KR20180048577A - 복막 치료액 - Google Patents
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Abstract
폴리페놀 화합물, 인간 또는 동물 신체에서의 대사로 수득되는 폴리페놀 화합물의 대사산물, 폴리페놀 화합물의 염 또는 글리코시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 향상제 (BCA)를 포함하는 복막 치료액이 개시된다.
Description
본 발명은 증가된 생체적합성을 나타내는 복막 치료액에 관한 것이다.
각양각색의 복막 치료법에는 복막 영양, 복막 투석, 간부전 또는 약물 남용의 경우의 복막 해독, 원발성 및 재발성 복막암의 치료, 복막 감염 및 복막염의 치료, 수술-전 또는 수술-후 복막 치료 또는 단순히 전신치료의 복막 투여가 포함된다. 이들은 복막에 복막 치료액을 적용시키는 것으로 수행된다.
이러한 유체는 활성 의약 성분 (API) 및 생리삼투압을 구성하는 화합물을 포함한다. 복막 치료액에서 생리삼투압을 달성하기 위하여 통상적으로 적용되는 화합물은 염, 글루코스 및 글루코스-올리고머 또는 다른 사카라이드 같은 모노- 또는 올리고-사카라이드, 아미노산 단량체 또는 다량체(multimer), PEG 또는 단백질, 이의 유도체 및/또는 조성물 등과 같이 0.5 내지 20%의 농도에서 투석의 경우에서 삼투압제로 사용되는 것과 동일한 것이다.
복막 투석 (PD)은 환자에 적용되는 가장 흔한 복막 치료법이다. 이는 체외 혈액투석 (HD)의 대안으로 대표되는 투석의 형태이다. 이는 중설비(heavy instrumentation)로부터 해방되는 이점을 갖는다. 이 방법은 그를 통하여 유체 및 용해된 물질 (전해질, 요소, 글루코스 및 다른 소분자)이 혈액과 교환되는 막으로서 환자의 복부의 고도로 모세관화된 복막을 이용한다. 그렇게 하기 위하여, 복막 투석액이 복부 중의 영구 튜브를 통하여 도입되고 환자의 수면 동안 매 야간 (자동 복막 투석) 또는 일간 동안 정규 교환 (지속성 보행성 복막 투석)을 통하여 배출시킨다. 복막 투석의 목표가 혈액의 유체 및 폐 생성물을 복막 투석액으로 제거하는 것이기 때문에, 복막 투석의 특이성은 삼투압을 구성하는 화합물(들)이 동시에 활성 의약 성분(들)을 대표한다는 사실에 있다.
현재 획득가능한 복막 투석액 (PDF)은 높은 글루코스 농도, 투석액으로부터의 글루코스 섭취, 글루코스 분해 생성물 (GDP)의 존재, 낮은 pH 및 락테이트 완충제의 초생리적 농도로 인하여 세포독성을 야기한다. 박테리아성 "부산물" (Mangram et al. 1998) 및 감염 합병증이 염증 반응을 야기한다 (ter Wee et al. 2007). 모든 이러한 부작용들은 복막의 섬유증을 야기하여 장기간에 걸쳐 투석 효능을 감소시킨다. 그러나 심지어 감염 또는 염증 반응의 부재에서도, PD-환자의 복막 중의 유의미한 섬유증 활동이 관측될 수 있다 (Reimold et al. 2013). 복막 중피 세포에 대한 투석액의 세포-독성이 시험관 내 실험에서 밝혀졌으며 (Ha et al. 2000), 이는 높은 삼투질농도, 낮은 pH 및 GDP에 기인할 수 있다.
GDP는 글루코스 함유 용액의 가열 멸균 동안에 형성된다. 필적하는 분해 생성물이 임의의 종류의 당 함유 용액의 가열 시 형성된다. 비록 완전히 회피될 수는 없으나, 산성 pH에서 가열 멸균 동안의 GDP 형성이 크게 감소된다. 따라서, GDP 생성이 감소되고, 그러한 pH가 환자의 복막 중에서 신속하게 평형화될 수 있기 때문에, 1세대 PD 용액은 pH 5 내지 6에서 평형화된다. pH 3 내지 3.5에서 가장 낮은 GDP 형성이 일어난다. 따라서 2세대 PD 용액은 하나가 pH 3 내지 3.5의 글루코스 용액을 포함하고, 제2 격실이 복막 투석 적용 직전에 2개의 격실을 혼합하는 것에 의하여 pH 중성 용액을 구성하는 염 및 완충제를 포함하는 2개의 격실 적용으로 공급된다. GDP 또는 필적하는 분해 생성물은 당화 단백질(carbohydrated protein)인 최종 당화 산물 (AGE)을 형성할 수 있다. AGE는 노화, 혈관 합병증, 진성 당뇨병 및 염증의 인자로 여겨지고 있다.
PDF의 높은 글루코스 농도를 해결하기 위한 방법은 글루코스에 대한 대안의 삼투압제로서의 말토덱스트린의 사용이다. 아이코덱스트린은 녹말에서 파생되는 그러한 말토덱스트린이고; 이는 PDF 중의 콜로이드 용액으로 사용되는 글루코스 폴리머의 혼합물이다. 아이코덱스트린-함유 등장성 PDF가 상품명 "Extraneal" (Baxter, USA)로 시판되고 있다. 이는 산성 pH로 공급되고, PDF 수준에서의 유의미한 증가가 아이코덱스트린 PDF로의 교환 6개월 후 PD 환자의 밤샘 유출액에서 검출되었다 (Moriishi et al. 2008)
선행 기술에서 나타나는 바와 같이, 투석 치료의 부작용을 감소시키도록 하는 필요성이 여전히 존재하고 있다. 일반적인 세포독성의 감소가 잠재적으로 장기 섬유증을 감소시키고, 복막 투석에 대한 효율을 유지하고, 그에 의하여 결국에는 평균 복막 투석 치료법 시간 창을 연장할 수 있다.
본 발명은 특허청구범위 및 하기 상세한 설명에서 정의되는 바와 같은 복막 치료액 및 용기 또는 킷트를 제공한다.
하나 또는 여러 생체적합성 향상제 (BCA)를 포함하는 복막 치료액이 기술된다. BCA는 인간 복막 중피 세포-독성 또는 복막 세포-독성을 감소시키는 것으로 특징될 수 있다. 본 발명의 복막 치료액은 상기 앞서 언급되는 목적 및 본 출원에서 언급되는 다른 목적을 위하여 사용될 수 있다.
바람직한 BCA는 폴리페놀 화합물 또는 폴리페놀 화합물의 유도체이다.
특히 적절한 폴리페놀 화합물은 레스베라트롤 및 피세이드 (폴리다틴)이다. 특히 이러한 화합물은 PDF 유발 세포독성으로부터 인간 복막 중피 세포 (HPMC)를 구하는 세포-생존능 증가 효과를 나타낸다.
본 발명은 폴리페놀 화합물, 인간 또는 동물 신체에서의 대사로 수득되는 폴리페놀 화합물의 대사산물, 폴리페놀 화합물의 염, 바람직하게는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 폴리페놀 화합물의 글리코시드 또는 이러한 화합물의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 BCA를 포함하는 복막 치료액을 제공한다.
본 발명에 따른 추가의 BCA는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 mPEG 등과 같은 폴리에틸렌글리콜의 유도체이다.
일부 유도체는 레스베라트롤의 예로 특정된다. 하나 이상의 페놀 하이드록시-기에서의 폴리페놀 화합물의 탈양성자화에 의하여 폴리페놀 화합물의 염이 수득된다.
앞서 언급된 BCA는 또한 "세포독성 감소 화합물", "세포독성 감소제" 또는 "세포-독성 감소 화합물" 또는 단순히 "(제1) 화합물"로도 불리운다. 따라서, 본 특허청구범위에서, BCA는 또한 "화합물"로 불리울 수 있다. 용어 "세포독성 감소" 및 "세포-독성 감소"는 상기에서 용어 BCA와 관련하여 보다 상세하게 기술되었다. "세포독성 감소"는 바람직하게는 본 발명의 복막 치료액이 본 발명의 세포독성 감소 화합물을 포함하지 않고, 바람직하게는 본 발명의 PTF로서의 다른 성분의 동일한 조성을 갖는 복막 치료액 보다 더 낮은 세포독성을 나타낸다는 것을 의미한다. 특히, 본 발명의 복막 치료액은 본 발명의 세포독성 감소 화합물을 포함하지 않는 복막 치료액과 비교하여 더 높은 세포의, 바람직하게는 인간 복막 중피 세포의 생존능을 나타낸다.
바람직한 글리코시드는 글루코시드이다. 글루코시드에 있어서, 글루코스 성분이 바람직하게는 하이드록실기를 경유하여 폴리페놀 화합물에 결합된다.
복막 치료액 중의 BCA, 특히 폴리페놀 화합물은 스틸베노이드, 페놀산 및 플라보노이드의 군으로부터 선택될 수 있다.
스틸베노이드는 구조 C6-C2-C6에 대응하는 자연적으로 발생되는 물질, 바람직하게는 페닐프로파노이드의 패밀리에 속하는 폴리페놀 또는 폴리페놀 유도체이다. 레스베라트롤 (트랜스-3,5,4'-트리하이드록시스틸벤), 피노실빈, 피세아타놀, 프테로스틸벤 및 글리코시드, 피세이드 (레스베라트롤-3-Ο-β-모노-D-글루코시드, 또한 트랜스-3,5,4'-트리하이드록시스틸벤-3-0-β-D-글루코피라노시드로 호칭됨)이 충분히 연구된 스틸벤이다.
특정한 구체예에 있어서, BCA, 바람직하게는 폴리페놀 화합물은 레스베라트롤, 레스베라트롤 유도체, 디하이드로-레스베라트롤 및 아스트린진 등과 같은 그의 글리코시드, 피세이드 (폴리다틴), 피세아타놀, 프테로스틸벤, 피세이드 글루코시드로부터 선택된다. 이러한 화합물은 특정된 것이나, 스틸베노이드에 대한 예를 제한하는 것은 아니다. 피세이드 글루코시드에 있어서, 적어도 하나의 글루코스 성분이 다른 하이드록실기, 즉 피세이드의 5-하이드록실기 및/또는 4'-하이드록실기를 경유하여 레스베라트롤에 결합된다.
추가의 특정한 구체예에 있어서, BCA, 바람직하게는 폴리페놀 화합물은 커피산이고, 이는 특정된 것이나, 페놀산에 대한 예를 제한하는 것은 아니다.
추가의 특정한 구체예에 있어서, BCA, 바람직하게는 폴리페놀 화합물은 루테올린 또는 델피니딘으로부터 선택되고, 이들은 특정된 것이나, 플라보노이드에 대한 예를 제한하는 것은 아니다.
레스베라트롤 유도체는 예를 들어 John M Pezzuto et al., Resveratrol derivatives: a patent review (2009 -- 2012), Expert Opin. Ther. Patents (2013) 23(12)에 기술되어 있다.
레스베라트롤-유도체는 하기 화합물로부터 선택될 수 있다:
여기에서 화합물 2 및 화합물 3에서
R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; 또는
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; 또는
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH.
여기에서 화합물 4에 있어서 R은 하기 성분들 중의 하나이고:
여기에서 화합물 5에 있어서
R1은 수소 또는 하기 식의 기이고
R2는 수소이거나 산소와 함께 형성되어 여기에 아실기 (-OCO-R3)가 결합되고, 여기에서 R3은 C1 내지 C22 알킬기 또는 C2 내지 C22 알케닐기이고,
여기에서, R2가 수소인 경우 R1은 상기 나타낸 식의 기를 형성하고,
여기에서 화합물 6에 있어서, R은 하기 성분들 중의 하나이고:
여기에서 X는 유리의 가용성 음이온이고;
여기에서 화합물 8에 있어서
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-글루코스; 또는
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-글루코스; 또는
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; 또는
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; 또는
R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-글루코스; 또는
R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH;
여기에서 화합물 12에 있어서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 수소, 하이드록실, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 하이드로카르빌옥시, 치환된 하이드로카르빌옥시 및 술폭시로부터 선택되고; 단 R기들 중의 적어도 하나가 하이드록실 또는 치환된 하이드록실기이고; 단 화합물 12가 단량체성인 경우, 화합물 12는 레스베라트롤이외의 것이고,
여기에서 화합물 15에 있어서
R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로 H 또는 (Cl 내지 C3)알킬을 나타내고; R4 및 R5는 동일하거나 서로 다르고 수소, 선형 또는 분지형 (C1 내지 C5)알킬,
프레닐기 -CH2-CH=C(CH3)2,
제라닐기 -CH2-CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2를 나타내거나
R4 및 R1, 그리고 독립적으로 R5 및 R2는 이들이 연결되는 원자와 함께 하기의 기를 형성하고:
단 R4 및 R5는 둘 다 수소가 아니거나 R1=R2=R3=H인 경우, R4 및 R5는 각각 프레닐기 및 수소가 아니고,
여기에서 화합물 18에 있어서 X, Y 및 Z는 수소 또는 보호기이고, 단 X, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 보호기이다.
BCA는 식 19의 화합물일 수 있다:
여기에서 화합물 19에 있어서
R4는 하기 기들 중의 하나로부터 선택되고
여기에서 R1, R2, R3, R12 및 R14 중의 적어도 2개는 -OH이고,
여기에서 R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 및 R31은 서로 독립적으로
-H, -OH, -0-RAlk, -CHO, -CORAlk, -COOH, -COO-RAlk, -CO-NH-CnH2n-COOH, -CO-NH-CnH2n-COO-,
-CN, -Cl, -Br, -I, -NO2,
-CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-N02,
-O-PO3 2-, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, -NHRAlk, -NRAlk1RAlk2, -N+H3, -N+H2RAlk, -N+HRAlk1RAlk2, -N+RAlk1RAlk2RAlk3,
-B(OH)2, -OCHO, -0-CORAlk, -OCF3, -O-CN, -OCH2CN으로부터 선택되고,
여기에서 서로 독립적으로 선택되는 RAlk, RAlk1, RAlk2 및 RAlk3은 바람직하게는 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9인 알킬 잔기이고,
여기에서 -CnH2n에 있어서 n은 정수이고, -CnH2n은 바람직하게는 CH2, C2H4, C3H6, C4H8이고;
또는 여기에서 R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 및 R31은 서로 독립적으로 하기 성분 중의 하나이고:
여기에서 X는 유리된 가용성 음이온이고,
또는 여기에서 R11, R12, R13, R14 또는 R15는 모노 또는 올리고사카라이드-잔기이고,
단 R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 및 R15들 중의 적어도 2개는 독립적으로 -OH, -0-RAlk, -0-CORAlk, -OCF3, -O-CN 및 -OCHO로부터 선택된다.
달리, 현존하는 R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 또는 R15 중의 적어도 2개는 폴리페놀을 형성하는 -OH일 수 있다.
달리, 현존하는 R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 또는 R15 중의 적어도 하나는 스틸베노이드를 형성하는 -OH일 수 있다.
달리, 현존하는 R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 또는 R15 중의 적어도 하나는 스틸베노이드 유도체의 비 제한적인 예를 제공하는 -0-R41일 수 있다.
BCA, 바람직하게는 폴리페놀 화합물은: 엡실론-비니페린, 팔리돌, 트랜스-딥토인도네신 B, 호피아페놀, 옥시레스베라트롤, 피세아타놀, 프테로스틸벤 또는 4'-메톡시-(E)-레스베라트롤 3-O-루티노사이드, 갈산, 엘라그산, 바닐린산 등과 같은 페놀산; 프로필갈레이트, 프로토카테츄산, p-쿠마린산, 커피산, 다니엘론, 시링산, 살리실산, 겐티진산, p-하이드록시벤조산, 로즈마린산, 로스마놀, 퀸산, 시나핀산, 에피-이소로스마놀, 이소로스마놀, E-아네톨, 3,4-디메톡시신남산, 페룰산; 카르노졸 및 카르노스산 등과 같은 페놀 디테르펜; 쿠마린 등과 같은 쿠마린, 옴벨리페론(ombelliferon), 헤르니아린, 에스큘레돌(esculedol), 스코폴레톨, 스코파논, 프락세톨 및 7-O-글루코실-옴벨리페론, 6-O-글루코실-에스큘레톨, 7-O-글루코실-에스큘레톨, 7-0-글루코실-6-메톡시쿠마린 등과 같은 그들의 글루코시드, 6-메톡시멜레인 등과 같은 디하이드록시이소쿠마린과 마찬가지로 7-제라닐옥시쿠마린 등과 같은 프레닐옥시쿠마린, 7-메톡시-6-(3-메틸-2-부테닐)-쿠마린, 7-메톡시-8-(3-메틸-2-부테닐)-쿠마린; 1,2-나프토퀴논, 1,4-나프토퀴논, 2,6-나프토퀴논 등과 같은 나프토퀴논, 알칸닌, 헥사하이드록시-1,4-나프탈렌디온, 유글론, 라파콜, 라우손, 메나테트레논, 2-메톡시-l,4-나프토퀴논, 니그로스프린 B, 2,3,5,7-테트라하이드록시-l,4-나프탈렌디온, 메나디온, 5,8-디하이드록시-1,4-나프토퀴논 및 다른 디하이드록시나프토퀴논, 아토바쿠온; 플라보노이드: 퀘르세틴, 캠페롤, 미리세틴, 피세틴, 갈랑긴, 이소람네틴, 파차이포돌(pachypodol), 람나진 피라노플라보놀 및 푸라노플라보놀, 아피제닌, 루테올린 및 탄제리틴 등과 같은 플라본, 헤스페레틴 및 나린제닌 등과 같은 플라바논을 포함하는 플라보노이드, 에리오딕토일, 호모에리오딕토일 및 사쿠라네틴, 탁시폴린, 디하이드롤퀘르세틴 및 디하이드로캠페롤 등과 같은 플라바논올, 카테킨을 포함하여 플라반-3올, 갈로카테킨, 카테킨 3'-갈레이트, 갈로카테킨 3-갈레이트, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 3-갈레이트, 에피갈로카테킨 3-갈레이트, 테아플라빈, 테아플라빈-3-갈레이트, 테아플라빈 3,3'-디갈레이트, 테아루비긴, 프로아안토시아니딘(proaanthocyanidins), 플라반-4-올 및 플라반-3,4-디올 등과 같은 플라반; 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 펠라르고니딘, 페오니딘, 페투니딘, 시아닌-3-루티노사이드 및 델피니딘-3-루티노사이드 등과 같은 안토시아닌; 제니스테인, 글리시테인 및 다이드자인 등과 같은 이소플라본을 포함하고, 추가로 이소플라반, 이소플라벤, 쿠메스탄을 포함하는 이소플라보노이드 및 피세아타놀, 피노실빈, 프테로스틸벤 등과 같은 스틸벤 및 아글리콘을 포함하여 프테로카르판 스틸베노이드를 포함하는 기로부터 선택될 수 있다.
복막 치료액 중의 BCA는 사이클로덱스트린에의 복합체형성에 의하여 또는 수용성 성분을 의미하는 가용성 성분에의 공액화에 의하여 또는 나노입자, 바람직하게는 수용성 나노입자와의 접촉에 의하여 가용화될 수 있다.
복막 치료액 중의 BCA는 예를 들어 적절한 계면활성제의 첨가에 의하여 에멀젼화될 수 있다.
복막 치료액 중의 BCA는 예를 들어 초음파로의 PTF의 화합물의 처리에 의하여 화합물의 보다 큰 입자를 보다 작은 입자로 파쇄하여 현탁될 수 있다.
복막 치료액 중의 BCA는 고도로 가용성인 성분에의 화학적 결합을 통하여 가용화될 수 있다. 우선적으로, 복막 치료액 중의 BCA는, PEG 또는 PEG의 유도체가 아닌 경우, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 메톡시-폴리에틸렌글리콜 (mPEG)로의 페그화(pegylation)를 통하여 가용화될 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, BCA는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 mPEG 등과 같은 폴리에틸렌글리콜의 유도체일 수 있다. 따라서, PEG 또는 PEG 유도체가 BCA 그 자체로 본 발명의 PTF 중에 존재할 수 있다.
하기 상세한 설명은 a) 자율적인 BCA로서의 PEG 또는 PEG 유도체 및 또한 b) 페그화를 위하여 사용되는 화합물로서의 PEG 또는 PEG 유도체에 관한 것이다.
PEG 또는 mPEG는 400 Da 초과의 분자량을 가질 수 있다.
PEG 또는 mPEG는 PEG 600, mPEG 600, PEG 1000, mPEG 1000, PEG 1450, mPEG 1450, PEG 3350 및 mPEG 3350 등으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
복막 치료액 중에서, 하나 이상의 BCA는 0.001 ㎎/ℓ 내지 5g/ℓ, 선호적으로는 0.001 ㎎ 내지 1g/ℓ 추가로 바람직하게는 0.01 내지 500 ㎎/ℓ의 농도로 존재할 수 있다. g/ℓ의 단위로 주어지는 BCA에 대한 이러한 농도 및 다른 농도는 하나 이상의 BCA가 존재하는 경우 전체 BCA의 총 농도에 대한 것이다.
복막 치료액에 있어서, 하나 이상의 BCA는 0.05 내지 60 μMol/ℓ, 선호적으로는 0.05 내지 40 μMol/ℓ 보다 바람직하게는 0.05 내지 20 μMol/ℓ의 농도로 존재할 수 있다. μMol/ℓ의 농도로 주어지는 BCA에 대한 이러한 농도 및 다른 농도는 하나 이상의 BCA가 존재하는 경우 전체 BCA의 총 농도에 대한 것이다.
용어 "내지"는 달리 표시되지 않는 한 개개 범위의 하한과 상한을 포함하도록 의도된다. 따라서, 어느 범위가 "X 내지 Y"로 기술되는 경우, X 및 Y가 포함된다.
복막 치료액에 있어서 하나 이상의 BCA는 0.02 μM 내지 315 μM, 선호적으로는 0.07 μM 내지 100μM 보다 바람직하게는 0.2 μM 내지 50 μM의 농도로 존재할 수 있다. 상기 몰 농도는 하나 이상의 BCA가 존재하는 경우 각각 개개 BCA에 대한 것이다.
복막 치료액은 인간 복막 중피 세포에 대한 감소된 세포독성을 갖는 복막 치료액으로서 복막 투석액으로 사용될 수 있다. 본 발명의 복막 치료액은 복막 투석액으로서의 용도에 특히 적절하다.
복막 치료액은 하기: 삼투압제 및/또는 pH-완충제로서 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 복막 치료액은 삼투압제 및/또는 pH-완충제, 그리고 바람직하게는 알칼리 금속 이온 및/또는 알칼리 토금속 이온을 포함한다. 삼투압제는 용액의 삼투질농도를 증가시킬 수 있는 작용물질이다. 삼투압제는 바람직하게는 생체적합성이다.
복막 치료액은 적어도 하나의 사카라이드를 포함할 수 있고, 이는 모노-, 올리고- 또는 폴리사카라이드일 수 있다. 예들로는 푸룩토스, 글루코스, 말토오스 또는 말토덱스트린이 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 액체 함유 격실을 포함하는 복막 치료액 용기 또는 킷트에 관한 것이고, 여기에서 적어도 하나의 격실의 액체는 상기 언급된 화합물을 포함하고, 여기에서 화합물을 가용화된 것이다.
복막 치료액 용기 또는 킷트는 적어도 2개의 격실을 포함할 수 있고, 이는 혼합 후 상기 정의된 바와 같은 복막 치료액을 생성하고, 여기에서 적어도 하나의 격실이 상기 언급된 바와 같은 가용화된 BCA를 포함한다.
복막 치료액 용기 또는 킷트는 적어도 2개의 격실을 포함할 수 있고, 이는 혼합 후 상기 정의된 바와 같은 복막 치료액을 생성하고, 여기에서 적어도 하나의 격실이 적용 직전에 다른 격실로부터의 액체와의 접촉에 의하여 가용화될 수 있는 상기 언급된 바와 같은 건조 및 비가용화된 BCA (예를 들어 분말 형태로)를 포함한다.
복막 투석액 용기 또는 킷트는 하나 또는 여러개의 격실을 포함할 수 있고, 여기에서 적어도 하나의 격실은 글루코스, 말토덱스트린 또는 다른 당 또는 당 폴리머, 아미노산, 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 등과 같은 삼투압 드라이버(osmotic driver) 또는 다른 삼투압 드라이버 또는 이러한 삼투압 드라이버의 유도체 또는 기술된 삼투압 드라이버 화합물 및/또는 이의 유도체의 혼합물을 포함하는 투석액의 일부를 포함한다.
복막 투석액 용기 또는 킷트는 하나 또는 여러개의 격실을 포함할 수 있고, 여기에서 적어도 하나의 격실은 예를 들어 가용화된 제형의 BCA를 포함하는 투석액의 일부로서 건조 또는 가용화된 형태로 앞서 기술된 바와 같은 BCA를 포함한다.
복막 치료액 용기 또는 킷트는 복막 투석에서 사용될 수 있다.
본원에서, BCA는 바람직하게는 PDF 유발 세포-독성 감소 활성을 제공하는 폴리페놀 화합물 또는 그의 유도체이다. BCA는 또한 복막 치료를 위한 유체의 존재 중에서 세포-독성 감소 활성을 나타내는 폴리페놀 화합물의 대사된 유도체를 포함한다.
도 1 48 시간 후 PDF의 비교 시험이 감소된 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과를 가져온다;
도 2 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 레스베라트롤, 폴리다틴, PEG, PD 용액 #1;
도 3 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 레스베라트롤, 폴리다틴, PEG, PD 용액 #2;
도 4 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 레스베라트롤, 폴리다틴, PEG, PD 용액 #3;
도 5 매질 대조의 결과;
도 6 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 레스베라트롤;
도 7 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 피세아타놀;
도 8 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 프테로스틸벤;
도 9 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 피세이드;
도 10 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 커피산;
도 11 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 루테올린;
도 12 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 델피니딘;
도 13 레스베라트롤 40 μM (평균 농도 및 표준 편차)의 부재 또는 존재 중의 PD 용액으로의 복막 투석 2 내지 4 주 후 Sprague-Dawley 랫트에서의 복막 VEGF 발현의 결과.
도 2 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 레스베라트롤, 폴리다틴, PEG, PD 용액 #1;
도 3 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 레스베라트롤, 폴리다틴, PEG, PD 용액 #2;
도 4 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 레스베라트롤, 폴리다틴, PEG, PD 용액 #3;
도 5 매질 대조의 결과;
도 6 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 레스베라트롤;
도 7 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 피세아타놀;
도 8 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 프테로스틸벤;
도 9 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 피세이드;
도 10 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 커피산;
도 11 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 루테올린;
도 12 레자주린의 레오루핀으로의 전환의 결과, 서로 다른 PD 용액 중의 델피니딘;
도 13 레스베라트롤 40 μM (평균 농도 및 표준 편차)의 부재 또는 존재 중의 PD 용액으로의 복막 투석 2 내지 4 주 후 Sprague-Dawley 랫트에서의 복막 VEGF 발현의 결과.
본 발명의 추가 구체예가 이하에서 제공된다.
용어 폴리페놀 화합물은 적어도 2개의 페놀 하이드록실기로 특정되는 화합물을 포함한다. 달리 말하면, 폴리페놀은 하나 이상의 방향족 고리에 결합되는 적어도 2개의 하이드록실기를 포함한다.
용어 "폴리페놀 화합물의 글리코시드"는 본원에서는 글루코시드 결합을 경유하여 그에 당 성분이 결합되는 폴리페놀 화합물을 의미하는 것으로 사용된다. 당 성분은 바람직하게는 글루코시드 결합을 경유하여 폴리페놀 화합물의 하이드록실기에 결합하고, 그에 의하여 당 성분의 아세탈을 형성한다. 당 성분은 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드 또는 올리고사카라이드일 수 있다. 폴리페놀 화합물의 글리코시드에 있어서, 하나 이상의 당 성분이 각각 바라직하게는 하나 이상의 하이드록실기를 경유하여 폴리페놀 화합물에 결합될 수 있다.
용어 "생체-적합성 향상제" ("BCA")는 특히 본원에서 폴리페놀 화합물, 인간 또는 동물 신체에서의 대사로 수득되는 폴리페놀 화합물의 대사산물, 폴리페놀 화합물의 염, 폴리페놀 화합물의 글리코시드, 이러한 화합물의 유도체 또는 페그화 폴리페놀 화합물 등과 같은 가용화 성분에 화학적으로 연결된 폴리페놀 화합물을 의미하는 것으로 사용된다. 따라서, 본 발명에서 상기 언급된 화합물은 또한 BCA로 표기된다. 바람직한 BCA는 스틸베노이드 및 그의 유도체, 심지어 보다 바람직하게는 피세이드 (폴리다틴), 피세이드 글루코시드, 피세아타놀 및 프테로스틸벤 등과 같은 레스베라트롤 및 그의 유도체이다.
본원에서 BCA는 세포-독성 감소제를 포함할 수 있고 이로 특정될 수 있다. 폴리페놀 및 그의 유도체, 바람직하게는 스틸베노이드 및 그의 유도체, 심지어 보다 바람직하게는 피세이드, 피세이드 글루코시드, 피세아타놀 및 프테로스틸벤 등과 같은 레스베라트롤 및 그의 유도체; 또는 사이클로덱스트린 등과 같은 가용화제에의 복합체화에 의하여 변성되거나 고도로 가용성인 분자에의 공액화, 선호적으로는 폴리에틸렌글리콜 (PEG)에의 공액화를 통하여 변성될 수 있는 가용화된 폴리페놀 및 그의 유도체가 본 상세한 설명에서 정의되는 바와 같은 BCA의 범주 내에 더 포함된다.
상기 언급된 것, 또한 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 mPEG 등과 같은 폴리에틸렌글리콜의 유도체가 그 자체로 BCA가 될 수 있다.
다른 BCA에 결합하는 데 사용되는 PEG가 활성화될 수 있다. 활성화는 바람직하게는 PEG가 다른 화합물에 결합되는 것을 허용하는 관능기를 포함한다는 것을 의미한다. 예들이 이하에 주어진다.
본 상세한 설명에서, 용어 "폴리에틸렌글리콜 600", "폴리에틸렌글리콜 1000", "폴리에틸렌글리콜 1450", "폴리에틸렌글리콜 3350"은 일반적으로 공지되고 예를 들어 Carbowax PEG로 상용적으로 획득가능한 선형 폴리에틸렌글리콜을 의미한다.
폴리페놀, 선호적으로는 스틸베노이드, 보다 선호적으로는 레스베라트롤, 피세이드 또는 피세이드 글루코시드에 PEG를 연결하기 위하여, 페그화로 공지된 방법인 PEG는 BCA에 공유적으로 결합되어야 한다. 페그화를 허용하기 위하여, PEG는 활성화되어야 한다. 예를 들어 고정된 지지체에 생체적합성 향상 첨가제를 부착시키거나 이를 수성 유체 중에 가용화시키는 수단으로서 "활성화 PEG"가 폴리페놀 화합물에 결합될 수 있다. "활성화 PEG"에 대한 상용적으로 획득가능한 예는 다음과 같다:
메톡시 PEG 히드라지드: CH30-(CH2CH20)n-CH2-CO-NH-NH2,
메톡시 PEG 아민 염산염: CH30-(CH2CH20)n-CH2-CH2-NH2HCl,
메톡시 PEG 프로피온알데히드 : CH30-(CH2CH20)n-CH2-CH2-CHO,
메톡시 PEG 티올: CH30-(CH2CH20)n-CH2-CH2-SH,
메톡시 PEG 비닐술폰: CH30-(CH2CH20)n-CH2-CH2-S02-CH=CH2,
메톡시 PEG 말레이미드,
메톡시 PEG 니트로페닐카보네이트: CH30-(CH2CH20)n-CO-0-C6H4-N02,
메톡시 PEG 숙신이미딜카보네이트,
메톡시 PEG 숙신이미딜카르복시메틸에스테르,
메톡시 PEG 숙신이미딜카르복실에스테르,
메톡시 PEG 숙신이미딜카르복시펜틸에스테르,
아미노알킬 PEG: CH30-(CH2CH20)n-(CH2)n'-NH2.
용어 "복막 치료액" (PTF)는 본원에서는 복막 치료법에서 사용될 수 있는 유체를 의미하는 것으로 사용된다. 복막 치료법에는 예를 들어 복막 영양, 복막 투석, 간부전 또는 약물 남용의 경우의 복막 해독, 원발성 및 재발성 복막암의 치료, 복막 감염 및 복막염의 치료, 수술-전 또는 수술-후 복막 치료 또는 전신치료의 복막 투여가 포함된다. "복막 투석액" (PDF)은 복막 투석에 사용되는 "복막 치료액" (PTF)이다.
복막 치료법은 복막 치료액을 복막에 적용하는 것으로 수행된다. 활성 성분으로서, 복막 치료액은 폴리페놀 화합물, 인간 또는 동물 신체에서의 대사로 수득되는 폴리페놀 화합물의 대사산물 또는 폴리페놀 화합물의 글리코시드 또는 이러한 화합물의 유도체를 포함할 수 있다. 추가의 가능한 성분이 본 상세한 설명에 기술된다.
용어 "복막 치료액" (PTF) 및 "복막 투석액" (PDF)는 특히 본원에서 생리학적인 양의 여러 전해질을 혈액 중에서의 이의 필적하는 농도로 포함하는 수용액을 의미하는 것으로 사용된다.
복막 치료액 (PTF)은 하기 성분 중의 하나 이상을 포함할 수 있다:
· 바람직하게는 (약) 90 내지 (약) 150 mEq/ℓ의 양으로 나트륨;
· 바람직하게는 (약) 0 내지 약 5 mEq/ℓ의 양으로 칼륨;
· 바람직하게는 (약) 0 내지 (약) 6 mEq/ℓ의 양으로 칼슘;
· 바람직하게는 (약) 0 내지 (약) 4 mEq/ℓ의 양으로 마그네슘;
· 바람직하게는 (약) 25 내지 (약) 50 mEq/ℓ의 양으로 락테이트, 아세테이트, 바이카보네이트 또는 포스페이트 등과 같은 알칼리 등가물; 알칼리 등가물은 또한 pH 완충제로 불리울 수 있다. 본 발명의 PTF는 락테이트를 10 내지 100 mM의 농도로 및/또는 바이카보네이트를 5 내지 100 mM의 농도로 또는 다른 생리적으로 수용가능한 pH 완충제를 포함할 수 있다.
· 바람직하게는 0.5 내지 20 % (중량으로)의 총 농도로 글루코스 및 말토덱스트린 또는 다른 모노머 및/또는 폴리머 당 분자, 아미노-산, 사이클로덱스트린, PEG 및 삼투압을 증가시키기에 충부한 농도로 투여될 수 있는 다른 생체적합성 화합물, 이러한 화합물의 유도체 및 이러한 화합물 및/또는 이의 유도체의 혼합물. 통상적으로 적용되는 삼투압제는 바람직하게는 0.5 내지 20%의 농도로의 염, 글루코스, 덱스트로스 또는 폴리-사카라이드 및 이의 유도체의 제한된 가수분해로 수득되는 올리고사카라이드이다. 다른 삼투압제는 글루코스 폴리머, 아미노산 단량체 또는 다량체, 사이클로덱스트린, PEG 또는 단백질 또는 이들의 조성물일 수 있다.
"복막 치료액" (PTF) 또는 "복막 투석액" (PDF)은 그러한 치료 또는 투석을 필요로 하는 환자의 복강 내로 대개 1 내지 24 시간 동안 도입되고 유지된다. 치료가 일어난 후, 유체는 환자의 복강으로부터 제거된다.
복막 치료액은 바람직하게는 생리적 삼투몰농도를 구축하기 위한 여러 "삼투압제" 중의 하나 또는 혼합물을 포함한다. 복막 투석액의 경우, 많은 경우에서 삼투몰농도는 환자의 혈액으로부터 투석액으로 액체 및 소분자량 "폐분자(waste molecule)"를 끌어내기 위하여 생리 삼투몰농도 보다 더 높다. PTF는 대개 약 280 내지 500 mOsm/㎏의 삼투몰농도로 적용된다.
추가의 구체예에 있어서, 본 발명의 복막 치료액은 하나 이상의 사카라이드를 포함하며, 여기에서 사카라이드는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드 또는 이의 임의의 혼합물, 바람직하게는 모노- 또는 올리고-사카라이드일 수 있고, 이는 PTF의 성분이다. 본 발명에 있어서, 복막 치료액이 모노- 및/또는 올리고사카라이드 중의 하나 또는 혼합물을 포함하는 경우, 폴리페놀 화합물, 폴리페놀 화합물의 대사산물, 폴리페놀 화합물의 염 또는 폴리페놀 화합물의 글리코시드 등과 같은 폴리페놀 화합물의 유도체 또는 이러한 화합물의 유도체의 폴리페놀 화합물의 염, 바람직하게는 약제학적으로 수용가능한 염 또는 폴리페놀 화합물의 글리코시드 또는 이러한 화합물의 유도체의 가용성 및 안정성이 증가될 수 있다는 것이 발견되었다. 바람직한 사카라이드는 프룩토스, 글루코스, 슈크로스 말토오스 또는 덱스트린 등과 같은 생물학적으로 대사가능하거나 생물학적으로 비활성인 사카라이드로부터 선택된다. 사카이드와 연관된 추가의 구체예가 하기 문단에서 기술된다.
사카라이드는 바람직하게는 50 kD의 최대 분자량을 갖는다. 1 kD (달톤)은 1 g/mol에 상당한다. 보다 바람직하게는, 분자량은 90D 내지 50 kD의 범위 이내이다. 상기 분자량은 사카라이드 중에 존재하는 분자의 분자량의 범위이다. 사카라이드는 서로 다른 쇄 길이 (서로 다른 수의 모노사카라이드 단위)의 사카라이드의 혼합물일 수 있다. 따라서, 사카라이드는 바람직하게는 90D 내지 50 kD의 범위 이내의 분자량 분포를 갖는다.
올리고/폴리-사카라이드의 분자량은 매우 광범위할 수 있다:
하나의 구체예에 있어서, 적어도 하나의 사카라이드는 90D 내지 500 D의 분자량을 갖는다 (1 D = 1 g/mol).
하나의 구체예에 있어서, 적어도 하나의 사카라이드는 90D 내지 1.5 kD의 분자량을 갖는다.
하나의 구체예에 있어서, 적어도 하나의 사카라이드는 1.5kD 내지 50kD의 분자량을 갖는다.
다른 구체예에 있어서, 적어도 하나의 사카라이드는 350D 내지 50kD의 분자량을 갖는다.
언급된 바와 같이, 사카라이드는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드일 수 있고, 여기에서 올리고- 또는 폴리사카라이드 또는 서로 다른 모노-, 디-, 올리고- 및/또는 폴리-사카라이드의 혼합물. 폴리사카라이드는 바람직하게는 최대 500개의 모노사카라이드 단위 이하를 포함하거나 이로 이루어진다.
모노-사카라이드는 글리세르알데히드 및 글루세론 등과 같은 트리오스, 에리트로스, 트레오스 및 에리트룰로스 등과 같은 테트로스, 리보오스, 아라비노스, 자일로스, 릭소오스, 리불로스 및 자일룰로스 등과 같은 펜토오스 또는 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노오스, 굴로오스, 이도오스, 갈락토스, 탈로스, 프시코오스, 프룩토스, 소르보스 및 타가토스 등과 같은 헥소오스로부터 선택될 수 있고 대략 90 내지 200 D의 분자량의 사카라이드로 정의될 수 있다.
용어 사카라이드는 글루코사민, 갈락토사민, N-아세틸글루코사민, N-아세틸갈락토사민 등과 같은 아미노글리코시드 등과 같은 모노-사카라이드의 유도체로부터 선택될 수 있고, 이는 서로 다른 정도로 황산화되거나 되지 않을 수 있다.
모노-사카라이드는 추가로 글루쿠론산 또는 이두론산 등과 같은 우론 당(uronic sugar)으로부터 선택될 수 있다.
디-사카라이드는 슈크로스, 겐티오비울로스(Gentiobiulose), 라미나리비오스, 겐티오비오스, 루티눌로스, 자일로비오스, 트레할로스, β,β-트레할로스, α,β-트레할로스, 락툴로오스, 소포로스, 락토오스, 셀로비오스, 키토비오스로부터 또는 말토오스, 코지비오스, 니게로스, 이소말토오스, 투라노스, 말투로스, 팔라티노스 (이소말투로스), 만노비오스, 멜리비오스, 멜리비우로스, 루티노스 등과 같은 환원 알파-디사카라이드로부터 선택될 수 있고, 또한 약 150 내지 400 D의 분자량의 사카라이드로 정의될 수 있다.
용어 디-사카라이드는 추가로 글리코사미노글리칸-디-사카라이드", 바람직하게는 아미노글루코시드 및 모노사카라이드로 이루어지는 글루코사미노글루칸-디-사카라이드를 포함할 수 있고, 이는 서로 다른 정도로 아세틸화되거나 황산화될 수 있다.
올리고-사카라이드는 상기 언급된 사카라이드의 올리고머, 아밀로오스, 아밀로펙틴 등과 같은 선형 또는 분지형 호모-폴리사카라이드, 이눌린, 글루칸, 갈락탄 및 만난, 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 글리코겐, 덱스트란 및 헤미셀룰로오스의 제한된 가수분해의 생성물, 헤미-셀룰로오스, 아라비노자일로스 또는 펙틴 등과 같은 헤테로-폴리사카라이드의 제한된 가수분해의 생성물 또는 녹말 등과 같은 혼합된 폴리사카라이드의 제한된 가수분해의 생성물로부터 선택되는 트리사카라이드 또는 고도의 폴리머화의 사카라이드일 수 있다.
보다 특정한 구체예에 있어서, 올리고-사카라이드는 알파-글루칸, 바람직하게는 바람직하게는 300D 내지 300KD의 분자량을 갖는 이소말토트리오스, 니게로트리오스, 말토트리오스, 멜레지토스; 말토트리우로스, 라피노스, 케스토스, 서로 다른 분자량의 말토덱스트린 또는 덱스트란, 글리코겐, 풀루란, 플로리디안 녹말, 녹말, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 가수분해된 녹말 등과 같은 알파 글루칸으로부터의 가수분해 산물 및 이들의 혼합물로 예시화되나 이로 제한되지 않는 3 또는 그 이상의 중합도를 갖는 환원 알파 글루칸일 수 있다.
용어 "사카라이드"는 또한 사카라이드의 유도체를 포함한다. 따라서, 사카라이드는 당산(saccharic acid) 등과 같은 산화된 사카라이드, 또는 황산에스테르기 함유 사카라이드 등과 같은 다른 산성 사카라이드, 디옥시-사카라이드, 아세틸화 사카라이드 또는 아밀화 사카라이드 및 대응하는 호모- 및 헤테로-올리고-사카라이드 등과 같은 사카라이드의 유도체일 수 있다.
용어 사카라이드는 또한 글리코사미노글리칸 또는 뮤코폴리사카라이드라고도 불리우는 "글리코사미노글리칸-디사카라이드"로 이루어지는 올리고- 및/또는 폴리-사카라이드를 더 포함할 수 있다.
특정한 구체예에 있어서, 헤파린 등과 같은 알파-글루코사미노글리칸이 선택된다.
하나의 구체예에 있어서, 사카라이드는 글루코스, 프룩토스, 슈크로스, 말토오스, 이의 호모-올리고머, 이의 헤테로-올리고머 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다.
다른 구체예에 있어서 사카라이드는 글루코스, 아이코덱스트린 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.
다른 구체예에 있어서 사카라이드는 헤파린 또는 헤파린 유도체 및 사카라이드 단량체 및 이량체 중의 하나 또는 여러개로 예시화되나 이로 제한되지 않는 환원 알파-글루칸 및/또는 환원 유도체화 알파-글루칸으로부터 선택된다.
본원의 테두리 내에서 올리고-사카라이드 및 폴리사카라이드는 3 내지 500개의 모노사카라이드-단위, 바람직하게는 3 내지 300개의 모노사카라이드-단위로 이루어지는 사카라이드를 커버한다. 다른 정의에서, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드는 250D 내지 50 KD의 분자량을 가져야 한다. 바람직하게는, 올리고사카라이드는 3 내지 20개의 모노사카라이드-단위로 이루어지는 사카라이드를 의미한다. 바람직하게는, 폴리사카라이드는 21 내지 500개의 모노사카라이드-단위로 이루어지는 사카라이드를 의미한다.
말토덱스트린의 형태이거나 말토덱스트린으로부터 파생될 수 있는 아이코덱스트린은 변화하는 쇄 길이 (350 내지 50kD의 분자량에 대응하는 2 내지 300개의 연결된 글루코스 분자)를 갖는 폴리머의 다분산 혼합물이고, 그의 분자량은 수평균 (Mn) 및 중량평균 (Mw) 분자량 둘 다로 특징화된다. 아이코덱스트린에 대한 수평균 분자량 Mn은 5000 내지 6500 Da의 범위이고 중량평균 분자량 Mw는 13 000 내지 19000 Da의 범위이다 (Garcia-Lopez et al., Peritoneal Dialysis International, Vol. 29, p370).
올리고-사카라이드에 대하여는, 폴리사카라이드의 MW는 매우 이질적이다. 예를 들어, 찰옥수수로부터의 녹말의 Mw (Berry method)는 2.27 x 108 Da이고, 찹쌀은 8.9 x 107 Da이고, 카사바는 5.7 x 107 Da이고, 하일론 V(Hylon V)는 2.7 x 107 Da이고, 하일론 VII은 4.8 x 106 Da이고, 감자 아밀로오스는 1.9 x 105 Da이다 (Yokoyama et al., Cereal chemistry, volume: 75, 530. 특정한 적용에 있어서, "파워-드링크(power-drinks)" 같은 700 KD 이하의 크기의 인공 폴리사카라이드가 광고되고 있다.
적어도 하나의 사카라이드는 ≥0.02 중량% (200㎎/ℓ)의 총 농도로 존재할 수 있다. 이러한 농도와 같이 낮은 농도가 폴리페놀 안정성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 적어도 하나의 사카라이드는 ≥0.75 중량% (7.5 g/ℓ)의 총 농도로 존재할 수 있다. 이러한 농도가 폴리페놀 안정성 및/또는 폴리페놀의 용해도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 적어도 하나의 사카라이드는 ≥2.4 중량%의 총 농도로 존재할 수 있다. 이러한 농도가 추가로 폴리페놀 안정성 및/또는 폴리페놀의 용해도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 적어도 하나의 사카라이드는 ≥5 중량%의 총 농도로 존재할 수 있다. 이러한 농도가 추가로 폴리페놀 안정성 및/또는 폴리페놀의 용해도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 적어도 하나의 사카라이드는 ≥7.5중량% (75g/ℓ)의 총 농도로 존재할 수 있다. 이러한 농도가 폴리페놀 안정성 및 폴리페놀의 용해도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 적어도 하나의 사카라이드는 ≥20중량% (200g/ℓ)의 총 농도로 존재할 수 있다. 이러한 농도가 추가로 폴리페놀 안정성 및 폴리페놀의 용해도를 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 적어도 하나의 사카라이드의 농도의 상한은 바람직하게는 포화의 농도이다. 이러한 상세한 설명의 임의의 하한과 조합될 수 있는 다른 가능한 상한은 45중량%, 40중량%, 30중량%이다. 보다 특정한 구체예에 있어서, 90D 내지 500 D의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 최소 ≥0.02% (200 ㎎/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 안정성 및/또는 용해도를 향상시킨다. 보다 특정한 구체예에 있어서, 90D 내지 500 D의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 최소 ≥0.75% (7.5g/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 용해도 및/또는 안정성을 향상시킨다. 추가의 특정한 구체예에 있어서, 90D 내지 500 D의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 최소 ≥7.5% (75g/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 용해도 및 안정성을 향상시킨다. 보다 특정한 구체예에 있어서 350 D 내지 50kD의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 ≥0.02중량% (200 ㎎/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 용해도 및/또는 안정성을 최소 향상시킨다.
추가의 특정한 구체예에 있어서, 350 D 내지 50kD의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 ≥0.2중량% (2g/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 용해도 및/또는 안정성을 향상시킨다. 추가의 특정한 구체예에 있어서, 350 D 내지 50kD의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 ≥2중량% (20 g/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 용해도 및/또는 안정성을 향상시킨다. 추가의 특정한 구체예에 있어서, 350 D 내지 50kD의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 ≥5중량% (50 g/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 용해도 및/또는 안정성을 향상시킨다. 추가의 특정한 구체예에 있어서, 350 kD 내지 50kD의 분자량의 적어도 하나의 사카라이드가 ≥7.5중량% (75 g/ℓ)의 총 농도로 존재하고, 그에 의하여 폴리페놀 용해도 및/또는 안정성을 향상시킨다.
적어도 하나의 다른 농도가 채용될 수 있다. 하나 이상의 사카라이드, 즉 하나 이상의 형태의 사카라이드가 존재하는 경우, 농도는 용액 중에 존재하는 모든 사카라이드의 총 농도를 의미한다.
본 상세한 설명에서 농도가 중량%로 주어지는 경우, 1중량%는 10g/ℓ에 상당한다.
0.02% (200㎎/ℓ)의 상기 모노- 또는 올리고-사카라이드의 농도는 유의미하게 폴리페놀 용해도를 증가시킨다. 바람직하게는 50D 내지 1.5 kD의 분자량의 사카라이드의 ≥0.75 %, 바람직하게는 ≥7.5%, 더욱 바람직하게는 ≥20%의 농도는 폴리페놀 안정성 및 용해도를 향상시킨다. ≥0.02% (200㎎/ℓ), 바람직하게는 ≥0.75% (7.5g/ℓ), 보다 바람직하게는 ≥2.4% (24g/ℓ), 더욱 바람직하게는 ≥5% (50g/ℓ)의 농도가 폴리페놀 용해도 및 안정성을 향상시킨다.
사카라이드에 대한 농도 범위는 BCA에 대하여 여기에서 기술되는 임의의 농도 범위와 조합될 수 있다. 당은 또한 여기에서 기술되는 바와 같이 삼투압제의 기능을 충족할 수 있다. 당은 BCA, 즉 세포독성 감소제에 공유적으로 결합되지 않는다. 당은 바람직하게는 PTF의 용해된 성분이다.
폴리페놀 BCA의 용해도는 또한 아미노산에 의해 증가될 수 있고 따라서 이러한 BCA가 또한 아미노산 함유 복막 치료 또는 투석 용액에 적용될 수 있다. 따라서 복막 치료액은 적어도 하나의 아미노산을 포함한다. 하나 이상의 아미노산은 치료액에 대하여 개별적으로 또는 혼합물로 0.01 내지 10 %의 농도 또는 고도로 농축된 BCA가 제형화되는 경우 보다 높은 농도로 존재할 수 있다.
본 발명은 생체-적합성 향상 첨가제 (BCA)를 포함하는 복막 치료액을 제공하고 특허청구한다.
생체-적합성 향상 첨가제는 바람직하게는 투석액 중에서 0.001 ㎎/ℓ 내지 5 g/ℓ의 농도로 사용되고, 0.001 ㎎/ℓ 내지 1g/ℓ의 농도가 더욱 바람직하고, 0.01 내지 500 ㎎/ℓ의 농도가 특히 바람직하다.
본 발명에서 BCA의 농도는 특히 BCA가 폴리페놀 화합물, 인간 또는 동물 신체에서의 대사로 수득되는 폴리페놀 화합물의 대사산물, 폴리페놀 화합물의 염, 폴리페놀 화합물의 글리코시드 또는 이러한 화합물의 유도체인 경우, 바람직하게는 실온 (이는 바람직하게는 20 내지 23℃, 보다 바람직하게는 22℃임)에서 1 시간 교반 후 측정된다. 따라서, 상기 화합물의 농도는 실온에서 1 시간 교반 후 측정된 용해도에 상당한다. 농도는 본 발명의 PTF 중에서 측정된다. 따라서, BCA는 물에 용해될 수 있다. 본 상세한 설명에서 언급되는 PTF의 다른 성분이 바람직하게 존재한다. 특별히 표시되지 않는 경우, 또는 특별히 달리 표시되지 않는 경우, 교반 시간은 1 시간이다. 일부 경우에 있어서, 12 시간 등과 같은 다른 교반 시간이 표시된다. 1 시간 교반 후 용해도가 최대 또는 절대 농도와 동등할 수 없다는 사실은 예를 들어 10 내지 15 ㎎/ℓ의 1 시간 교반 후 레스베라트롤의 농도가 12 시간 후 24 ㎎/ℓ 초과로 발전한다는 사실로 설명된다.
생체-적합성 향상제는 폴리페놀, 바람직하게는 레스베라트롤 등과 같은 스틸베노이드; 또는 그의 유도체, 선호적으로는 피세이드 또는 피세이드 글루코시드, 피세아타놀 또는 프테로스틸벤 등과 같은 글루코시드-스틸베노이드; 또는 사이클로덱스트린-폴리페놀 복합체 등과 같이 복합체화를 통하여 또는 페그화 폴리페놀, 선호적으로는 페그화 스틸베노이드, 보다 선호적으로는 페그화 레스베라트롤, 피세이드, 피세이드 글루코시드, 피세아타놀 및 프테로스틸벤의 결과를 가져오는 PEG 등과 같은 고도로 가용성인 성분과의 공액화를 통하여 가용화된 폴리페놀일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 기술된 BCA의 임의의 조합을 포함하는 PTF를 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, PTF가 복막 투석액인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 하나의 BCA 또는 조합으로의 여러 BCA가 0.001 ㎎/ℓ 내지 5 g/ℓ의 농도로 존재한다. 본 발명자는 놀랍게도 이러한 BCA 또는 BCA 조합이 통상적으로 적용되는 복막 투석액의 세포-독성을 감소시키고, 그에 의하여 PTF의 생체적합성을 증가시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 하나의 BCA 또는 조합으로의 여러 BCA가 0.001 내지 1 g/ℓ의 농도로 존재한다. 본 발명자는 놀랍게도 이러한 BCA 또는 BCA 조합이 통상적으로 적용되는 복막 투석액의 세포-독성을 감소시키고, 그에 의하여 PTF의 생체적합성을 증가시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에 있어서, 하나의 BCA 또는 조합으로의 여러 BCA가 0.01 내지 500 ㎎ /ℓ의 농도로 존재한다.
본 발명자는 놀랍게도 이러한 BCA 또는 BCA 조합이 통상적으로 적용되는 복막 투석액의 세포-독성을 감소시키고, 그에 의하여 PTF의 생체적합성을 증가시킨다는 것을 발견하였다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법을 사용하여 여기에서 기술되는 PTF를 제조하기 위한 방법을 제공한다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 액체 함유 격실을 포함하는 복막 치료액 용기 또는 킷트를 제공하며, 여기에서 적어도 하나의 격실의 액체는 앞서 언급된 바와 같은 BCA를 포함하고, 여기에서 BCA는 가용화된다. 액체 함유 격실은 앞서 기술된 바와 같은 사카라이드를 포함할 수 있고, 여기에서 사카라이드는 바람직하게는 글루코스, 알파-글루칸, 글루코스 이량체 삼량체 또는 올리고머, 말토텍스트린, 아이코덱스트린 또는 보다 높은 평균 분자량의 알파-글루칸 폴리사카라이드 가수분해물 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 이 양태에 있어서, 복막 투석 용기 또는 킷트는 PTF 중에 또는 최종 PTF를 구성하는 유체 중의 하나에 가용화된 BCA를 포함할 수 있다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 또한 다중격실 용기라고도 불리우는 적어도 2개의 격실을 포함하는 복막 치료액 용기 또는 킷트를 제공하고, 여기에서 적어도 하나의 격실은 앞서 언급된 바와 같은 BCA를 포함하고, 여기에서 BCA는 고체 형태로 또는 가용화된 액체 용액으로 또는 현탁액으로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 격실은 가용화된 BCA를 농축된 형태로 포함할 수 있다.
다중격실 용기는 바람직하게는 하나 또는 여러 BCA를 PD 용액의 적용 직전에 가용화되도록 고체 형태, 바람직하게는 분말 형태로 포함하는 적어도 하나의 건조 격실을 포함한다. 적어도 하나의 추가의 격실은 액체를 포함할 수 있다. 제1 격실 내의 고체 BCA는 적용 직전에 다른 격실로부터의 액체와 접촉하는 것에 의하여 가용화될 수 있다. 다른 격실로부터의 액체는 앞서 기술된 바와 같은 사카라이드를 포함할 수 있으며, 여기에서 사카라이드는 바람직하게는 글루코스, 말토덱스트린, 아이코덱스트린 또는 이들의 혼합물 또는 앞서 언급된 바와 같은 다른 사카라이드 중의 하나로부터 선택된다.
추가의 양태에 있어서, 하나 또는 여러 격실을 포함하는 PTF 용기 또는 킷트가 기술되며, 여기에서 적어도 하나의 격실이 상기 기술된 바와 같은 투석액 중에 글루코스, 말토덱스트린, 아미노산 PEG, 사이클로덱스트린 또는 대안의 삼투압 드라이버 또는 이러한 삼투압 드라이버의 유도체 또는 임의의 이러한 분자의 혼합물을 포함하는 투석액의 일부를 포함한다.
여전히 다른 양태에 있어서, 다중-격실 용기 또는 킷트는 산성 조건 (1 내지 6의 pH) 하에서 당 또는 당 폴리머 파생 삼투압제를 포함하는 적어도 하나의 격실을 포함할 수 있다. 용기 또는 킷트는 적어도 하나의 제2 격실이 투석액의 추가 부분을 염기성 pH로 포함한다는 것으로 추가로 특정화될 수 있고, 이는, 제1 격실로부터의 유체와의 혼합에 의하여, PTF를 6.5 내지 8, 바람직하게는 6.8 내지 7.5의 pH로 재구성한다.
본 발명에서 분자량은 바람직하게는 겔 투과 크로마토그래피 (GPC), 바람직하게는 광 산란 및 굴절율 검출기를 구비하는 겔 투과 크로마토그래피 (GPC-RI-MALLS)로 측정된다. 중합도에 상당하는 폴리사카라이드 단위의 수는 이러한 방법으로 결정될 수 있다. 보다 상세한, 그러나 비-제한적인, 방법이 실시예로 주어진다. 하기 실시예는 본 발명의 구체예를 설명한다:
실시예
분자량 측정:
사카라이드를 초-순수(extra-pure water)에 0.5% (w/v)의 농도로 용해시켰다. 용액을 95℃에서 30 분 동안 가열시켰다. 폴리머를 하기 장치를 사용하여 분석하였다: Alliance 크로마토그래피 시스템 (Waters corporation, Milford, Massachusetts, USA), λ0= 658 ㎚ 및 14.4 내지 163.3°의 각도의 범위 내에 16개의 검출기를 구비하는 DAWN-EOS 광산란 검출기 (Wyatt Technology, Santa Barbara, USA), K5 흐름셀(flow cell). 폴리머를 프리컬럼 및 분리범위 300 내지 104, 5 X 104 내지 2 X 106 및 106 내지 108을 갖는 3개의 컬럼 (SUPREMA-Gel, PSS Polymer Standards Service GmbH, Mainz, Germany)으로 분획화시켰다. 100 ㎕의 용액이 주사되었다. 분획화는 30℃의 온도 및 용리액으로서 0.05M NaN03로 0.8 ㎖/분의 흐름속도에서 일어났다. Astra V 5.1.8.0 프로그램 (Wyatt Technology, Santa Barbara, USA로부터의)을 사용하여 샘플의 분자량 분포를 분석하였다. 사카라이드 이외의 다른 화합물의 분자량이 측정되는 경우에 동일한 절차가 사용될 수 있다.
투석 용액:
본 발명에 따라, 환자의 복강 내로의 복막 투석액의 주입 이후 복막을 가로질러 물 및 폐 생성물의 확산을 야기에 충분한 삼투질농도를 포함하는 복막 투석액이 제공되었다. 삼투압제 또는 삼투압제의 조합에 더하여, 본 복막 투석액은 다양한 양의 생리적으로 중요한 전해질을 혈장의 농도에 필적하는 농도로 포함한다. 적절한 복막 투석액이 이 특허의 정의부에서 기술되었다.
[표 1]
표 1에 대한 범례:
복막 투석액으로서의 이의 응용을 위하여 시험된 용액들.
약어: Glu, 글루코스; Ico, 아이코덱스트린; OsAg, 삼투압제; BCA, 첨가된 "생체적합성 향상제". % (w/v) 및 mEq/ℓ로의 농도; mOsm/㎏로의 삼투질농도. 시험된 BCA는:
스틸베노이드 레스베라트롤 (R), 피세이드 (폴리다틴) (P), 피세아타놀 (Pa), 프테로스틸벤 (Pt);
페놀산 커피산 (CA),
플라보노이드 루테올린 (Lu), 퀘르세틴 (Qu), 델피니딘 (De).
PEG 1450 Carbowax (PE).
표 1에 대한 범례:
복막 투석액으로서의 이의 응용을 위하여 시험된 용액들.
약어: Glu, 글루코스; Ico, 아이코덱스트린; OsAg, 삼투압제; BCA, 첨가된 "생체적합성 향상제". % (w/v) 및 mEq/ℓ로의 농도; mOsm/㎏로의 삼투질농도. 시험된 BCA는: R 레스베라트롤, P 피세이드 및 PE PEG 1450 Carbowax.
표 1은 시험된 BCA의 첨가에 의한 세포독성의 감소의 효과를 시험하기 위하여 비교된 복막 투석액을 나타내고 있다. 시험은 PD 용액에의 서로 다른 농도로의 BCA의 첨가의 평가를 포함한다.
높은 락테이트 완충제의 환경 중에서의 낮은 글루코스 농도에서의 산성 pH의 영향을 나타내기 위하여 StaySafe 1.25 용액이 선택되었다. 낮은 락테이트 완충제의 환경 중에서의 생리 pH에서의 높은 글루코스 농도의 영향을 나타내기 위하여 Physioneal 3.86이 선택되었다. 산성 pH 및 높은 글루코스 농도의 조합된 시도를 나타내기 위하여 StaySafe 4.25가 선택되었다. 산성 pH에서 그리고 높은 락테이트 농도에서 글루코스 및 덱스트린의 차이를 비교하기 위하여 Extraneal이 선택되었다.
실시예는 특별히 선택된 BCA의 첨가가 현재 시판되는 PDF의 생체적합성을 증가시킨다는 것을 나타내고 있다. 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 이러한 "생체적합성 향상제"의 첨가가 임의의 복막 치료 및/또는 투석액의, 특히 당 및/또는 당 폴리머-파생 삼투압제를 포함하는 그러한 용액의 또는 그러한 그리고 심지어 특정한 투석 용액이 즉시적인 세포독성 및/또는 매우 낮은 AGE 형성을 나타내지 않는 경우 및 모델의 장기 생체적합성을 증가시킬 수 있다는 것은 쉽게 이해된다.
본 발명을 예시화하는 BCA가 세포독성 부작용을 감소시키는 지, 그리고 그에 의하여 이러한 BCA를 수반하지 않는 대조 용액과 비교하여 생체적합성을 증가시키는 지를 나타내도록 용액은 특히 선택된 BCA의 부재 또는 존재 중에서 서로 다른 독성 실험에 적용되었다.
독성:
하기 실험은 본 발명의 BCA의 존재로 투석 용액의 증가된 생체적합성을 나타내도록 본 발명의 BCA의 부재 또는 존재 중에서의 대조 용액의 독성을 비교한다.
실시예 1, 2, 3 및 4
하기 프로토콜을 적용하는, 인간 복막 중피 세포에 대한 서로 다른 투석 용액의 영향에 대한 서로 다른 투석 용액의 실험적 비교.
세포 배양
실험 절차:
인간 중피 세포 (HPMC)를 Zen Bio Inc.로부터 구입하고 공급자의 매질을 사용하여 세포 배양 플라스크에서 배양시켰다. 거의 융합하는 HPMC를 트립신처리(trypsinization)로 수확하고, 콜라겐-코팅 96-웰 조직 배양 플레이트 (Corning) 내로 파종하고 밤새 부착되도록 허용하였다. 48 내지 72 시간까지 투석 용액으로 2배 희석된 매질을 교환하였다. 공급자의 프로토콜에 따라 promega 리사주린 분석(resazurin assay)을 적용하여 세포 생존능을 수립하였다. 생존 세포는 대사적으로 활성이고 비-형광인 염료 레자주린을 강하게-형광인 염료 레조루핀으로 환원시킬 수 있다. 형광 출력은 넓은 농도 범위에 걸쳐 생존 세포의 수에 비례한다. 이는 또한 연속적인 세포 분열을 할 수 있는 세포에 대한 증식 속도의 산출을 허용한다. 레자주린은 미토콘드리아 중에서 유의미하게 환원되어 또한 미토콘드리아 대사 활성을 평가하는 데 유용하게 한다. 용량-반응 관계에 대하여, 시험된 아이템 농도에 대하여 상대 생존능을 플로팅하였다.
피세이드의 경우, CTG 분석으로 세포-내 ATP 수준이 결정되었다. 이를 위하여, 매질이 흡인으로 모든 웰로부터 완전히 제거되었고, 각 웰에 60 ㎕의 CTG 시약이 첨가되었고, 5 분 동안 실온에서 완만하게 교반 (50 rpm)하면서 배양시켰다. Victor3 1420 Multilabel Counter를 사용하여, CTG 분석에서 생성된 방출된 발광을 측정하였다. 용량-반응 관계에 대하여, 절대 발광 (배경 차감)이 음성 (매질) 대조와 연관되었고 상대 생존능 값을 시험 아이템 농도에 대하여 플로팅하였다. 용량-반응 관계에 대하여, 절대 발광 (배경 차감)이 음성 (매질) 대조와 연관되었고 BCA의 존재 중에서의 상대 생존능 값을 BCA 농도에 대하여 플로팅하였다.
모든 분석을 동일한 세포 배양을 사용하는 이중 포맷(duplex format)으로 수행하였다.
결과:
실시예 1:
48 시간 후의 PDF의 비교 시험은 감소된 레자주린의 레오루핀 전환의 결과를 가져오고, 이는 감소된 세포-생존능으로 이해된다. 도 1을 참조.
실시예 2:
본 발명의 선택된 BCA의 첨가는 부분적으로 레자주린의 레오루핀 전환을 회복시켰고, 이는 시험된 BCA의 적용으로 인하여 감소된 세포독성의 결과로 해석된다. 화합물이 시험된 PD 용액 또는 매질 대조와 함께 9가지 희석 (Cmax=500 μM)로 첨가되었다. 배양은 48 시간이었다. PD-용액 #1에 대한 결과는 도 2에 제공되었다.
레스베라트롤은 HPMC의 생존능을 20 % 미만으로 개선시켰다. 피세이드 (폴리다틴)는 더 열악한 개선을 나타낸다.
PD-용액 #2에 대한 결과는 도 3에 제공되었다.
레스베라트롤은 HPMC 세포의 세포 생존능을 40% 미만으로 개선시킨다. 피세이드 (폴리다틴)는 더 열악한 개선을 나타낸다.
PD-용액 #3에 대한 결과는 도 4에 제공되었다.
레스베라트롤은 HPMC 세포의 새포 생존능을 40% 미만으로 개선시킨다. PEG는 더 열악한 개선을 나타낸다.
매질 대조는 도 5에 제공되었다:
대조 매질에 있어서, 세포독성 스트레스 없이, 레스베라트롤, 피세이드 (폴리다틴) 및 PEG는 Cmax까지 세포 생존능에 대한 유의미한 효과를 갖지 않는다.
결론적으로, 본 발명자는 모든 3가지 시험된 복막 투석 용액의 세포-독성을 감소시키는 레스베라트롤의 강한 효과 및 피세이드의 더 열악한 효과를 수득하였다. 피세이드의 상대적으로 더 약한 효과에 대한 가능한 설명은 피세이드가 먼저 복막 내에 존재하는 효소에 의하여 레스베라트롤 또는 다른 생물학적 활성 화합물로 전환시켰다는 것이다. 따라서 본 발명자는 동물 모델에서 피세이드의 더 강한 효과를 나타낼 것이다.
PD-용액 #3에 대하여 본 발명자는 PEG의 세포독성 감소 효과를 관측하였다. 본 발명자의 실험에서 PEG는 단순히 대조로서 사용되었고 이러한 관찰에 대하여는 설명이 없다.
실시예 3:
선택된 BCA 레스베라트롤의 첨가는 3중 분석에서 레자주린의 레오루핀으로의 전환을 회복시켰고, 이는 시험된 BCA의 적용으로 인하여 감소된 세포독성의 결과로 해석된다. 이 시리즈에서, 레스베라트롤은 9가지 희석 (Cmax=500 μM)으로 시험-용액의 적용 5 분 전에 첨가되었다. 배양은 72 시간이었다. 결과는 도 6에 제공되었다. 레스베라트롤은 PD-용액 #1에 노출된 HPMC 세포의 생존능을 84% 미만으로 개선시킨다. 레스베라트롤은 PD-용액 #2에 노출된 HPMC 세포의 생존능을 28% 미만으로 개선시킨다. 레스베라트롤은 PD-용액 #3에 노출된 HPMC 세포의 생존능을 105% 미만으로 개선시킨다.
실시예 4:
선택된 BCA, 즉
스틸베노이드 피세아타놀 (Pa), 프테로스틸벤 (Pt) , 피세이드 (폴리다틴) (P);
페놀산 커피산 (CA);
플라보노이드 루테올린 (Lu), 델피니딘 (De);
의 첨가가 부분적으로 레자주린의 레오루핀으로의 전환을 회복시키거나, 부분적으로 세포내 ATP-수준을 회복시켰고, 이는 시험된 BCA의 적용으로 인하여 감소된 세포독성의 결과로 해석된다. 시험 아이템은 매 농도 마다 3 복제로 시험되었다. 모든 분석은 동일한 세포 배양을 사용하는 이중 포맷으로 수행되었다. 배양은 72 시간 이었다.
피세아타놀에 대한 결과는 도 7에 제공되었다. 피세아타놀은 PD-용액 #3에 노출되는 경우 44% 미만으로, 그리고 PD-용액 #4에 노출되는 경우 40 % 미만으로 HPMC 세포의 세포 생존능을 개선시킨다.
프테로스틸벤에 대한 결과는 도 8에 제공되었다. 프테로스틸벤은 PD-용액 #3에 노출되는 경우 183%로, 그리고 PD-용액 #4에 노출되는 경우 118 %로 HPMC 세포의 세포 생존능을 개선시킨다.
피세이드 (폴리다틴)에 대한 결과는 도 9a 및 b에 제공되었다. 이 실험 시리즈에서, 피세이드는 용액 #3에 노출되는 경우 32% 미만으로, PD-용액 #4에 노출되는 경우 17% 미만으로 레자주린의 레조루핀으로의 변형으로 측정된 HPMC 세포의 생존능을 개선시켰다 (도 9a). ATP-수준 회복으로 측정하면, 피세이드는 PD-용액 #4에 노출된 HPMC 세포의 생존능을 51%로 개선시켰다.
커피산에 대한 결과는 도 10에 제공되었다. 커피산은 PD-용액 #3에 노출되는 경우 32% 미만으로 HPMC 세포의 세포 생존능을 개선시킨다. 세포 생존능 개선은 HPMC 세포가 PD-용액 #4에 노출되는 경우 더 열악하다.
루테올린에 대한 결과는 도 11에 제공되었다. 루테올린은 PD-용액 #3에 노출되는 경우 56% 미만으로, 그리고 PD-용액 #4에 노출되는 경우 21% 미만으로 HPMC 세포의 세포 생존능을 개선시킨다.
델피니딘에 대한 결과는 도 12에 제공되었다. 델피니딘은 PD-용액 #3에 노출되는 경우 57% 미만으로 HPMC 세포의 세포 생존능을 개선시킨다. 시험 HPMC 세포가 PD-용액 #4에 노출되는 경우, 적용된 시험 조건 하에서 델피니딘으로 인한 어떠한 세포 생존능 개선도 관측되지 않았다.
종합해보면, 실시예 1 내지 4로부터의 결과는 PD-용액에 노출되는 경우 HPMC 세포의 세포-생존능을 증가시키는 것에 의하여 시험된 BCA의 일반적인 효과를 나타내고 있다. 대부분의 BCA에 대하여 최대 활성의 농도는 0.08 μM 내지 18.5 μM 사이에서 변하나, 일부 경우에서 167 또는 심지어 500 μM의 농도가 크게 효과적이었다. 당해 기술분야에서 숙련된 자로서는 가장 높은 효능을 갖는 이러한 농도의 변동성은 놀라운 것이 아니며, 서로 다른 생체이용도 및 표적 친화도를 반영한다. 그럼에도 불구하고, 동일한 모델 내에서 천연적으로 발생하는 주어진 부류의 많은 대표들의 이러한 일반적인 영향은 놀라운 발견이다.
모든 시험된 화합물 (폴리페놀)은 4가지 시험된 PD-용액 중의 적어도 하나에 노출되는 경우 HPMC의 어느 정도의 개선을 나타내었다. 모든 시험된 스틸베노이드 (레스베라트롤, 피세이드, 피세아타놀 및 프테로스틸벤)는 글루코스 기반과 마찬가지로 아이코덱스트린 기반 PD-용액에 대한 세포 생존능을 증가시켰다.
페놀산 커피산 및 플라바노이드 루테올린 및 델피니딘은 주로 아이코덱스트린 기반 투석 용액을 주로 향상시켰다.
당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 독성 세포 모델이 상대적으로 취약한 모델이라는 것과, 측정가능한 세포-배양 독성 감소가 이미 우선 측정가능한 세포-독성에 의존적이라는 것은 이해된다. 그럼에도 불구하고 본 발명자는 적용된 실험 조건 하에서 글루코스 기반 PTF에 비하여 아이코덱스트린 기반 PTF로 인하여 전체적으로 더 높은 스트레스를 관측하였다. 이러한 더 강한 독성 시도는 본 발명자가 보다 넓은 범위의 농도에 걸쳐 시험된 화합물의 BCA 활성을 보이는 것을 가능하게 하였다. 피세이드의 결과는 모든 시험된 화합물 중 가장 큰 변동을 나타낸다. 본 발명자에게는, 배양된 세포의 대사능에 따라, 피세이드의 대사의 요구가 이러한 변동성의 이유가 될 것으로 여겨진다. 실시예 4에서 본 발명자는 3가지 서로 다른 실험 구성에서 재현가능한 피세이드의 BCA 활성을 나타내는 데 성공하였다.
실시예 5:
동물 시험이 Lee et al. 2012에서 기술된 바와 같이 수행되었다:
실험 절차:
복막 접근 포트를 수컷 Sprague-Dawley 랫트에 삽입시켰다. 1 주 후, 랫트에 복막 처리 수령을 개시하였다: 10개체의 랫트는 매일 1회 20 ㎖의 용액 #4를 수령하고, 10 개체의 랫트는 2 시간의 주입 동안 선택된 BCA (레스베라트롤)의 첨가를 수반하는 20 ㎖의 용액 #4를 수령한다. 2 내지 4 주 후, 복부를 개방시키고 단백질 추출에 제공하였다. 수득된 단백질 제제 (pg/㎖)에 대하여 조직 VEGF 농도를 ELISA (Abeam Rat VEGF ELISA Kit, abl00787)로 구축하였다.
결과:
만성 복막 투석 이후 증가된 VEGF 발현이 인간 및 랫트-모델에서 보고되었고, 장기 복막 투석 처치이 부작용으로서 섬유증 및 신생혈관형성과 연관된다 (Zweers, 2001; Park, 2004). 실시예 5의 결과 (표 2 및 도 13)는 선택된 BCA (레스베라트롤)의 첨가가 표준 PDF 처리 랫트의 복막 중에서의 VEFG의 발현을 감소시켜 동물 모델에서 BCA 보충 PDF의 개선된 생체적합성을 나타낸다는 것을 보여주고 있다.
[표 2]
레스베라트롤 40 μM의 부재 또는 존재 중에서 용액 #4로의 복막 투석 2 내지 4 주 후 복막 조직 중에서의 VEGF 발현. 2 내지 4 주 간의 값은 고도로 재현가능하고 따라서 통계학적 분석과 조합되었다.
참고문헌:
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Zweers, Struijk, Smit, Krediet. 2001. J Lab Clin Med. 137(2):125-32.
Claims (15)
- 폴리페놀 화합물, 인간 또는 동물 신체에서의 대사로 수득되는 폴리페놀 화합물의 대사산물, 폴리페놀 화합물의 염, 폴리페놀 화합물의 글리코시드,폴리페놀 화합물의 유도체, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 폴리에틸렌글리콜의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 향상제 (BCA)를 포함하는, 인간 중피 세포에 대한 감소된 세포독성을 갖는 복막 투석액으로서, 복막 치료액으로서 사용하기 위한 복막 치료액.
- 제 1 항에 있어서, 여기에서 생체적합성 향상제가 스틸베노이드, 스틸베노이드의 유도체, 페놀산 및 플라보노이드로부터 선택되는 복막 치료액.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 여기에서 생체적합성 향상제가 레스베라트롤, 레스베라트롤 유도체, 디하이드로-레스베라트롤, 피세이드, 피세아타놀, 프테로스틸벤, 피세이드 글루코시드, 커피산, 루테올린 또는 델피니딘인 복막 치료액.
- 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 청구항에 있어서, 여기에서 레스베라트롤 유도체가 하기 화합물 1 내지 12, 15, 16, 17, 18로부터 선택되는 복막 치료액:
여기에서 화합물 2 및 화합물 3에서
R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; 또는
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; 또는
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; 또는
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH.
여기에서 화합물 4에 있어서 R은 하기 성분들 중의 하나이고:
여기에서 화합물 5에 있어서
R1은 수소 또는 하기 식의 기이고
R2는 수소이거나 산소와 함께 형성되어 여기에 아실기 (-OCO-R3)가 결합되고, 여기에서 R3은 C1 내지 C22 알킬기 또는 C2 내지 C22 알케닐기이고,
여기에서, R2가 수소인 경우 R1은 상기 나타낸 식의 기를 형성하고,
여기에서 화합물 6에 있어서, R은 하기 성분들 중의 하나이고:
여기에서 X는 유리의 가용성 음이온이고;
여기에서 화합물 8에 있어서
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-글루코스; 또는
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-글루코스; 또는
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; 또는
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; 또는
R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-글루코스; 또는
R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH;
여기에서 화합물 12에 있어서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R1O은 수소, 하이드록실, 하이드로카르빌, 치환된 하이드로카르빌, 하이드로카르빌옥시, 치환된 하이드로카르빌옥시 및 술폭시로부터 선택되고; 단 R기들 중의 적어도 하나가 하이드록실 또는 치환된 하이드록실기이고; 단 화합물 12가 단량체성인 경우, 화합물 12는 레스베라트롤이외의 것이고,
여기에서 화합물 15에 있어서
R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로 H 또는 (Cl 내지 C3)알킬을 나타내고; R4 및 R5는 동일하거나 서로 다르고 수소, 선형 또는 분지형 (C1 내지 C5)알킬,
프레닐기 -CH2-CH=C(CH3)2,
제라닐기 -CH2-CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2를 나타내거나
R4 및 R1, 그리고 독립적으로 R5 및 R2는 이들이 연결되는 원자와 함께 하기의 기를 형성하고:
단 R4 및 R5는 둘 다 수소가 아니거나 R1=R2=R3=H인 경우, R4 및 R5는 각각 프레닐기 및 수소가 아니고,
여기에서 화합물 18에 있어서 X, Y 및 Z는 수소 또는 보호기이고, 단 X, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 보호기이다. - 제 1 항 내지 제 3 중의 한 항에 있어서, 여기에서 생체적합성 향상제가 식 19의 화합물인 복막 치료액:
여기에서 화합물 19에 있어서
R4는 하기 기들 중의 하나로부터 선택되고
여기에서 R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 및 R31은 서로 독립적으로
-H, -OH, -0-RAlk, -CHO, -CORAlk, -COOH, -COO-RAlk, -CO-NH-CnH2n-COOH, -CO-NH-CnH2n-COO-,
-CN, -Cl, -Br, -I, -NO2,
-CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-N02,
-O-PO3 2-, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, -NHRAlk, -NRAlk1RAlk2, -N+H3, -N+H2RAlk, -N+HRAlk1RAlk2, -N+RAlk1RAlk2RAlk3,
-B(OH)2, -OCHO, -0-CORAlk, -OCF3, -O-CN, -OCH2CN으로부터 선택되고,
여기에서 서로 독립적으로 선택되는 RAlk, RAlk1, RAlk2 및 RAlk3은 바람직하게는 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9인 알킬 잔기이고,
여기에서 -CnH2n에 있어서 n은 정수이고, -CnH2n은 바람직하게는 CH2, C2H4, C3H6, C4H8이고;
또는 여기에서 R1, R2, R3, R5, R11, R12, R13, R14, R15, R21, R22 및 R31은 서로 독립적으로 하기 성분 중의 하나이고:
여기에서 X는 유리된 가용성 음이온이고,
또는 여기에서 R11, R12, R13, R14 또는 R15는 모노 또는 올리고사카라이드-잔기이고,
단 R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 및 R15들 중의 적어도 2개는 독립적으로 -OH, -0-RAlk, -0-CORAlk, -OCF3, -O-CN 및 -OCHO로부터 선택된다. - 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 항에 있어서, 여기에서 생체적합성 향상제가:
엡실론-비니페린, 팔리돌, 트랜스-딥토인도네신 B, 호피아페놀, 옥시레스베라트롤 또는 4'-메톡시-(E)-레스베라트롤 3-O-루티노사이드, 갈산, 엘라그산, 바닐린산 등과 같은 페놀산; 프로필갈레이트, 프로토카테츄산, p-쿠마린산, 다니엘론, 시링산, 살리실산, 겐티진산, p-하이드록시벤조산, 로즈마린산, 로스마놀, 퀸산, 시나핀산, 에피-, 이소로스마놀, E-아네톨, 3,4-디메톡시신남산, 페룰산; 카르노졸 및 카르노스산 등과 같은 페놀 디테르펜; 쿠마린 등과 같은 쿠마린, 옴벨리페론, 헤르니아린, 에스큘레돌, 스코폴레톨, 스코파논, 프락세톨 및 7-O-글루코실-옴벨리페론, 6-O-글루코실-에스큘레톨, 7-O-글루코실-에스큘레톨, 7-0-글루코실-6-메톡시쿠마린 등과 같은 그들의 글루코시드, 6-메톡시멜레인 등과 같은 디하이드록시이소쿠마린과 마찬가지로 7-제라닐옥시쿠마린 등과 같은 프레닐옥시쿠마린, 7-메톡시-6-(3-메틸-2-부테닐)-쿠마린, 7-메톡시-8-(3-메틸-2-부테닐)-쿠마린; 1,2-나프토퀴논, 1,4-나프토퀴논, 2,6-나프토퀴논 등과 같은 나프토퀴논, 알칸닌, 헥사하이드록시-1,4-나프탈렌디온, 유글론, 라파콜, 라우손, 메나테트레논, 2-메톡시-l,4-나프토퀴논, 니그로스프린 B, 2,3,5,7-테트라하이드록시-l,4-나프탈렌디온, 메나디온, 5,8-디하이드록시-1,4-나프토퀴논 및 다른 디하이드록시나프토퀴논, 아토바쿠온; 플라보노이드: 퀘르세틴, 캠페롤, 미리세틴, 피세틴, 갈랑긴, 이소람네틴, 파차이포돌, 람나진 피라노플라보놀 및 푸라노플라보놀 등과 같은 플라보놀을 포함하는 안토크산틴, 아피제닌 및 탄제리틴 등과 같은 플라본, 헤스페레틴 및 나린제닌 등과 같은 플라바논을 포함하는 플라보노이드, 에리오딕토일, 호모에리오딕토일 및 사쿠라네틴, 탁시폴린, 디하이드롤퀘르세틴 및 디하이드로캠페롤 등과 같은 플라바논올, 플라반-3올 등과 같은 플라반 (카테킨, 갈로카테킨, 카테킨 3'-갈레이트, 갈로카테킨 3-갈레이트, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨 3-갈레이트, 에피갈로카테킨 3-갈레이트, 테아플라빈, 테아플라빈-3-갈레이트, 테아플라빈 3,3'-디갈레이트, 테아루비긴, 프로아안토시아니딘, 플라반-4-올 및 플라반-3,4-디올 포함; 시아니딘, 말비딘, 펠라르고니딘, 페오니딘, 페투니딘, 시아닌-3-루티노사이드 및 델피니딘-3-루티노사이드 등과 같은 안토시아닌; 제니스테인, 글리시테인 및 다이드자인 등과 같은 이소플라본을 포함하고 추가로 이소플라반, 이소플라벤, 쿠메스탄을 포함하는 이소플라보노이드 및 피세아타놀, 피노실빈, 프테로스틸벤 등과 같은 스틸벤 및 아글리콘을 포함하여 프테로카르판 스틸베노이드 또는 이의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 기로부터 선택되는 것인 복막 치료액. - 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 청구항에 있어서, 여기에서 생체적합성 향상제가 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 메톡시-폴리에틸렌글리콜 (mPEG)로의 페그화를 통하여 가용화되고, 단 BCA는 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜의 유도체가 아닌 복막 치료액.
- 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 청구항에 있어서, 여기에서 PEG 또는 PEG의 유도체가 400 Da 초과의 분자량을 갖는 복막 치료액.
- 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 청구항에 있어서, 여기에서 PEG 또는 PEG의 유도체가 PEG 600, mPEG 600, PEG 1000, mPEG 1000, PEG 1450, mPEG 1450, PEG 3350 및 mPEG 3350 등을 포함하는 군으로부터 선택되는 복막 치료액.
- 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 청구항에 있어서, 여기에서 하나 이상의 생체적합성 향상제가 0.001 ㎎/ℓ 내지 5g/ℓ의 농도로 존재하는 복막 치료액.
- 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 청구항에 있어서, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 삼투압제 및/또는 pH-완충제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 복막 치료액.
- 선행하는 청구항들 중의 하나 이상의 청구항에 있어서, 여기에서 하나 이상의 사카라이드를 포함하고, 여기에서 사카라이드가 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 및 이의 임의의 혼합물일 수 있는 복막 치료액.
- 적어도 하나의 액체 함유 격실을 포함하고, 여기에서 적어도 하나의 격실의 액체가 청구항 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 생체적합성 향상제를 포함하고, 여기에서 생체적합성 향상제가 가용화되는 복막 치료액 용기 또는 킷트.
- 적어도 2개의 격실을 포함하고, 여기에서 적어도 하나의 격실이 청구항 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 생체적합성 향상제를 포함하고, 여기에서 생체적합성 향상제가 가용화된 형태일 수 있거나 바람직하게는 적용 직전에 다른 하나의 격실로부터의 액체와 접촉하는 것에 의하여 가용화될 수 있는 복막 치료액 용기 또는 킷트.
- 복막 투석에서 사용하기 위한 청구항 제 13 항 또는 제 14 항 중의 한 항에 따른 복막 치료액 용기 또는 킷트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020197006327A KR102266889B1 (ko) | 2015-07-20 | 2016-07-19 | 복막 치료액 |
Applications Claiming Priority (3)
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