JP2018522894A - 腹膜治療液及び腹膜治療液容器 - Google Patents
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Abstract
Description
腹膜治療液として、生理学的浸透圧の達成のために通常適用される化合物は、透析の場合、浸透剤として0.5乃至20%の濃度で使われるもの、例えば、塩、単糖類またはオリゴ糖、例えば、グルコース及びグルコース−オリゴマーまたは他の糖類、アミノ酸モノ−またはマルチマー、PEGまたはタンパク質、これらの誘導体及び/又は組成物である。
腹膜透析(PDと称する場合がある。)は、患者に適用される最も普遍的な腹膜治療療法である。これは透析の形態であり、体外血液透析(HDと称する場合がある。)に対する代案である。これは重い装備から独立的であって、家庭で実施されることができるという長所があって有利である。
かかる腹膜透析のプロセスは、血液から体液及び溶解された物質(電解質、ウレア、グルコース及び他の小型分子)が通過して交換される膜であって、腹部で高度に毛細血管化された患者の腹膜を利用する。
このために、腹膜透析液が、腹部内の永久的管を通じて導入され、患者睡眠時に毎晩老廃物を除去するか(自動腹膜透析)、または終日周期的交換を通じて老廃物を除去することになる(持続外来腹膜透析)。
すなわち、腹膜透析の特異性は、腹膜透析の目的が体液及び血液からの廃棄物を腹膜透析物で除去するものであるので、浸透圧を確立する化合物が活性薬剤学的成分と同時に現れなければならないという事実にある。
そして、このような全ての副作用は、時間が経過しながら腹膜の繊維形成、その透析効率の減少を誘導する。また、感染または炎症の応答が不在であっても、PD−患者の腹膜では顕著な繊維形成活性が観察されることができる(Reimold等、2013)。
試験管内の研究では、腹膜中皮細胞上の透析溶液の細胞毒性を提示しているが(Ha等、2000)、これは高い浸透圧、低いpH及びGDPに起因したものであり得る。
したがって、GDP生成が減少するため第1世代のPD溶液がpH5乃至6で平衡化され、そのようなpHは、患者の腹膜で迅速に平衡化されることができる。
最低GDPの形成はpH3乃至3.5で発生する。したがって、第2世代のPD溶液は、二つのコンパートメント(compartment)の適用として供給されたが、第1のコンパートメントである箇所には、pH3乃至3.5のグルコース溶液を含み、第2のコンパートメントである箇所では、腹膜透析適用の直前の二つのコンパートメントである箇所の混合に、pH中性溶液を確立する塩及び緩衝剤を含んでいる。
そして、GDPまたは相当する分解産物は、進展した糖化反応最終産物(AGE)を形成することができるが、これはデンプン蓄積タンパク質である。このようなAGEは、老化、血管合併症、糖尿病及び炎症要因として見なされる。
ここで、イコデキストリンは、デンプンから誘導されたマルトデキストリンであって、PDF中のコロイド溶液として使用されるグルコース重合体の混合物である。イコデキストリン−含有等−浸透圧PDFは、商品名“Extraneal”(Baxter社製、USA)として販売されている。
これは酸性pH下に供給され、イコデキストリンPDFに交替後、6ヶ月目にPD患者の夜通しの排出でPDF水準における有意な上昇が検出されている(Moriishi等、2008)。
かかるBCAは、人間腹膜中皮細胞−毒性または腹膜細胞毒性を減少させることを特徴とすることができる。
また、本発明の腹膜治療液は、前記記載にて言及された目的、及び本詳細な説明において言及される他の目的のために利用されることができる。
特に適したポリフェノール化合物は、レスベラトロール及びピセイド(ポリダチン)である。特にこれらの化合物が細胞−生存能増加効果、人間腹膜中皮細胞(HPMC)のPDF誘導性細胞毒性からの救済を見せている。
一部の誘導体は、レスベラトロールの例示で詳述される。ポリフェノール化合物の塩は、一つ以上のフェノールヒドロキシ基におけるポリフェノール化合物の脱陽性子化として得られる。
したがって、本発明の請求の範囲でBCAは、“化合物”とも指称され得る。用語“細胞毒性減少”及び“細胞−毒性減少”は、用語BCAと連係して前記でさらに詳細に説明された。
また、“細胞毒性減少”は、好ましくは本発明の腹膜治療液が、好ましくは本発明のPTFと他の成分において同一組成を有し、本発明の細胞毒性減少化合物を含有しない腹膜治療液よりさらに低い細胞毒性を現すということを意味する。
特に、本発明の腹膜治療液は、本発明の細胞毒性減少化合物を含有しない腹膜治療液と比較して細胞、好ましくは人間腹膜中皮細胞のさらに高い生存能を見せている。
R1=R2=R4=OH、R3=R5=R6=H;または
R1=R2=R4=OCH3、R3=R5=R6=H;または
R1=R2=R4=OCH3、R3=R5=H;R6=OH;または
R1=R2=R3=R5=OCH3、R4=R6=H;または
R1=R2=R3=R5=OCH3、R4=H、R6=OH;または
R1=R2=R3=R4=OCH3、R5=R6=H;または
R1=R2=R3=R4=OCH3、R5=H、R6=OHである。
R1が水素または下記化学式の基であり:
R2は水素であるかまたは、それが結合されている酸素と共にアシル基(−OCO−R3)を形成し、ここでR3はC1−C22アルキル基またはC2−C22アルケニル基であり、ここで、R2が水素の場合、R1は前記提示された化学式の基を形成する。
R1=OCH3、R2=OH、R3=O−グルコース;または
R1=OCH3、R2=H、R3=O−グルコース;または
R1=OCH3、R2=OH、R3=OH;または
R1=OCH3、R2=H、R3=OH;または
R1=OH、R2=OH、R3=O−グルコース;または
R1=OH、R2=OH、R3=OHである。
ゲラニル基−CH2−CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2を示す。
ここで、R1、R2、R3、R12及びR14のうち二つ以上が−OHであり、式中、R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22及びR31が互いに独立的に下記から選択される。
−CN、−Cl、−Br、−I、NO2、−CnH2nCN、−CnH2n−Cl、−CnH2n−Br、−CnH2n−I、−CnH2n−NO2、−O−PO3 2−、−O−PO3H−、−O−PO3H2、−NH2、−NHRAlk、−NRAlk1RAlk2、−N+H3、−N+H2RAlk、−N+HRAlk1RAlk2、−N+RAlk1RAlk2RAlk3、−B(OH)2、−OCHO、−O−CORAlk、−OCF3、−O−CN、−OCH2CNのいずれかである。
また、式中、CnH2nでnは整数であり、CnH2nは好ましくはCH2、C2H4、C3H6、C4H8である。
または、R11、R12、R13、R14またはR15が単糖類またはオリゴ糖類残基である。
代案的に、既存のR1、R2、R3、R11、R12、R13、R14またはR15のうち一つ以上が−OHであり得て、スチルベノイドを形成する。
代案的に、既存のR1、R2、R3、R11、R12、R13、R14またはR15のうち一つ以上が−O−R41であり得て、スチルベノイド誘導体の非制限的例示を提供する。
すなわち、例えば、エプシロン−ビニフェリン、パリドール、トランス−ジプトインドネシンB、ホペアフェノール、オキシレスベラトロール、ピセアタンノール、プテロスチルベンまたは4’−メトキシ−(E)−レスベラトロール3−O−ルチノシド、フェノール酸、例えば、没食子酸、エラグ酸、バニリン酸;プロピルガラート、プロトカテク酸、p−クマル酸、カフェイン酸、ダニエロン、シリング酸、サリチル酸、ゲンチジン酸、p−ヒドロキシ安息香酸、ロスマリン酸、ロスマノール、キナ酸、シナプ酸、エピ−イソロスマノール、イソロスマノール、E−アネトール、3,4−ジメトキシ桂皮酸、フェルラ酸;フェノールジテルペン、例えば、カルノソール及びカルノシン酸;クマリン類、例えば、クマリン、ウンベリフェロン、ヘルニアリン、エスクレドール、スコポレトール、スコパノーン、フラキセトール及びこれらのグルコシド、例えば、7−O−グルコシル−ウンベリフェロン、6−O−グルコシル−エスクレトール、7−O−グルコシル−エスクレトール、7−O−グルコシル−6−メトキシクマリン、ジヒドロキシイソクマリン、例えば、6−メトキシメレインだけではなくプレニルオキシクマリン、例えば、7−ゲラニルオキシクマリン、7−メトキシ−6−(3−メチル−2−ブテニル)−クマリン、7−メトキシ−8−(3−メチル−2−ブテニル)−クマリン;ナフトキノン、例えば、1,2−ナフトキノン、1,4−ナフトキノン、2,6−ナフトキノン、アルカンニン、ヘキサヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン、ユグロン、ラパコール、ローソン、メナテトレノン、2−メトキシ−1,4−ナフトキノン、ニグロスポリンB、2,3,5,7−テトラヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン、メナジオン、5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン及び他のジヒドロキシナフトキノン、アトバコン;フラボノイド:フラボノールを含むアントキサンチン、例えば、クェルセチン、ケンペロール、ミリセチン、フィセチン、ガランギン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジンピラノフラボノール及びフラノフラボノール、フラボン、例えば、アピゲニン、ルテオリン及びタンゲレチン、フラバノンを含むフラボノイド、例えば、ヘスペレチン及びナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール及サクラネチン、フラバノノール、例えば、タキシフォリン、ジヒドロールクェルセチン及びジヒドロケンペロール、フラバン、例えば、フラバン−3−オール(カテキン、ガロカテキン、カテキン3’−ガラート、ガロカテキン3−ガラート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン3−ガラート、エピガロカテキン3−ガラート、テアフラビン、テアフラビン−3−ガラート、テアフラビン−3,3’−ジガラート、テアルビジン、プロアントシアニジン、フラバン−4−オール及びフラバン−3,4−ジオール、アントシアニン、例えば、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、シアニン−3−ルチノシド及びデルフィニジン−3−ルチノシド;イソフラボン、例えば、ゲニステイン、グリシテイン及びダイゼインを含み、さらにイソフラバン、イソフラベン、クメスタン及びスチルベンを含むプテロカルパンスチルベノイドを含むイソフラボノイド及びアグリコン、例えば、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンが例示される。
a)自体的BCAとしてのPEGまたはPEG誘導、及び/または、
b)ペギル化に利用される化合物としてのPEGまたはPEG誘導体に関するものである。
したがって、PEGまたはmPEGは、400Daを超えた、400Da超過の平均分子量を有することができる。
一つ超過のBCAが存在すると、BCAに対するそのような濃度及びg/Lで提供される他の濃度が全てのBCAの総濃度と関連している。
すなわち、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、浸透剤及び/又はpH−緩衝剤である。一具現例において、腹膜治療液は浸透剤及び/又はpH−緩衝剤、及び好ましくはアルカリ金属イオン及び/又はアルカリ土類金属イオンも含有する。緩衝剤は溶液の浸透圧を増加させることができる試薬である。緩衝剤は好ましくは生物適合性である。
ここで一つ以上のコンパートメントの液体は、前記記載にて言及された腹膜治療液としての化合物を含み、前記化合物は可溶化されている。
また、腹膜治療液容器またはキットが腹膜透析に利用されることができる。
そして、用語“ポリフェノール化合物”は、2個以上のフェノール系ヒドロキシル基を特徴とする化合物を含んでいる。言い換えると、ポリフェノールは一つ以上の芳香族環に結合されている2個以上のヒドロキシル基を含んでいる。
好ましいBCAは、スチルベノイド及びその誘導体、さらに好ましくは、レスベラトロール及びその誘導体、例えば、ピセイド(ポリダチン)、ピセイドグルコシド、ピセアタンノール及びプテロスチルベンである。
すなわち、ポリフェノール及びその誘導体、好ましいスチルベノイド及びその誘導体、さらに一層好ましいレスベラトロール及びその誘導体、例えば、ピセイド、ピセイドグルコシド、ピセアタンノール及びプテロスチルベン;または可溶化されたポリフェノール及びその誘導体であって、シクロデキストリンのような可溶化剤に対する複合体形成により修飾されることができる。
または、高度の可溶性分子に対する共役を通じて、好ましくはポリエチレングリコール(PEG)に共役されて修飾されることができることが本明細書で定義されたBCAの範囲にさらに含まれる。
さらに他のBCAに対する結合に利用されるPEGについては、活性化することができる。かかる活性化は、好ましくはPEGがさらに他の化合物に対するカップリングを許容する官能基を含むことを意味する。実施例は下記に提供される。
例えば、“活性化されたPEG”は、固定された支持体に対する結合された生物適合性強化添加剤の付着または水性溶液でそれらを可溶化するための手段としてポリフェノール化合物にカップリングされることができる。市販品として入手可能な“活性化されたPEG”に対する例示は、下記の通りである:
・ソディウム(Na)であって、好ましくは(約)90乃至(約)150mEq/Lの量である。
・ポタジウム(K)であって、好ましくは(約)0乃至約5mEq/Lの量である。
・カルシウム(Ca)であって、好ましくは(約)0乃至(約)6mEq/Lの量である。
・マグネシウム(Mg)であって、好ましくは(約)0乃至(約)4mEq/Lの量である。
なお、アルカリ等価物は、pH緩衝剤とも指称することができる。本発明のPTFは、ラクテートを10乃至100mMol/Lの濃度で及び/又は非カルボネートを5乃至100mMol/Lの濃度で、または他の生理学的に許容されるpH緩衝剤を含むことができる。
通常適用される浸透剤は、好ましくは0.5乃至20%の濃度の塩、グルコース、デキストロース、または多糖類の制限された加水分解で得られるオリゴ糖及びこれらの誘導体である。
他の浸透剤は、グルコース重合体、アミノ酸モノ−またはマルチマー、シクロデキストリン、PEGまたはタンパク質またはこれらの組成物であり得る。
すなわち、本発明において、ポリフェノール化合物、ポリフェノール化合物の代謝物、ポリフェノール化合物の塩または誘導体、例えば、ポリフェノール化合物のグリコシド、またはこれらの化合物の誘導体の可溶性及び安定性が、腹膜治療液が単糖類及び/又はオリゴ糖類のうち一つまたはこれらの混合物を含有する時に増加することができるという点を見つけた。
好ましい糖類は、生物学的に代謝可能であるか、または生物学的不活性糖類であって、例えば、フルクトース、グルコース、スクロース、マルトースまたはデキストリンから選択される。
すなわち、糖類は、好ましくは最大分子量が50kDである。1D(Dalton)は1g/molに該当する。さらに好ましくは、分子量が90D乃至50kDの範囲にある。前記分子量は糖類中に存在する分子の分子量範囲である。糖類は異なる鎖長の糖類(異なる個数の単糖類単位体)の混合物であり得る。したがって、糖類は好ましくは90D乃至50kDの分子量分布を有する。
一具現例において、一つ以上の糖類は90D乃至500Dの分子量を有することが好ましい(1D=1g/mol)。
一具現例において、一つ以上の糖類は90D乃至1.5kDの分子量を有することが好ましい。
一具現例において、一つ以上の糖類は1.5kD乃至50kDの分子量を有することが好ましい。
さらに他の具現例において、一つ以上の糖類は350D乃至50kDの分子量を有することが好ましい。
好適な具現例において、アルファ−グルコサミノグルカン、例えば、へパリンが選択されることが好ましい。
また、一具現例において、糖類は、グルコース、フルクトース、スクロース、マルトース、その単独−オリゴマー、そのヘテロ−オリゴマーまたはこれらの混合物から選択されることが好ましい。
さらに、他の具現例において、糖類は、グルコース、イコデキストリンまたはこれらの混合物から選択されることが好ましい。
さらに他の定義で、オリゴ糖及び多糖類は250D乃至50KDの分子量を有する。好ましくは、オリゴ糖が3乃至20個の単糖類−単位体からなる糖類を意味する。好ましくは、多糖類は21乃至500個の単糖類−単位体からなる糖類を意味する。
イコデキストリンに対する数平均分子量Mnは、5000乃至6500Daの範囲であり、重量平均分子量Mwは13000乃至19000Daの範囲である(Garcia−Lopez等、Perioneal Dialysis International,Vol.29,p370)。
“パワー−ドリンク”のような特定適用では、700KD以下の大きさの人工多糖類を広告している。
また、一つ以上の糖類が、総濃度≧0.75重量%(7.5g/L)で存在することができる。前記濃度は、ポリフェノール安定性及びポリフェノール可溶性を強化するものと言える。
さらに好適な具現例において、分子量が350D乃至50kDである一つ以上の糖類が総濃度≧2重量%(20g/L)で存在し、ポリフェノール可溶性及び/又は安定性を強化する。
すなわち、0.02%(200mg/L)の前記単糖類またはオリゴ糖類の濃度はポリフェノール安定性を顕著に増加させる。濃度が、≧0.75%、好ましくは≧7.5%、さらに好ましくは、≧20%である糖類、好ましくは分子量が50D乃至1.5kDであることはポリフェノール安定性及び可溶性を強化する。
また、濃度が、≧0.02%(200mg/L)、好ましくは≧0.75%(7.5g/L)、さらに好ましくは、≧2.4%(24g/L)、さらに好ましくは、≧5%(50g/L)であることはポリフェノール可溶性及び安定性を強化する。
一つ以上のアミノ酸は治療液のためには0.01乃至10%の濃度で、または高度に濃縮されたBCAが剤形化されなければならない場合にはさらに高い濃度で混合物としてまたは個別的に存在することができる。
したがって、前記化合物の濃度は、室温で1時間撹拌後に測定される可溶性に対応する。
すなわち、明示されていない場合、または特に具体的に明示されていない場合、撹拌時間は1時間である。一部の場合、他の撹拌時間、例えば、12時間が明示される。1時間撹拌後の可溶性が最大値または絶対値濃度と同一となることができないという事実は、例えば、10乃至15mg/Lで1時間撹拌後のレスベラトロールの濃度が12時間後には24mg/Lの超過で進展するという事実により説明される。
本発明のさらに他の具現例において、PTFが腹膜透析液であることが好ましい。
本発明の発明者は驚くべきことにそのようなBCAまたはBCAの組み合わせは通常適用される腹膜透析液の細胞毒性を減少させ、PTFの生物適合性を増加させるという点を見つけた。
本発明の発明者は、驚くべきことにそのようなBCAまたはBCAの組み合わせが通常適用される腹膜透析液の細胞毒性を減少させ、PTFの生物適合性を増加させるという点を見つけた。
かかる液体含有コンパートメントは、先に開示された糖類を含むことができ、ここで糖類は好ましくはグルコース、アルファ−グルコースジ−、トリ−またはオリゴマー、マルトデキストリン、イコデキストリン、またはさらに高い分子量のアルファ−グルカン多糖類加水分解物またはこれらの混合物から選択される。
このような局面において、腹膜透析容器またはキットはPTF中または最終PTFを構成する液体のうち一つ中に可溶化されたBCAを含むことができる。
第1のコンパートメント中の固体BCAは、適用直前に他のコンパートメントのうち一つ由来の液体との接触により可溶化されることができる。他のコンパートメントのうち一つ由来の液体は先に開示した糖類を含むことができるが、ここで糖類は好ましくはグルコース、マルトデキストリン、イコデキストリン、またはこれらの混合物、または、前記記載にて言及した他の糖類のうち一つから選択される。
糖類を0.5%(w/v)の濃度で超純水に溶解させた。溶液を30分間95℃で加熱した。重合体は下記装置で分析した:Allianceクロマトグラフィーシステム(Waters corporation社、米国Milford,Massachusetts所在)、λ0=658nm及び14.4乃至163.3゜の角度範囲における16個の検出器、K5フローセル(flow cell)を利用するDAWN−EOS光散乱検出器(Wyatt Technology社、米国Santa Barbara所在)。重合体を予備カラム及び300−104、5X104−2X106及び106−108の分離範囲を有した三つのカラム上で分別した(SUPREMA−Gel社、PSS Polymer Standards Service GmbH社、ドイツMainz所在)。100μlの溶液を注入した。分別は0.05 MNaNO3を溶離液として30℃の温度及び0.8ml/分の流速で実施した。AstraV5.1.8.0プログラム(Wyatt Technology社、米国Santa Barbara所在)を利用して試料の分子量分布を分析した。糖類以外の他の化合物の分子量測定時に同一の過程を利用した。
本発明によって、患者の腹腔に腹膜透析液の注入後、腹膜を通じた水及び廃棄産物の拡散を誘発するに十分な浸透圧を有した腹膜透析液を提供する。浸透剤または浸透剤の組み合わせに追加し、提示腹膜透析液は血漿のものに匹敵する濃度で各種生理学的に重要な電解質を適宜量含む。適した腹膜透析液は本特許出願の定義部分に記述されている。
腹膜透析液としてのそれらの適用のために試験した溶液。
略語:Glu、グルコース;Ico、イコデキストリン;OsAg、浸透剤;BCA、添加された“生物適合性強化剤”。
濃度は、%(w/v)及びmEq/L;浸透圧はmOsm/kg。
試験したBCAは、下記の通りである。
スチルベノイドレスベラトロール(R)、ピセイド(ポリダチン)(P)、ピセアタンノール(Pa)、プテロスチルベン(Pt);
フェノール酸カフェイン酸(CA)、
フラボノイドルテオリン(Lu)、クェルセチン(Qu)、デルフィニジン(De)。
PEG 1450 Carbowax(PE)。
腹膜透析液としてのそれらの適用のために試験した溶液。
略語:Glu、グルコース;Ico、イコデキストリン;OsAg、浸透剤;BCA、添加された“生物適合性強化剤”。濃度は%(w/v)及びmEq/L;浸透圧はmOsm/kg。試験したBCAは下記の通りである:Rレスベラトロール、Pピセイド及びPEPEG 1450 Carbowax。
StaySafe 1.25溶液は高ラクテート緩衝液の環境で低グルコース濃度における酸性pHの影響力を見せるために選択した。Physioneal 3.86は低ラクテート緩衝液の環境で生理学的pHにおける高グルコース濃度の影響力を見せるために選択した。StaySafe 4.25は酸性pH及び高グルコース濃度の組合わされた攻撃を見せるために選択した。Extranealは酸性pH及び高ラクテート濃度におけるグルコース及びマルトデキストリンの差を比較するために選択した。
下記実験は本発明のBCAの不在または存在下の言及溶液の細胞毒性を比較し、本発明のBCAの存在下の透析溶液の増加した生物適合性を見せている。
下記プロトコルを適用する、人間腹膜中皮細胞に対するそれらの影響力と関連した異なる透析溶液の実験的比較である。
人間腹膜中皮細胞(HPMC)をZen Bio Inc.社で購買し、供給社の培地を利用して細胞培養フラスコで培養した。トリプシン処理でコンフルエントに近いHPMCを収合し、コラーゲン−コーティングされた96−ウェル組織培養プレート(Corning社製品)にシーディングして、一晩付着するように置いた。培地を交換して48乃至72時間の間透析溶液が2倍希釈されるようにした。
供給社のプロトコルによってプロメガレザズリン検定(promega resazurin assay)を適用して細胞生存能を確立した。生存細胞は代謝活性であり、非−蛍光染料レザズリンを強力−蛍光染料レゾルフィン(resorufin)に還元させることができる。広範囲な濃度範囲上で蛍光発光が生存細胞の個数と比例する。これは連鎖的細胞分裂が可能な細胞の増殖速度の算出も可能にする。レザズリンはミトコンドリアで有効に還元されてミトコンドリアの代謝活性評価でも有用である。投与量−応答関係で、相対的生存能は試験項目の濃度についてグラフで表示した。
全ての検定は同一細胞培養を利用して二重フォーマットで実施した。
48時間後PDFの比較試験はレザズリンでレゾルフィンへの変換減少を招くが、これは細胞−生存能減少として解釈される。図1参照。
本発明の選択されたBCAの添加がレザズリンでレゾルフィンへの変換を部分的に再確立し、試験したBCA適用により減少した細胞毒性の結果として解釈される。化合物は試験したPD溶液または培地対照群と共に9つの希釈(Cmax=500μΜ)で添加した。インキュベーションは48時間であった。
レスベラトロールはHPMC細胞の生存能を20%まで改善させる。ピセイド(ポリダチン)は微弱な改善を見せている。
PD−溶液#2を使用した結果を図3に提示する。
レスベラトロールはHPMC細胞の細胞生存能を40%まで改善させる。ピセイド(ポリダチン)は微弱な改善を見せている。
PD−溶液#3を使用した結果を図4に提示する。
レスベラトロールはHPMC細胞の細胞生存能を40%まで改善させる。PEGは微弱な改善を見せている。
細胞毒性ストレスがない対照群培地で、レスベラトロール、ピセイド(ポリダチン)及びPEGはCmaxになる時まで細胞生存能に有意な影響力を持たない。
結論的に、全て試験した3つの腹膜透析溶液で細胞毒性を減少させるレスベラトロールの強力な効果及びピセイドの微弱な効果を得た。ピセイドの相対的にさらに弱い有効性は、腹膜に存在する酵素によりレスベラトロールまたはさらに他の生物学的活性化合物よりもピセイドが先に変換されるものと説明することができるはずである。したがって、動物モデルではピセイドがさらに強力な有効性を見せるはずである。
選択したBCAレスベラトロールの添加は3倍数検定でレザズリンのレゾルフィン変換を部分的に再確立したが、これは試験したBCAの適用により減少する細胞毒性の結果として解釈される。このような系列で、レスベラトロールは、試験−溶液適用5分前に9つの希釈(Cmax=500μΜ)に添加した。インキュベーションは72時間であった。結果を図6に提示する。
また、レスベラトロールは、PD−溶液#2に露出時、HPMC細胞の生存能を28%まで改善させる。
さらに、レスベラトロールは、PD−溶液#3に露出時HPMC細胞の生存能を105%まで改善させる。
選択したBCA、即ち、下記の添加は:
スチルベノイドピセアタンノールピセアタンノール(Pa)、プテロスチルベン(Pt)、ピセイド(ポリダチン)(P);
フェノール酸カフェイン酸(CA);
フラボノイドルテオリン(Lu)、デルフィニジン(De)である。
試験項目は濃度毎に3回ずつ試験した。全ての検定は同一細胞培養を利用して二重フォーマットで実施した。インキュベーションは72時間であった。
ピセアタンノールは、HPMC細胞の細胞生存能を、PD−溶液#3に露出時44%まで改善させた。
また、ピセアタンノールは、PD−溶液#4に露出時には、40%まで改善させた。
プテロスチルベンは、HPMC細胞の生存能を、PD−溶液#3に露出時183%まで改善させた。
また、プテロスチルベンは、PD−溶液#4に露出時、118%改善させた。
このような一連の実験で、ピセイドはレザズリンのレゾルフィンへの変換により測定されるHPMC細胞の生存能を、溶液#3に露出させると32%まで、PD−溶液#4に露出させると17%まで改善させる(図9a)。
ATP−水準再確立で測定すると、ピセイドは、PD−溶液#4に露出時HPMC細胞の生存能を51%改善させた。
カフェイン酸は、PD−溶液#3に露出時HPMC細胞の細胞生存能を32%まで改善させた。
HPMC細胞をPD−溶液#4に露出させた時には細胞生存能の改善がわずかだった。
ルテオリンは、HPMC細胞の細胞生存能を、PD−溶液#3に露出時56%まで改善した。
また、PD−溶液#4に露出時21%まで改善した。
デルフィニジンは、HPMC細胞の細胞生存能を、PD−溶液#3に露出時57%まで改善した。
また、PD−溶液#4に対するHPMC細胞露出試験時、適用された実験条件下ではデルフィニジンによる細胞生存能の改善が観察されなかった。
殆どのBCAに対して最大活性の濃度は0.08μΜ乃至18.5μΜで可変的であるが、一部の場合167またはその上に500μΜの濃度において遥かに効能があった。
当業者において、最大効能がある濃度のそのような生存能は驚くべきことではなく、これは異なる生物利用能及び標的親和性を反映する。それにもかかわらず、同一モデルで与えられた自然発生化合物系列の数多くの代表例でそのような一般的な影響力が現れたという事実は驚くべきことである。
試験した全ての化合物(ポリフェノール)が、四つの試験したPD−溶液のうち少なくとも一つに露出時HPMCの一部改善を示した。
試験した全てのスチルベノイド(レスベラトロール、ピセイド、ピセアタンノール及びプテロスチルベン)だけではなく、グルコース基材及びイソデキストリン基材のPD−溶液上でも、細胞生存能が増加した。
当業者であれば、毒性細胞モデルが比較的不安定なモデルであり、測定可能な細胞−培養毒性の減少が、既にまず測定可能な細胞−毒性に左右されるということを理解するはずである。
それにもかかわらず、適用された実験条件下にグルコース基材のPTFに比較してイコデキストリン基材のPTFによって全体的にさらに高いストレスを観察した。そのようなさらに強力な毒性攻撃はさらに広い濃度範囲で試験化合物のBCA活性を示すことができるようにする。ピセイドの結果は試験した全ての化合物の最高偏差を見せている。培養された細胞の代謝力量に左右されるピセイドの代謝要求はそのような生存能に対する理由になるものと見なされる。実施例4では三つの異なる実験設定でピセイドの再現可能なBCA活性提示に成功した。
Lee等の2012年度文献に記載されたように動物研究を実施した。
腹膜接近ポートを雄のSprague−Dawleyラットに挿入した。1週後、ラットに対する腹膜処理提供を始めた:2時間輸液注入の間に10匹のラットに毎日1回20mlのSol#4を提供し、10匹のラットには選択したBCA(レスベラトロール)を添加した20mlのSol#4を提供した。2乃至4週後、腹部を開放して腹膜を回収し、タンパク質を抽出した。組織VEGFの濃度は得られたタンパク質製剤上でELISA(Abeam Rat VEGF ELISA Kit,abl00787)として確立した(pg/ml)。
慢性腹膜透析後に増加するVEGF発現が人間及びラット−モデルで報告されているが、これは長期間の腹膜透析治療の副作用として繊維形成及び新生血管形成と関連している(Zweers,2001;Park,2004)。実施例5の結果(表II及び図13)は選択したBCA(レスベラトロール)の添加が標準PDF処理のラットの腹膜におけるVEGFの発現を減少させるということを見せて、動物モデルでBCA補充PDFの改善された生物適合性を示した。
Claims (15)
- ポリフェノール化合物、人間または動物の身体における代謝により得られるポリフェノール化合物の代謝物、ポリフェノール化合物の塩、ポリフェノール化合物のグリコシド、ポリフェノール化合物の誘導体、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリエチレングリコールの誘導体からなる群から選択される生物適合性強化剤(BCA)を一つ以上含有し、人間腹膜中皮細胞に対する細胞毒性が減少した腹膜透析液としてまたは腹膜治療液として使用されることを特徴とする腹膜治療液。
- 生物適合性強化剤が、スチルベノイド、スチルベノイドの誘導体、フェノール酸及びフラボノイドの群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の腹膜治療液。
- 生物適合性強化剤が、レスベラトロール、レスベラトロール誘導体、ジヒドロ−レスベラトロール、ピセイド、ピセアタンノール、プテロスチルベン、ピセイドグルコシド、カフェイン酸、ルテオリンまたはデルフィニジンであることを特徴とする請求項1または2に記載の腹膜治療液。
- レスベラトロール誘導体が、式(1)中に表わされる、下記化合物1〜12、15、16、17、18から選択される少なくとも一つであることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
R1=R2=R4=OH、R3=R5=R6=H;または
R1=R2=R4=OCH3、R3=R5=R6=H;または
R1=R2=R4=OCH3、R3=R5=H;R6=OH;または
R1=R2=R3=R5=OCH3、R4=R6=H;または
R1=R2=R3=R5=OCH3、R4=H、R6=OH;または
R1=R2=R3=R4=OCH3、R5=R6=H;または
R1=R2=R3=R4=OCH3、R5=H、R6=OHであり、
化合物4で、式中Rが、下記部分のうち一つの式で表わされる化合物(1)である。)
式中、R2が水素である場合、R1が前記提示された化学式の基を形成し、
化合物6で、式中、Rが下記部分のうち一つである。)
化合物8で、式中
R1=OCH3、R2=OH、R3=O−グルコース;または
R1=OCH3、R2=H、R3:=O−グルコース;または
R1=OCH3、R2=OH、R3=OH;または
R1=OCH3、R2=H、R3:=OH;または
R1=OH、R2=OH、R3=O−グルコース;または
R1=OH、R2=OH、R3=OHであり、
化合物12を表わす式中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は水素、ヒドロキシル、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換されたヒドロカルビルオキシ、及びスルホキシから独立的に選択され;もっとも一つ以上のR基はヒドロキシルまたは置換されたヒドロキシル基であり;もっとも、化合物12が単量体である場合、化合物12はレスベラトロール以外のものであり、
化合物15を表わす式中
R1、R2及びR3は、互いに独立的にHまたは(C1−C3)アルキルを示し;R4及びR5は同一であるか異なり、水素、線状または分岐状(C1−C5)アルキル、
プレニル基−CH2−CH=C(CH3)2、
ゲラニル基−CH2−CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2を示すか、
またはR4及びR1、及び独立的にR5及びR2が、これらが連結されている原子と共に下記の基のうち一つを形成している。)
化合物18を示す式中、X、Y及びZは、水素または保護基であり、もっとも、X、Y及びZのうち一つ以上が保護基である。) - 生物適合性強化剤が、式(5)で表わされる化合物19であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
−H、−OH、−O−RAlk、−CHO、−CORAlk、−COOH、−COO−RAlk、−CO−NH−CnH2n−COOH、
−CO−NH−CnH2n−COO−、
−CN、−Cl、−Br、−I、NO2、
−CnH2nCN、−CnH2n−Cl、−CnH2n−Br、−CnH2n−I、−CnH2n−NO2、
−O−PO3 2−、−O−PO3H−、−O−PO3H2、−NH2、−NHRAlk、−NRAlk1RAlk2、−N+H3、−N+H2RAlk、−N+HRAlk1RAlk2、−N+RAlk1RAlk2RAlk3、
−CN、−B(OH)2、−OCHO、−O−CORAlk、−OCF3、−O−CN、−OCH2CN、(式中、RAlk、RAlk1、RAlk2及びRAlk3は、互いに独立的であって、CH3、C2H5、C3H7またはC4H9から選択される、アルキル残基であり、
式中、CnH2nでnは整数であり、CnH2nは好ましくはCH2、C2H4、C3H6、C4H8である;
または、式中、R1、R2、R3、R5、R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22及びR31が、互いに独立的であって、下式(9)のうちの少なくとも一つである。)
- 生物適合性強化剤が、エプシロン−ビニフェリン、パリドール、トランス−ジプトインドネシンB、ホペアフェノール、オキシレスベラトロール、ピセアタンノール、プテロスチルベンまたは4’−メトキシ−(E)−レスベラトロール3−O−ルチノシド、フェノール酸、例えば、没食子酸、エラグ酸、バニリン酸;プロピルガラート、プロトカテク酸、p−クマル酸、カフェイン酸、ダニエロン、シリング酸、サリチル酸、ゲンチジン酸、p−ヒドロキシ安息香酸、ロスマリン酸、ロスマノール、キナ酸、シナプ酸、エピ−イソロスマノール、イソロスマノール、E−アネトール、3,4−ジメトキシ桂皮酸、フェルラ酸;フェノールジテルペン、例えば、カルノソール及びカルノシン酸;クマリン類、例えば、クマリン、ウンベリフェロン、ヘルニアリン、エスクレドール、スコポレトール、スコパノーン、フラキセトール及びこれらのグルコシド、例えば、7−O−グルコシル−ウンベリフェロン、6−O−グルコシル−エスクレトール、7−O−グルコシル−エスクレトール、7−O−グルコシル−6−メトキシクマリン、ジヒドロキシイソクマリン、例えば、6−メトキシメレインだけではなくプレニルオキシクマリン、例えば、7−ゲラニルオキシクマリン、7−メトキシ−6−(3−メチル−2−ブテニル)−クマリン、7−メトキシ−8−(3−メチル−2−ブテニル)−クマリン;ナフトキノン、例えば、1,2−ナフトキノン、1,4−ナフトキノン、2,6−ナフトキノン、アルカンニン、ヘキサヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン、ユグロン、ラパコール、ローソン、メナテトレノン、2−メトキシ−1,4−ナフトキノン、ニグロスポリンB、2,3,5,7−テトラヒドロキシ−1,4−ナフタレンジオン、メナジオン、5,8−ジヒドロキシ−1,4−ナフトキノン及び他のジヒドロキシナフトキノン、アトバコン;フラボノイド:フラボノールを含むアントキサンチン、例えば、クェルセチン、ケンペロール、ミリセチン、フィセチン、ガランギン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジンピラノフラボノール及びフラノフラボノール、フラボン、例えば、アピゲニン、ルテオリン及びタンゲレチン、フラバノンを含むフラボノイド、例えば、ヘスペレチン及びナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール及サクラネチン、フラバノノール、例えば、タキシフォリン、ジヒドロールクェルセチン及びジヒドロケンペロール、フラバン、例えば、フラバン−3−オール(カテキン、ガロカテキン、カテキン3’−ガラート、ガロカテキン3−ガラート、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキン3−ガラート、エピガロカテキン3−ガラート、テアフラビン、テアフラビン−3−ガラート、テアフラビン−3,3’−ジガラート、テアルビジン、プロアントシアニジン、フラバン−4−オール及びフラバン−3,4−ジオールを含み;
アントシアニン、例えば、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、シアニン−3−ルチノシド及びデルフィニジン−3−ルチノシド;イソフラボン、例えば、ゲニステイン、グリシテイン及びダイゼインを含み、さらにイソフラバン、イソフラベン、クメスタン及びスチルベンを含むプテロカルパンスチルベノイドを含むイソフラボノイド及びアグリコン、例えば、ピセアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベンを含む群から選択される少なくとも一つの化合物であることを特徴とする、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の腹膜治療液。 - 生物適合性強化剤が、BCAポリエチレングリコール(PEG)またはポリエチレングリコールの誘導体でない場合、ポリエチレングリコール(PEG)またはメトキシ−ポリエチレングリコール(mPEG)を利用したペギル化を通じて可溶化された化合物であることを特徴とする、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
- 前記PEGまたはPEGの誘導体の平均分子量が、400Daを超えていることを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
- PEGまたはPEGの誘導体が、PEG600、mPEG600、PEG1000、mPEG1000、PEG1450、mPEG1450、PEG3350及びmPEG3350を含む群から選択される少なくとも一つであることを特徴とする請求項1乃至8のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
- 一つ以上の生物適合性強化剤が、0.001mg/L乃至5g/Lの濃度で存在することを特徴とする、請求項1乃至9のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
- アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、浸透剤及び/又はpH−緩衝剤から選択される一つ以上の成分を含有することを特徴とする、請求項1乃至9のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
- 一つ以上の糖類を含有し、当該糖類が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類またはこれらの二つ以上の混合物であることを特徴とする、請求項1乃至11のいずれか一項に記載の腹膜治療液。
- 請求項1乃至12のいずれか一項の腹膜治療液を含み、それを含んで一つ以上の液体含有コンパートメントを有することを特徴とする腹膜治療液容器。
- 二つ以上のコンパートメントを有する腹膜治療液容器であって、一つ以上のコンパートメントが、請求項1乃至12のいずれか一項に記載の生物適合性強化剤を含み、前記生物適合性強化剤が、可溶化された形態であるか、または、適用直前に、他のコンパートメントのうち一つ由来の液体との接触により可溶化された状態であることを特徴とする腹膜治療液容器。
- 腹膜透析に使用することを特徴とする請求項13または14に記載の腹膜治療液容器。
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