JP2015515481A - ポリマー系透析物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年4月24日に出願された米国特許仮出願番号第61/637,716号)に対する優先権を主張する。
一局面では、腎代替療法において、ここで述べる透析物を使用することを開示する。
別の局面では、本発明は、ここで述べる透析物を含む透析液を提供する。
他の局面では、本発明は、ここで述べる透析物を含む腹膜透析液を提供する。
別の局面では、ここで述べる透析物を血管内容積増量剤または静脈利尿剤として使用することを開示する。
別の局面では、ここで述べる透析物は、腎不全、腎臓病、中毒、浮腫または電解質平衡異常を治療する際に使用することも可能である。
他の局面では、ここで述べる透析物を哺乳類の透析に使用することを開示する。
用語“電解質”は、当業者によって通常理解されるため、ここで使用しており、イオン化溶質について言及する場合が多い。
様々な実施形態では、ここで述べる透析物は、pHが約2.0から約9.0まで、または約6.5から約7.5までであってもよい。
様々な実施形態では、ここで述べる透析物は、ポリグリセリンに対して約1.0ないし15の多分散度を有することも可能である。
透析液または腹膜透析液は、ここで述べるように、HPGを含有することも可能である。
ここで述べる透析物は、末期の腎臓病患者に対して腹膜透析中に投与することも可能である。透析物は、1日当たり2回以上投与することも可能である。
ここで述べる透析物は、腎不全、腎臓病、中毒、浮腫または電解質平衡異常を有する患者に投与することも可能である。
全ての実施例に対して、オスの同系繁殖SDラット(体重300グラム、週齢10ないし12週)をチャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インターナショナル・インク(Charles River Laboratories International, Inc.)(米国マサチューセッツ州ウィルミントン)から購入し、ブリティッシュ・コロンビア大学のジャック・ベル・リサーチ・センター(カナダ国ブリティッシュ・コロンビア州バンクーバー)の飼養施設において保管した。ブリティッシュ・コロンビア大学の動物使用小委員会(Animal Use Subcommittee)によって承認された実験計画書に基づいて飼養ガイドライン(Animal Care guidelines)によるカナダ評議会に従って動物実験を行った。
患者を治療する際のPDの機能の1つは、限外濾過としても周知であるように、体液除去である。様々な濃度または容量オスモル濃度でのHPGPD液の液体除去は、0時間の基本調節と比較して急性PDの4時間後のラットで決定された。
不十分な限外濾過または溶質クリアランスは、PDを長期療法としてかなり制限する。その理由は、現在のPD液への慢性的暴露によって、腹膜の炎症および傷害が引き起こされ、それによって被嚢性腹膜硬化症と呼ばれる線維症および血管新生が徐々に発生し、最終的にUFFが生じる結果となるからである。PDSに対するHPGPD液を受け取るラットにおける腹膜傷害および炎症の差異を実証するために、腹膜の構造および白血球浸潤が組織学的分析で試験され、腹膜流出物における細胞個体群がフローサイトメトリー分析によって分析された。
高浸透圧HPGPD液(7.5%および15%)対PDSに対する細胞生存率または耐性は、培養されたHPMCで試験した。24-ウェルプレート内に最初の、または不死化されたHPMC(1ウェル当たり0.2X106個の細胞)をK1培地で一晩中成長させ続けた。HPMCの融合性単層をPBSで洗い流し、その後、5%二酸化炭素雰囲気で37°CのHPGPD液(7.5%または15%HPG)またはPDSに暴露した。トリピンEDTA溶液(シグマ・アルドリッチ・カナダ(Sigma−Aldrich Canada)、カナダ国オンタリオ州オークビル)によって細胞を離脱し、トリパンブルーで死細胞をポジティブに染色した。生存しているか、または生存可能な細胞の数は、TC10TM自動細胞カウンタ(バイオ・ラッド・ラボラトリーズ(Bio−Rad Laboratories)、カナダ国オンタリオ州ミシサガ)を用いてカウントした。生存している細胞の割合は、以下のように計算した:% = (Tx/T0)x100。ここでは、Txは指示された時点での生存可能な細胞の総数を表し、T0は未処置の細胞単層(0時間時点)において生存可能な細胞の総数を表す。各サンプルにおける生存可能な細胞の数は、少なくとも3つの決定基の平均によって提示された。図8に示すように、3時間の培養中にPDSよりもHPGPD液への暴露に続いて、最初のHPMCで、より多くの無傷の細胞がトリパンブルーでネガティブに染色された(p<0.0001、7.5%HPG対PDS;p=0.0044、15%HPG対PDS、2方向ANOVA)。同様の結果が、SV40不死化HPMCで見られた(p<0.0001、7.5%HPG対PDS;2方向ANOVA;p=0.0067、15%HPG対PDS、2方向ANOVA)(図9)。
本実施例で使用したポリグリセリンは、アニオン開環重合によって合成された。超分岐ポリグリセリンの場合、メチル化カリウムを使用する開始剤として、トリスヒドロキシメチルプロパン(TMP)からグリシドールのアニオン開環多分岐重合によってポリマーが得られた。直鎖ポリグリセリンの場合、エトキシエチルグリシジルエーテル(EEGE)が/−BuOK+から開環重合を介して重合化され、その後、35%のHClにおけるヒドロキシル保護基を除去した。合成に続いて、蒸留水に抗してポリグリセリンを透析し、透析物を凍結乾燥してポリマーを回収した。ポリマーは全て、特徴付けられた陽子NMRであり、ポリマーの分子量は、マルチアングルレーザ光散乱(ワイアット・テクノロジー・インク(Wyatt Technology、Inc.米国)によって決定された。
異なるサイズ(0.5kDaおよび1kDa)のHPG(特徴については表6を参照)を、異なる濃度で無菌電解質溶液(塩化ナトリウム5.38g/L、乳酸ナトリウム4.48g/L,塩化カルシウム無水物0.183g/Lおよび塩化マグネシウム六水和物0.0508g/L、Dianeal(登録商標)PD4CAPD液と同じ組成であるがブドウ糖は含有しない)に溶解した。これらのHPG溶液の液体および尿素の両方を除去することの有効性を、腹膜透析のラットモデルにおいて試験した。ラットは、腹腔内注射により30mLのHPG溶液または(Dianeal(登録商標)PD4における)従来の腹膜透析(PDS)液を受けた。液体は、0時間から4時間のドエル時間に回収された。データは、各群で4匹のラットを使用する実験から収集された。
異なるサイズのHPGを、無菌電解質溶液(塩化ナトリウム5.38g/L、乳酸ナトリウム1.68g/L,塩化カルシウム無水物0.184g/L、塩化マグネシウム六水和物0.051g/Lおよび重炭酸ナトリウム2.10g/L、Physioneal40溶液と同じ組成であるがグルコースは含有しない)内で、異なる濃度:4.8%の0.5kDaHPG、6%の1kDaHPGおよび14%の3kDaHPGで溶解した。これらの溶液の容量オスモル濃度は、0.5kDaHPG溶液では402mOsm/kg、1kDaHPG溶液では402mOsm/kgおよび3kDaHPG溶液では394mOsm/kgであり、これは2.27%のグルコース(401mOsm/kg)を含有するPhysioneal40溶液とほぼ同じであった(表6におけるHPGの特徴を参照)。溶液は全て、pH−7.4であった。表10は、この実験に対して使用したHPGおよびPhysioneal40PD液の容量オスモル濃度に関連するデータを示す。
HPG溶液の生体適合性は、腹膜透析のラットモデルにおいてドエル時間の4時間後にフィジオニール溶液と比較した。最初に、生体適合性は、組織学的分析により調査した。
Claims (68)
- ポリグリセリンを含む透析物において、前記ポリグリセリンの分子量が約0.15kDaから約60kDaまでであることを特徴とする、透析物。
- 前記ポリグリセリンの分子量が約0.48kDaから約3.0kDaまでであることを特徴とする、請求項1に記載の透析物。
- 前記透析物のpHが約2.0から約9.0までであることを特徴とする、請求項1または2に記載の透析物。
- 前記透析物のpHが約6.5から約7.5までであることを特徴とする、請求項1、2または3に記載の透析物。
- 前記透析物が水溶液中にあることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンが、透析液の約0.01重量%から約50重量%までであることを特徴とする、請求項5に記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンが、透析液の約1.25重量%から約20重量%までであることを特徴とする、請求項5または6に記載の透析物。
- 前記透析物が、1リットル当たり約150ミリオスモルから1リットル当たり約1500ミリオスモルまでであることを特徴とする、請求項1ないし7のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンが、約1.0から約15までの多分散度を有することを特徴とする、請求項1ないし8のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンが樹枝状であることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンの分岐度が、約0から約0.4までであることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンの分岐度が、約0.4から約0.7までであることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンの分岐度が、約0.7から約1.0までであることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンの分岐度がゼロであることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれかに記載の透析物。
- 第1、第2またはそれ以上のポリグリセリンを含み、前記第1、第2およびそれ以上のポリグリセリンの各々の分子量が、他の第1、第2またはそれ以上のポリグリセリンの分子量とは異なることを特徴とする、請求項1ないし14のいずれかに記載の透析物。
- 前記ポリグリセリンが、1つまたはそれ以上の疎水基、親水基またはその両方をさらに含むことを特徴とする、請求項1ないし15のいずれかに記載の透析物。
- 前記1つまたはそれ以上の疎水基、親水基またはその両方が、前記ポリグリセリン上のヒドロキシル基の約1%から約100%までに結合されることを特徴とする、請求項16に記載の透析物。
- 前記1つまたはそれ以上の疎水基、親水基またはその両方が、前記ポリグリセリン上のヒドロキシル基の約1%から約40%までに結合されることを特徴とする、請求項16または17に記載の透析物。
- 前記1つまたはそれ以上の疎水基、親水基またはその両方が、1つまたはそれ以上のカルボキシル酸、アミン、置換アミン、第4級アミン、アミノ酸、リン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、アルキル、アルケン、アルキン、アルキルエーテル、芳香族化合物、芳香族エーテル、双性イオン基、炭水化物、ジスルフィド、ケタール、置換ケタール、アセタール、置換アセタール、エステル基、チオエステル、ウレタン、エステルアミド、アミド基、ペプチド、フェノール、ハロゲンまたはチオールを含むことを特徴とする、請求項16、17または18に記載の透析物。
- 前記1つまたはそれ以上の電解質をさらに含むことを特徴とする、請求項1ないし19のいずれかに記載の透析物。
- 前記1つまたはそれ以上のアミノ酸をさらに含むことを特徴とする、請求項1ないし20のいずれかに記載の透析物。
- 前記1つまたはそれ以上の拡散剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1ないし21のいずれかに記載の透析物。
- 前記1つまたはそれ以上の浸透圧剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1ないし22のいずれかに記載の透析物。
- 前記浸透圧剤または拡散剤が、ナトリウム、塩化物、乳酸塩、重炭酸塩、重炭酸塩生成剤、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ブドウ糖、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マニトール、Lカミチン、ウシ血清アルブミン(BSA)、マルトース、マルトトリオース、マルトペントース、キシリトール、合成または天然ポリマーを含むことを特徴とする、請求項22または23に記載の透析物。
- 分子、溶質またはイオンを膜、半透膜、生体膜、合成半透膜またはその組み合わせを横切って輸送するための請求項1ないし24のいずれかに記載の前記透析物の使用。
- 透析における請求項1ないし24のいずれかに記載の前記透析物の使用。
- 前記透析が間欠的透析を含むことを特徴とする、請求項26に記載の使用。
- 前記透析が持続的透析を含むことを特徴とする、請求項26に記載の使用。
- 前記透析物が、半透膜によって体液から分離され、水分、毒素、代謝産物、分子、イオンまたは老廃物が前記体液から前記半透膜を介して前記透析物内に流れ込むことを特徴とする、請求項26に記載の使用。
- 前記透析物が、フィルタと共に用いられ、透析液を滅菌するか、または毒素、分子、イオンまたは老廃物をそこから除去すること特徴とする、請求項26に記載の使用。
- 腹膜透析における請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物の使用。
- 前記腹膜透析は、持続的外来腹膜透析を含むこと特徴とする、請求項31に記載の使用。
- 前記腹膜透析が周期腹膜透析を含むことを特徴とする、請求項31に記載の使用。
- 請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物が、少なくとも1つの他の腹膜透析液と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項31、32または33に記載の使用。
- 前記透析物が、腹腔内投薬と共に使用することを特徴とする、請求項31ないし34のいずれかに記載の使用。
- 前記透析物が、電解質投与と共に使用することを特徴とする、請求項31ないし35のいずれかに記載の使用。
- 血液透析において請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物の使用。
- 前記透析物が、少なくとも1つの他の血液透析液と組み合わせて使用することを特徴とする、請求項37に記載の使用。
- 腎代替療法において、請求項1ないし24のいずれかに記載の前記透析物の使用。
- 請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物を含む透析液。
- 請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物を含む腹膜透析液。
- 末期の腎臓病患者を治療する方法において、前記方法は、腹膜透析中の患者に対して請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物を投与するステップを含むことを特徴とする、方法。
- 前記透析物を1日に2回以上投与することを特徴とする、請求項42に記載の方法。
- 請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物の、血管内容積増量剤または静脈利尿剤としての使用。
- 浮腫、頭蓋内圧の上昇、中毒または電解質平衡異常を有する患者を治療するための、請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物の使用。
- 前記浮腫が嚢浮腫を含むことを特徴とする、請求項45に記載の使用。
- 透析液を製剤化するためのキットにおいて、前記キットは、
(a)凍結乾燥ポリグリセリンを含み、前記ポリグリセリンは分子量が約0.15kDaから約60kDaまでであり;さらに
(b)前記透析乾燥ポリグリセリンを使用して前記透析液を製剤化するためのインストラクションを含むことを特徴とする、キット。
- 前記ポリグリセリンの分子量が約0.48kDaから約3.0kDaまでであることを特徴とする、請求項47に記載のキット。
- 1つまたはそれ以上の電解質をさらに含むことを特徴とする、請求項47または48に記載のキット。
- 1つまたはそれ以上のアミノ酸をさらに含むことを特徴とする、請求項47、48または49に記載のキット。
- 1つまたはそれ以上の拡散剤をさらに含むことを特徴とする、請求項47ないし50のいずれかに記載のキット。
- 1つまたはそれ以上の浸透圧剤をさらに含むことを特徴とする、請求項47ないし51のいずれかに記載のキット。
- 前記浸透圧剤または拡散剤が、ナトリウム、塩化物、乳酸塩、重炭酸塩、重炭酸塩生成剤、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ブドウ糖、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マニトール、Lカミチン、ウシ血清アルブミン(BSA)、マルトース、マルトトリオース、マルトペントース、キシリトール、合成ポリマーまたは天然ポリマーを含むことを特徴とする、請求項51または52に記載のキット。
- 透析液を製剤化するためのキットにおいて、前記キットは、
(a)請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物と;
(b)前記透析物を使用して前記透析液を製剤化するためのインストラクションとを含むことを特徴とする、キット。
- 請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物と、透析液として使用するための、少なくとも1つの生理学的に許容される塩、緩衝剤、希釈剤、または賦形剤を含むことを特徴とする、組成物。
- 前記組成物が水溶液中にあることを特徴とする、請求項55に記載の組成物。
- 前記組成物が凍結乾燥製剤であることを特徴とする、請求項55に記載の組成物。
- 超分岐ポリグリセリンを含む腹膜透析液において、前記超分岐ポリグリセリンの分子量が、約0.15kDaから約60kDaまでであり、直鎖ポリグリセリンの分子量が、約0.15kDaから約60kDaまでであるか、またはその組み合わせであることを特徴とする、腹膜透析液。
- 前記ポリグリセリンの分子量が、約0.48kDaから約3.0kDaまでであることを特徴とする、請求項58に記載の腹膜透析液。
- 1つまたはそれ以上の電解質をさらに含むことを特徴とする、請求項58または59に記載の腹膜透析液。
- 1つまたはそれ以上のアミノ酸をさらに含むことを特徴とする、請求項58、59または60に記載の腹膜透析液。
- 1つまたはそれ以上の拡散剤をさらに含むことを特徴とする、請求項58ないし61のいずれかに記載の腹膜透析液。
- 1つまたはそれ以上の浸透圧剤をさらに含むことを特徴とする、請求項58ないし62のいずれかに記載の腹膜透析液。
- 前記浸透圧剤または拡散剤が、ナトリウム、塩化物、乳酸塩、重炭酸塩、重炭酸塩生成剤、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ブドウ糖、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マニトール、Lカミチン、ウシ血清アルブミン(BSA)、マルトース、マルトトリオース、マルトペントース、キシリトール、合成ポリマーまたは天然ポリマーを含むことを特徴とする、請求項62または639に記載の腹膜透析液。
- 腎不全、 腎臓病、中毒、浮腫または電解質平衡異常を治療する際に使用するための、請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物。
- 患者の腎不全、腎臓病、中毒、浮腫または電解質平衡異常を治療する方法において、前記方法が、請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物を患者に投与するステップを含むことを特徴とする、方法。
- 毒素、分子、イオンまたは老廃物を体液から除去するための生体外方法において、前記方法は、請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物を半透膜によって体液から分離するステップと;毒素、分子、イオンまたは老廃物を前記体液から前記半透膜を介して前記透析物内に流れ込むようにするステップとを含むことを特徴とする、生体外方法。
- 哺乳類の透析における、請求項1ないし24のいずれかに記載の透析物の使用。
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