resíduos de alquila que são selecionados independentemente uns dos outros, preferencialmente CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9, - m que, em CnH2n, n é um número inteiro e CnH2n é preferencialmente CH2, C2H4, ou em que R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 e R31 são, independentemente uns dos outros, uma dentre as seguintes porções químicas: em que X é um ânion solúvel livre, ou em que Rn, R12, R14 ou R15 são um resíduo de mono ou oligossacarídeo, desde que pelo menos 2 dentre R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 e R15 sejam selecionados independentemente a partir de -OH, -O-RAlq, -O-CORAlq, -OCF3, -O-CN e -OCHO.

[032] Alternativamente, pelo menos 2 dentre R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 existentes podem ser -OH, para formar um polifenol.

[033] Alternativamente, pelo menos um dentre R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 ou R15 existentes podem ser -OH para formar um estilbenoide.

[034] Alternativamente, pelo menos um dentre R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 ou R15 existentes pode ser -O-R41 para gerar exemplos sem limitação de um derivado de estilbenoide.

[035] O BCA, preferencialmente, o composto polifenólico, pode ser selecionado a partir do grupo que compreende: épsilon-viniferina, palidol, trans-diptoindonesina B, hopeafenol, oxiresveratrol, piceatanol, pteroestilbeno ou 4'-metoxi-(E)-resveratrol-3-O- rutinosida, ácidos fenólicos, tais como ácido gálico, ácido elágico, ácido vanílico; galato de propila, ácido protocatecuico, ácido p-cumárico, ácido cafeico, danielona, ácido siríngico, ácido salicílico, ácido gentísico, ácido p- hidroxibenzoico, ácido rosmarínico, rosmanol, ácido quínico, ácido sinápico, epi- iso-rosmanol, iso-rosmanol, E-anetol, ácido 3,4-dimetoxicinâmico, ácido ferúlico; diterpenos fenólicos, tais como carnosol e ácido carnósico; cumarinas, tais como cumarina, umbeliferona, herniarina, esculedol, escopoletina, scopanona, fraxetol e seus glicosídeos, tais como 7-O-glicosil-umbeliferona, 6-O-glicosil-esculetol, 7- O-glicosil-esculetol, 7-O-Glicosil-6-metoxi-cumarina, di-hidroxi-iso-cumarinas, tais como 6-metoximeleina, assim como preniloxi-cumarinas, tais como 7- geraniloxi-cumarina, 7-metoxi-6- (3-metil-2-butenil)-cumarina, 7-metoxi-8-(3- metil-2-butenil)-cumarina; naftoquinonas, tais como 1,2-naftoquinona, 1,4- Naftoquinona, 2,6-Naftoquinona, alcanina, hexahidroxi-1,4-naftalenodiona, juglona, lapachol, lawsona, menatetrenona, 2-metoxi-1,4-naftoquinona, nigrosprin B, 2,3,5,7-tetrahidroxi-1,4-naftalenodiona, menadiona, 5,8-Di-hidroxi- 1,4-naftoquinona e outros di-hidroxinoftoquinonas, atovaquona; flavonoides: antoxantinas que incluem flavonóis, tais como quercetina, kaempferol, miricetina, fisetina, galangina, isorhamnetina, paquipodol, rhamnazin piranoflavonóis e furanoflavonóis, flavonas, tais como apigenina, luteolina e tangeritina, flavonoides que incluem flavanonas, tais como hesperetina e naringenina, eriodictoíla, homoeriodictoíla e sacuranetina, flavanonóis, tais como taxifolina, di- hidrolquercitina e di-hidrokaempferol, flavanos, tais como flavan-3-ol (que inclui Catequina, Galocatequina, 3'-galato de catequina, 3-galato de galocatequina, epicatequina, epigalocatequina, 3-galato de epicatequina, epi-3-galato de galocatequina, teaflavina, teaflavina-3-galato, teaflavina-3, 3'-digalato, tearubigina, proantocianidinas, flavan-4-ol e flavan-3,4-diol; antocianinas, tais como cianidina, delfinidina, malvidina, pelargonidina, peonidina, petunidina, cianin-3-rutinosida e delfinidina-3- rutinosida; isoflavonoides que incluem isoflavonas, tais como genisteína, gliciteína e daidzeína, que incluem adicionalmente estilbenoides de isoflavanos, isoflavenos, coumestanos e pterocarpanos que incluem estilbeno e agliconas, tais como piceatanol, pinossilvina, pteroestilbeno.

[036] O BCA no fluido terapêutico peritoneal pode ser solubilizado por complexação em uma ciclodextrina, ou por conjugação em uma porção química solúvel, que significa uma porção química solúvel em água, ou ao entrar em contato com nanopartículas, preferencialmente nanopartículas solúveis em água.

[037] O BCA no fluido terapêutico peritoneal pode ser emulsificado, por exemplo por adição de um tensoativo adequado.

[038] O BCA no fluido terapêutico peritoneal pode ser suspenso, por exemplo, o tratamento do composto do PTF por ultrassom, desse modo, se quebra partículas maiores do composto em partículas menores.

[039] O BCA no fluido terapêutico peritoneal pode ser solubilizado através de ligação química com uma porção química altamente solúvel. Preferencialmente, o BCA no fluido terapêutico peritoneal, caso não seja PEG ou um derivado de PEG, pode ser solubilizado através de peguilação com Polietilenoglicol (PEG) ou Metóxi-Polietilenoglicol (mPEG).

[040] Conforme mencionado antes, o BCA pode ser um polietilenoglicol (PEG) ou um derivado de um polietilenoglicol, tal como mPEG. Assim, um PEG ou derivado de PEG pode estar presente no PTF da invenção como um BCA sozinho.

[041] A seguinte descrição se refere ao a) PEG ou derivado de PEG como um BCA autônomo e também ao b) PEG ou derivado de PEG como um composto que é usado para peguilação.

[042] O PEG ou mPEG pode ter um peso molecular acima de 400 Da.

[043] O PEG ou o mPEG pode ser selecionado a partir do grupo que compreende PEG 600, mPEG 600, PEG 1.000, mPEG 1.000, PEG 1.450, mPEG 1.450, PEG 3.350 e mPEG 3.350 ou semelhantes.

[044] No Fluido terapêutico peritoneal, um ou mais BCAs podem estar presentes em uma concentração de 0,001 mg/l a 5 g/l, preferencialmente entre 0,001 mg e 1 g/l adicionalmente de preferência entre 0,01 e 500 mg/l. Essas concentrações, e outras concentrações para BCA que são concedidas em g/l, se referem à concentração total de todos os BCAs caso mais de um BCA esteja presente.

[045] No Fluido terapêutico peritoneal, um ou mais BCAs podem estar presentes em uma concentração de 0,05 a 60 μMol/l, preferencialmente entre 0,05 e 40 μMol/l, adicionalmente de preferência entre 0,05 e 20 μMol/l. Essas concentrações, e outras concentrações para BCA que são concedidas em μMol/l, se referem à concentração total de todos os BCAs caso mais de um BCA esteja presente.

[046] O termo "entre" se destina a incluir o limite inferior e superior da respectiva faixa, caso não esteja indicado de outra forma. Assim, se uma faixa é revelada como "entre X e Y", X e Y estão incluídos.

[047] No Fluido terapêutico peritoneal, o um ou mais BCAs podem estar presentes em uma concentração de 0,02 μM a 315 μM, preferencialmente 0,07 μM a 100 μM adicionalmente de preferência 0,2 μM a 50 μM. A dita concentração molar se refere a cada BCA individual, caso mais de um BCA esteja presente.

[048] O fluido terapêutico peritoneal pode ser usado como um fluido de diálise peritoneal, como um fluido terapêutico peritoneal com citotoxicidade diminuída em células mesoteliais peritoneais humanas. Os fluidos de terapia peritoneais da presente invenção são particularmente adequados para uso como fluidos de diálise peritoneais.

[049] O fluido terapêutico peritoneal pode compreender um ou mais dentre um ingrediente que é selecionado a partir dos seguintes: íons de metal alcalino, íons de metal alcalino terroso, um agente osmótico e/ou um tampão de pH. Em uma modalidade, o fluido terapêutico peritoneal compreende um agente osmótico e/ou um tampão de pH, e preferencialmente também íons de metal alcalino e/ou íons de metal alcalino terroso. Um agente osmótico é um agente que tem capacidade para aumentar osmolaridade de uma solução. Um agente osmótico é preferencialmente biocompatível.

[050] O fluido terapêutico peritoneal pode compreender pelo menos um sacarídeo, que pode ser um mono, oligo ou polissacarídeo. Exemplos são frutose, glicose, maltose ou maltodextrina.

[051] A invenção também é direcionada a um recipiente ou kit de fluido terapêutico peritoneal que compreende pelo menos um compartimento que contém líquido, sendo que o líquido de pelo menos um compartimento contém um composto, conforme mencionado acima, em que o composto é solubilizado.

[052] O Recipiente ou kit de fluido terapêutico peritoneal pode compreender pelo menos dois compartimentos, que após mistura gera um fluido terapêutico peritoneal conforme definido acima, em que pelo menos um compartimento contém um BCA solubilizado conforme mencionado acima.

[053] O Recipiente ou kit de fluido terapêutico peritoneal pode compreender pelo menos dois compartimentos, que após mistura gera um fluido terapêutico peritoneal conforme definido acima, em que pelo menos um compartimento contém um BCA seco e não solubilizado (por exemplo, em forma de pó) conforme mencionado acima, que pode ser solubilizado ao entrar em contato com líquido de um dentre os outros compartimentos, logo antes da aplicação.

[054] O recipiente ou kit de fluido de diálise peritoneal pode compreender um ou diversos compartimentos, sendo que pelo menos um compartimento contém uma parte de um fluido de diálise que compreende um acionador osmótico, tal como glicose, maltodextrina ou outros açúcares ou polímeros de açúcar, aminoácidos, ciclodextrinas, Polietilenoglicóis (PEGs) ou outros acionadores osmóticos, ou derivados de tais acionadores osmóticos ou uma mistura dos compostos de acionador osmótico e/ou seus derivados descritos.

[055] O recipiente ou kit de fluido de diálise peritoneal pode compreender um ou diversos compartimentos, sendo que pelo menos um compartimento contém um BCA conforme descrito antes em forma seca ou solubilizada, por exemplo, como uma parte de um fluido de diálise que compreende o BCA em uma formulação solubilizada.

[056] O Recipiente ou kit de fluido terapêutico peritoneal pode ser usado em diálise peritoneal.

[057] Um BCA, no presente pedido, é preferencialmente um composto polifenólico ou derivado do mesmo que apresenta uma atividade de diminuição de citotoxicidade induzida por PDF. BCAs também incluem derivados metabolizados de compostos polifenólicos que exibem atividade de diminuição de citotoxicidade na presença de fluidos para tratamento peritoneal. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[058] Modalidades adicionais da presente invenção são fornecidas abaixo no presente documento.

[059] O termo “composto polifenólico” compreende compostos que são caracterizados por pelo menos dois grupos hidroxila fenólicos. Em outras palavras, um polifenol compreende pelo menos dois grupos hidroxila que são ligados a um ou mais anéis aromáticos.

[060] O termo "glicosídeo de um composto polifenólico” é usado no presente pedido para se referir a um composto polifenólico ao qual uma porção química de açúcar é ligada por meio de uma ligação glicosídica. A porção química de açúcar é preferencialmente ligada a um grupo hidroxila do composto polifenólico por meio de uma ligação glicosídica, desse modo, se forma um acetal da porção química de açúcar. A porção química de açúcar pode ser um monossacarídeo, um dissacarídeo, um trissacarídeo ou um oligossacarídeo. Em um glicosídeo de um composto polifenólico, uma ou mais porções químicas de açúcar podem ser ligadas a um composto polifenólico, respectivamente, de preferência, por meio de um ou mais grupos hidroxila.

[061] O termo "agentes de melhoramento de biocompatibilidade" ("BCA") é particularmente usado no presente pedido para se referir a um composto polifenólico, um metabólito de um composto polifenólico que é obtido através de metabolização no corpo humano ou animal, um sal de um composto polifenólico, um glicosídeo de um composto polifenólico, derivados de tais compostos ou um composto polifenólico que é quimicamente ligado a uma porção química de solubilização, tal como um composto polifenólico peguilado. Assim, na presente invenção, os compostos mencionados acima também são designados como BCAs. BCAs preferenciais são estilbenoides e derivados dos mesmos, resveratrol e derivados do mesmo ainda mais preferenciais, tais como piceído (polidatina), glicosídeos de piceído, Piceatanol e Pteroestilbeno.

[062] BCAs no presente pedido podem incluir e podem ser caracterizados como, agentes de redução de citotoxicidade. Polifenóis e derivados dos mesmos, estilbenoides preferenciais e derivados dos mesmos, resveratrol e derivados do mesmo ainda mais preferenciais, tais como piceído, glicosídeos de piceído, Piceatanol e Pteroestilbeno; ou polifenóis solubilizados e derivados dos mesmos, que podem ser modificados por complexação em agentes de solubilização, tais como ciclodextrinas, ou modificados através de conjugação em moléculas altamente solúveis, preferencialmente conjugadas com um Polietilenoglicol (PEG), são adicionalmente incluídas no escopo de BCAs conforme definido no presente relatório descritivo.

[063] Conforme afirmado acima, também polietilenoglicol (PEG), ou um derivado de um polietilenoglicol, tal como mPEG, pode ser um BCA por si só.

[064] O PEG que é usado para ligar ao outro BCA pode ser ativado. Ativação significa preferencialmente que PEG compreende um grupo funcional que permite acoplamento em outro composto. Exemplos são dados abaixo.

[065] No presente relatório descritivo, os termos "polietilenoglicol 600", "polietilenoglicol 1.000", "polietilenoglicol 1.450", "polietilenoglicol 3.350" se referem a polietilenoglicóis lineares que são geralmente conhecidos e estão comercialmente disponíveis, por exemplo, como Carbowax PEGs.

[066] De modo a ligar os PEGs a um polifenol, preferencialmente um estilbenoide, mais preferencialmente resveratrol, um piceído ou um glicosídeo de piceído, os PEGs devem ser ligados de maneira covalente aos BCAs, um processo conhecido como peguilação. Para permitir peguilação, o PEG deve ser ativado. Por exemplo, "PEGs ativados" podem ser acoplados aos Compostos polifenólicos, como um meio de prender aditivo de melhoramento de biocompatibilidade ligado aos suportes fixos ou para solubilizar os mesmos em fluidos aquosos. Exemplos comercialmente disponíveis para "PEGs ativados"são: Hidrazida de Metóxi PEG: CH30- (CH2CH20) n-CH2-CO-NH-NH2, Sal HCl de Amina de Metóxi PEG: CH30- (CH2CH20) n-CH2-CH2- NH2HCl, Propionaldeído de Metóxi PEG: CH30- (CH2CH20) n-CH2-CH2-CHO, Tióis de Metóxi PEG: CH30- (CH2CH20) n-CH2-CH2-SH, Vinilsulfona de Metóxi PEG: CH30- (CH2CH20) n_CH2- CH2_S02_CH=CH2, Maleimida de Metóxi PEG, Carbonato de Nitrofenila de Metóxi PEG: CH30- (CH2CH20) n-CO-O- C6H4-NO2, Carbonato de Succinimidila de Metóxi PEG, Éster Carboximetílico de Succinimidila de Metóxi PEG, Éster Carboxílico de Succinimidila de Metóxi PEG, Éster Carboxipentílico de Succinimidila de Metóxi PEG, PEGs de Aminoalquila: CH30- (CH2CH20) n- (CH2) n ' -NH2.

[067] O termo "fluido de terapia peritoneal" (PTF) é usado no presente pedido para se referir a um fluido que pode ser usado em uma terapia peritoneal. Terapias peritoneais englobam, por exemplo, nutrição peritoneal, diálise peritoneal, desintoxicação peritoneal no caso de insuficiência hepática ou toxicodependência, tratamento de câncer peritoneal primário e secundário, tratamento de infecções peritoneais e peritonite, tratamento peritoneal pré ou pós-operatório, ou administração peritoneal de tratamentos sistêmicos. Um "fluido de diálise peritoneal" (PDF) é um "fluido de terapia peritoneal" (PTF) que é usado para diálise peritoneal.

[068] Terapia peritoneal é conduzida aplicando-se um fluido terapêutico peritoneal no peritônio. Como um ingrediente ativo, um Fluido terapêutico peritoneal da invenção pode compreender um composto polifenólico, um metabólito de um composto polifenólico que é obtido através de metabolização no corpo humano ou animal, ou um glicosídeo de um composto polifenólico, ou um derivado desses compostos. Ingredientes possíveis adicionais são revelados nesta descrição.

[069] Os termos "fluido de terapia peritoneal" (PTF) e "fluido de diálise peritoneal" (PDF) são particularmente usados no presente pedido para se referir a uma solução aquosa que compreende quantidades fisiológicas de vários eletrólitos em concentrações comparáveis àquelas no sangue.

[070] O fluido de terapia peritoneal (PTF) pode compreender um ou mais dentre os seguintes componentes: • sódio, preferencialmente em uma quantidade de (cerca de) 90 a (cerca de) 150 mEq/l; • potássio, preferencialmente em uma quantidade de (cerca de) 0 a cerca de 5 mEq/l; • cálcio, preferencialmente em uma quantidade de (cerca de) 0 a (cerca de) 6 mEq/l; • magnésio, preferencialmente em uma quantidade de (cerca de) 0 a (cerca de) 4 mEq/l; • equivalente alcalino, tal como lactato, acetato, citrato, bicarbonato ou fosfato, preferencialmente em uma quantidade de (cerca de) 25 a (cerca de) 50 mEq/l; Equivalentes alcalinos também podem ser denominados tampões de pH. O PTF da invenção pode conter lactato em uma concentração entre 10 e 100 mM e/ou bicarbonato em uma concentração entre 5 e 100 mM, ou outros tampões de pH fisiologicamente aceitáveis. • um "agente osmótico", tais como glicose e maltodextrina ou outras moléculas de açúcar mono e/ou poliméricas, aminoácidos, ciclodextrinas, PEGs ou outros compostos biocompatíveis, que podem ser administrados em concentrações suficientes para aumentar osmolaridade, derivados de tais compostos e misturas de tais compostos e/ou seus derivados, preferencialmente em uma concentração total entre 0,5 e 20% (em peso). Agentes osmóticos normalmente aplicados são sais, glicose, dextrose ou oligossacarídeos obtidos a partir de hidrolise limitada de polissacarídeos e derivados dos mesmos, preferencialmente em concentrações entre 0,5 e 20%. Outros agentes osmóticos podem ser polímeros de glicose, mono ou multímeros de aminoácido, ciclodextrinas, PEGs ou proteínas, ou composições dos mesmos.

[071] Um "fluido terapêutico peritoneal" (PTF) ou um "fluido de diálise peritoneal" (PDF) é introduzido e mantido na cavidade peritoneal de um paciente que necessita de tal tratamento ou de diálise, por um período de tempo normalmente de 1 a 24 horas. Após o tratamento ter ocorrido, o fluido é removido da cavidade peritoneal do paciente.

[072] Fluidos terapêuticos peritoneais contêm preferencialmente um ou uma mistura de diversos "agentes osmóticos", para estabelecer osmolaridade fisiológica. No caso de fluidos de diálise peritoneais, em diversos casos osmolaridade é maior que a osmolaridade fisiológica de modo a extrair líquido e "moléculas de refugo" de pequeno peso molecular fora do sangue do paciente no dialisante. PDFs são normalmente aplicados em osmolaridades entre cerca de 280 e 500 mOsm/kg.

[073] Em uma modalidade adicional, um fluido terapêutico peritoneal da invenção compreende um ou mais dentre um sacarídeo, sendo que o sacarídeo pode ser um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo ou um polissacarídeo, ou qualquer mistura dos mesmos, preferencialmente um mono ou oligossacarídeo, que é um ingrediente do PTF. Na presente invenção constatou-se que a solubilidade e estabilidade de um composto polifenólico, de um metabólito de um composto polifenólico, de um sal ou de um derivado de um composto polifenólico, tal como um glicosídeo de um composto polifenólico, ou de derivado desses compostos, podem ser aumentadas quando um fluido de terapia peritoneal compreende um ou uma mistura de mono e/ou oligossacarídeos. Sacarídeos preferenciais são selecionados a partir de sacarídeos biologicamente metabolizáveis ou biologicamente inativos, tais como frutose, glicose, sacarose, maltose ou dextrinas. Modalidades adicionais com relação aos sacarídeos são descritas nos seguintes parágrafos.

[074] O sacarídeo tem preferencialmente um peso molecular máximo de 50 kD. 1 D (Dalton) corresponde a 1 g/mol. Mais preferencialmente, o peso molecular está em uma faixa de 90D a 50 kD. O dito peso molecular está na faixa de um peso molecular de moléculas presentes no sacarídeo. O sacarídeo pode ser uma mistura de sacarídeos de comprimentos de cadeia diferentes (números diferentes de unidades de monossacarídeo). Assim, o sacarídeo tem, preferencialmente, uma distribuição de peso molecular na faixa de 90D a 50 kD.

[075] O peso molecular de oligo/polissacarídeos pode variar amplamente:

[076] Em uma modalidade, o pelo menos um sacarídeo tem um peso molecular de 90D a 500 D. (1 D = 1 g/mol).

[077] Em uma modalidade, o pelo menos um sacarídeo tem um peso molecular de 90 D a 1,5 kD.

[078] Em uma modalidade, o pelo menos um sacarídeo tem um peso molecular de 1,5 kD a 50 kD.

[079] Em outra modalidade, o pelo menos um sacarídeo tem um peso molecular de 350 D a 50 kD.

[080] Conforme mencionado, o sacarídeo pode ser um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo ou um polissacarídeo, sendo que um oligo ou polissacarídeo, ou uma mistura de mono, di, oligo e/ou polissacarídeos. Um polissacarídeo compreende preferencialmente, ou é composto de até 500 unidades de monossacarídeo no máximo.

[081] Um monossacarídeo pode ser selecionado a partir de uma triose, tal como gliceraldeído e glicerona, uma tetrose, tal como eritroses, treose e eritrulose, uma pentose, tal como ribose, arabinose, xilose, lixose, ribulose e xilulose, ou uma hexose, tal como alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose, talose, psicose, frutose, sorbose e tagatose, e também pode ser definido como um sacarídeo de um peso molecular de aproximadamente 90 a 200 D.

[082] O termo sacarídeo pode ser selecionado a partir de derivados de monossacarídeo, tais como aminoglicosídeos, tais como glicosamina, galactosamina, N-acetilglicosamina, N-acetilgalactosamina, que podem ou não ser sulfatados em graus diferentes.

[083] Um monossacarídeo pode ser selecionado adicionalmente a partir de açúcares urônicos, tais como ácido glucurônico ou ácido idurônico.

[084] Um dissacarídeo pode ser selecionado a partir de sacarose, Gentiobiulose, Laminaribiose, Gentiobiose, Rutinulose, Xilobiose, trealose, β,β- Trealose, α,β-Trealose, lactulose, soforose, lactose, celobiose, quitobiose ou a partir de alfa-dissacarídeos de redução, tais como maltose, Kojibiose, Nigerose, Isomaltose, Turanose, Maltulose, Palatinose (Isomaltulose), Manobiose, Melibiose, Melibiulose, Rutinose, e também pode ser definido como um sacarídeo de um peso molecular de cerca de 150 a 400 D.

[085] O termo dissacarídeo pode compreender adicionalmente glicosaminoglican-dissacarídeos, preferencialmente glicosaminoglucan- dissacarídeos, composto de um aminoglicosídeo e um monossacarídeo, que podem ser acetilados ou sulfatados em graus diferentes.

[086] Um oligossacarídeo pode ser Trissacarídeos ou sacarídeos de grau mais elevado de polimerização, selecionados a partir de um oligômero de sacarídeos citados acima, um produto de hidrólise limitada de um homo- polissacarídeo linear ou ramificado, tal como uma amilose, amilopectina, frutano, tal como inulina, glucano, galactano e manano, celulose, goma arábica, amilose, amilopectina, glicogênio, dextrana e hemicelulose, um produto de hidrólise limitada de um hetero-polissacarídeo, tal como hemi-celulose, arabinoxilose ou pectina, ou um produto de hidrólise limitada de um polissacarídeo misturado, tal como amido.

[087] Em uma modalidade mais específica, um oligossacarídeo pode ser um alfa-glucano, preferencialmente um alfa-glucano de redução, com um grau de polimerização de 3 ou mais, exemplificado por, porém, sem limitação a isomaltotriose, nigerotriose, maltotriose, melezitose; maltotriulose, rafinose, questose, maltodextrinas de peso molecular diferente ou outros produtos de hidrólise a partir de alfa-glucanos, tais como Dextrana, glicogênio, pululano, amido de florideano, amidos, amilose, amilopectina, amidos hidrolisados e misturas dos mesmos, preferencialmente com pesos moleculares entre 300 D e 300 kD.

[088] O termo "sacarídeo" também compreende derivados de um sacarídeo. Assim, o sacarídeo pode ser um derivado de um sacarídeo, tal como um sacarídeo oxidado, tal como um ácido sacárico, ou outro sacarídeo ácido, tal como um sacarídeo que contém grupos éster sulfúrico, um desoxissacarídeo, um sacarídeo acetilado ou um sacarídeo amilado e homo e hetero- oligossacarídeos correspondentes.

[089] O termo “sacarídeo” pode compreender adicionalmente oligo e/ou polissacarídeos compostos de "glicosaminoglican-dissacarídeos", também denominados Glicosaminoglicanos ou mucopolissacarídeos.

[090] Em uma modalidade específica, alfa-Glicosaminoglicanos, tais como Heparinas, são selecionados.

[091] Em uma modalidade, o sacarídeo é selecionado a partir de glicose, frutose, sacarose, maltose, um homo-oligômero do mesmo, um hetero-oligômero do mesmo ou uma mistura dos mesmos.

[092] Em outra modalidade, o sacarídeo é selecionado a partir de glicose, icodextrina ou uma mistura das mesmas.

[093] Em outra modalidade, o sacarídeo é selecionado a partir de um alfa- glucano de redução e/ou um alfa-glucano derivado de redução, exemplificado, porém, sem limitação a uma heparina ou um derivado de heparina, e um ou diversos monômeros e dímeros de sacarídeo.

[094] No quadro deste pedido, oligossacarídeos e polissacarídeos cobrem sacarídeos compostos por entre 3 e 500 unidades de monossacarídeo, preferencialmente 3 a 300 unidades de monossacarídeo. Em outra definição, oligossacarídeos e polissacarídeos têm um peso molecular entre 250 D e 50 kD. Preferencialmente, um oligossacarídeo significa sacarídeos compostos por entre 3 a 20 unidades de monossacarídeo. Preferencialmente, um polissacarídeo significa sacarídeos compostos por entre 21 a 500 unidades de monossacarídeo.

[095] Icodextrina, que é um tipo de maltodextrina ou pode ser derivada de maltodextrina, é uma mistura polidispersa de polímeros com comprimentos de cadeia variantes (2 a 300 moléculas de glicose ligadas que correspondem a um peso molecular de 350 a 50 kD), seu peso molecular é caracterizado tanto por um peso molecular médio numeral (Mn) quanto por um peso molecular médio ponderal (Mw). O peso molecular médio numeral Mn para icodextrina, está na faixa de 5.000 a 6.500 Da e o peso molecular médio ponderal Mw está na faixa de 13.000 a 19.000 Da (Garcia-Lopez et al. , Peritoneal Dialysis International, Vol. 29, p370).

[096] Quanto aos oligossacarídeos, MW de polissacarídeos é bastante heterogêneo. Por exemplo, o Mw (método Berry) de amido a partir de milho ceroso é de 2,27 x 108Da, arroz ceroso é de 8,9 x 107Da, mandioca é de 5,7 x 107Da, Hylon V é de 2,7 x 107Da, Hylon VII é de 4,8 x 106Da e amilose de batata é de 1,9 x 105Da (Yokoyama et al. , Cereal chemistry, volume: 75, 530).

[097] Em determinadas aplicações, tais como polissacarídeos artificiais de "bebidas fortes" de um tamanho de até 700 kD são anunciados.

[098] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total >0,02% em peso (200 mg/l). Verificou-se que uma concentração tão baixa quanto essa concentração melhora a estabilidade de polifenol.

[099] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total >0,75 % em peso (7,5 g/l). Verificou-se que tal concentração melhora estabilidade de polifenol e/ou solubilidade de polifenol.

[0100] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total >2,4 % em peso. Verificou-se que tal concentração melhora adicionalmente estabilidade de polifenol e/ou solubilidade de polifenol.

[0101] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total >5 % em peso. Verificou-se que tal concentração melhora adicionalmente estabilidade de polifenol e/ou solubilidade de polifenol.

[0102] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total >7,5% em peso (75g/l). Verificou-se que tal concentração melhora estabilidade de polifenol e solubilidade de polifenol.

[0103] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total >20% em peso (200g/l). Verificou-se que tal concentração melhora adicionalmente estabilidade de polifenol e solubilidade de polifenol.

[0104] O limite superior de concentração do pelo menos um sacarídeo é preferencialmente a concentração de saturação. Outros limites superiores possíveis, que poderiam ser combinados com qualquer um dos limites inferiores nesta descrição, são 45%, 40%, 30% em peso.

[0105] Em uma modalidade mais específica, o pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 90 D a 500 D está presente em uma concentração total de >0,02% (200 mg/l) mínima, desse modo, se melhora a solubilidade e/ou a estabilidade de polifenóis.

[0106] Em uma modalidade mais específica, o pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 90 D a 500 D está presente em uma concentração total de >0,75% (7,5g/l) mínima, desse modo, se melhora a solubilidade e/ou a estabilidade de polifenóis.

[0107] Em uma modalidade específica adicional, o pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 90 D a 500 D está presente em uma concentração total de >7,5% (75g/l) mínima, desse modo, se melhora a solubilidade e a estabilidade de polifenóis.

[0108] Em uma modalidade mais específica, o pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 50 kD está presente em uma concentração total de >0,02% em peso (200 mg/l), desse modo, se melhora solubilidade e/ou estabilidade de polifenol minimamente.

[0109] Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 50 kD está presente em uma concentração total de >0,2% em peso (2g/l), desse modo, se melhora solubilidade e/ou estabilidade de polifenol. Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 50 kD está presente em uma concentração total de >2% em peso (20 g/l), desse modo, se melhora solubilidade e/ou estabilidade de polifenol.

[0110] Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 50 kD está presente em uma concentração total de >5% em peso (50 g/l), desse modo, se melhora solubilidade e/ou estabilidade de polifenol.

[0111] Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 kD a 50 kD está presente em uma concentração total de >7,5% em peso (75 g/l), desse modo, se melhora solubilidade e/ou estabilidade de polifenol.

[0112] Concentrações diferentes do pelo menos um sacarídeo podem ser empregadas, caso mais de um sacarídeo, isto é, mais de um tipo de sacarídeo, esteja presente, a concentração se refere à concentração total de todos os sacarídeos presentes na solução.

[0113] Se, nesta descrição, concentrações forem concedidas em porcentagem em peso, 1% em peso corresponde a 10 g/l.

[0114] Uma concentração do dito mono ou oligossacarídeo de 0,02% (200 mg/l) aumenta significativamente estabilidade de polifenol. Uma concentração > 0,75%, preferencialmente >7,5%, de maneira preferencialmente adicional >20% de sacarídeos, preferencialmente de peso molecular de 50 D a 1,5 kD, melhora estabilidade e solubilidade de polifenol. Uma concentração >0,02% (200 mg/l), preferencialmente >0,75% (7,5 g/l), mais preferencialmente >2,4% (24 g/l), de maneira preferencialmente adicional >5% (50 g/l) melhora solubilidade e estabilidade de polifenol.

[0115] As faixas de concentração para sacarídeo podem ser combinadas com quaisquer faixas de concentração descritas no presente documento para um BCA. Um açúcar também pode cumprir a função de um agente osmótico, conforme descrito no presente documento. O açúcar não está ligado de modo covalente ao BCA, isto é, o agente de redução de citotoxicidade. O açúcar é preferencialmente um componente dissolvido de um PTF.

[0116] A solubilidade de BCAs polifenólicos também pode ser aumentada por aminoácidos e, portanto, tais BCAs também podem ser aplicados às soluções de diálise ou terapêuticas peritoneais que contêm aminoácido. O Fluido terapêutico peritoneal pode, portanto, compreender pelo menos um aminoácido. Um ou mais aminoácidos podem estar presentes individualmente ou como misturas em concentrações entre 0,01 e 10% para líquidos terapêuticos, ou em concentrações mais elevadas, caso BCA altamente concentrado deva ser formulado.

[0117] A presente invenção fornece e reivindica fluidos de terapia peritoneais (PTFs) que compreendem aditivos de melhoramento de biocompatibilidade (BCAs), conforme abordado nas definições.

[0118] Aditivos de melhoramento de biocompatibilidade são preferencialmente usados em concentrações entre 0,001 mg/l e 5 g/l no fluido de diálise, uma concentração de 0,001 mg/l a 1 g/l é adicionalmente preferencial, uma concentração de 0,01 a 500 mg/l é especialmente preferencial.

[0119] Concentrações de BCA na presente invenção são preferencialmente medidas após 1 hora de agitação em temperatura ambiente (que é preferencialmente de 20 a 23 °C, mais preferencialmente 22 °C), particularmente se o BCA for um composto polifenólico, um metabólito de um composto polifenólico que é obtido através de metabolização no corpo humano ou animal, um sal de um composto polifenólico, um glicosídeo de um composto polifenólico ou derivado desses compostos. Assim, as concentrações do dito composto correspondem à solubilidade medida após 1 hora de agitação em temperatura ambiente. A concentração é medida em um PTF da invenção. Assim, BCA pode ser dissolvido em água. Outros ingredientes de um PTF, que são mencionados nesta descrição, estão preferencialmente presentes. Caso não seja especificamente indicado, ou caso não esteja especificamente indicado de outra forma, o tempo de agitação é de uma hora. Em alguns casos, outros tempos de agitação são indicados, tais como 12 horas. O fato de que a solubilidade após uma hora de agitação não pode ser igualada com uma concentração máxima ou absoluta é ilustrado pelo fato de que, por exemplo, a concentração de resveratrol após 1 hora de agitação entre 10 e 15 mg/l evolui acima de 24 mg/l após 12 horas.

[0120] Agentes de melhoramento de biocompatibilidade podem ser polifenóis, preferencialmente estilbenoides, tais como resveratrol; ou derivados dos mesmos, preferencialmente estilbenoides de glicosídeo, tais como piceído ou glicosídeos de piceído, Piceatanol ou Pteroestilbeno; ou Polifenóis solubilizados através de complexação, tais como complexos de ciclodextrina e polifenol ou através de conjugação com uma porção química altamente solúvel, tal como PEG, que resulta em polifenóis peguilados, preferencialmente estilbenoides peguilados, mais preferencialmente resveratrol, piceído, glicosídeo de piceído, Piceatanol, e Pteroestilbeno peguilados.

[0121] Em outra modalidade, a invenção fornece PTFs que compreendem qualquer combinação dos BCAs descritos acima.

[0122] Em outra modalidade da presente invenção, é preferencial que o PTF seja um fluido de diálise peritoneal.

[0123] Em outra modalidade da presente invenção, um BCA, ou múltiplos BCAs em combinação, estão presentes em uma concentração de 0,001 mg/l a 5 g/l. O presente inventor constatou surpreendentemente que esses BCAs ou combinações de BCA reduzem citotoxicidade de fluidos de diálise peritoneais normalmente aplicados, desse modo, se aumenta biocompatibilidade de PTFs.

[0124] Em um a modalidade preferencial da invenção, um BCA, ou múltiplos BCAs em combinação, estão presentes em uma concentração de 0,001 a 1 g/l.

[0125] O presente inventor constatou surpreendentemente que esses BCAs ou combinações de BCA reduzem citotoxicidade de fluidos de diálise peritoneais normalmente aplicados, desse modo, se aumenta biocompatibilidade de PTFs.

[0126] Em um a modalidade adicionalmente preferencial da invenção, um BCA, ou múltiplos BCAs em combinação, estão presentes em uma concentração de 0,01 a 500 mg/l.

[0127] O presente inventor constatou surpreendentemente que esses BCAs ou combinações de BCA reduzem citotoxicidade de fluidos de diálise peritoneais normalmente aplicados, desse modo, se aumenta biocompatibilidade de PTFs.

[0128] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para fabricação de um PTF descrito no presente documento, com o uso de métodos conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica.

[0129] Em um aspecto adicional, a invenção é dotada de um recipiente ou kit de fluido terapêutico peritoneal que compreende pelo menos um compartimento que contém líquido, sendo que o líquido de pelo menos um compartimento contém um BCA conforme mencionado antes, em que o BCA é solubilizado. O compartimento que contém líquido pode compreender um sacarídeo, conforme revelado antes, em que o sacarídeo é preferencialmente selecionado a partir de glicose, um alfa-glucano, dímeros, trímeros ou oligômeros de glicose, maltodextrina, icodextrina, ou hidrolisado de polissacarídeo de alfa-glucano de peso molecular médio mais elevado, ou uma mistura dos mesmos. Nesse aspecto, o recipiente ou kit de diálise peritoneal pode conter BCA solubilizado no PTF, ou em um dentre os fluidos que compõem o PTF final.

[0130] Em um aspecto adicional, a invenção dotada de um Recipiente ou kit de fluido terapêutico peritoneal que compreende pelo menos dois compartimentos, também denominado recipiente de múltiplos compartimentos, em que pelo menos um compartimento contém um BCA, conforme mencionado antes, sendo que o BCA pode estar em forma sólida ou em solução líquida, solubilizado ou em suspensão. Pelo menos um compartimento pode compreender um BCA solubilizado em forma concentrada.

[0131] Um recipiente de múltiplos compartimentos compreende preferencialmente pelo menos um compartimento seco, que contém um ou diversos BCAs em forma sólida, preferencialmente forma de pó, a serem solubilizados logo antes da aplicação da solução de PD. Pelo menos um compartimento adicional pode compreender um líquido. Um BCA sólido em um primeiro compartimento pode ser solubilizado ao entrar em contato com um líquido de um dos outros compartimentos, logo antes da aplicação. Um líquido de um dos outros compartimentos pode compreender um sacarídeo, conforme revelado antes, em que o sacarídeo é preferencialmente selecionado a partir de glicose, maltodextrina, icodextrina ou uma mistura dos mesmos, ou um dos outros sacarídeos conforme mencionado antes.

[0132] Em um aspecto adicional, um recipiente ou kit de PTF é descrito, em que o mesmo compreende um ou múltiplos compartimentos, sendo que pelo menos um compartimento contém uma parte de um fluido de diálise que compreende glicose, maltodextrina, PEGs de aminoácidos, ciclodextrinas ou acionadores osmóticos alternativos, ou um derivado de tais acionadores osmóticos, ou uma mistura de qualquer uma das tais moléculas, em um fluido de diálise, conforme descrito acima.

[0133] Em ainda outro aspecto, um recipiente ou kit de múltiplos compartimentos pode conter pelo menos um compartimento que contém um agente osmótico derivado de polímero de açúcar ou açúcar sob condições ácidas (pH entre 1 e 6). O recipiente ou kit pode ser adicionalmente caracterizado pelo fato de que pelo menos um segundo compartimento contém uma parte adicional do fluido de diálise em pH básico, que, sob mistura com o fluido do primeiro compartimento, reconstitui um PTF com um pH entre 6,5 a 8, preferencialmente entre 6,8 e 7,5.

[0134] O peso molecular na presente invenção é medido preferencialmente através de cromatografia de permeação de gel (GPC), preferencialmente cromatografia de permeação de gel com detecção de índice de refração e espalhamento de luz (GPC-RI-MALLS). Diversas unidades de polissacarídeo, que correspondem a um grau de polimerização, podem ser determinadas com esses métodos. Um método mais detalhado, porém, sem limitação é dado nos exemplos. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1. Teste comparativo de PDFs após 48 horas resulta em resazurina diminuída para conversão de resorufina; Figura 2. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Resveratrol, Polidatina, PEG, solução de PD No 1; Figura 3. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Resveratrol, Polidatina, PEG, solução de PD No 2; Figura 4. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Resveratrol, Polidatina, PEG, solução de PD No 3; Figura 5. Resultados com controle de Meio; Figura 6. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Resveratrol em soluções de PD diferentes; Figura 7. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Piceatanol em soluções de PD diferentes; Figura 8. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Pteroestilbeno em soluções de PD diferentes; Figura 9a. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, piceído em soluções de PD diferentes; Figura 10. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Ácido cafeico em soluções de PD diferentes; Figura 11. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Luteolina em soluções de PD diferentes; Figura 12. Resultados de resazurina para conversão de resorufina, Delfinidina em soluções de PD diferentes; Figura 13. Resultados de expressão de VEGF peritoneal em ratos Sprague-Dawley após 2 a 4 semanas de Diálise Peritoneal com solução de PD No 4 em ausência ou presença de 40 μM de Resveratrol (concentrações médias e desvios padrão).

[0135] Os seguintes Exemplos ilustram modalidades da presente invenção:

EXEMPLOS MEDIÇÃO DE PESO MOLECULAR:

[0136] Os sacarídeos são dissolvidos em água extra pura em uma concentração de 0,5% (p/v). As soluções são aquecidas a 95 °C por 30 minutos. Os polímeros são analisados com o uso dos seguintes dispositivos: Sistema de cromatografia Alliance (Waters corporation, Milford, Massachusetts, USA), detector de espalhamento de luz DAWN-EOS (Wyatt Technology, Santa Barbara, USA) com À0= 658 nm e 16 detectores na faixa de ângulos de 14,4 a 163,3°, célula de fluxo K5. Os polímeros são fracionados em uma pré-coluna e três colunas que têm faixas de separação de 300 a 104, 5 X 104-2 X 106e 106a 108(SUPREMA-Gel, PSS Polimer Standards Service GmbH, Mainz, Alemanha). 100 μl de solução são injetados. O fracionamento ocorre a uma temperatura de 30 °C e uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min com 0,05 M de NaN03 como eluente. O programa Astra V 5.1.8.0 (da Wyatt Technology, Santa Barbara, USA) é usado para analisar a distribuição de peso molecular das amostras. O mesmo procedimento pode ser usado quando o peso molecular de compostos diferentes de sacarídeos é medido.

SOLUÇÕES DE DIÁLISE:

[0137] Em conformidade com esta invenção, fluidos de diálise peritoneais são fornecidos, sendo que os mesmos contêm uma osmolaridade suficiente para provocar difusão de água e produtos de refugo ao longo do peritônio após infusão do fluido de diálise peritoneal na cavidade peritoneal de um paciente. Adicionalmente a um agente osmótico ou uma combinação de agentes osmóticos, o presente fluido de diálise peritoneal contém quantidades de vários eletrólitos fisiologicamente importantes em concentrações comparáveis àquelas no plasma. Um fluido de diálise peritoneal adequado foi descrito na parte de definições deste documento de Patente. TABELA I:

LEGENDA PARA A TABELA I:

[0138] Soluções testadas para sua aplicação como fluidos de diálise peritoneais. Abreviações: Glu, glicose; Ico, icodextrina; OsAg, agente osmótico; BCA, "agente de melhoramento de biocompatibilidade” adicionado. Concentrações em % (p/v) e mEq/l; osmolaridade em mOsm/kg. BCAs testados são: Os estilbenoides Resveratrol (R), piceído (Polidatina) (P), Piceatanol (Pa), Pteroestilbeno (Pt); o ácido fenólico Ácido Cafeico (CA), os flavonoides Luteolina (Lu), Quercetina (Qu), Delfinidina (De).

[0139] PEG 1.450 Carbowax (PE).

LEGENDA PARA A TABELA I:

[0140] Soluções testadas para sua aplicação como fluidos de diálise peritoneais. Abreviações: Glu, glicose; Ico, icodextrina; OsAg, agente osmótico; BCA, "agente de melhoramento de biocompatibilidade” adicionado. Concentrações em % (p/v) e mEq/l; osmolaridade em mOsm/kg. BCAs testados são: R Resveratrol, P piceído e PE PEG 1.450 Carbowax.

[0141] A Tabela 1 mostra fluidos de diálise peritoneais, comparados para testar o efeito de redução de citotoxicidade por adição de BCAs testados. O estudo envolve avaliação de adições de BCAs em concentrações diferentes para soluções de PD.

[0142] Solução de StaySafe 1.25 foi escolhida paras mostrar impacto de pH ácido em baixa concentração de Glicose em um ambiente de alto tampão de lactato. Physioneal 3.86 foi escolhido para mostrar o impacto de alta concentração de glicose em pH fisiológico em um ambiente de baixo tampão de lactato. StaySafe 4.25 foi escolhido para mostrar o desafio combinado de pH ácido e alta concentração de glicose. Extraneal foi escolhido para comparar a diferença de glicose e maltodextrina em pH ácido e em alta concentração de lactato.

[0143] Os exemplos mostram que a adição de BCAs especificamente selecionados aumentam biocompatibilidade de PDFs atualmente comercializados. Pessoa versadas na técnica irão entender prontamente que a adição de tais "agentes de melhoramento de biocompatibilidade"aumentará biocompatibilidade a longo prazo de qualquer solução terapêutica peritoneal e/ou de diálise, mais especificamente de tais soluções que contêm açúcar e/ou agentes osmóticos derivados de polímero de açúcar ou se tal, e mesmo isso em casos e modelos em que determinadas soluções de diálise não mostram citotoxicidade imediata e/ou formação de AGE bastante baixa.

[0144] Soluções são aplicadas em experimentos de toxicidade diferentes em ausência ou presença de BCAs especificamente selecionados, para mostrar que BCAs, que exemplificam a presente invenção, diminuem efeitos colaterais citotóxicos e, desse modo, se aumenta a biocompatibilidade, em comparação com soluções de referência sem tais BCAs.

TOXICIDADE:

[0145] Os seguintes experimentos comparam a citotoxicidade de soluções de referência em ausência ou presença de BCAs desta invenção, para mostrar biocompatibilidade aumentada de soluções de diálise na presença de BCAs desta invenção.

EXEMPLOS 1, 2, 3 E 4

[0146] A comparação experimental de solução de diálise diferente com relação a seu efeito em células mesoteliais peritoneais humanas, aplicar o seguinte protocolo.

CULTURA CELULAR PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL:

[0147] Células mesoteliais peritoneais humanas (HPMC) foram adquiridas da Zen Bio Inc. e cultivadas em frascos de cultura celular com o uso de meios de fornecedores. HPMC quase que confluentes foram coletadas por tripsinização, semeadas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades revestidas por colágeno (Corning) e se permitiu aderir durante a noite. O meio foi alterado para diluído duas vezes com solução de diálise por 48 até 72 horas.

[0148] A viabilidade de célula foi estabelecida ao aplicar o ensaio de resazurina promega, depois do protocolo de fornecedores. Células vivas são metabolicamente ativas e têm capacidade para reduzir a resazurina de corante não fluorescente para a resorufina de corante fortemente fluorescente. A saída de fluorescência é proporcional ao número de células viáveis ao longo de uma ampla faixa de concentração. Isso também permite o cálculo da taxa de proliferação para células que têm capacidade para divisão celular consecutiva. Resazurina é eficazmente reduzida em produção de mitocôndria, também é útil em avaliar atividade metabólica mitocondrial. Para a relação de resposta de dose, a viabilidade relativa foi plotada contra as concentrações de item de teste.

[0149] No caso de piceído, o nível de ATP intracelular foi determinado com o ensaio de CTG. Para isso, o meio foi completamente removido de todas as cavidades por aspiração, 60 μl de reagente de CTG foi adicionado em cada cavidade e incubado por 5 min em RT enquanto se agita suavemente (50 rpm). Ao usar um Contador Victor3 1420 Multilabel, a luminescência emitida produzida no ensaio de CTG foi medida. Para a relação de resposta de dose, a luminescência absoluta (plano de fundo subtraído) foi relacionada ao controle negativo (meio) e relativos valores de viabilidade foram plotados contra as concentrações de item de teste. Para a relação de resposta de dose, a luminescência absoluta (plano de fundo subtraído) foi relacionada ao controle negativo (meio) e relativos valores de viabilidade na presença de BCA foram plotados contra as concentrações de BCA.

[0150] Todos os ensaios foram conduzidos em um formato de duplex com o uso da mesma cultura celular.

RESULTADOS: EXEMPLO 1:

[0151] Teste comparativo de PDFs após 48 horas resulta em resazurina diminuída para conversão de resorufina, que se traduz em viabilidade de célula diminuída. Consultar a Figura 1.

EXEMPLO 2:

[0152] Adição de BCAs selecionados desta invenção restabeleceu parcialmente reszurina para conversão de resorufina, o que é interpretado como um resultado de uma citotoxicidade diminuída, devido à aplicação dos BCAs testados. Compostos foram adicionados em 9 diluições (Cmax = 500 μM) em conjunto com soluções de PD testadas ou controle de meio. Incubação foi de 48 horas.

[0153] Resultados com Solução de PD No 1 são apresentados na Figura 2.

[0154] Resveratrol aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC até 20%. Piceído (polidatina) mostra menores aperfeiçoamentos.

[0155] Resultados com Solução de PD No 2 são apresentados na Figura 3.

[0156] Resveratrol aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC até 40%. Piceído (polidatina) mostra menores aperfeiçoamentos.

[0157] Resultados com Solução de PD No 3 são apresentados na Figura 4.

[0158] Resveratrol aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC até 40%. PEG mostra menores aperfeiçoamentos.

[0159] Controle de Meio é apresentado na Figura 5:

[0160] Em meio de controle, sem tensão estresse citotóxico, resveratrol, piceído (polidatina) e PEG não têm efeito significativo em viabilidade de célula até Cmax.

[0161] Em suma, foi obtido um forte efeito de Resveratrol que reduz citotoxicidade de todas as três soluções de diálise peritoneal testadas e um efeito menor de piceído. Uma possível explicação para um efeito relativamente mais fraco de piceído é que piceído deve ser primeiro convertido em resveratrol ou outro composto ativo biológico por enzimas que estão presentes no peritônio. Deve-se, portanto, mostrar um efeito mais forte de piceído em um modelo animal.

[0162] Para solução de PD No 3 foi observado um efeito de diminuição de citotoxicidade de PEG. Foi usado PEG simplesmente como um controle nos experimentos e não se tem explicação para essa observação.

EXEMPLO 3:

[0163] Adição de resveratrol de BCA selecionado restabeleceu parcialmente resazurina para conversão de resorufina, em um ensaio triplicado, que é interpretado como um resultado de uma citotoxicidade diminuída, devido à aplicação do BCA testado. Nesta série, Resveratrol foi adicionado 5 minutos antes da aplicação de soluções de teste, em 9 diluições (Cmax = 500 μM). Incubação foi de 72 horas. Resultados são apresentados na Figura 6.

[0164] Resveratrol aperfeiçoa viabilidade de células HPMC expostas à Solução de PD No 1 em até 84%. Resveratrol aperfeiçoa viabilidade de células HPMC expostas à Solução de PD No 2 em até 28%. Resveratrol aperfeiçoa viabilidade de células HPMC expostas à Solução de PD No 3 em até 105%.

EXEMPLO 4:

[0165] Adição de BCAs selecionados, a saber, dentre os estilbenoides Piceatanol (Pa), Pteroestilbeno (Pt), piceído (Polidatina) (P); o ácido fenólico Ácido Cafeico (CA); os flavonoides Luteolina (Lu), Delfinidina (De); restabeleceu parcialmente resazurina para conversão de resorufina, ou restabeleceu em parte o nível de ATP intracelular, que é interpretado como um resultado de uma citotoxicidade diminuída, devido à aplicação do BCA testado. Itens de teste foram testados em 3 repetições por concentração. Todos os ensaios foram conduzidos em um formato de duplex com o uso da mesma cultura celular. Incubação foi de 72 horas.

[0166] Resultados com Piceatanol são apresentados na Figura 7.

[0167] Piceatanol aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC, quando expostas à Solução de PD No 3 em até 44% e quando expostas à Solução de PD No 4 em até 40%.

[0168] Resultados com Pteroestilbeno são apresentados na Figura 8.

[0169] Pteroestilbeno aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC, quando expostas à Solução de PD No 3 em 183% e quando expostas à Solução de PD No 4 em 118%.

[0170] Resultados com piceído (Polidatina) são apresentados nas Figuras 9a e 9b. Nessa série experimental, piceído aperfeiçoou viabilidade de células HPMC medida em resazurina para transformação de resorufina, quando expostas à Solução No 3 em até 32%, quando expostas à Solução de PD No 4 em até 17% (Figura 9a). Medido por restabelecimento de nível de ATP, piceído aperfeiçoa viabilidade de células HPMC expostas à Solução de PD No 4 em 51%.

[0171] Resultados com Ácido Cafeico são apresentados na Figura 10.

[0172] Ácido Cafeico aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC, quando expostas à Solução de PD No 3, até 32%. Aperfeiçoamento de viabilidade de célula é menor quando as células HPMC são expostas à Solução de PD No 4.

[0173] Resultados com Luteolina são apresentados na Figura 11.

[0174] Luteolina aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC, quando expostas à Solução de PD No 3 em até 56 % e quando expostas à Solução de PD No 4 em até 21 %.

[0175] Resultados com Delfinidina são representados na Figura 12.

[0176] Delfinidina aperfeiçoa viabilidade de célula de células HPMC, quando expostas à Solução de PD No 3, em até 57 %. Nenhum aperfeiçoamento de viabilidade de célula, devido à Delfinidina foi observado sob as condições experimentais aplicadas, ao testar células HPMC expostas à Solução de PD No 4.

[0177] Obtido em conjunto, os resultados dos exemplos 1 a 4 indicam um efeito geral de BCAs testados aumentando-se a viabilidade de célula de células HPMC, quando expostas às Soluções de PD. Para a maior parte de BCAs a concentração de atividade máxima varia entre 0,08 μM e 18,5 μM, porém, em alguns casos as concentrações de 167 ou mesmo 500 μM foram altamente eficazes. Para pessoas versadas na técnica tal variabilidade de concentração com eficácia mais elevada não é surpreendente, o que reflete diferentes biodisponibilidades e afinidades-alvo. Entretanto, tal impacto geral de tantos representativos de dadas classes de compostos de ocorrência natural dentro do mesmo modelo é uma constatação marcante.

[0178] Todos os compostos testados (Polifenóis) mostraram algum aperfeiçoamento de HPMCs quando expostos a pelo menos uma dentre as 4 Soluções de PD testadas. Todos os Estilbenoides testados (Resveratrol, piceído, Piceatanol e Pteroestilbeno) aumentaram viabilidade de célula, assim como em Soluções de PD a base de Glicose e Icodextrina.

[0179] O ácido fenólico, Ácido Cafeico e os flavanoides Luteolina e Delfinidina aperfeiçoaram principalmente soluções de diálise a base de Icodextrina.

[0180] Aquelas pessoas versadas na técnica entendem que um modelo de célula de toxicidade é um modelo relativamente frágil e que a diminuição de toxicidade de cultura celular já é dependente de toxicidade de célula mensurável em primeiro lugar. Entretanto, foi observado estresse total mais elevado devido aos PTFs a base de Icodextrina em comparação com PTFs a base de Glicose, sob as condições experimentais aplicadas. Tal desafio de toxicidade mais forte permitiu mostrar atividade de BCA de compostos testados sobre uma faixa de concentrações maior. Os resultados de piceído mostram variação mais elevada de todos os compostos testados. Acredita-se que a necessidade de metabolização do piceído, dependente da capacidade metabólica de células cultivadas, possa ser uma razão para tal variabilidade. No exemplo 4, se conseguiu mostrar a atividade de BCA reproduzível do piceído em 3 configurações experimentais diferentes

EXEMPLO 5:

[0181] Estudos Animais foram conduzidos conforme descrito em Lee et al. 2012. Procedimento experimental:

[0182] Portas de acesso peritoneais foram inseridas em ratos machos Sprague-Dawley. Após uma semana, os ratos começaram a receber tratamento peritoneal: 10 ratos recebem diariamente apenas 20 ml de Solução No 4, 10 ratos receberam 20 ml de Solução No 4 com adição de BCA selecionado (resveratrol), durante 2 horas de infusões. Após 2 a 4 semanas, o abdômen foi aberto, o peritônio foi recuperado e submetido à extração de proteína. A concentração de VEGF de tecido foi estabelecida através de ELISA (Abeam Rat VEGF ELISA Kit, abl00787) em preparações de proteína obtidas (pg/ml).

RESULTADOS:

[0183] Expressão de VEGF aumentada após diálise peritoneal crônica ter sido relatada em seres humanos e modelos de rato, e é relacionada à fibrose e angiogênese como efeitos colaterais de tratamento de diálise peritoneal a longo prazo (Zweers, 2001; Park, 2004). Resultados do exemplo 5 (Tabela II e Figura 13) mostram que a adição de BCA selecionado (resveratrol) diminui a expressão de VEGF no peritônio de ratos tratados com PDF padrão, o que indica biocompatibilidade aperfeiçoada de PDFs complementados com BCA no modelo animal.

TABELA II:

[0184] Expressão de VEGF em tecido peritoneal após 2 ou 4 semanas de diálise peritoneal com a Solução No 4 na ausência ou presença de 40 μM de Resveratrol. Valores entre 2 e 4 semanas foram altamente reproduzíveis e, portanto, combinados para a análise estatística. REFERÊNCIAS Barre, Chen, Cooker, Moberly. Adv Perit Dial. 1999; 15:12-6. Catalan, Reyero, Egido, Ortiz. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 (11) : 2442-9. Ha, Yu, Choi, Cha, Rang, Rim, Lee. Perit Dial Int. 2000; 20 Suppl 5:S10- 18. Ronings, Schalkwijk, van der Sande, Leunissen, Rooman. Perit Dial Int. 2005; 25 (6) :591-5. Lee, Rang, Rim, Nam, Paeng, Rim, Li, Park, Rim, Han, Yoo, Rang, 2012, Laboratory Investigation 92: 1698-1711. Mangram, Archibald, Hupert, Tokars, Silver, Brennan, Arduino, Peterson, Parks, Raymond, McCullough, Jones, Wasserstein, Robrin, Jarvis. Ridney International, Vol. 54 (1998), páginas 1367 a 1371 Park, Lee, Kim, Kim, Cho, Kim. Perit Dial Int. 2004; 24(2): 115-22 Moriishi, Kawanishi. Perit Dial Int. 2008; 28 Suppl 3:S96-S100. ter Wee, Ittersum. Nat Clin Pract Nephrol. 2007; 3 (11) : 604-12. Williams, Craig, Topley, Von Ruhland, Fallen, Newman, Mackenzie, Williams. J Am Soc Nephrol 2002; 13:470-479. Zweers, Struijk, Smit, Krediet. 2001. J Lab Clin Med. 137 (2) :125-

Claims

1. Fluido terapêutico peritoneal caracterizado porcompreender um agente de melhoramento de biocompatibilidade (BCA) selecionado a partir do grupo que consiste de resveratrol, di-hidro-resveratrol, piceído, piceatanol, pteroestilbeno, glicosídeo de piceído, ácido cafeico, luteolina, um sal dos mesmos, e uma combinação dos mesmos, em que o BCA está em uma concentração entre 0,05 a 20 μMol/L, em que o fluido terapêutico peritoneal compreende eletrólitos, e em que o fluido terapêutico peritoneal é para uso em diálise peritoneal.

2. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado poro BCA ser resveratrol.

3. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado poro BCA ser um derivado de resveratrol, e em que o derivado de resveratrol é um composto da fórmula 2 ou 8: em que, no composto 2, R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; e em que, no composto 8, R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glicose.

4. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado poro BCA ser um derivado de resveratrol, e em que o derivado de resveratrol é um composto da Fórmula 19: em que R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 e R15 são selecionados, independentemente uns dos outros, a partir de - H, -OH, -O-RAlq, -CHO, -CORAlq, -COOH, -COO-RAlq, -CO-NH-CnH2n- COOH, - CO-NH-CnH2n-COO-, - CN, -Cl, -Br, -I, - NO2, - CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-NO2, - O-PO32, -O-PO3H-, -O-P03H2, -NH2, —NHRAlq, -NRAlq1RAlq2, -N+H3, - N+H2RAlq, - N+HRAlq1RAlq2RAlq3 - B(OH)2, -OCHO, -O-CORAlq, -OCF3, -O-CN, -OCH2CN, em que RAlq, RAlq1, RAlq2 e RAlq3 são resíduos de alquila que são selecionados independentemente uns dos outros, em que os resíduos de alquila são CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9, e em que, em CnH2n, é CH2, C2H4, C3H6 ou C4H8.

5. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente um ingrediente selecionado a partir do grupo que consiste de íons de metal alcalino, íons de metal alcalino terroso, um agente osmótico, um tampão de pH, e combinações dos mesmos.

6. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente um agente osmótico.

7. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente glicose.

8. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adiciolnalmente um sacarídeo.

9. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente um sacarídeo, selecionado a partir do grupo que consiste em frutose, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, maltodextrina e um polissacarídeo, e qualquer mistura dos mesmos.

10. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal ser uma solução aquosa que compreende: sódio em uma quantidade de 90 a 150 mEq/l; potássio em uma quantidade de 0 a 5 mEq/l; cálcio em uma quantidade de 0 a 6 mEq/l; magnésio em uma quantidade de 0 a 4 mEq/l; e um equivalente alcalino em uma quantidade de 25 a 50 mEq/l.

11. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado porcompreender adicionalmente um dissacarídeo selecionado do grupo que consiste em sacarose, Gentiobiulose, Laminaribiose, Gentiobiose, Rutinulose, Xilobiose, trealose, β,β-Trealose, α,β- Trealose, lactulose, soforose, lactose, celobiose, quitobiose, maltose, Kojibiose, Nigerose, Isomaltose, Turanose, Maltulose, Palatinose, Manobiose, Melibiose, Melibiulose, Rutinose, e combinações dos mesmos.

12. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente maltodextrina ou um oligossacarídeo que é um produto de hidrólise limitada do seguinte: amido, amilose, amilopectina, frutano, glucano, galactano, manano, celulose, goma arábica, glicogênio, dextrano, hemicelulose, arabinoxilose, pectina, e combinações dos mesmos, em que o produto de hidrólise limitada tem um peso molecular de 90 D a 500 D.

13. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente um alfa-glucano com um grau de polimerização de 3 ou superior e tem um peso molecular de 90 D a 500 D.

14. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente um sacarídeo que é selecionado do grupo que consiste em isomaltotriose, nigerotriose, maltotriose, melezitose, maltotriulose, rafinose, cestose, maltodextrina, dextrinas, heparina, dextrano, glicogênio, pululano, amido, amilose, amilopectina, icodextrina, e combinações dos mesmos.

15. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente um sacarídeo que tem um peso molecular na faixa de 90 D a 50 kD, 90 D a 500 D, 90 D a 1,5 kD, 1,5 kD a 50 kD, 350 D a 50 kD, 250 D e 50 kD ou 150 a 400 D.

16. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal compreender adicionalmente um sacarídeo, e em que o sacarídeo está presente em uma concentração total de > 0,02 % em peso (200 mg/l), > 0,75 % em peso, > 2,4 % em peso, > 5 % em peso, > 7,5 % em peso ou > 20 % em peso.

17. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado poro BCA ser peguilado com Polietilenoglicol (PEG) ou Metoxi-Polietilenoglicol (mPEG).

18. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal ser uma solução aquosa que tem um equivalente alcalino em uma quantidade de 25 a 50 mEq/l.

19. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado poros eletrólitos compreenderem sódio, potássio, cálcio, magnésio ou uma combinação dos mesmos.

20. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal ser usado para diminuir a expressão do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) no peritônio.

21. Fluido terapêutico peritoneal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado poro fluido terapêutico peritoneal ser usado para diminuir a fibrose de longo prazo.