JP2009545545A - 樹木状硫酸およびスルホン酸ポリグリセロールならびに炎症性疾患のためのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
炎症は、組織の損傷および病原体の侵襲に対する基本的応答であって、この場合、白血球は、それらの抗菌、分泌および貪食活性のため、重要な役割を演じる。血管内皮への白血球の動員、ならびにその後の周囲組織への移動は、炎症反応の全形態において観察される。
当該目的は、樹木状スルホン酸ポリグリセロールを提供することにより、本発明により解決される。
a)1〜1,000個のOH基、好ましくは1〜4個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%、好ましくは60%の分枝度および100〜1,000,000 g/mol、好ましくは1,000〜20,000 g/molの平均分子量を有するコア;
b)-SO3Hまたは-SO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-SO3Hまたは-SO3Na基を結合し、したがって1〜100%、好ましくは1〜30%のスルホン酸化度が得られる結合;ならびに
c)110〜1,500,000 g/mol、好ましくは1,100〜30,000 g/molの分子量
を特徴とする。
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100、好ましくは1〜50、さらに好ましくは1〜10、さらに好ましくは2であり、そして
nは1〜50,000、好ましくは1〜5,000、さらに好ましくは1〜100である)
を有し、そしてそれに-SO3Hまたは-SO3Na基を結合している。
オリゴマースペーサーは、例えばオリゴエチレングリコール(OEG)鎖、ポリエチレングリコール(PEG)鎖、脂肪族炭水化物鎖であり、あるいはその他の線状ポリエーテルでもある。
a)2,500〜20,000 g/molの平均分子量(Mn)および60%の分枝度(樹木状分枝度に対応する)を有する高分子ポリグリセロールコア、ならびに
b)10〜30%のスルホン酸化度(ビニルスルホン酸のナトリウム塩でのスルホン酸化により得られる)
を有する。
本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールは、以下の:
a)1〜1,000個のOH基、好ましくは1〜4個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%、好ましくは60%の分枝度および100〜1,000,000 g/mol、好ましくは1,000〜20,000 g/mol、さらに好ましくは2,000〜7,500の平均分子量を有するコア;
b)-SO3Hまたは-SO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-SO3Hまたは-SO3Na基を結合し、したがって1〜100%のスルホン酸化度が得られる結合;ならびに
c)200〜5,000,000 g/mol、好ましくは2,000〜50,000 g/mol、さらに好ましくは5,000〜13,500の分子量
を特徴とする。
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100、好ましくは1〜50、さらに好ましくは1〜10、さらに好ましくは2であり、そして
nは1〜50,000、好ましくは1〜5,000、さらに好ましくは1〜100である)
を有し、そしてそれに-OSO3Hまたは-OSO3Na基を結合している。
オリゴマースペーサーは、例えばオリゴエチレングリコール(OEG)鎖、ポリエチレングリコール(PEG)鎖、脂肪族炭水化物鎖であり、あるいはその他の線状ポリエーテルでもある。
本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールのさらに特に好ましい実施形態は、実施例4の化合物dPGS4000/84のように、4,000 g/molの平均分子量、84%の硫酸化度、および8,600 g/molの分子量を有する高分子ポリグリセロールコアを有する(表3参照)。
本発明による化合物は、例えば、薬剤として用いられる場合、1つまたは複数の本発明の化合物ならびに製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物の形態で提供され得る。好ましくはこれらの製剤組成物は、単位剤形、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液を有する。さらなる剤形は、当業者に既知である。
治療的介入のためにすべての炎症プロセスが考慮されるが、この場合、血流からの白血球の移動は病理学的に関連し、そして組織損傷を生じる。慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、喘息および乾癬のほかに、本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールは虚血性再還流障害または移植片拒絶の場合にも考え得る。
さらに好ましくは、炎症性疾患は、セレクチン媒介性白血球接着が異常調節される疾患である。
1)加水分解酵素ならびに反応性酸素および窒素種を産生し(これが隣接組織の破壊をもたらす)、そして
2)TNFαを放出する(これが隣接内皮細胞上の細胞接着分子の発現増大ならびに白血球の活性化をもたらす)。
さらに当該目的は、セレクチン阻害薬としての本発明による樹木状スルホン酸ポリグリセロールおよび/または本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールの使用により解決される。
本発明による樹木状スルホン酸ポリグリセロールおよび/または本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールは高親和性でL-およびP-セレクチンと結合(それぞれ10 nMまたは40 nMのIC50、実施例3参照)し、したがってそれらのリガンドとの相互作用を遮断する。白血球-内皮細胞接触は低減され、したがって炎症部位への白血球の移動増大が抑止される。
さらに当該目的は、セレクチン指示薬としての本発明による樹木状ポリグリセロールスルホン酸塩および/または本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールの使用により解決される。
好ましいシグナル伝達分子は、放射性同位元素、例えば124I、125Iまたは18Fで標識された分子、染料、特に蛍光団、例えばアミノメチルクマリン、フルオロセイン、シアニン、ローダミンおよびそれらの誘導体、あるいは発色団で標識された分子である。さらにシグナル伝達分子は、蛍光供与体または受容体、ならびに蛍光受容体または消光体であり得る(これらは特に、蛍光供与体/受容体および蛍光受容体/消光体の一部として用いられ得る)(即ち、FRET対として)。
本発明による樹木状スルホン酸ポリグリセロールおよび/または本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールはさらにヘパリン類似体として作用し、したがってヘパリンと同様に、ケモカインのいくつかと特異的に結合し得る。これらのケモカインは、前炎症性ケモカイン、特にTNFα、IL‐1、IL‐6、ならびにIL‐8およびMIP-1βである。
- 本発明による樹木状スルホン酸ポリグリセロールおよび/または本発明による樹木状硫酸ポリグリセロールは(市販のヘパリンセファロースと同様に)、マトリックス上に固定される。
樹木状硫酸およびスルホン酸ポリグリセロールは、それらが報告された阻害剤の利点を併有するため、大きな抗炎症能力を有する:
- 容易な合成(費用-効果的)
- 生体適合性(ヘパリン硫酸塩/ヘパリンとの高類似性)
- L-およびP-セレクチンに対する高親和性(IC50=それぞれ10または40 nM;in vitro測定値)。Biocoreでのin vitro分析は、活性(L-およびP-セレクチンとの結合)がそれらのサイズによって増大する、ということを示す。
本発明の樹木状ポリグリセロール硫酸塩はさらに、白血球-内皮細胞相互作用の阻害薬として開示されており、この場合、L-およびP-セレクチンリガンド構造は硫酸塩基に単純化され、そしてポリグリセロール足場に連結された。化合物は、接触性皮膚炎マウスモデルにおいて安全に用いられ、免疫応答を減衰させた(実施例および図面も参照)。
以下の図面および実施例により、本発明を例証する。
実施例1:樹木状硫酸ポリグリセロールの合成
実質的に[11]に記載されているように、樹木状硫酸ポリグリセロールの合成を実施する。
材料:
SO3/ピリジン複合体を、Fluka(Buchs, Switzerland)から購入した。試薬を、さらに精製せずに用いた。溶媒N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、p.a.品質、Roth, Karisruhe, Germanyから購入)をCaH2上で乾燥し、さらなる使用前に分子篩4 Å上で保存した。5 lビーカー中の蒸留水中の再生セルロース(SpectraPore 6/Roth)の管材料を用いて透析を実行したが、この場合、48時間の期間全体で溶媒を3回取り替えた。
ポリグリセロール 1は、樹木状(木のような)分枝を有する容易に入手可能な明確に定義されたポリマーであり、これは、グリシドールの制御陰イオン性重合により得られる[12〜14]。1の分枝度(60%)は、完全グリセロール・デンドリマーの分枝度(100%)より低い[15]。しかしながら、物理化学的特質は同様である[16]。分子量(1,000〜30,000 g/mol)および重合度(DP)は単量体および開始剤の比率により容易に適応され得るし、そして狭い多分散度が得られる(天啓的には<2.0)[14]。脂肪族ポリエーテルポリオール(例えば多糖、ポリ(エチレングリコール))の生体適合性特質のため、概して類似の特質がポリグリセロールについて予測される[13]。さらに、オリゴグリセロール(2〜10単量体単位を有する)はそれらの毒物学的特質に関して詳細に研究され、そして栄養学的および薬理学的添加剤として認可された[16、17]。したがって樹木状ポリグリセロール 1は、薬剤のための、そして樹木状ポリアニオン(ポリスルフェート、ポリカルボキシレート、ポリスルホネート)の生成のための高機能性担体として適切であるべきである。
Bruker ARX 300分光計で、100 mg/mlの濃度で、D2O中で、1H NMRおよび13C NMRスペクトルを記録した(それぞれ300または75.4 MHで操作)。KBrプレートを用いて、Bruker IFS 88 FT-IR分光計で、IR測定を実施した。化合物2a〜dの硫酸化度(ds)(表1)を、元素分析を用いて確定した。
溶媒としての乾燥DMF中でコアポリマーとして異なる分子量を有する樹木状ポリグリセロール(1a〜d)を、硫酸化試薬としてSO3/ピリジン複合体を用いて、Alban等[18]により記載されたβ-1,3-グルカンの硫酸化のための確立された方法の変法により、硫酸ポリグリセロールの合成を実行した(スキーム1参照)。DMF中のSO3/ピリジン複合体の濃度ならびにそのモル比(SO3/OH基)をすべての場合に一定に保持した。
25 mlのDMF中の5.0 gのポリグリセロール(1a、1b、1c、1d)(OH基67.5 mmol)の撹拌溶液に、67.5 mlのDMF中の10.75 g(67.5 mmol)のSO3/ピリジン複合体の溶液を、アルゴン雰囲気下で4時間、滴下した。60℃でさらに2時間、室温で18時間、反応混合物を撹拌後、50 mlの蒸留水を付加した。水溶液に、直ちに、1 MNaOHをpHが11に達するまで付加した。真空濃縮は未精製産物を生じ、これを水中での透析によりさらに精製した。溶媒を蒸発させた後、硫酸ポリグリセロール2a〜dを淡黄色固体として得て、これをさらにP2O2上で乾燥した。
収量: 7.49 g(2a);8.96 g(2b);7.01 g(2c);6.86 g(2d)。
1H NMR(300 MHz,D2O): δ(ppm)0.98[t, 3H, CH3CH2C(CH2O)3-PG-OSO3Na],1.48[m, 2H, CH3CH2C(CH2O)3-PG-OSO3Na],3.40-4.00[m, CH3CH2C(CH2O)3-PG-OSO3Na],4.19, 4.33, 4.38[PG-OSO3Na],4.72[PG-OCH2CH(OSO3Na)CH2OSO3Na]。
注: 2dの場合、0.98および1.48でのピークは当てはまらない。
13C NMR(D2O,75.4 MHz): δ(ppm)66.9, 67.6, 68.2, 69.4, 70.3, 75.8, 77.2, 78.3[PG-OSO3Na]。
IR(KBr): v(cm-1)3470[OH],2930[CH],1260[S=O],780[C-O-S]。
元素分子後のイオウ含量: 2a:15.38%S、2b:14.28%S、2c:15.20%S、2d:13.96%。
SO3/ピリジン濃度(OH基と等モルである)を用いて、全遊離OH基の約85%を硫酸化した(表1)。この高硫酸化度は、ポリグリセロールが多糖より容易に硫酸化に到達可能である、ということを示す(24)。
材料:
ビニルスルホン酸のナトリウム塩(水中25重量%溶液)はSigma-Aldrich社から市販されており、それをさらに精製せずに用いた。水中での合成スルホン酸塩の透析のために、1,000 g/molのMWCOを有するRoth社からの再生セルロース(SpectraPore 6)製の透析管を用いた。
実施例1参照。
NMR分光分析:それぞれ300 MHzまたは75.4 MHzでBruker ARX 300分光計を用いて、100 mg/mlの濃度で、D2O中で、1H NMRおよび13C NMRスペクトルを記録した。スルホン酸化度を、元素分析を用いて確定した。
合成スキームに関しては、図2参照。
10 gのポリグリセロール 1b、1d(2.0 mmol;OH基約135 mmol)を20 mlの水中に溶解し、1 mlの水中の757 mg(13.5 mmol)の水酸化カリウムの溶液を付加して、ポリグリセロールのOH基の10%脱プロトン化に達した。氷浴の助けを借りて、反応溶液を約5℃に冷却した。次に、25重量%水溶液の形態のビニルスルホン酸(26.347 g;202.5 mmol)のナトリウム塩を、滴下漏斗を介して4時間、徐々に付加した。付加完了後、反応混合物を室温に加熱し、さらに3日間撹拌した。真空中で溶媒を除去後、得られた未精製産物を24時間水中で透析することによりさらに精製したが、この場合、水を3回取り替えた。その後、未精製産物を真空濃縮し、五酸化リン上で干燥器中で残存水の除去のために乾燥した。3〜10%の官能化度を有するわずかに黄色の高粘性液体の形態で、合成硫酸ポリグリセロール3b、3dを得た。
収量: 3b:6.58 g;3d:5.48 g。
競合的結合検定において、硫酸ポリグリセロールとL-、P-およびE-セレクチンとの結合を、Biacore Xでの表面プラズモン共鳴により分析した。このアプローチにおいて、セレクチンを先ずコロイド金ビーズ上に固定した。次に分析物とセレクチンリガンドsLeX-チロシン硫酸塩(センサーチップと結合される)との結合を測定する。硫酸ポリグリセロールとともに分析物を予備インキュベートすることにより、分析物とチップ連結リガンドとの結合は、硫酸ポリグリセロールとセレクチンのリガンドの結合ドメインとの相互作用が特異的である場合、濃度依存的やり方で低減される。この場合、結合シグナルの減少が観察される。
樹木状ポリグリセロールは、樹木様分枝を有する明確に定義されたポリマーである。実施例1に記載したように、詳細合成を実行した。重合度および分枝度は容易に適応され、そして狭い多分散性が得られる。
dPGおよびdPGSを4℃で保存し、水溶液は−20℃で6ヶ月保存後に安定であった。
dPGSの例に関しては、図6を参照。
本発明のポリ陰イオン性dPGSが細胞培養においてそしてin vivoでマウスにおいて安全に用いられ得るか否かを試験するために、化合物dPGS6000/76を詳細に例示的に特性化した。
細胞傷害性を試験するために、単球細胞株THP-1を用いて増殖検定を実施した。化合物dPGS6000/76は、10 μMの濃度まで細胞増殖の抑制を示さなかった(図7参照)。末梢血単核球(PBMC)を30 μMまでのdPGS6000/76の存在下で24時間培養した場合、細胞刺激と関係なく、アポトーシス細胞のわずかな増大のみが観察された。
次に、細胞性免疫調節活性に及ぼすdPGSの影響を調べた。ネズミ樹状細胞(図9参照)およびヒトPBMCのT細胞分画(図10参照)に関して、サイトカイン放出を特性化した。対照(dPGSを付加せず)と比較して、mTNFaおよびhuIL‐2の濃度は有意に変わらなかった。
in vitroでのdPGSのセレクチン結合を評価するために、実施例3に記載したように、高感受性Biacoreベースの競合的結合検定を適用したが、これは、阻害化合物の50%阻害濃度(IC50)の確定を可能にする。
dPGSのセレクチン特異性を分析した。E-セレクチン結合はdPGS4000/84により影響を及ぼされなかったが、一方、L-およびP-セレクチンは効率的に抑制され、8および30 nMのIC50値を得た(図11参照)(再確証のために、実施例3に記載したようにこれらの実験を実行した)。
次に、皮膚炎症に関するネズミモデルにおける樹木状硫酸ポリグリセロールの影響を調べた。
急性TMA誘導性炎症応答において、化合物dPGS6000/76は浮腫形成を、したがって耳腫脹を防止した。30 mg/kgの用量では、抗炎症効力はコルチコステロイド・プレドニソロンに匹敵した(図14参照)。この抗炎症作用は、顆粒球遊出のdPGS媒介性低減に起因した(図15参照)。
さらに、顆粒球および好中球浸潤の明らかな低減が測定された(図17参照)、プレドニソロン標準に匹敵した。
Claims (46)
- 以下の:
a)1〜1,000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%の分枝度および100〜1,000,000 g/molの平均分子量を有するコア;
b)-SO3Hまたは-SO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-SO3Hまたは-SO3Na基を結合し、したがって1〜100%のスルホン酸化度が得られる結合;ならびに
c)110〜1,500,000 g/molの分子量
を特徴とする樹木状スルホン酸ポリグリセロール。 - a)1〜4個のOH基を有する多機能性出発物質分子上に形成される高分子ポリグリセロールコア
を特徴とする請求項1記載の化合物。 - a)さらにヘテロ官能基、特にSH基、NH2基を含有する多機能性出発物質分子上に形成される高分子ポリグリセロールコア
を特徴とする請求項1または2記載の化合物。 - a)60%の分枝度を有する高分子ポリグリセロールコア
を特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - a)1,000〜20,000 g/molの平均分子量を有する高分子ポリグリセロールコア
を特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - b)30%のスルホン酸化度
を特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - b)30%〜100%のスルホン酸化度
を特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。 - c)1,100〜30,000 g/molの分子量
を特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - シグナル伝達分子を負荷されるかまたはそれと結合されるシグナル伝達分子を有する請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- シグナル伝達分子が放射能標識誘導体の群または染料、特に蛍光団および発色団の群から選択される請求項9記載の化合物。
- マトリックスに固定される請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- マトリックスが無機または高分子性のものである請求項11記載の化合物。
- 多機能性出発物質分子およびスルホン酸化試薬の使用を包含する請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の製造方法。
- 疾患の治療のための薬剤としての請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患の治療のための薬剤としての請求項1〜8のいずれかに記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患が慢性炎症性疾患、特に慢性関節リウマチ、喘息および乾癬である請求項15記載の使用。
- 炎症性疾患が虚血性再還流障害または移植片拒絶である請求項15記載の使用。
- セレクチン阻害薬である請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
- セレクチン指示薬としての請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
- L-セレクチンおよび/またはP-セレクチンの阻害薬または指示薬としての請求項18または19記載の使用。
- タンパク質の結合のための請求項1〜12のいずれかに記載の使用。
- タンパク質がセレクチン、ケモカインまたは凝固因子である請求項21記載の使用。
- ケモカインが前炎症性サイトカイン、特にTNFα、IL‐1、IL‐6から、ならびにIL‐8およびMIP-1βから成る群から選択される請求項22記載の使用。
- 生物学的試料、特に体液、全血、血清、細胞懸濁液および細胞培養の上清からのタンパク質の精製のための請求項21〜23のいずれかに記載の使用。
- 捕捉分子としての請求項21〜24のいずれかに記載の使用。
- 疾患の治療のための薬剤としての、以下の:
a)1〜1,000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%の分枝度および100〜1,000,000 g/molの平均分子量を有するコア;
b)-OSO3Hまたは-OSO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-OSO3Hまたは-OSO3Na基を結合し、したがって1〜100%の硫酸化度が得られる結合;ならびに
c)200〜5,000,000 g/molの分子量
を特徴とする樹木状硫酸ポリグリセロールの使用。 - 炎症性疾患の治療のための薬剤としての、以下の:
a)1〜1,000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%の分枝度および100〜1,000,000 g/molの平均分子量を有するコア;
b)-OSO3Hまたは-OSO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-OSO3Hまたは-OSO3Na基を結合し、したがって1〜100%のスルホン酸化度が得られる結合;ならびに
c)200〜5,000,000 g/molの分子量
を特徴とする樹木状硫酸ポリグリセロールの使用。 - 炎症性疾患が慢性炎症性疾患、特に慢性関節リウマチ、喘息および乾癬である請求項27記載の使用。
- 炎症性疾患が虚血性再還流障害または移植片拒絶である請求項27記載の使用。
- セレクチン阻害薬としての、以下の:
a)1〜1,000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%の分枝度および100〜1,000,000 g/molの平均分子量を有するコア;
b)-OSO3Hまたは-OSO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-OSO3Hまたは-OSO3Na基を結合し、したがって1〜100%のスルホン酸化度が得られる結合;ならびに
c)200〜5,000,000 g/molの分子量
を特徴とする樹木状硫酸ポリグリセロールの使用。 - セレクチン指示薬としての、以下の:
a)1〜1,000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%の分枝度および100〜1,000,000 g/molの平均分子量を有するコア;
b)-OSO3Hまたは-OSO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-OSO3Hまたは-OSO3Na基を結合し、したがって1〜100%のスルホン酸化度が得られる結合;ならびに
c)200〜5,000,000 g/molの分子量
を特徴とする樹木状硫酸ポリグリセロールの使用。 - L-セレクチンおよび/またはP-セレクチンの阻害薬または指示薬としての請求項30または31記載の使用。
- タンパク質の結合のための、以下の:
a)1〜1,000個のOH基を有するポリヒドロキシ化合物である多機能性出発物質分子上の式(RO-CH2)2CH-OR(ここで、R=Hまたはさらなるグリセリン単位)を有するグリセリンの反復単位で構成される高分子ポリグリセロールコアであって、0〜100%の分枝度および100〜1,000,000 g/molの平均分子量を有するコア;
b)-OSO3Hまたは-OSO3Na基によるグリセリン単位の1つまたは複数のOH基の置換、
あるいはグリセリン単位の1つまたは複数のOH基でのオリゴマースペーサーの結合であって、
ここで、オリゴマースペーサーは、以下の一般式:
-(CH2)n-または-[(CH2)m-O]n-
(式中、mは1〜100であり、そしてnは1〜50,000である)を有し、そしてそれに-OSO3Hまたは-OSO3Na基を結合し、したがって1〜100%のスルホン酸化度が得られる結合;ならびに
c)200〜5,000,000 g/molの分子量
を特徴とする樹木状硫酸ポリグリセロールの使用。 - タンパク質がセレクチン、ケモカインまたは凝固因子である請求項33記載の使用。
- ケモカインが前炎症性サイトカイン、特にTNFα、IL‐1、IL‐6から、ならびにIL‐8およびMIP-1βから成る群から選択される請求項34記載の使用。
- 生物学的試料、特に体液、全血、血清、細胞懸濁液および細胞培養の上清からのタンパク質の精製のための請求項34および35のいずれかに記載の使用。
- 捕捉分子としての請求項34〜36のいずれかに記載の使用。
- 樹木状硫酸ポリグリセロールが、以下の:
a)1〜4個のOH基を有する多機能性出発物質分子上に構築される高分子ポリグリセロールコア
により特性化される請求項26〜37のいずれかに記載の使用。 - 樹木状硫酸ポリグリセロールが、以下の:
a)へテロ官能基、特にSH基、NH2基をさらに含有する多機能性出発物質分子上に構築される高分子ポリグリセロールコア
により特性化される請求項26〜38のいずれかに記載の使用。 - 樹木状硫酸ポリグリセロールが、以下の:
a)60%の分枝度を有する高分子ポリグリセロールコア
により特性化される請求項26〜39のいずれかに記載の使用。 - 樹木状硫酸ポリグリセロールが、以下の:
a)1,000〜20,000 g/mol、好ましくは2,000〜7,500 g/molの平均分子量を有する高分子ポリグリセロールコア
により特性化される請求項26〜40のいずれかに記載の使用。 - 樹木状硫酸ポリグリセロールが、以下の:
c)2,000〜50,000 g/mol、好ましくは5,000〜13,500 g/molの分子量
により特性化される請求項26〜41のいずれかに記載の使用。 - 樹木状硫酸ポリグリセロールがシグナル伝達分子を負荷されるかまたはそれに結合されるシグナル伝達分子を有する請求項26〜42のいずれかに記載の使用。
- シグナル伝達分子が放射能標識誘導体の群または染料、特に蛍光団および発色団の群から選択される請求項43記載の使用。
- 樹木状硫酸ポリグリセロールがマトリックスに固定される請求項30〜44のいずれかに記載の使用。
- マトリックスが無機または高分子性のものである請求項45記載の使用。
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